Terima kasih telah mengunjungi Nature.com. Versi browser yang Anda gunakan memiliki dukungan terbatas untuk CSS. Untuk pengalaman terbaik, kami sarankan Anda menggunakan browser yang diperbarui (atau matikan mode kompatibilitas di Internet Explorer). Sementara itu, untuk memastikan dukungan berkelanjutan, kami akan menampilkan situs tanpa gaya dan JavaScript.
Pembuatan aditif mengubah cara peneliti dan industrialis merancang dan membuat perangkat kimia untuk memenuhi kebutuhan spesifik mereka. Dalam karya ini, kami melaporkan contoh pertama reaktor aliran yang dibentuk oleh teknik laminasi lembaran logam padat Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) dengan bagian katalitik dan elemen penginderaan yang terintegrasi langsung. Teknologi UAM tidak hanya mengatasi banyak keterbatasan yang saat ini terkait dengan pembuatan aditif reaktor kimia, tetapi juga secara signifikan meningkatkan kemampuan perangkat tersebut. Serangkaian senyawa 1,2,3-triazol 1,4-disubstitusi yang penting secara biologis berhasil disintesis dan dioptimalkan oleh reaksi sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dimediasi Cu menggunakan pengaturan kimia UAM. Dengan memanfaatkan sifat unik UAM dan pemrosesan aliran berkelanjutan, perangkat tersebut dapat mengkatalisis reaksi yang sedang berlangsung sambil juga memberikan umpan balik waktu nyata untuk pemantauan dan pengoptimalan reaksi.
Karena keunggulannya yang signifikan dibandingkan dengan kimia curah, kimia aliran merupakan bidang yang penting dan berkembang baik dalam lingkungan akademis maupun industri karena kemampuannya untuk meningkatkan selektivitas dan efisiensi sintesis kimia. Hal ini meluas dari pembentukan molekul organik sederhana1 hingga senyawa farmasi2,3 dan produk alami4,5,6. Lebih dari 50% reaksi dalam industri kimia halus dan farmasi dapat memperoleh manfaat dari penggunaan pemrosesan aliran berkelanjutan7.
Dalam beberapa tahun terakhir, ada tren yang berkembang dari kelompok-kelompok yang ingin mengganti peralatan gelas tradisional atau peralatan kimia aliran dengan "bejana reaksi" kimia manufaktur aditif (AM) yang dapat disesuaikan8. Desain iteratif, produksi cepat, dan kemampuan 3 dimensi (3D) dari teknik-teknik ini bermanfaat bagi mereka yang ingin menyesuaikan perangkat mereka dengan serangkaian reaksi, perangkat, atau kondisi tertentu. Hingga saat ini, pekerjaan ini berfokus hampir secara eksklusif pada penggunaan teknik pencetakan 3D berbasis polimer seperti stereolitografi (SL)9,10,11, fused deposition modeling (FDM)8,12,13,14 dan pencetakan inkjet7, 15, 16. Kurangnya kekokohan dan kemampuan perangkat tersebut untuk melakukan berbagai macam reaksi/analisis kimia17, 18, 19, 20 merupakan faktor pembatas utama untuk implementasi AM yang lebih luas di bidang ini17, 18, 19, 20.
Karena meningkatnya penggunaan kimia aliran dan sifat-sifat menguntungkan yang terkait dengan AM, ada kebutuhan untuk mengeksplorasi teknik yang lebih maju yang memungkinkan pengguna untuk membuat bejana reaksi aliran dengan kemampuan kimia dan analitis yang ditingkatkan. Teknik-teknik ini harus memungkinkan pengguna untuk memilih dari berbagai bahan yang sangat kuat atau fungsional yang mampu menangani berbagai kondisi reaksi, sementara juga memfasilitasi berbagai bentuk keluaran analitis dari perangkat untuk memungkinkan pemantauan dan pengendalian reaksi.
Satu proses manufaktur aditif yang berpotensi mengembangkan reaktor kimia khusus adalah Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Teknik laminasi lembaran solid-state ini menerapkan osilasi ultrasonik pada lembaran logam tipis untuk menyatukannya lapis demi lapis dengan pemanasan massal minimal dan tingkat aliran plastik yang tinggi 21 , 22 , 23 . Tidak seperti kebanyakan teknologi AM lainnya, UAM dapat langsung diintegrasikan dengan manufaktur subtraktif, yang dikenal sebagai proses manufaktur hibrida, di mana penggilingan kontrol numerik komputer (CNC) periodik in-situ atau pemesinan laser menentukan bentuk bersih dari lapisan material yang terikat 24, 25. Ini berarti bahwa pengguna tidak dibatasi oleh masalah yang terkait dengan pembuangan bahan baku sisa dari saluran fluida kecil, yang sering terjadi pada sistem AM bubuk dan cair26,27,28. Kebebasan desain ini juga meluas ke pilihan material yang tersedia – UAM dapat mengikat kombinasi material yang secara termal serupa dan tidak serupa dalam satu langkah proses. Pilihan kombinasi material di luar proses peleburan berarti bahwa tuntutan mekanis dan kimia dari aplikasi tertentu dapat dipenuhi dengan lebih baik. Selain ikatan solid state, fenomena lain yang ditemui selama ikatan ultrasonik adalah aliran tinggi bahan plastik pada suhu yang relatif rendah29,30,31,32,33. Fitur unik UAM ini dapat memfasilitasi penanaman elemen mekanis/termal di antara lapisan logam tanpa kerusakan. Sensor UAM yang tertanam dapat memfasilitasi pengiriman informasi waktu nyata dari perangkat ke pengguna melalui analitik terintegrasi.
Pekerjaan penulis di masa lalu32 menunjukkan kemampuan proses UAM untuk menciptakan struktur mikrofluida 3D metalik dengan kemampuan penginderaan terpadu. Ini adalah perangkat pemantauan saja. Makalah ini menyajikan contoh pertama reaktor kimia mikrofluida yang dibuat oleh UAM; perangkat aktif yang tidak hanya memantau tetapi juga mendorong sintesis kimia melalui bahan katalis yang terintegrasi secara struktural. Perangkat ini menggabungkan beberapa keunggulan yang terkait dengan teknologi UAM dalam pembuatan perangkat kimia 3D, seperti: kemampuan untuk mengubah desain 3D penuh langsung dari model desain berbantuan komputer (CAD) menjadi produk; fabrikasi multi-material untuk menggabungkan konduktivitas termal tinggi dan bahan katalitik; dan menanamkan sensor termal langsung di antara aliran reagen untuk pemantauan dan pengendalian suhu reaksi yang presisi. Untuk menunjukkan fungsionalitas reaktor, pustaka senyawa 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazole yang penting secara farmasi disintesis dengan sikloadisi 1,3-dipolar Huisgen yang dikatalisis tembaga. Karya ini menyoroti bagaimana pemanfaatan ilmu material dan desain berbantuan komputer dapat membuka peluang dan kemungkinan baru bagi kimia melalui penelitian multidisiplin.
Semua pelarut dan reagen dibeli dari Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI atau Fischer Scientific dan digunakan tanpa pemurnian sebelumnya. Spektrum NMR 1H dan 13C yang direkam masing-masing pada 400 MHz dan 100 MHz diperoleh menggunakan spektrometer JEOL ECS-400 400 MHz atau spektrometer Bruker Avance II 400 MHz dan CDCl3 atau (CD3)2SO sebagai pelarut. Semua reaksi dilakukan menggunakan platform kimia aliran Uniqsis FlowSyn.
UAM digunakan untuk membuat semua perangkat dalam penelitian ini. Teknologi ini ditemukan pada tahun 1999, dan rincian teknis, parameter operasi, dan perkembangannya sejak penemuannya dapat dipelajari melalui materi yang dipublikasikan berikut ini34,35,36,37. Perangkat (Gambar 1) diimplementasikan menggunakan sistem SonicLayer 4000® UAM berdaya sangat tinggi, 9kW (Fabrisonic, OH, AS). Bahan yang dipilih untuk pembuatan perangkat aliran adalah Cu-110 dan Al 6061. Cu-110 memiliki kandungan tembaga yang tinggi (minimum 99,9% tembaga), menjadikannya kandidat yang baik untuk reaksi yang dikatalisis tembaga, dan oleh karena itu digunakan sebagai "lapisan aktif dalam mikroreaktor". Al 6061 O digunakan sebagai bahan "massal", juga lapisan Penanaman digunakan untuk analisis; Penanaman komponen tambahan paduan dan kondisi anil dikombinasikan dengan lapisan Cu-110. Al 6061 O adalah bahan yang telah terbukti sangat kompatibel dengan Proses UAM38, 39, 40, 41 dan telah diuji dan ditemukan stabil secara kimia dengan reagen yang digunakan dalam pekerjaan ini. Kombinasi Al 6061 O dengan Cu-110 juga dianggap sebagai kombinasi material yang kompatibel untuk UAM dan karenanya merupakan material yang cocok untuk penelitian ini.38,42 Perangkat ini tercantum dalam Tabel 1 di bawah ini.
Tahapan fabrikasi reaktor (1) Substrat Al 6061 (2) Fabrikasi set saluran bawah pada foil tembaga (3) Penanaman termokopel antar lapisan (4) Saluran atas (5) Saluran masuk dan keluar (6) Reaktor monolitik.
Filosofi desain jalur fluida adalah menggunakan jalur berkelok-kelok untuk meningkatkan jarak tempuh fluida di dalam kepingan, sekaligus menjaga kepingan pada ukuran yang dapat diatur. Peningkatan jarak ini diinginkan untuk meningkatkan waktu interaksi katalis/reagen dan memberikan hasil produk yang sangat baik. Keping tersebut menggunakan tikungan 90° di ujung jalur lurus untuk mendorong pencampuran turbulen di dalam perangkat44 dan meningkatkan waktu kontak fluida dengan permukaan (katalis). Untuk lebih meningkatkan pencampuran yang dapat dicapai, desain reaktor dilengkapi dua saluran masuk reagen yang digabungkan di sambungan Y sebelum memasuki bagian pencampuran berkelok-kelok. Saluran masuk ketiga, yang memotong aliran di tengah-tengah masa tinggalnya, disertakan dalam desain sintesis reaksi multilangkah di masa mendatang.
Semua saluran memiliki profil persegi (tanpa sudut draft), hasil dari penggilingan CNC periodik yang digunakan untuk membuat geometri saluran. Dimensi saluran dipilih untuk memastikan keluaran volume yang tinggi (untuk mikroreaktor), sementara cukup kecil untuk memfasilitasi interaksi permukaan (katalis) untuk sebagian besar cairan yang terkandung. Ukuran yang tepat didasarkan pada pengalaman penulis sebelumnya dengan perangkat logam-fluida untuk reaksi tersebut. Dimensi internal saluran akhir adalah 750 µm x 750 µm dan volume reaktor total adalah 1 ml. Konektor terintegrasi (ulir 1/4″—28 UNF) disertakan dalam desain untuk memungkinkan antarmuka perangkat yang sederhana dengan peralatan kimia aliran komersial. Ukuran saluran dibatasi oleh ketebalan bahan foil, sifat mekanisnya, dan parameter ikatan yang digunakan dengan ultrasonik. Pada lebar tertentu untuk bahan tertentu, bahan tersebut akan "melorot" ke dalam saluran yang dibuat. Saat ini tidak ada model khusus untuk perhitungan ini, jadi lebar saluran maksimum untuk bahan dan desain tertentu ditentukan secara eksperimental; dalam kasus ini, lebar 750 μm tidak akan menyebabkan kendur.
Bentuk (persegi) saluran ditentukan dengan menggunakan pemotong persegi. Bentuk dan ukuran saluran dapat diubah oleh mesin CNC dengan menggunakan alat pemotong yang berbeda untuk mendapatkan laju aliran dan karakteristik yang berbeda. Contoh pembuatan saluran bentuk lengkung menggunakan alat 125 μm dapat ditemukan dalam karya Monaghan45. Ketika lapisan foil diendapkan secara planar, pelapisan material foil di atas saluran akan memiliki hasil akhir yang datar (persegi). Dalam karya ini, untuk mempertahankan simetri saluran, garis luar persegi digunakan.
Selama jeda yang telah diprogram sebelumnya dalam pembuatan, probe suhu termokopel (Tipe K) tertanam langsung dalam perangkat antara grup saluran atas dan bawah (Gambar 1 – Tahap 3). Termokopel ini dapat memantau perubahan suhu dari −200 hingga 1350 °C.
Proses pengendapan logam dilakukan oleh klakson UAM yang menggunakan lembaran logam selebar 25,4 mm dan tebal 150 mikron. Lapisan-lapisan lembaran logam ini diikat menjadi serangkaian strip yang berdekatan untuk menutupi seluruh area bangunan; Ukuran material yang diendapkan lebih besar daripada produk akhir karena proses subtraktif menghasilkan bentuk bersih akhir. Pemesinan CNC digunakan untuk mengerjakan kontur eksternal dan internal peralatan, menghasilkan permukaan akhir peralatan dan saluran yang sama dengan alat yang dipilih dan parameter proses CNC (sekitar 1,6 μm Ra dalam contoh ini). Siklus pemesinan dan pengendapan material ultrasonik yang terus-menerus dan berkelanjutan digunakan di seluruh proses pembuatan perangkat untuk memastikan keakuratan dimensi dipertahankan dan komponen yang sudah jadi akan memenuhi tingkat keakuratan penggilingan akhir CNC. Lebar saluran yang digunakan untuk perangkat ini cukup kecil untuk memastikan bahwa material foil tidak "melorot" ke dalam saluran fluida, sehingga saluran mempertahankan penampang persegi. Kemungkinan celah pada material foil dan parameter proses UAM ditentukan secara eksperimental oleh mitra manufaktur (Fabrisonic LLC, AS).
Penelitian telah menunjukkan bahwa sedikit difusi unsur terjadi pada antarmuka ikatan UAM 46, 47 tanpa perlakuan termal tambahan, sehingga untuk perangkat dalam penelitian ini, lapisan Cu-110 tetap terpisah dari lapisan Al 6061 dan berubah secara tiba-tiba.
Pasang regulator tekanan balik (BPR) 250 psi (1724 kPa) yang telah dikalibrasi sebelumnya ke outlet reaktor dan pompa air melalui reaktor pada laju 0,1 hingga 1 mL min-1. Tekanan reaktor dipantau menggunakan sensor tekanan sistem bawaan FlowSyn untuk memverifikasi bahwa sistem dapat mempertahankan tekanan yang konstan dan stabil. Gradien suhu potensial di seluruh reaktor aliran diuji dengan mengidentifikasi perbedaan antara termokopel yang tertanam di dalam reaktor dan yang tertanam di dalam pelat pemanas chip FlowSyn. Ini dicapai dengan memvariasikan suhu hotplate yang dapat diprogram antara 100 dan 150 °C dalam peningkatan 25 °C dan mencatat perbedaan antara suhu yang diprogram dan yang tercatat. Ini dicapai dengan menggunakan pencatat data tc-08 (PicoTech, Cambridge, Inggris) dan perangkat lunak PicoLog yang menyertainya.
Kondisi reaksi sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana dioptimalkan (Skema 1- Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana Skema 1- Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana). Optimalisasi ini dilakukan dengan pendekatan rancangan percobaan faktorial penuh (DOE), menggunakan suhu dan waktu tinggal sebagai parameter variabel, sambil menetapkan rasio alkuna:azida pada 1:2.
Larutan terpisah dari natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetana (0,25 M, DMF), dan fenilasetilena (0,125 M, DMF) disiapkan. Sebanyak 1,5 mL alikuot dari setiap larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor pada laju alir dan suhu yang diinginkan. Respons model diambil sebagai rasio luas puncak produk triazol terhadap bahan awal fenilasetilena dan ditentukan dengan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Demi konsistensi analisis, semua reaksi diambil sampelnya segera setelah campuran reaksi meninggalkan reaktor. Kisaran parameter yang dipilih untuk pengoptimalan ditunjukkan pada Tabel 2.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem HPLC Chromaster (VWR, PA, AS) yang terdiri dari pompa kuartener, oven kolom, detektor UV panjang gelombang variabel, dan autosampler. Kolom yang digunakan adalah Equivalence 5 C18 (VWR, PA, AS), berukuran 4,6 × 100 mm, berukuran partikel 5 µm, dan dijaga pada suhu 40 °C. Pelarut yang digunakan adalah metanol:air isokratik 50:50 dengan laju alir 1,5 mL.min-1. Volume injeksi adalah 5 µL dan panjang gelombang detektor adalah 254 nm. % Luas puncak untuk sampel DOE dihitung dari luas puncak produk alkuna dan triazol residu saja. Penyuntikan bahan awal memungkinkan identifikasi puncak yang relevan.
Dengan menggabungkan hasil analisis reaktor dengan perangkat lunak MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Swedia) memungkinkan dilakukannya analisis menyeluruh terhadap tren hasil dan penentuan kondisi reaksi optimal untuk sikloadisi ini. Menjalankan pengoptimal bawaan dan memilih semua istilah model penting menghasilkan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan luas puncak produk sekaligus mengurangi luas puncak untuk bahan awal asetilena.
Oksidasi tembaga permukaan dalam ruang reaksi katalitik dicapai menggunakan larutan hidrogen peroksida (36%) yang mengalir melalui ruang reaksi (laju aliran = 0,4 mL menit-1, waktu tinggal = 2,5 menit) sebelum sintesis setiap perpustakaan senyawa triazol.
Setelah serangkaian kondisi optimal diidentifikasi, kondisi tersebut diterapkan pada berbagai turunan asetilena dan haloalkana untuk memungkinkan penyusunan sintesis perpustakaan kecil, yang dengan demikian membangun kemampuan untuk menerapkan kondisi ini pada berbagai reagen potensial yang lebih luas (Gambar 1).2).
Siapkan larutan terpisah dari natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF) dan alkuna (0,125 M, DMF). 3 mL alikuot dari setiap larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor pada 75 µL.min-1 dan 150 °C. Total volume dikumpulkan ke dalam vial dan diencerkan dengan 10 mL etil asetat. Larutan sampel dicuci dengan 3 × 10 mL air. Lapisan air digabungkan dan diekstraksi dengan 10 mL etil asetat; Lapisan organik kemudian digabungkan, dicuci dengan 3 x 10 mL air garam, dikeringkan di atas MgSO4 dan disaring, kemudian pelarut dihilangkan dalam vakum. Sampel dimurnikan dengan kromatografi kolom pada gel silika menggunakan etil asetat sebelum dianalisis dengan kombinasi HPLC, 1H NMR, 13C NMR dan spektrometri massa resolusi tinggi (HR-MS).
Semua spektrum diperoleh menggunakan spektrometer massa resolusi presisi Thermofischer Orbitrap dengan ESI sebagai sumber ionisasi. Semua sampel disiapkan menggunakan asetonitril sebagai pelarut.
Analisis TLC dilakukan pada pelat silika berlapis aluminium. Pelat divisualisasikan melalui sinar UV (254 nm) atau pewarnaan vanilin dan pemanasan.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Inggris) yang dilengkapi dengan autosampler, pompa biner oven kolom, dan detektor panjang gelombang tunggal. Kolom yang digunakan adalah ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotlandia).
Suntikan (5 µL) dibuat langsung dari campuran reaksi mentah yang diencerkan (pengenceran 1:10) dan dianalisis dengan air:metanol (50:50 atau 70:30), kecuali untuk beberapa sampel yang menggunakan sistem pelarut 70:30 (dilambangkan sebagai nomor bintang) pada laju alir 1,5 mL/menit. Kolom dijaga pada suhu 40 °C. Panjang gelombang detektor adalah 254 nm.
% Luas puncak sampel dihitung dari luas puncak alkuna residu, hanya produk triazol, dan injeksi bahan awal memungkinkan identifikasi puncak yang relevan.
Semua sampel dianalisis menggunakan Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Semua standar kalibrasi disiapkan menggunakan larutan standar Cu 1000 ppm dalam asam nitrat 2% (SPEX Certi Prep). Semua standar disiapkan dalam larutan DMF 5% dan HNO3 2%, dan semua sampel diencerkan 20 kali lipat dalam larutan sampel DMF-HNO3.
UAM menggunakan pengelasan logam ultrasonik sebagai teknik pengikatan untuk bahan lembaran logam yang digunakan untuk membangun rakitan akhir. Pengelasan logam ultrasonik menggunakan alat logam yang bergetar (disebut tanduk atau tanduk ultrasonik) untuk memberikan tekanan pada lapisan lembaran/lapisan yang sebelumnya telah dikonsolidasi untuk diikat sambil menggetarkan bahan tersebut. Untuk operasi berkelanjutan, sonotrode berbentuk silinder dan berputar di atas permukaan bahan, mengikat seluruh area tersebut. Ketika tekanan dan getaran diterapkan, oksida pada permukaan bahan dapat retak. Tekanan dan getaran yang berkelanjutan dapat menyebabkan kekasaran bahan menjadi runtuh 36 . Kontak intim dengan panas dan tekanan yang diinduksi secara lokal kemudian mengarah pada ikatan keadaan padat pada antarmuka bahan; itu juga dapat membantu adhesi melalui perubahan energi permukaan48. Sifat mekanisme ikatan mengatasi banyak masalah yang terkait dengan suhu leleh variabel dan efek suhu tinggi setelahnya yang disebutkan dalam teknik manufaktur aditif lainnya. Hal ini memungkinkan ikatan langsung (yaitu, tanpa modifikasi permukaan, pengisi atau perekat) dari beberapa lapisan bahan yang berbeda menjadi satu struktur terkonsolidasi.
Faktor menguntungkan kedua untuk UAM adalah tingkat aliran plastik yang tinggi yang diamati dalam bahan-bahan metalik, bahkan pada suhu rendah, yaitu jauh di bawah titik leleh bahan-bahan metalik. Kombinasi osilasi ultrasonik dan tekanan mendorong tingkat migrasi batas butiran lokal dan rekristalisasi yang tinggi tanpa peningkatan suhu besar yang secara tradisional dikaitkan dengan bahan-bahan curah. Selama konstruksi perakitan akhir, fenomena ini dapat dimanfaatkan untuk menanamkan komponen aktif dan pasif di antara lapisan-lapisan lembaran logam, lapis demi lapis. Elemen-elemen seperti serat optik 49, penguat 46, elektronik 50, dan termokopel (pekerjaan ini) semuanya telah berhasil ditanamkan ke dalam struktur UAM untuk membuat perakitan komposit aktif dan pasif.
Dalam karya ini, berbagai kemungkinan ikatan material dan interkalasi UAM telah digunakan untuk menciptakan mikroreaktor pemantauan suhu katalitik terbaik.
Dibandingkan dengan paladium (Pd) dan katalis logam lain yang umum digunakan, katalisis Cu memiliki beberapa keuntungan: (i) Secara ekonomi, Cu lebih murah daripada banyak logam lain yang digunakan dalam katalisis dan karena itu merupakan pilihan yang menarik bagi industri pemrosesan kimia (ii) Kisaran reaksi cross-coupling yang dikatalisis Cu meningkat dan tampaknya agak melengkapi metodologi berbasis Pd51,52,53 (iii) Reaksi yang dikatalisis Cu bekerja dengan baik tanpa adanya ligan lain. Ligan-ligan ini seringkali sederhana secara struktural dan murah jika diinginkan, sedangkan yang digunakan dalam kimia Pd seringkali kompleks, mahal, dan sensitif terhadap udara. (iv) Cu, khususnya dikenal karena kemampuannya untuk mengikat alkuna dalam sintesis. Misalnya, coupling Sonogashira yang dikatalisis bimetalik dan sikloadisi dengan azida (klik kimia) (v) Cu juga mampu mempromosikan arilasi beberapa nukleofil dalam reaksi tipe Ullmann.
Contoh heterogenitas dari semua reaksi ini baru-baru ini ditunjukkan dengan adanya Cu(0). Hal ini sebagian besar disebabkan oleh industri farmasi dan meningkatnya fokus pada pemulihan dan penggunaan kembali katalis logam55,56.
Dipelopori oleh Huisgen pada tahun 1960-an57, reaksi sikloadisi 1,3-dipolar antara asetilena dan azida menjadi 1,2,3-triazol dianggap sebagai reaksi demonstrasi sinergis. Bagian 1,2,3 triazol yang dihasilkan sangat menarik sebagai farmakofor di bidang penemuan obat karena aplikasi biologisnya dan penggunaan dalam berbagai agen terapeutik58.
Reaksi ini kembali menjadi fokus ketika Sharpless dan yang lainnya memperkenalkan konsep “kimia klik”59. Istilah “kimia klik” digunakan untuk menggambarkan serangkaian reaksi yang kuat, andal, dan selektif untuk sintesis cepat senyawa baru dan pustaka kombinatorial melalui hubungan heteroatom (CXC)60 Daya tarik sintetis reaksi ini berasal dari hasil yang tinggi, kondisi reaksi yang sederhana, tahan terhadap oksigen dan air, serta pemisahan produk yang sederhana61.
Sikloadisi Huisgen 1,3-dipole klasik tidak termasuk dalam kategori "kimia klik". Akan tetapi, Medal dan Sharpless menunjukkan bahwa peristiwa penggandengan azida-alkuna ini mengalami percepatan laju yang signifikan sebesar 107 hingga 108 dengan adanya Cu(I) dibandingkan dengan sikloaddisi 1,3-dipolar yang tidak dikatalisis sebesar 62,63. Mekanisme reaksi yang lebih baik ini tidak memerlukan gugus pelindung atau kondisi reaksi yang keras dan menghasilkan konversi dan selektivitas yang hampir lengkap terhadap 1,2,3-triazol yang disubstitusi-1,4 (anti-1,2,3-triazol) pada skala waktu (Gambar 3).
Hasil isometrik dari sikloadisi Huisgen konvensional dan yang dikatalisis tembaga. Sikloadisi Huisgen yang dikatalisis Cu(I) hanya menghasilkan 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol, sedangkan sikloadisi Huisgen yang diinduksi secara termal biasanya menghasilkan 1,4- dan 1,5-triazol campuran 1:1 stereoisomer azol.
Kebanyakan protokol melibatkan reduksi sumber Cu(II) yang stabil, seperti reduksi CuSO4 atau ko-kombinasi spesies Cu(II)/Cu(0) dengan garam natrium. Dibandingkan dengan reaksi yang dikatalisis logam lainnya, penggunaan Cu(I) memiliki keuntungan utama karena murah dan mudah ditangani.
Kajian pelabelan kinetik dan isotopik oleh Worrell dkk. 65 memperlihatkan bahwa, dalam kasus alkuna terminal, dua ekuivalen tembaga terlibat dalam pengaktifan reaktivitas masing-masing molekul terhadap azida. Mekanisme yang diajukan berlangsung melalui cincin logam tembaga beranggota enam yang dibentuk oleh koordinasi azida dengan asetilida tembaga berikatan σ dengan tembaga berikatan π sebagai ligan donor yang stabil. Turunan tembaga triazolil dibentuk oleh penyusutan cincin, diikuti oleh dekomposisi proton untuk menyediakan produk triazol dan menutup siklus katalitik.
Sementara manfaat perangkat kimia aliran telah terdokumentasikan dengan baik, ada keinginan untuk mengintegrasikan peralatan analitis ke dalam sistem ini untuk pemantauan proses in-line, in-situ66,67. UAM terbukti menjadi metode yang cocok untuk merancang dan memproduksi reaktor aliran 3D yang sangat kompleks yang terbuat dari bahan konduktif termal yang aktif secara katalitik dengan elemen penginderaan yang tertanam langsung (Gambar 4).
Reaktor aliran aluminium-tembaga yang dibuat dengan manufaktur aditif ultrasonik (UAM) dengan struktur saluran internal yang kompleks, termokopel tertanam, dan ruang reaksi katalitik. Untuk memvisualisasikan jalur fluida internal, prototipe transparan yang dibuat menggunakan stereolitografi juga ditampilkan.
Untuk memastikan reaktor dibuat untuk reaksi organik di masa mendatang, pelarut perlu dipanaskan dengan aman di atas titik didih; pelarut diuji tekanan dan suhu. Uji tekanan menunjukkan bahwa sistem mempertahankan tekanan yang stabil dan konstan bahkan dengan peningkatan tekanan sistem (1,7 MPa). Uji hidrostatik dilakukan pada suhu ruangan menggunakan H2O sebagai fluida.
Menghubungkan termokopel tertanam (Gambar 1) ke pencatat data suhu menunjukkan bahwa termokopel tersebut 6 °C (± 1 °C) lebih dingin daripada suhu yang diprogram pada sistem FlowSyn. Biasanya, peningkatan suhu sebesar 10 °C mengakibatkan laju reaksi menjadi dua kali lipat, sehingga perbedaan suhu beberapa derajat saja dapat mengubah laju reaksi secara signifikan. Perbedaan ini disebabkan oleh hilangnya suhu di seluruh badan reaktor akibat difusivitas termal yang tinggi dari bahan yang digunakan dalam proses pembuatan. Penyimpangan termal ini konsisten dan karenanya dapat diperhitungkan dalam pengaturan peralatan untuk memastikan suhu yang akurat tercapai dan diukur selama reaksi. Oleh karena itu, alat pemantauan daring ini memfasilitasi kontrol suhu reaksi yang ketat dan memfasilitasi pengoptimalan proses yang lebih akurat serta pengembangan kondisi optimal. Sensor ini juga dapat digunakan untuk mengidentifikasi eksoterm reaksi dan mencegah reaksi yang tidak terkendali dalam sistem skala besar.
Reaktor yang disajikan dalam karya ini adalah contoh pertama penerapan teknologi UAM untuk fabrikasi reaktor kimia dan mengatasi beberapa keterbatasan utama yang saat ini terkait dengan pencetakan AM/3D perangkat ini, seperti: (i) mengatasi masalah yang dilaporkan terkait dengan pemrosesan paduan tembaga atau aluminium (ii) peningkatan resolusi saluran internal dibandingkan dengan teknik fusi lapisan serbuk (PBF) seperti peleburan laser selektif (SLM)25,69 Aliran material yang buruk dan tekstur permukaan yang kasar26 (iii) Suhu pemrosesan yang dikurangi, yang memfasilitasi pengikatan langsung sensor, yang tidak memungkinkan dalam teknologi lapisan serbuk, (v) mengatasi sifat mekanis yang buruk dan sensitivitas komponen berbasis polimer terhadap berbagai pelarut organik umum17,19.
Fungsionalitas reaktor ditunjukkan oleh serangkaian reaksi sikloadisi alkuna azida yang dikatalisis tembaga dalam kondisi aliran kontinu (Gbr. 2). Reaktor tembaga cetak ultrasonik yang dirinci dalam Gambar 4 diintegrasikan dengan sistem aliran komersial dan digunakan untuk mensintesis azida perpustakaan dari berbagai 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol melalui reaksi yang dikontrol suhu dari asetilena dan halida gugus alkil dengan adanya natrium klorida (Gambar 3). Penggunaan pendekatan aliran kontinu mengurangi masalah keamanan yang dapat muncul dalam proses batch, karena reaksi ini menghasilkan zat antara azida yang sangat reaktif dan berbahaya [317], [318]. Awalnya, reaksi dioptimalkan untuk sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana (Skema 1 – Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana) (lihat Gambar 5).
(Kiri atas) Skema pengaturan yang digunakan untuk menggabungkan reaktor 3DP ke dalam sistem aliran (kanan atas) yang diperoleh dalam skema yang dioptimalkan (bawah) dari skema sikloadisi Huisgen 57 antara fenilasetilena dan iodoetana untuk pengoptimalan dan menunjukkan laju konversi reaksi parameter yang dioptimalkan.
Dengan mengendalikan waktu tinggal reagen di bagian katalitik reaktor dan memantau suhu reaksi secara ketat dengan probe termokopel yang terintegrasi langsung, kondisi reaksi dapat dioptimalkan dengan cepat dan akurat dengan waktu dan konsumsi material yang minimal. Segera ditentukan bahwa konversi tertinggi diperoleh saat waktu tinggal 15 menit dan suhu reaksi 150 °C digunakan. Dari plot koefisien perangkat lunak MODDE, dapat dilihat bahwa waktu tinggal dan suhu reaksi dianggap sebagai istilah model yang penting. Menjalankan pengoptimal bawaan menggunakan istilah-istilah terpilih ini menghasilkan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan area puncak produk sekaligus mengurangi area puncak material awal. Pengoptimalan ini menghasilkan konversi produk triazol sebesar 53%, yang sangat cocok dengan prediksi model sebesar 54%.
Berdasarkan literatur yang menunjukkan bahwa tembaga(I) oksida (Cu2O) dapat bertindak sebagai spesies katalitik yang efektif pada permukaan tembaga bervalensi nol dalam reaksi ini, kemampuan untuk melakukan pra-oksidasi permukaan reaktor sebelum melakukan reaksi dalam aliran diselidiki70,71. Reaksi antara fenilasetilena dan iodoetana kemudian dilakukan lagi dalam kondisi optimal dan hasilnya dibandingkan. Diamati bahwa persiapan ini menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam konversi bahan awal, yang dihitung menjadi >99%. Namun, pemantauan dengan HPLC menunjukkan bahwa konversi ini secara signifikan mengurangi waktu reaksi yang sangat lama hingga sekitar 90 menit, di mana aktivitas tersebut tampak mendatar dan mencapai "keadaan stabil". Pengamatan ini menunjukkan bahwa sumber aktivitas katalitik diperoleh dari oksida tembaga permukaan daripada substrat tembaga bervalensi nol. Logam Cu mudah teroksidasi pada suhu kamar untuk membentuk CuO dan Cu2O yang bukan merupakan lapisan pelindung diri. Ini menghilangkan kebutuhan untuk menambahkan sumber tembaga(II) tambahan untuk ko-komposisi71.