Terima kasih telah mengunjungi Nature.com. Versi peramban yang Anda gunakan memiliki dukungan terbatas untuk CSS. Untuk pengalaman terbaik, kami sarankan Anda menggunakan peramban yang diperbarui (atau matikan mode kompatibilitas di Internet Explorer). Sementara itu, untuk memastikan dukungan berkelanjutan, kami akan menampilkan situs tanpa gaya dan JavaScript.
Manufaktur aditif mengubah cara para peneliti dan industrialis merancang dan memproduksi perangkat kimia untuk memenuhi kebutuhan spesifik mereka. Dalam karya ini, kami melaporkan contoh pertama reaktor aliran yang dibentuk oleh teknik laminasi lembaran logam padat Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) dengan bagian katalitik dan elemen penginderaan yang terintegrasi langsung. Teknologi UAM tidak hanya mengatasi banyak keterbatasan yang saat ini terkait dengan manufaktur aditif reaktor kimia, tetapi juga secara signifikan meningkatkan kemampuan perangkat tersebut. Serangkaian senyawa 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol yang penting secara biologis berhasil disintesis dan dioptimalkan melalui reaksi sikloadisi 1,3-dipolar Huisgen yang dimediasi Cu menggunakan pengaturan kimia UAM. Dengan memanfaatkan sifat unik UAM dan pemrosesan aliran kontinu, perangkat ini mampu mengkatalisis reaksi yang sedang berlangsung sekaligus memberikan umpan balik waktu nyata untuk pemantauan dan optimasi reaksi.
Karena keunggulannya yang signifikan dibandingkan metode konvensional, kimia aliran merupakan bidang penting dan berkembang pesat baik di lingkungan akademis maupun industri karena kemampuannya untuk meningkatkan selektivitas dan efisiensi sintesis kimia. Hal ini mencakup pembentukan molekul organik sederhana¹ hingga senyawa farmasi²,³ dan produk alami⁴,⁵,⁶. Lebih dari 50% reaksi dalam industri kimia halus dan farmasi dapat memperoleh manfaat dari penggunaan pemrosesan aliran kontinu⁷.
Dalam beberapa tahun terakhir, terdapat tren yang berkembang di kalangan kelompok yang berupaya mengganti peralatan gelas tradisional atau peralatan kimia aliran dengan "wadah reaksi" kimia manufaktur aditif (AM) yang dapat disesuaikan8. Desain iteratif, produksi cepat, dan kemampuan 3 dimensi (3D) dari teknik ini bermanfaat bagi mereka yang ingin menyesuaikan perangkat mereka dengan serangkaian reaksi, perangkat, atau kondisi tertentu. Hingga saat ini, pekerjaan ini hampir secara eksklusif berfokus pada penggunaan teknik pencetakan 3D berbasis polimer seperti stereolitografi (SL)9,10,11, pemodelan deposisi fusi (FDM)8,12,13,14 dan pencetakan inkjet 7, 15, 16. Kurangnya kekokohan dan kemampuan perangkat tersebut untuk melakukan berbagai reaksi/analisis kimia17, 18, 19, 20 merupakan faktor pembatas utama untuk implementasi AM yang lebih luas di bidang ini17, 18, 19, 20.
Karena meningkatnya penggunaan kimia aliran dan sifat-sifat menguntungkan yang terkait dengan AM (Additive Manufacturing), ada kebutuhan untuk mengeksplorasi teknik yang lebih canggih yang memungkinkan pengguna untuk membuat bejana reaksi aliran dengan kemampuan kimia dan analitik yang lebih baik. Teknik-teknik ini harus memungkinkan pengguna untuk memilih dari berbagai material yang sangat kuat atau fungsional yang mampu menangani berbagai kondisi reaksi, sekaligus memfasilitasi berbagai bentuk keluaran analitik dari perangkat untuk memungkinkan pemantauan dan pengendalian reaksi.
Salah satu proses manufaktur aditif yang berpotensi mengembangkan reaktor kimia khusus adalah Manufaktur Aditif Ultrasonik (UAM). Teknik laminasi lembaran padat ini menerapkan osilasi ultrasonik pada foil logam tipis untuk menyatukannya lapis demi lapis dengan pemanasan massal minimal dan tingkat aliran plastis yang tinggi 21, 22, 23. Tidak seperti kebanyakan teknologi AM lainnya, UAM dapat diintegrasikan langsung dengan manufaktur subtraktif, yang dikenal sebagai proses manufaktur hibrida, di mana penggilingan kontrol numerik komputer (CNC) periodik in-situ atau pemesinan laser menentukan bentuk bersih dari lapisan material yang terikat 24, 25. Ini berarti bahwa pengguna tidak dibatasi oleh masalah yang terkait dengan penghapusan sisa bahan baku dari saluran fluida kecil, yang sering terjadi pada sistem AM bubuk dan cair 26, 27, 28. Kebebasan desain ini juga meluas ke pilihan material yang tersedia – UAM dapat mengikat kombinasi material yang serupa dan berbeda secara termal dalam satu langkah proses. Pilihan kombinasi material di luar proses peleburan berarti bahwa tuntutan mekanis dan kimia dari aplikasi spesifik dapat dipenuhi dengan lebih baik. Selain pengikatan keadaan padat, fenomena lain yang ditemui selama pengikatan ultrasonik adalah aliran material plastik yang tinggi pada suhu yang relatif rendah29,30,31,32,33. Fitur unik UAM ini dapat memfasilitasi penanaman elemen mekanik/termal di antara lapisan logam tanpa kerusakan. Sensor tertanam UAM dapat memfasilitasi penyampaian informasi waktu nyata dari perangkat ke pengguna melalui analitik terintegrasi.
Karya penulis sebelumnya32 menunjukkan kemampuan proses UAM untuk menciptakan struktur mikrofluida 3D logam dengan kemampuan penginderaan terintegrasi. Ini adalah perangkat pemantauan saja. Makalah ini menyajikan contoh pertama reaktor kimia mikrofluida yang dibuat dengan UAM; perangkat aktif yang tidak hanya memantau tetapi juga menginduksi sintesis kimia melalui material katalis yang terintegrasi secara struktural. Perangkat ini menggabungkan beberapa keunggulan yang terkait dengan teknologi UAM dalam pembuatan perangkat kimia 3D, seperti: kemampuan untuk mengubah desain 3D lengkap langsung dari model desain berbantuan komputer (CAD) menjadi produk; fabrikasi multi-material untuk menggabungkan konduktivitas termal tinggi dan material katalitik; dan menanamkan sensor termal secara langsung di antara aliran reagen untuk pemantauan dan pengendalian suhu reaksi yang tepat. Untuk mendemonstrasikan fungsionalitas reaktor, sejumlah senyawa 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol yang penting secara farmasi disintesis melalui sikloadisi 1,3-dipolar Huisgen yang dikatalisis tembaga. Karya ini menyoroti bagaimana pemanfaatan ilmu material dan desain berbantuan komputer dapat membuka peluang dan kemungkinan baru bagi kimia melalui penelitian multidisiplin.
Semua pelarut dan reagen dibeli dari Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI atau Fischer Scientific dan digunakan tanpa pemurnian sebelumnya. Spektrum NMR 1H dan 13C yang direkam pada 400 MHz dan 100 MHz, masing-masing, diperoleh menggunakan spektrometer JEOL ECS-400 400 MHz atau spektrometer Bruker Avance II 400 MHz dan CDCl3 atau (CD3)2SO sebagai pelarut. Semua reaksi dilakukan menggunakan platform kimia aliran Uniqsis FlowSyn.
UAM digunakan untuk membuat semua perangkat dalam penelitian ini. Teknologi ini ditemukan pada tahun 1999, dan detail teknis, parameter operasi, dan perkembangannya sejak penemuannya dapat dipelajari melalui materi yang dipublikasikan berikut ini34,35,36,37. Perangkat (Gambar 1) diimplementasikan menggunakan sistem UAM SonicLayer 4000® berdaya ultra tinggi 9kW (Fabrisonic, OH, USA). Material yang dipilih untuk pembuatan perangkat aliran adalah Cu-110 dan Al 6061. Cu-110 memiliki kandungan tembaga yang tinggi (minimal 99,9% tembaga), menjadikannya kandidat yang baik untuk reaksi yang dikatalisis tembaga, dan oleh karena itu digunakan sebagai "lapisan aktif" dalam mikroreaktor. Al 6061 O digunakan sebagai material "curah", juga lapisan penyematan yang digunakan untuk analisis; komponen tambahan paduan penyematan dan kondisi anil dikombinasikan dengan lapisan Cu-110. Al 6061 O adalah material yang telah terbukti sangat kompatibel dengan UAM. proses38, 39, 40, 41 dan telah diuji dan ditemukan stabil secara kimia dengan reagen yang digunakan dalam penelitian ini. Kombinasi Al 6061 O dengan Cu-110 juga dianggap sebagai kombinasi material yang kompatibel untuk UAM dan oleh karena itu merupakan material yang cocok untuk penelitian ini. 38,42 Perangkat-perangkat ini tercantum dalam Tabel 1 di bawah ini.
Tahapan fabrikasi reaktor (1) Substrat Al 6061 (2) Fabrikasi saluran bawah yang dipasang pada foil tembaga (3) Penanaman termokopel di antara lapisan (4) Saluran atas (5) Saluran masuk dan keluar (6) Reaktor monolitik.
Filosofi desain jalur fluida adalah menggunakan jalur berliku untuk meningkatkan jarak tempuh fluida di dalam chip, sambil menjaga ukuran chip tetap terkendali. Peningkatan jarak ini diinginkan untuk meningkatkan waktu interaksi katalis/reagen dan memberikan hasil produk yang sangat baik. Chip menggunakan tikungan 90° di ujung jalur lurus untuk menginduksi pencampuran turbulen di dalam perangkat44 dan meningkatkan waktu kontak fluida dengan permukaan (katalis). Untuk lebih meningkatkan pencampuran yang dapat dicapai, desain reaktor memiliki dua saluran masuk reagen yang digabungkan pada persimpangan Y sebelum memasuki bagian pencampuran berbentuk ular. Saluran masuk ketiga, yang memotong aliran di tengah perjalanannya, disertakan dalam desain sintesis reaksi multi-tahap di masa mendatang.
Semua saluran memiliki profil persegi (tanpa sudut kemiringan), hasil dari penggilingan CNC periodik yang digunakan untuk membuat geometri saluran. Dimensi saluran dipilih untuk memastikan keluaran volume yang tinggi (untuk mikroreaktor), sekaligus cukup kecil untuk memfasilitasi interaksi permukaan (katalis) untuk sebagian besar fluida yang terkandung. Ukuran yang sesuai didasarkan pada pengalaman penulis sebelumnya dengan perangkat metal-fluidik untuk reaksi tersebut. Dimensi internal saluran akhir adalah 750 µm x 750 µm dan volume reaktor total adalah 1 ml. Konektor terintegrasi (ulir 1/4″—28 UNF) disertakan dalam desain untuk memungkinkan antarmuka sederhana perangkat dengan peralatan kimia aliran komersial. Ukuran saluran dibatasi oleh ketebalan material foil, sifat mekaniknya, dan parameter pengikatan yang digunakan dengan ultrasonik. Pada lebar tertentu untuk material tertentu, material akan "melorot" ke dalam saluran yang dibuat. Saat ini tidak ada model spesifik untuk perhitungan ini, sehingga lebar saluran maksimum untuk material dan desain tertentu ditentukan secara eksperimental; Dalam kasus ini, lebar 750 μm tidak akan menyebabkan kendur.
Bentuk (persegi) saluran ditentukan dengan menggunakan pemotong persegi. Bentuk dan ukuran saluran dapat diubah oleh mesin CNC menggunakan alat pemotong yang berbeda untuk mendapatkan laju aliran dan karakteristik yang berbeda. Contoh pembuatan saluran berbentuk lengkung menggunakan alat 125 μm dapat ditemukan dalam karya Monaghan45. Ketika lapisan foil diendapkan secara planar, lapisan material foil di atas saluran akan memiliki permukaan datar (persegi). Dalam karya ini, untuk menjaga simetri saluran, digunakan garis luar persegi.
Selama jeda yang telah diprogram sebelumnya dalam proses manufaktur, probe suhu termokopel (Tipe K) ditanamkan langsung di dalam perangkat di antara kelompok saluran atas dan bawah (Gambar 1 – Tahap 3). Termokopel ini dapat memantau perubahan suhu dari −200 hingga 1350 °C.
Proses pengendapan logam dilakukan oleh klakson UAM menggunakan foil logam selebar 25,4 mm dan setebal 150 mikron. Lapisan foil ini direkatkan menjadi serangkaian strip yang berdekatan untuk menutupi seluruh area pembuatan; ukuran material yang diendapkan lebih besar daripada produk akhir karena proses subtraktif menghasilkan bentuk akhir. Pemesinan CNC digunakan untuk memproses kontur eksternal dan internal peralatan, menghasilkan permukaan akhir peralatan dan saluran yang sama dengan alat yang dipilih dan parameter proses CNC (sekitar 1,6 μm Ra dalam contoh ini). Siklus pengendapan material ultrasonik dan pemesinan yang berkelanjutan digunakan di seluruh proses pembuatan perangkat untuk memastikan akurasi dimensi terjaga dan bagian yang sudah jadi akan memenuhi tingkat akurasi penggilingan akhir CNC. Lebar saluran yang digunakan untuk perangkat ini cukup kecil untuk memastikan bahwa material foil tidak "melorot" ke dalam saluran fluida, sehingga saluran mempertahankan penampang persegi. Kemungkinan celah dalam material foil dan parameter proses UAM ditentukan secara eksperimental oleh mitra manufaktur (Fabrisonic LLC, AS).
Penelitian menunjukkan bahwa sedikit difusi unsur terjadi pada antarmuka ikatan UAM 46, 47 tanpa perlakuan termal tambahan, sehingga untuk perangkat dalam penelitian ini, lapisan Cu-110 tetap terpisah dari lapisan Al 6061 dan berubah secara tiba-tiba.
Pasang regulator tekanan balik (BPR) 250 psi (1724 kPa) yang telah dikalibrasi sebelumnya ke saluran keluar reaktor dan pompa air melalui reaktor dengan laju 0,1 hingga 1 mL min-1. Tekanan reaktor dipantau menggunakan sensor tekanan sistem bawaan FlowSyn untuk memverifikasi bahwa sistem dapat mempertahankan tekanan konstan yang stabil. Gradien suhu potensial di seluruh reaktor aliran diuji dengan mengidentifikasi perbedaan antara termokopel yang tertanam di dalam reaktor dan termokopel yang tertanam di dalam pelat pemanas chip FlowSyn. Hal ini dicapai dengan memvariasikan suhu pelat pemanas yang dapat diprogram antara 100 dan 150 °C dengan peningkatan 25 °C dan mencatat perbedaan antara suhu yang diprogram dan yang tercatat. Hal ini dicapai menggunakan pencatat data tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) dan perangkat lunak PicoLog yang menyertainya.
Kondisi reaksi sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana dioptimalkan (Skema 1 - Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana). Optimasi ini dilakukan dengan pendekatan desain eksperimen faktorial penuh (DOE), menggunakan suhu dan waktu tinggal sebagai parameter variabel, sementara rasio alkuna:azida ditetapkan pada 1:2.
Larutan natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetana (0,25 M, DMF), dan fenilasetilena (0,125 M, DMF) disiapkan secara terpisah. Sebanyak 1,5 mL alikuot dari masing-masing larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor pada laju alir dan suhu yang diinginkan. Respons model diambil sebagai rasio luas puncak produk triazol terhadap bahan awal fenilasetilena dan ditentukan dengan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Untuk konsistensi analisis, semua reaksi diambil sampelnya segera setelah campuran reaksi meninggalkan reaktor. Rentang parameter yang dipilih untuk optimasi ditunjukkan pada Tabel 2.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem HPLC Chromaster (VWR, PA, USA) yang terdiri dari pompa kuaterner, oven kolom, detektor UV panjang gelombang variabel, dan autosampler. Kolom yang digunakan adalah Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), berukuran 4,6 × 100 mm, ukuran partikel 5 µm, dan dijaga pada suhu 40 °C. Pelarut yang digunakan adalah metanol:air isokratik 50:50 dengan laju alir 1,5 mL.min-1. Volume injeksi adalah 5 µL dan panjang gelombang detektor adalah 254 nm. Persentase luas puncak untuk sampel DOE dihitung hanya dari luas puncak produk alkuna dan triazol residu. Injeksi bahan awal memungkinkan identifikasi puncak yang relevan.
Dengan menggabungkan output analisis reaktor ke perangkat lunak MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Swedia), analisis tren hasil secara menyeluruh dan penentuan kondisi reaksi optimal untuk sikloadisi ini dapat dilakukan. Menjalankan pengoptimal bawaan dan memilih semua istilah model penting menghasilkan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan luas puncak produk sekaligus mengurangi luas puncak untuk bahan awal asetilena.
Oksidasi tembaga permukaan di dalam ruang reaksi katalitik dicapai dengan menggunakan larutan hidrogen peroksida (36%) yang dialirkan melalui ruang reaksi (laju alir = 0,4 mL min-1, waktu tinggal = 2,5 min) sebelum sintesis setiap pustaka senyawa triazol.
Setelah serangkaian kondisi optimal diidentifikasi, kondisi tersebut diterapkan pada berbagai turunan asetilena dan haloalkana untuk memungkinkan penyusunan sintesis pustaka kecil, sehingga memungkinkan penerapan kondisi ini pada berbagai reagen potensial yang lebih luas (Gambar 1).2).
Siapkan larutan terpisah natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF) dan alkuna (0,125 M, DMF). Aliquot 3 mL dari masing-masing larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor pada 75 µL.min-1 dan 150 °C. Volume total dikumpulkan ke dalam vial dan diencerkan dengan 10 mL etil asetat. Larutan sampel dicuci dengan 3 × 10 mL air. Lapisan berair digabungkan dan diekstraksi dengan 10 mL etil asetat; Lapisan organik kemudian digabungkan, dicuci dengan 3 x 10 mL larutan garam, dikeringkan di atas MgSO4 dan disaring, kemudian pelarut dihilangkan dalam vakum. Sampel dimurnikan dengan kromatografi kolom pada gel silika menggunakan etil asetat sebelum dianalisis dengan kombinasi HPLC, 1H NMR, 13C NMR dan spektrometri massa resolusi tinggi (HR-MS).
Semua spektrum diperoleh menggunakan spektrometer massa resolusi Orbitrap presisi Thermofischer dengan ESI sebagai sumber ionisasi. Semua sampel disiapkan menggunakan asetonitril sebagai pelarut.
Analisis TLC dilakukan pada pelat silika berlapis aluminium. Pelat divisualisasikan dengan sinar UV (254 nm) atau pewarnaan vanillin dan pemanasan.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) yang dilengkapi dengan autosampler, oven kolom, pompa biner, dan detektor panjang gelombang tunggal. Kolom yang digunakan adalah ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotlandia).
Injeksi (5 µL) dilakukan langsung dari campuran reaksi mentah yang diencerkan (pengenceran 1:10) dan dianalisis dengan air:metanol (50:50 atau 70:30), kecuali untuk beberapa sampel yang menggunakan sistem pelarut 70:30 (ditandai dengan angka bintang) pada laju alir 1,5 mL/menit. Kolom dijaga pada suhu 40 °C. Panjang gelombang detektor adalah 254 nm.
Persentase luas puncak sampel dihitung dari luas puncak alkuna residu, hanya produk triazol, dan injeksi bahan awal memungkinkan identifikasi puncak yang relevan.
Semua sampel dianalisis menggunakan Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Semua standar kalibrasi disiapkan menggunakan larutan standar Cu 1000 ppm dalam asam nitrat 2% (SPEX Certi Prep). Semua standar disiapkan dalam larutan DMF 5% dan HNO3 2%, dan semua sampel diencerkan 20 kali lipat dalam larutan sampel DMF-HNO3.
UAM menggunakan pengelasan logam ultrasonik sebagai teknik pengikatan untuk material foil logam yang digunakan untuk membangun perakitan akhir. Pengelasan logam ultrasonik menggunakan alat logam bergetar (disebut horn atau horn ultrasonik) untuk memberikan tekanan pada lapisan foil/lapisan yang telah dikonsolidasikan sebelumnya yang akan diikat sambil menggetarkan material. Untuk operasi berkelanjutan, sonotrode berbentuk silinder dan bergulir di atas permukaan material, mengikat seluruh area. Ketika tekanan dan getaran diterapkan, oksida pada permukaan material dapat retak. Tekanan dan getaran yang berkelanjutan dapat menyebabkan tonjolan material runtuh 36. Kontak erat dengan panas dan tekanan yang diinduksi secara lokal kemudian menyebabkan pengikatan keadaan padat pada antarmuka material; hal ini juga dapat membantu adhesi melalui perubahan energi permukaan 48. Sifat mekanisme pengikatan mengatasi banyak masalah yang terkait dengan suhu leleh yang bervariasi dan efek suhu tinggi yang disebutkan dalam teknik manufaktur aditif lainnya. Hal ini memungkinkan pengikatan langsung (yaitu, tanpa modifikasi permukaan, pengisi, atau perekat) dari beberapa lapisan material yang berbeda menjadi satu struktur yang terkonsolidasi.
Faktor menguntungkan kedua untuk UAM adalah tingkat aliran plastis yang tinggi yang diamati pada material logam, bahkan pada suhu rendah, yaitu jauh di bawah titik leleh material logam. Kombinasi osilasi ultrasonik dan tekanan menginduksi migrasi batas butir lokal dan rekristalisasi tingkat tinggi tanpa peningkatan suhu besar yang biasanya terkait dengan material curah. Selama pembuatan rakitan akhir, fenomena ini dapat dimanfaatkan untuk menanamkan komponen aktif dan pasif di antara lapisan foil logam, lapis demi lapis. Elemen-elemen seperti serat optik 49, penguat 46, elektronik 50, dan termokopel (penelitian ini) semuanya telah berhasil ditanamkan ke dalam struktur UAM untuk menciptakan rakitan komposit aktif dan pasif.
Dalam penelitian ini, berbagai kemungkinan pengikatan material dan interkalasi UAM telah digunakan untuk menciptakan mikroreaktor pemantauan suhu katalitik terbaik.
Dibandingkan dengan paladium (Pd) dan katalis logam lain yang umum digunakan, katalisis Cu memiliki beberapa keunggulan: (i) Secara ekonomi, Cu lebih murah daripada banyak logam lain yang digunakan dalam katalisis dan oleh karena itu merupakan pilihan yang menarik untuk industri pengolahan kimia (ii) Rentang reaksi kopling silang yang dikatalisis Cu semakin meningkat dan tampaknya agak komplementer dengan metodologi berbasis Pd51,52,53 (iii) Reaksi yang dikatalisis Cu bekerja dengan baik tanpa adanya ligan lain. Ligan ini seringkali memiliki struktur yang sederhana dan murah jika diinginkan, sedangkan ligan yang digunakan dalam kimia Pd seringkali kompleks, mahal, dan sensitif terhadap udara (iv) Cu, terutama dikenal karena kemampuannya untuk mengikat alkuna dalam sintesis, misalnya, kopling Sonogashira yang dikatalisis bimetalik dan sikloadisi dengan azida (kimia klik) (v) Cu juga mampu mempromosikan arilasi beberapa nukleofil dalam reaksi tipe Ullmann.
Contoh heterogenisasi semua reaksi ini baru-baru ini telah ditunjukkan dengan adanya Cu(0). Hal ini sebagian besar disebabkan oleh industri farmasi dan meningkatnya fokus pada pemulihan dan penggunaan kembali katalis logam55,56.
Dipelopori oleh Huisgen pada tahun 1960-an57, reaksi sikloadisi 1,3-dipolar antara asetilena dan azida menjadi 1,2,3-triazol dianggap sebagai reaksi demonstrasi sinergis. Gugus 1,2,3-triazol yang dihasilkan sangat menarik sebagai farmakofor di bidang penemuan obat karena aplikasi biologisnya dan penggunaannya dalam berbagai agen terapeutik 58.
Reaksi ini kembali menjadi fokus ketika Sharpless dan lainnya memperkenalkan konsep “kimia klik”59. Istilah “kimia klik” digunakan untuk menggambarkan serangkaian reaksi yang kuat, andal, dan selektif untuk sintesis cepat senyawa baru dan pustaka kombinatorial melalui ikatan heteroatom (CXC)60. Daya tarik sintetik dari reaksi ini berasal dari hasil yang tinggi, kondisi reaksi yang sederhana, ketahanan terhadap oksigen dan air, serta pemisahan produk yang mudah61.
Sikloadisi 1,3-dipol Huisgen klasik tidak termasuk dalam kategori "kimia klik". Namun, Medal dan Sharpless menunjukkan bahwa peristiwa penggandengan azida-alkuna ini mengalami percepatan laju yang signifikan dengan adanya Cu(I) dibandingkan dengan sikloadisi 1,3-dipolar tanpa katalis. Mekanisme reaksi yang ditingkatkan ini tidak memerlukan gugus pelindung atau kondisi reaksi yang keras dan menghasilkan konversi dan selektivitas yang hampir sempurna terhadap 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol (anti-1,2,3-triazol) dalam skala waktu (Gambar 3).
Hasil isometrik dari sikloadisi Huisgen konvensional dan yang dikatalisis tembaga. Sikloadisi Huisgen yang dikatalisis Cu(I) hanya menghasilkan 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol, sedangkan sikloadisi Huisgen yang diinduksi secara termal biasanya menghasilkan 1,4- dan 1,5-triazol campuran 1:1 stereoisomer azol.
Sebagian besar protokol melibatkan reduksi sumber Cu(II) yang stabil, seperti reduksi CuSO4 atau kombinasi spesies Cu(II)/Cu(0) dengan garam natrium. Dibandingkan dengan reaksi katalis logam lainnya, penggunaan Cu(I) memiliki keunggulan utama yaitu murah dan mudah ditangani.
Studi kinetik dan pelabelan isotop oleh Worrell dkk. 65 menunjukkan bahwa, dalam kasus alkuna terminal, dua ekuivalen tembaga terlibat dalam mengaktifkan reaktivitas setiap molekul terhadap azida. Mekanisme yang diusulkan berlangsung melalui cincin logam tembaga beranggota enam yang dibentuk oleh koordinasi azida ke asetilida tembaga berikatan σ dengan tembaga berikatan π sebagai ligan donor yang stabil. Turunan tembaga triazolil terbentuk melalui penyusutan cincin, diikuti oleh dekomposisi proton untuk menghasilkan produk triazol dan menutup siklus katalitik.
Meskipun manfaat perangkat kimia aliran telah terdokumentasi dengan baik, terdapat keinginan untuk mengintegrasikan alat analisis ke dalam sistem ini untuk pemantauan proses secara langsung dan di tempat66,67.UAM terbukti menjadi metode yang sesuai untuk mendesain dan memproduksi reaktor aliran 3D yang sangat kompleks yang terbuat dari bahan katalitik aktif dan konduktif termal dengan elemen sensor yang tertanam langsung (Gambar 4).
Reaktor aliran aluminium-tembaga yang dibuat dengan manufaktur aditif ultrasonik (UAM) dengan struktur saluran internal yang kompleks, termokopel tertanam, dan ruang reaksi katalitik. Untuk memvisualisasikan jalur fluida internal, prototipe transparan yang dibuat menggunakan stereolitografi juga ditampilkan.
Untuk memastikan reaktor dibuat untuk reaksi organik di masa mendatang, pelarut perlu dipanaskan dengan aman di atas titik didih; pelarut tersebut diuji tekanan dan suhunya. Uji tekanan menunjukkan bahwa sistem mempertahankan tekanan yang stabil dan konstan bahkan dengan peningkatan tekanan sistem (1,7 MPa). Uji hidrostatik dilakukan pada suhu kamar menggunakan H2O sebagai fluida.
Menghubungkan termokopel tertanam (Gambar 1) ke pencatat data suhu menunjukkan bahwa termokopel tersebut 6 °C (± 1 °C) lebih dingin daripada suhu yang diprogram pada sistem FlowSyn. Biasanya, peningkatan suhu 10 °C menghasilkan peningkatan laju reaksi dua kali lipat, sehingga perbedaan suhu hanya beberapa derajat dapat secara signifikan mengubah laju reaksi. Perbedaan ini disebabkan oleh kehilangan suhu di seluruh badan reaktor karena difusivitas termal yang tinggi dari bahan yang digunakan dalam proses pembuatan. Pergeseran termal ini konsisten dan oleh karena itu dapat diperhitungkan dalam pengaturan peralatan untuk memastikan suhu yang akurat tercapai dan diukur selama reaksi. Oleh karena itu, alat pemantauan online ini memfasilitasi kontrol ketat suhu reaksi dan memfasilitasi optimasi proses yang lebih akurat dan pengembangan kondisi optimal. Sensor ini juga dapat digunakan untuk mengidentifikasi eksoterm reaksi dan mencegah reaksi tak terkendali dalam sistem skala besar.
Reaktor yang disajikan dalam karya ini adalah contoh pertama penerapan teknologi UAM untuk fabrikasi reaktor kimia dan mengatasi beberapa keterbatasan utama yang saat ini terkait dengan pencetakan AM/3D dari perangkat ini, seperti: (i) mengatasi masalah yang dilaporkan terkait dengan pemrosesan paduan tembaga atau aluminium (ii) peningkatan resolusi saluran internal dibandingkan dengan teknik fusi lapisan serbuk (PBF) seperti peleburan laser selektif (SLM)25,69 (iii) aliran material yang buruk dan tekstur permukaan yang kasar26 (iv) pengurangan suhu pemrosesan, yang memfasilitasi pengikatan langsung sensor, yang tidak mungkin dilakukan dalam teknologi lapisan serbuk, (v) mengatasi sifat mekanik yang buruk dan sensitivitas komponen berbasis polimer terhadap berbagai pelarut organik umum17,19.
Fungsionalitas reaktor ditunjukkan oleh serangkaian reaksi sikloadisi alkuna azida yang dikatalisis tembaga dalam kondisi aliran kontinu (Gambar 2). Reaktor tembaga yang dicetak ultrasonik yang dirinci pada Gambar 4 diintegrasikan dengan sistem aliran komersial dan digunakan untuk mensintesis pustaka azida dari berbagai 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol melalui reaksi terkontrol suhu asetilena dan gugus alkil halida dengan adanya natrium klorida (Gambar 3). Penggunaan pendekatan aliran kontinu mengurangi kekhawatiran keselamatan yang dapat timbul dalam proses batch, karena reaksi ini menghasilkan zat antara azida yang sangat reaktif dan berbahaya [317], [318]. Awalnya, reaksi dioptimalkan untuk sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana (Skema 1 – Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana) (lihat Gambar 5).
(Kiri atas) Skema pengaturan yang digunakan untuk menggabungkan reaktor 3DP ke dalam sistem aliran (kanan atas) yang diperoleh dalam skema sikloadisi Huisgen 57 yang dioptimalkan (bawah) antara fenilasetilena dan iodoetana untuk optimasi dan menunjukkan parameter yang dioptimalkan pada tingkat konversi reaksi.
Dengan mengontrol waktu tinggal reagen di bagian katalitik reaktor dan memantau suhu reaksi secara cermat dengan probe termokopel yang terintegrasi langsung, kondisi reaksi dapat dioptimalkan dengan cepat dan akurat dengan konsumsi waktu dan material minimal. Dengan cepat ditentukan bahwa konversi tertinggi diperoleh ketika waktu tinggal 15 menit dan suhu reaksi 150 °C digunakan. Dari plot koefisien perangkat lunak MODDE, dapat dilihat bahwa waktu tinggal dan suhu reaksi dianggap sebagai istilah model yang penting. Menjalankan pengoptimal bawaan menggunakan istilah-istilah terpilih ini menghasilkan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan luas puncak produk sambil mengurangi luas puncak bahan awal. Optimasi ini menghasilkan konversi produk triazol sebesar 53%, yang sangat sesuai dengan prediksi model sebesar 54%.
Berdasarkan literatur yang menunjukkan bahwa tembaga(I) oksida (Cu2O) dapat bertindak sebagai spesies katalitik yang efektif pada permukaan tembaga bervalensi nol dalam reaksi ini, kemampuan untuk melakukan pra-oksidasi permukaan reaktor sebelum melakukan reaksi dalam aliran diselidiki70,71. Reaksi antara fenilasetilena dan iodoetana kemudian dilakukan lagi dalam kondisi optimal dan hasilnya dibandingkan. Diamati bahwa persiapan ini menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam konversi bahan awal, yang dihitung >99%. Namun, pemantauan dengan HPLC menunjukkan bahwa konversi ini secara signifikan mengurangi waktu reaksi yang terlalu lama hingga sekitar 90 menit, di mana aktivitas tampak stabil dan mencapai "keadaan tunak". Pengamatan ini menunjukkan bahwa sumber aktivitas katalitik diperoleh dari oksida tembaga permukaan daripada substrat tembaga bervalensi nol. Logam Cu mudah teroksidasi pada suhu kamar untuk membentuk CuO dan Cu2O yang bukan lapisan pelindung diri. Hal ini menghilangkan kebutuhan untuk menambahkan sumber tembaga(II) tambahan untuk ko-komposisi71.