Hvala, ker ste obiskali Nature.com. Različica brskalnika, ki jo uporabljate, ima omejeno podporo za CSS. Za najboljšo izkušnjo priporočamo, da uporabite posodobljen brskalnik (ali izklopite način združljivosti v Internet Explorerju). Medtem bomo za zagotovitev nadaljnje podpore spletno mesto prikazali brez slogov in JavaScripta.
Aditivna proizvodnja spreminja način, kako raziskovalci in industrialci načrtujejo in izdelujejo kemične naprave, da bi zadostili svojim specifičnim potrebam. V tem delu poročamo o prvem primeru pretočnega reaktorja, ki je bil izdelan s tehniko laminiranja kovinskih plošč v trdnem stanju z ultrazvočno aditivno proizvodnjo (UAM) z neposredno integriranimi katalitičnimi deli in senzorskimi elementi. Tehnologija UAM ne le premaga številne omejitve, ki so trenutno povezane z aditivno proizvodnjo kemičnih reaktorjev, ampak tudi znatno poveča zmogljivosti takšnih naprav. Vrsta biološko pomembnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolnih spojin je bila uspešno sintetizirana in optimizirana z bakrom posredovano Huisgenovo 1,3-dipolarno cikloadicijo z uporabo kemijske nastavitve UAM. Z izkoriščanjem edinstvenih lastnosti UAM in obdelave s kontinuiranim tokom je naprava sposobna katalizirati tekoče reakcije, hkrati pa zagotavljati povratne informacije v realnem času za spremljanje in optimizacijo reakcij.
Zaradi pomembnih prednosti pred kemijo v razsutem stanju je pretočna kemija pomembno in rastoče področje tako v akademskem kot industrijskem okolju, saj lahko poveča selektivnost in učinkovitost kemijske sinteze. To sega od preprostega nastajanja organskih molekul1 do farmacevtskih spojin2,3 in naravnih produktov4,5,6. Več kot 50 % reakcij v industriji fine kemije in farmacevtske industrije lahko izkoristi prednosti uporabe kontinuirnega pretočnega procesiranja7.
V zadnjih letih narašča trend skupin, ki želijo tradicionalno steklovino ali opremo za pretočno kemijo nadomestiti s prilagodljivimi "reakcijskimi posodami" za aditivno proizvodnjo (AM)8. Iterativno načrtovanje, hitra proizvodnja in tridimenzionalne (3D) zmogljivosti teh tehnik so koristne za tiste, ki želijo prilagoditi svoje naprave določenemu naboru reakcij, naprav ali pogojev. Do danes se je to delo skoraj izključno osredotočalo na uporabo tehnik 3D-tiskanja na osnovi polimerov, kot so stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje s taljenjem (FDM)8,12,13,14 in brizgalno tiskanje 7, 15, 16. Pomanjkanje robustnosti in sposobnosti takšnih naprav za izvajanje širokega spektra kemijskih reakcij/analiz17, 18, 19, 20 je glavni omejujoči dejavnik za širšo uporabo AM na tem področju17, 18, 19, 20.
Zaradi vse večje uporabe pretočne kemije in ugodnih lastnosti, povezanih z aditivno predelavo (AM), je treba raziskati naprednejše tehnike, ki uporabnikom omogočajo izdelavo pretočnih reakcijskih posod z izboljšanimi kemijskimi in analitičnimi zmogljivostmi. Te tehnike bi morale uporabnikom omogočiti izbiro med vrsto zelo robustnih ali funkcionalnih materialov, ki so sposobni obvladovati širok spekter reakcijskih pogojev, hkrati pa omogočajo različne oblike analitičnega izhoda iz naprave, kar omogoča spremljanje in nadzor reakcij.
En aditiven proizvodni proces, ki ima potencial za razvoj kemičnih reaktorjev po meri, je ultrazvočna aditivna proizvodnja (UAM). Ta tehnika laminiranja plošč v trdnem stanju uporablja ultrazvočne oscilacije na tankih kovinskih folijah, da jih združi plast za plastjo z minimalnim segrevanjem v razsutem stanju in visoko stopnjo plastičnega toka 21, 22, 23. Za razliko od večine drugih tehnologij aditivne proizvodnje (AM) je mogoče UAM neposredno integrirati s subtraktivno proizvodnjo, znano kot hibridni proizvodni proces, pri katerem periodično računalniško numerično krmiljeno (CNC) rezkanje ali laserska obdelava na mestu samem določa neto obliko plasti vezanega materiala 24, 25. To pomeni, da uporabnika ne omejujejo težave, povezane z odstranjevanjem ostankov surovega gradbenega materiala iz majhnih tekočinskih kanalov, kar je pogosto v primeru sistemov aditivne proizvodnje s prahom in tekočino 26, 27, 28. Ta svoboda oblikovanja se razteza tudi na izbiro razpoložljivih materialov – UAM lahko veže toplotno podobne in različne kombinacije materialov v enem samem procesnem koraku. Izbira kombinacij materialov, ki presega postopek taljenja, pomeni, da je mogoče bolje izpolniti mehanske in kemične zahteve specifičnih aplikacij. Poleg vezave v trdnem stanju se med ultrazvočnim vezanjem pojavlja še en pojav, ki ga najdemo med ... je visok pretok plastičnih materialov pri relativno nizkih temperaturah29,30,31,32,33. Ta edinstvena lastnost UAM lahko olajša vgradnjo mehanskih/toplotnih elementov med kovinske plasti brez poškodb. Vgrajeni senzorji UAM lahko olajšajo zagotavljanje informacij v realnem času iz naprave do uporabnika prek integrirane analitike.
Avtorjevo preteklo delo32 je pokazalo sposobnost postopka UAM za ustvarjanje kovinskih 3D mikrofluidnih struktur z integriranimi senzorskimi zmogljivostmi. To je naprava, ki služi samo spremljanju. Ta članek predstavlja prvi primer mikrofluidnega kemičnega reaktorja, izdelanega z UAM; aktivna naprava, ki ne le spremlja, ampak tudi inducira kemijsko sintezo s strukturno integriranimi katalitičnimi materiali. Naprava združuje več prednosti, povezanih s tehnologijo UAM pri izdelavi 3D kemijskih naprav, kot so: sposobnost pretvorbe celotnih 3D-zasnov neposredno iz modelov računalniško podprtega načrtovanja (CAD) v izdelke; izdelava iz več materialov za kombiniranje visoke toplotne prevodnosti in katalitičnih materialov; in vgradnja toplotnih senzorjev neposredno med tokove reagentov za natančno spremljanje in nadzor temperature reakcije. Za prikaz funkcionalnosti reaktorja je bila sintetizirana knjižnica farmacevtsko pomembnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolnih spojin z bakrom katalizirano Huisgenovo 1,3-dipolarno cikloadicijo. To delo poudarja, kako lahko uporaba znanosti o materialih in računalniško podprtega načrtovanja odpre nove priložnosti in možnosti za kemijo z multidisciplinarnimi raziskavami.
Vsa topila in reagenti so bili kupljeni pri Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ali Fischer Scientific in so bili uporabljeni brez predhodnega čiščenja. 1H in 13C NMR spektri, posneti pri 400 MHz oziroma 100 MHz, so bili pridobljeni z uporabo spektrometra JEOL ECS-400 400 MHz ali spektrometra Bruker Avance II 400 MHz in CDCl3 ali (CD3)2SO4 kot topila. Vse reakcije so bile izvedene z uporabo platforme za pretočno kemijo Uniqsis FlowSyn.
Za izdelavo vseh naprav v tej študiji je bil uporabljen UAM. Tehnologija je bila izumljena leta 1999, njene tehnične podrobnosti, obratovalne parametre in razvoj od izuma pa je mogoče preučiti v naslednjih objavljenih gradivih34,35,36,37. Naprava (slika 1) je bila implementirana z uporabo ultra močnega 9kW sistema SonicLayer 4000® UAM (Fabrisonic, OH, ZDA). Materiala, izbrana za izdelavo pretočne naprave, sta bila Cu-110 in Al 6061. Cu-110 ima visoko vsebnost bakra (najmanj 99,9 % bakra), zaradi česar je dober kandidat za reakcije, katalizirane z bakrom, in se zato uporablja kot "aktivna plast v mikroreaktorju". Al 6061 O se uporablja kot "material v razsutem stanju", prav tako pa tudi kot vgradna plast, ki se uporablja za analizo; vgradnja in žarjeno stanje pomožnih komponent zlitine v kombinaciji s plastjo Cu-110. Al 6061 O je material, za katerega se je izkazalo, da je zelo združljiv s postopki UAM38, 39, 40, 41 in je bil preizkušen ter ugotovljeno, da je kemično stabilen z reagenti, uporabljenimi v tem delu. Kombinacija Al 6061 O s Cu-110 velja tudi za združljivo kombinacijo materialov za UAM in je zato primeren material za to študijo. 38,42 Te naprave so navedene v spodnji tabeli 1.
Faze izdelave reaktorja (1) Substrat Al 6061 (2) Izdelava spodnjega kanala, nameščenega na bakreni foliji (3) Vgradnja termočlenov med plasti (4) Zgornji kanal (5) Vhod in izhod (6) Monolitni reaktor.
Filozofija zasnove poti tekočine je uporaba zavite poti za povečanje razdalje, ki jo tekočina prepotuje znotraj čipa, hkrati pa ohranja obvladljivo velikost čipa. To povečanje razdalje je zaželeno za povečanje časa interakcije katalizatorja/reagenta ter zagotavljanje odličnega izkoristka produkta. Čipi uporabljajo 90° ovinke na koncih ravne poti, da sprožijo turbulentno mešanje znotraj naprave44 in povečajo čas stika tekočine s površino (katalizatorjem). Za nadaljnje povečanje mešanja, ki ga je mogoče doseči, ima zasnova reaktorja dva vhoda za reagente, združena na Y-stičišču, preden vstopita v serpentinski mešalni odsek. Tretji vhod, ki seka tok na polovici njegovega bivanja, je vključen v zasnovo prihodnjih večstopenjskih reakcijskih sintez.
Vsi kanali imajo kvadratni profil (brez kotov upogiba), kar je rezultat periodičnega CNC rezkanja, ki se uporablja za ustvarjanje geometrije kanala. Dimenzije kanalov so izbrane tako, da zagotavljajo visok (za mikroreaktor) izhodni volumen, hkrati pa so dovolj majhne, ​​da olajšajo površinske interakcije (katalizatorje) za večino vsebovanih tekočin. Ustrezna velikost temelji na preteklih izkušnjah avtorjev z napravami s kovinsko-fluidnimi sistemi za reakcijo. Notranje dimenzije končnega kanala so bile 750 µm x 750 µm, skupni volumen reaktorja pa 1 ml. V zasnovo je vključen integriran konektor (navoj 1/4″—28 UNF), ki omogoča preprosto povezovanje naprave s komercialno opremo za pretočno kemijo. Velikost kanala je omejena z debelino folijskega materiala, njegovimi mehanskimi lastnostmi in parametri vezanja, ki se uporabljajo pri ultrazvoku. Pri določeni širini za dani material se bo material "usedel" v ustvarjeni kanal. Trenutno ni specifičnega modela za ta izračun, zato se največja širina kanala za dani material in zasnovo določi eksperimentalno; v tem primeru širina 750 μm ne bo povzročila povešanja.
Oblika (kvadrat) kanala se določi z uporabo kvadratnega rezalnika. Obliko in velikost kanalov je mogoče spreminjati s CNC stroji z uporabo različnih rezalnih orodij, da se dosežejo različne pretoke in značilnosti. Primer ustvarjanja ukrivljenega kanala z orodjem 125 μm lahko najdemo v delu Monaghana45. Ko je plast folije nanesena ravninsko, bo prevleka folijskega materiala čez kanale imela ravno (kvadratno) površino. V tem delu je bil za ohranitev simetrije kanala uporabljen kvadratni obris.
Med vnaprej programiranim premorom v proizvodnji so termočlenske temperaturne sonde (tip K) vgrajene neposredno v napravo med zgornjo in spodnjo skupino kanalov (slika 1 – 3. faza). Ti termočleni lahko spremljajo temperaturne spremembe od -200 do 1350 °C.
Postopek nanašanja kovine se izvaja z rogom UAM z uporabo kovinske folije širine 25,4 mm in debeline 150 mikronov. Te plasti folije so spojene v vrsto sosednjih trakov, ki pokrivajo celotno površino izdelave; velikost nanesenega materiala je večja od končnega izdelka, saj subtraktivni postopek ustvari končno neto obliko. CNC obdelava se uporablja za obdelavo zunanjih in notranjih kontur opreme, kar ima za posledico površinsko obdelavo opreme in kanalov, ki je enaka izbranemu orodju in parametrom CNC procesa (v tem primeru približno 1,6 μm Ra). V celotnem proizvodnem procesu naprave se uporabljajo neprekinjeni, neprekinjeni cikli ultrazvočnega nanašanja materiala in obdelave, da se zagotovi ohranjanje dimenzijske natančnosti in da bo končni del dosegel ravni natančnosti CNC rezkanja. Širina kanala, uporabljenega za to napravo, je dovolj majhna, da se folijski material ne "usede" v kanal za tekočino, tako da kanal ohrani kvadratni prečni prerez. Morebitne reže v folijskem materialu in parametre procesa UAM je eksperimentalno določil proizvodni partner (Fabrisonic LLC, ZDA).
Študije so pokazale, da na veznem vmesniku UAM 46, 47 brez dodatne toplotne obdelave pride do majhne elementarne difuzije, zato pri napravah v tem delu plast Cu-110 ostaja ločena od plasti Al 6061 in se nenadoma spremeni.
Na izhod reaktorja namestite predhodno kalibriran regulator protitlaka (BPR) na 250 psi (1724 kPa) in vodo skozi reaktor črpajte s pretokom od 0,1 do 1 ml min-1. Tlak v reaktorju smo spremljali z vgrajenim senzorjem tlaka sistema FlowSyn, da bi preverili, ali sistem lahko vzdržuje konstanten tlak. Potencialni temperaturni gradienti v pretočnem reaktorju smo preizkusili z ugotavljanjem morebitnih razlik med termočleni, vgrajenimi v reaktor, in tistimi, vgrajenimi v grelno ploščo čipa FlowSyn. To dosežemo s spreminjanjem programabilne temperature grelne plošče med 100 in 150 °C v korakih po 25 °C in beleženjem morebitnih razlik med programirano in zabeleženo temperaturo. To dosežemo z uporabo zapisovalnika podatkov tc-08 (PicoTech, Cambridge, Združeno kraljestvo) in priložene programske opreme PicoLog.
Optimizirani so bili pogoji cikloadicije fenilacetilena in jodoetana (Shema 1 - Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana). Ta optimizacija je bila izvedena s pristopom polne faktorske zasnove poskusov (DOE), pri čemer sta bila kot spremenljiva parametra uporabljena temperatura in čas zadrževanja, razmerje alkin:azid pa je bilo določeno na 1:2.
Pripravljene so bile ločene raztopine natrijevega azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) in fenilacetilena (0,125 M, DMF). 1,5 ml alikvot vsake raztopine je bil zmešan in prečrpan skozi reaktor pri želeni hitrosti pretoka in temperaturi. Odziv modela je bil vzet kot razmerje med površino vrhov triazolnega produkta in izhodnega fenilacetilena ter določen z visokozmogljivo tekočinsko kromatografijo (HPLC). Zaradi doslednosti analize so bile vse reakcije vzorčene takoj po tem, ko je reakcijska zmes zapustila reaktor. Območja parametrov, izbrana za optimizacijo, so prikazana v tabeli 2.
Vsi vzorci so bili analizirani z uporabo sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, ZDA), ki je sestavljen iz kvaternarne črpalke, kolonske peči, UV-detektorja s spremenljivo valovno dolžino in samodejnega vzorčevalnika. Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, ZDA), velikosti 4,6 × 100 mm, velikosti delcev 5 µm, vzdrževana pri 40 °C. Topilo je bilo izokratsko metanol:voda 50:50 s pretokom 1,5 mL/min-1. Volumen vbrizga je bil 5 µL, valovna dolžina detektorja pa 254 nm. % površine vrha za vzorec DOE je bil izračunan samo iz površin vrhov preostalih alkinskih in triazolnih produktov. Vbrizgavanje izhodne snovi omogoča identifikacijo ustreznih vrhov.
Povezava izhodnih podatkov analize reaktorja s programsko opremo MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švedska) je omogočila temeljito analizo trendov rezultatov in določitev optimalnih reakcijskih pogojev za to cikloadicijo. Z zagonom vgrajenega optimizatorja in izbiro vseh pomembnih modelnih členov dobimo niz reakcijskih pogojev, zasnovanih za maksimiranje površine vrha produkta, hkrati pa zmanjšanje površine vrha za izhodni material acetilen.
Oksidacija površinskega bakra v katalitični reakcijski komori je bila dosežena z uporabo raztopine vodikovega peroksida (36 %), ki je tekla skozi reakcijsko komoro (pretok = 0,4 ml min-1, čas zadrževanja = 2,5 min) pred sintezo vsake knjižnice triazolnih spojin.
Ko je bil določen optimalen nabor pogojev, so bili ti uporabljeni za vrsto derivatov acetilena in haloalkanov, da bi omogočili sestavo majhne sintezne knjižnice, s čimer se je vzpostavila možnost uporabe teh pogojev za širši nabor potencialnih reagentov (slika 1).2).
Pripravite ločene raztopine natrijevega azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanov (0,25 M, DMF) in alkinov (0,125 M, DMF). 3 mL alikvote vsake raztopine zmešajte in prečrpajte skozi reaktor s pretokom 75 µL.min-1 in temperaturo 150 °C. Celotni volumen zberite v vialo in razredčite z 10 mL etil acetata. Raztopino vzorca sperite s 3 × 10 mL vode. Vodne plasti združite in ekstrahirajte z 10 mL etil acetata; organske plasti nato združite, sperite s 3 x 10 mL slanice, posušite nad MgSO4 in filtrirajte, nato pa topilo odstranite v vakuumu. Vzorce očistite s kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabo etil acetata, preden jih analizirate s kombinacijo HPLC, 1H NMR, 13C NMR in visokoločljivostne masne spektrometrije (HR-MS).
Vsi spektri so bili pridobljeni z uporabo Thermofischerjevega preciznega Orbitrap ločljivostnega masnega spektrometra z ESI kot ionizacijskim virom. Vsi vzorci so bili pripravljeni z uporabo acetonitrila kot topila.
Analiza s tankoslojno kromatografijo (TLC) je bila izvedena na silikagelnih ploščah z aluminijasto podlago. Plošče so bile vizualizirane z UV-svetlobo (254 nm) ali obarvanjem z vanilinom in segrevanjem.
Vsi vzorci so bili analizirani z uporabo sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Združeno kraljestvo), opremljenega z avtomatskim vzorčevalnikom, binarno črpalko v kolonski peči in detektorjem z eno valovno dolžino. Uporabljena kolona je bila ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 µL) so bile narejene neposredno iz razredčene surove reakcijske zmesi (razredčenje 1:10) in analizirane z vodo:metanolom (50:50 ali 70:30), razen pri nekaterih vzorcih z uporabo sistema topil 70:30 (označeno z zvezdico) s pretokom 1,5 mL/min. Kolono smo vzdrževali pri 40 °C. Valovna dolžina detektorja je 254 nm.
% površine vrha vzorca je bil izračunan iz površine vrha preostalega alkina, samo triazolnega produkta, injiciranje izhodne snovi pa je omogočilo identifikacijo ustreznih vrhov.
Vsi vzorci so bili analizirani z uporabo Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Vsi kalibracijski standardi so bili pripravljeni z uporabo 1000 ppm standardne raztopine Cu v 2 % dušikovi kislini (SPEX Certi Prep). Vsi standardi so bili pripravljeni v 5 % raztopini DMF in 2 % raztopini HNO3, vsi vzorci pa so bili 20-krat razredčeni v vzorčni raztopini DMF-HNO3.
UAM uporablja ultrazvočno varjenje kovin kot tehniko lepljenja kovinske folije, ki se uporablja za izdelavo končnega sklopa. Ultrazvočno varjenje kovin uporablja vibrirajoče kovinsko orodje (imenovano rog ali ultrazvočni rog), ki pritiska na plast folije/predhodno utrjeno plast, ki jo je treba povezati, medtem ko material vibrira. Za neprekinjeno delovanje je sonotroda valjasta in se kotali po površini materiala, pri čemer veže celotno območje. Ko se izvajata pritisk in vibracije, lahko oksidi na površini materiala razpokajo. Nadaljnji pritisk in vibracije lahko povzročijo, da se hrapavosti materiala zrušijo 36. Tesen stik z lokalno inducirano toploto in tlakom nato vodi do trdnega veziva na vmesnikih materialov; lahko pa tudi pomaga pri oprijemu s spremembami površinske energije 48. Narava mehanizma lepljenja premaga številne težave, povezane s spremenljivo temperaturo taline in posledicami visoke temperature, omenjenimi pri drugih tehnikah aditivne proizvodnje. To omogoča neposredno lepljenje (tj. brez modifikacije površine, polnil ali lepil) več plasti različnih materialov v eno samo utrjeno strukturo.
Drugi ugoden dejavnik za UAM je visoka stopnja plastičnega toka, ki jo opazimo v kovinskih materialih, tudi pri nizkih temperaturah, tj. precej pod tališčem kovinskih materialov. Kombinacija ultrazvočnih nihanj in tlaka povzroča visoke ravni lokalne migracije meja zrn in rekristalizacije brez velikega povišanja temperature, ki je tradicionalno povezano z materiali v razsutem stanju. Med konstrukcijo končnega sklopa je mogoče ta pojav izkoristiti za vgradnjo aktivnih in pasivnih komponent med plasti kovinske folije, plast za plastjo. Elementi, kot so optična vlakna 49, ojačitve 46, elektronika 50 in termočleni (to delo), so bili vsi uspešno vgrajeni v strukture UAM za ustvarjanje aktivnih in pasivnih kompozitnih sklopov.
V tem delu so bile uporabljene tako različne možnosti vezanja materialov kot tudi možnosti interkalacije UAM za izdelavo vrhunskega mikroreaktorja za katalitično spremljanje temperature.
V primerjavi s paladijem (Pd) in drugimi pogosto uporabljenimi kovinskimi katalizatorji ima Cu kataliza več prednosti: (i) Ekonomsko je Cu cenejši od mnogih drugih kovin, ki se uporabljajo v katalizi, in je zato privlačna možnost za kemično predelovalno industrijo, (ii) Obseg reakcij navzkrižnega spajanja, kataliziranih s Cu, se povečuje in se zdi, da nekoliko dopolnjuje metodologije, ki temeljijo na Pd,51,52,53, (iii) Reakcije, katalizirane s Cu, dobro delujejo tudi v odsotnosti drugih ligandov. Ti ligandi so pogosto strukturno preprosti in po želji poceni, medtem ko so tisti, ki se uporabljajo v kemiji Pd, pogosto kompleksni, dragi in občutljivi na zrak, (iv) Cu je še posebej znan po svoji sposobnosti vezave alkinov v sintezi, na primer bimetalno katalizirana Sonogashirova sklopitev in cikloadicija z azidi (klik-kemija), (v) Cu lahko spodbuja tudi arilacijo več nukleofilov v Ullmannovih reakcijah.
Primeri heterogenizacije vseh teh reakcij so bili nedavno prikazani v prisotnosti Cu(0). To je v veliki meri posledica farmacevtske industrije in vse večjega poudarka na pridobivanju in ponovni uporabi kovinskih katalizatorjev55,56.
1,3-dipolarno cikloadicijo med acetilenom in azidom v 1,2,3-triazol, ki jo je v šestdesetih letih prejšnjega stoletja uvedel Huisgen57, velja za sinergistično demonstracijsko reakcijo. Nastali 1,2,3-triazolni deli so še posebej zanimivi kot farmakofori na področju odkrivanja zdravil zaradi njihove biološke uporabe in uporabe v različnih terapevtskih sredstvih58.
Ta reakcija je ponovno prišla v središče pozornosti, ko so Sharpless in drugi uvedli koncept »klikemije«59. Izraz »klikemija« se uporablja za opis robustnega, zanesljivega in selektivnega niza reakcij za hitro sintezo novih spojin in kombinatoričnih knjižnic prek heteroatomske vezave (CXC)60 Sintetična privlačnost teh reakcij izhaja iz njihovih visokih izkoristkov, preprostih reakcijskih pogojev, odpornosti na kisik in vodo ter preprostega ločevanja produktov61.
Klasična Huisgenova 1,3-dipolna cikloadicija ne spada v kategorijo "klikovske kemije". Vendar pa sta Medal in Sharpless pokazala, da se ta azid-alkinska sklopitev v prisotnosti Cu(I) pospeši za 107 do 108 v primerjavi z nekatalizirano 1,3-dipolarno cikloadicijo 62,63, kar pomeni znatno pospešitev hitrosti. Ta izboljšan reakcijski mehanizem ne zahteva zaščitnih skupin ali ostrih reakcijskih pogojev in omogoča skoraj popolno pretvorbo in selektivnost v 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazole (anti-1,2,3-triazol) v časovnem obdobju (slika 3).
Izometrični rezultati konvencionalnih in z bakrom kataliziranih Huisgenovih cikloadicij. Cu(I)-katalizirane Huisgenove cikloadicije dajejo le 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazole, medtem ko termično inducirane Huisgenove cikloadicije običajno dajejo 1,4- in 1,5-triazole v mešanici stereoizomerov azolov v razmerju 1:1.
Večina protokolov vključuje redukcijo stabilnih virov Cu(II), kot je redukcija CuSO4 ali sokombinacije vrst Cu(II)/Cu(0) z natrijevimi solmi. V primerjavi z drugimi reakcijami, kataliziranimi s kovinami, ima uporaba Cu(I) glavni prednosti, da je poceni in enostavna za uporabo.
Kinetične in izotopske študije označevanja, ki so jih izvedli Worrell in sod.65, so pokazale, da sta v primeru terminalnih alkinov pri aktivaciji reaktivnosti vsake molekule proti azidu vključena dva ekvivalenta bakra. Predlagani mehanizem poteka preko šestčlenskega kovinskega bakrovega obroča, ki nastane s koordinacijo azida z σ-vezanim bakrovim acetilidom s π-vezanim bakrom kot stabilnim donorskim ligandom. Triazolilni bakrovi derivati ​​nastanejo s krčenjem obroča, ki mu sledi razgradnja protonov, da nastanejo triazolni produkti in se katalitični cikel zaključi.
Čeprav so prednosti naprav za pretočno kemijo dobro dokumentirane, obstaja želja po integraciji analitičnih orodij v te sisteme za spremljanje procesov na terenu in v realnem času66,67. UAM se je izkazal za primerno metodo za načrtovanje in izdelavo zelo kompleksnih 3D pretočnih reaktorjev, izdelanih iz katalitično aktivnih, toplotno prevodnih materialov z neposredno vgrajenimi senzorskimi elementi (slika 4).
Pretočni reaktor iz aluminija in bakra, izdelan z ultrazvočno aditivno proizvodnjo (UAM), s kompleksno notranjo kanalsko strukturo, vgrajenimi termočleni in katalitično reakcijsko komoro. Za vizualizacijo notranjih poti tekočine je prikazan tudi prozoren prototip, izdelan s stereolitografijo.
Da bi zagotovili, da so reaktorji izdelani za prihodnje organske reakcije, je treba topila varno segreti nad vrelišče; preizkusijo se tlak in temperatura. Tlačni preizkus je pokazal, da sistem vzdržuje stabilen in konstanten tlak tudi pri povečanem tlaku sistema (1,7 MPa). Hidrostatični preizkus je bil izveden pri sobni temperaturi z uporabo H2O kot tekočine.
Priključitev vgrajenega (slika 1) termočlena na zapisovalnik podatkov o temperaturi je pokazala, da je bil termočlen za 6 °C (± 1 °C) hladnejši od programirane temperature v sistemu FlowSyn. Običajno povišanje temperature za 10 °C povzroči podvojitev hitrosti reakcije, zato lahko že temperaturna razlika le nekaj stopinj znatno spremeni hitrost reakcije. Ta razlika je posledica izgube temperature v celotnem telesu reaktorja zaradi visoke toplotne difuzivnosti materialov, uporabljenih v proizvodnem procesu. Ta toplotni premik je dosleden in ga je zato mogoče upoštevati pri nastavitvi opreme, da se zagotovi doseganje in merjenje natančnih temperatur med reakcijo. Zato to spletno orodje za spremljanje omogoča strog nadzor nad reakcijsko temperaturo in omogoča natančnejšo optimizacijo procesa ter razvoj optimalnih pogojev. Te senzorje je mogoče uporabiti tudi za prepoznavanje reakcijskih eksoterm in preprečevanje neželenih reakcij v velikih sistemih.
Reaktor, predstavljen v tem delu, je prvi primer uporabe tehnologije UAM pri izdelavi kemičnih reaktorjev in obravnava več glavnih omejitev, ki so trenutno povezane z AM/3D-tiskanjem teh naprav, kot so: (i) premagovanje poročanih težav, povezanih z obdelavo bakrenih ali aluminijevih zlitin, (ii) izboljšana ločljivost notranjih kanalov v primerjavi s tehnikami fuzije v praškasti postelji (PBF), kot je selektivno lasersko taljenje (SLM)25,69 Slab pretok materiala in hrapava tekstura površine26 (iii) Znižana temperatura obdelave, ki omogoča neposredno lepljenje senzorjev, kar pri tehnologiji praškaste posteljice ni mogoče, (v) premaguje slabe mehanske lastnosti in občutljivost komponent na osnovi polimerov na različna običajna organska topila17,19.
Funkcionalnost reaktorja je bila dokazana z vrsto bakrovo kataliziranih reakcij cikloadicije alkin azidov v pogojih neprekinjenega pretoka (slika 2). Ultrazvočno natisnjen bakreni reaktor, podrobno prikazan na sliki 4, je bil integriran s komercialnim pretočnim sistemom in uporabljen za sintezo knjižničnih azidov različnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolov s temperaturno nadzorovano reakcijo acetilena in halogenidov alkilnih skupin v prisotnosti natrijevega klorida (slika 3). Uporaba pristopa neprekinjenega pretoka zmanjšuje varnostne pomisleke, ki se lahko pojavijo v šaržnih procesih, saj ta reakcija proizvaja zelo reaktivne in nevarne azidne intermediate [317], [318]. Sprva je bila reakcija optimizirana za cikloadicijo fenilacetilena in jodoetana (Shema 1 – Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana) (glej sliko 5).
(Zgoraj levo) Shema postavitve, uporabljene za vključitev 3DP reaktorja v pretočni sistem (zgoraj desno), pridobljena v optimizirani (spodaj) shemi Huisgenove cikloadicije 57 med fenilacetilenom in jodoetanom za optimizacijo in prikazuje optimizirane parametre hitrosti pretvorbe reakcije.
Z nadzorom časa zadrževanja reagentov v katalitičnem delu reaktorja in natančnim spremljanjem reakcijske temperature z neposredno integrirano termočlensko sondo je mogoče reakcijske pogoje hitro in natančno optimizirati z minimalno porabo časa in materiala. Hitro je bilo ugotovljeno, da so bile najvišje konverzije dosežene pri uporabi časa zadrževanja 15 minut in reakcijske temperature 150 °C. Iz grafa koeficientov programske opreme MODDE je razvidno, da sta tako čas zadrževanja kot reakcijska temperatura pomembna člena modela. Z zagonom vgrajenega optimizatorja z uporabo teh izbranih členov se ustvari niz reakcijskih pogojev, zasnovanih za maksimiranje površin vrhov produkta, hkrati pa zmanjšanje površin vrhov začetne snovi. Ta optimizacija je dala 53-odstotno konverzijo triazolnega produkta, kar se je tesno ujemalo z napovedjo modela, ki je znašala 54 %.
Na podlagi literature, ki kaže, da lahko bakrov(I) oksid (Cu2O) deluje kot učinkovita katalitična vrsta na površinah bakra z nič valentnostjo v teh reakcijah, je bila raziskana sposobnost predhodne oksidacije površine reaktorja pred izvedbo reakcije v toku70,71. Reakcija med fenilacetilenom in jodoetanom je bila nato ponovno izvedena pod optimalnimi pogoji in primerjani so bili izkoristki. Ugotovljeno je bilo, da je ta priprava povzročila znatno povečanje pretvorbe izhodne snovi, ki je bila izračunana na > 99 %. Vendar pa je spremljanje s HPLC pokazalo, da je ta pretvorba znatno skrajšala pretirano podaljšan reakcijski čas do približno 90 minut, nakar se je aktivnost očitno izenačila in dosegla "stacionarno stanje". To opažanje kaže, da vir katalitične aktivnosti izhaja iz površinskega bakrovega oksida in ne iz bakrenega substrata z nič valentnostjo. Kovina Cu se pri sobni temperaturi zlahka oksidira in tvori CuO in Cu2O, ki nista samozaščitni plasti. To odpravlja potrebo po dodajanju pomožnega vira bakra(II) za so-sestavo71.