Takk for at du besøker Nature.com. Nettleserversjonen du bruker har begrenset støtte for CSS. For best mulig opplevelse anbefaler vi at du bruker en oppdatert nettleser (eller slår av kompatibilitetsmodus i Internet Explorer). I mellomtiden, for å sikre fortsatt støtte, vil vi vise nettstedet uten stiler og JavaScript.
Additiv produksjon endrer måten forskere og industrifolk designer og produserer kjemiske enheter på for å møte deres spesifikke behov. I dette arbeidet rapporterer vi det første eksemplet på en strømningsreaktor dannet av faststoffmetallplatelamineringsteknikken Ultralydadditiv produksjon (UAM) med direkte integrerte katalytiske deler og sensorelementer. UAM-teknologien overvinner ikke bare mange av begrensningene som for tiden er forbundet med additiv produksjon av kjemiske reaktorer, men den øker også kapasiteten til slike enheter betydelig. En serie biologisk viktige 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazolforbindelser ble vellykket syntetisert og optimalisert av en Cu-mediert Huisgen 1,3-dipolar cykloaddisjonsreaksjon ved bruk av et UAM-kjemioppsett. Ved å utnytte de unike egenskapene til UAM og kontinuerlig strømningsprosessering, er enheten i stand til å katalysere pågående reaksjoner samtidig som den gir tilbakemeldinger i sanntid for reaksjonsovervåking og optimalisering.
På grunn av sine betydelige fordeler i forhold til bulkmaterialer, er strømningskjemi et viktig og voksende felt i både akademiske og industrielle miljøer på grunn av dets evne til å øke selektiviteten og effektiviteten til kjemisk syntese. Dette strekker seg fra enkel organisk molekyldannelse1 til farmasøytiske forbindelser2,3 og naturprodukter4,5,6. Mer enn 50 % av reaksjonene i finkjemisk og farmasøytisk industri kan dra nytte av bruk av kontinuerlig strømningsprosessering7.
I de senere år har det vært en økende trend med grupper som ønsker å erstatte tradisjonelt glassutstyr eller flytkjemiutstyr med tilpassbare additiv produksjon (AM) kjemi "reaksjonsbeholdere"8. Den iterative designen, raske produksjonen og de tredimensjonale (3D) egenskapene til disse teknikkene er fordelaktige for de som ønsker å tilpasse enhetene sine til et spesifikt sett med reaksjoner, enheter eller forhold. Til dags dato har dette arbeidet nesten utelukkende fokusert på bruk av polymerbaserte 3D-utskriftsteknikker som stereolitografi (SL)9,10,11, fused deposition modeling (FDM)8,12,13,14 og blekkskriverutskrift7, 15, 16. Mangelen på robusthet og evne hos slike enheter til å utføre et bredt spekter av kjemiske reaksjoner/analyser17, 18, 19, 20 er en viktig begrensende faktor for bredere implementering av AM på dette feltet17, 18, 19, 20.
På grunn av den økende bruken av strømningskjemi og de gunstige egenskapene knyttet til AM, er det behov for å utforske mer avanserte teknikker som gjør det mulig for brukere å fremstille strømningsreaksjonsbeholdere med forbedrede kjemiske og analytiske egenskaper. Disse teknikkene bør gjøre det mulig for brukere å velge mellom en rekke svært robuste eller funksjonelle materialer som er i stand til å håndtere et bredt spekter av reaksjonsbetingelser, samtidig som de legger til rette for ulike former for analytisk utgang fra enheten for å muliggjøre reaksjonsovervåking og -kontroll.
En additiv produksjonsprosess som har potensial til å utvikle tilpassede kjemiske reaktorer er Ultralydadditiv produksjon (UAM). Denne faststoff-arklamineringsteknikken anvender ultralydoscillasjoner på tynne metallfolier for å sammenføye dem lag for lag med minimal bulkoppvarming og en høy grad av plastisk flyt 21, 22, 23. I motsetning til de fleste andre AM-teknologier, kan UAM integreres direkte med subtraktiv produksjon, kjent som en hybrid produksjonsprosess, der in-situ periodisk datamaskin numerisk kontroll (CNC) fresing eller lasermaskinering definerer nettoformen til et lag med bundet materiale 24, 25. Dette betyr at brukeren ikke er begrenset av problemene forbundet med å fjerne gjenværende rå byggemateriale fra små væskekanaler, noe som ofte er tilfelle med pulver- og flytende AM-systemer 26,27,28. Denne designfriheten strekker seg også til de tilgjengelige materialvalgene – UAM kan binde termisk like og forskjellige materialkombinasjoner i et enkelt prosesstrinn. Valget av materialkombinasjoner utover smelteprosessen betyr at de mekaniske og kjemiske kravene til spesifikke applikasjoner kan bedre oppfylles. I tillegg til faststoffbinding, oppstår et annet fenomen Under ultralydbinding er den høye flyten av plastmaterialer ved relativt lave temperaturer29,30,31,32,33. Denne unike egenskapen til UAM kan legge til rette for innebygging av mekaniske/termiske elementer mellom metalllag uten skade. UAM-innebygde sensorer kan legge til rette for levering av sanntidsinformasjon fra enheten til brukeren gjennom integrert analyse.
Forfatternes tidligere arbeid32 demonstrerte UAM-prosessens evne til å lage metalliske 3D-mikrofluidiske strukturer med integrerte sensoregenskaper. Dette er en enhet som kun brukes til overvåking. Denne artikkelen presenterer det første eksemplet på en mikrofluidisk kjemisk reaktor produsert av UAM; en aktiv enhet som ikke bare overvåker, men også induserer kjemisk syntese gjennom strukturelt integrerte katalysatormaterialer. Enheten kombinerer flere fordeler forbundet med UAM-teknologi i produksjon av 3D-kjemiske enheter, for eksempel: muligheten til å konvertere fullstendige 3D-design direkte fra dataassisterte designmodeller (CAD) til produkter; flermaterialfabrikasjon for å kombinere høy termisk ledningsevne og katalytiske materialer; og innebygde termiske sensorer direkte mellom reagensstrømmer for presis overvåking og kontroll av reaksjonstemperatur. For å demonstrere reaktorens funksjonalitet ble et bibliotek med farmasøytisk viktige 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazolforbindelser syntetisert ved kobberkatalysert Huisgen 1,3-dipolar cykloaddisjon. Dette arbeidet fremhever hvordan bruken av materialvitenskap og dataassistert design kan åpne for nye muligheter for kjemi gjennom tverrfaglig forskning.
Alle løsemidler og reagenser ble kjøpt fra Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI eller Fischer Scientific og ble brukt uten forutgående rensing. 1H- og 13C-NMR-spektre registrert ved henholdsvis 400 MHz og 100 MHz ble oppnådd ved bruk av et JEOL ECS-400 400 MHz-spektrometer eller et Bruker Avance II 400 MHz-spektrometer og CDCl3 eller (CD3)2SO3 som løsemiddel. Alle reaksjoner ble utført ved bruk av Uniqsis FlowSyn-strømningskjemiplattformen.
UAM ble brukt til å produsere alle enhetene i denne studien. Teknologien ble oppfunnet i 1999, og dens tekniske detaljer, driftsparametere og utvikling siden oppfinnelsen kan studeres gjennom følgende publiserte materialer34,35,36,37. Enheten (figur 1) ble implementert ved hjelp av et ultrahøyeffekts 9 kW SonicLayer 4000® UAM-system (Fabrisonic, OH, USA). Materialene som ble valgt for fremstilling av strømningsenheten var Cu-110 og Al 6061. Cu-110 har et høyt kobberinnhold (minimum 99,9 % kobber), noe som gjør den til en god kandidat for kobberkatalyserte reaksjoner, og brukes derfor som et «aktivt lag» i en mikroreaktor. Al 6061O brukes som et «bulk»-materiale, også som innstøpingslag brukt til analyse; innstøping av legeringshjelpekomponenter og glødet tilstand kombinert med Cu-110-lag. Al 6061O er et materiale som har vist seg å være svært kompatibelt med UAM-prosesser38, 39, 40, 41 og har blitt testet og funnet kjemisk stabilt med reagensene som ble brukt i dette arbeidet. Kombinasjonen av Al 6061O med Cu-110 anses også som en kompatibel materialkombinasjon for UAM og er derfor et passende materiale for denne studien. 38,42 Disse enhetene er listet opp i tabell 1 nedenfor.
Reaktorfabrikasjonstrinn (1) Al 6061-substrat (2) Fabrikasjon av bunnkanal satt til kobberfolie (3) Innstøping av termoelementer mellom lagene (4) Toppkanal (5) Innløp og utløp (6) Monolittisk reaktor.
Designfilosofien bak væskebanen er å bruke en viklet bane for å øke avstanden væsken beveger seg i brikken, samtidig som brikken holdes på en håndterbar størrelse. Denne økningen i avstand er ønskelig for å øke katalysator/reagens-interaksjonstiden og gi utmerket produktutbytte. Brikkene bruker 90°-bøyninger i endene av den rette banen for å indusere turbulent blanding i enheten44 og øke væskens kontakttid med overflaten (katalysatoren). For å øke blandingen som kan oppnås ytterligere, har reaktordesignet to reagensinnløp kombinert ved Y-krysset før de går inn i den serpentinformede blandeseksjonen. Det tredje innløpet, som krysser strømmen halvveis gjennom dens oppholdstid, er inkludert i designet av fremtidige flertrinnsreaksjonssynteser.
Alle kanaler har en firkantet profil (ingen trekkvinkler), et resultat av den periodiske CNC-fresingen som brukes til å lage kanalgeometrien. Kanaldimensjonene er valgt for å sikre et høyt (for en mikroreaktor) volumutgang, samtidig som de er små nok til å legge til rette for overflateinteraksjoner (katalysatorer) for de fleste av de inneholdte væskene. Den passende størrelsen er basert på forfatternes tidligere erfaring med metallfluidiske enheter for reaksjonen. De indre dimensjonene til den endelige kanalen var 750 µm x 750 µm, og det totale reaktorvolumet var 1 ml. En integrert kontakt (1/4″—28 UNF-gjenger) er inkludert i designet for å tillate enkel grensesnitt mellom enheten og kommersielt strømningskjemiutstyr. Kanalstørrelsen er begrenset av tykkelsen på foliematerialet, dets mekaniske egenskaper og bindingsparametrene som brukes med ultralyd. Ved en spesifikk bredde for et gitt materiale vil materialet "synke" inn i den opprettede kanalen. Det finnes for øyeblikket ingen spesifikk modell for denne beregningen, så den maksimale kanalbredden for et gitt materiale og design bestemmes eksperimentelt; I dette tilfellet vil en bredde på 750 μm ikke forårsake sig.
Formen (kvadratisk) på kanalen bestemmes ved hjelp av en firkantkutter. Formen og størrelsen på kanalene kan endres av CNC-maskiner som bruker forskjellige skjæreverktøy for å oppnå forskjellige strømningshastigheter og egenskaper. Et eksempel på å lage en buet kanalform ved hjelp av 125 μm-verktøyet finnes i arbeidet til Monaghan45. Når folielaget avsettes på en plan måte, vil overlegget av foliemateriale over kanalene ha en flat (kvadratisk) overflate. I dette arbeidet ble det brukt en firkantet omriss for å opprettholde kanalens symmetri.
Under en forhåndsprogrammert produksjonspause er termoelementtemperaturprober (type K) innebygd direkte i enheten mellom de øvre og nedre kanalgruppene (figur 1 – trinn 3). Disse termoelementene kan overvåke temperaturendringer fra −200 til 1350 °C.
Metallavsetningsprosessen utføres av et UAM-horn ved bruk av en 25,4 mm bred og 150 mikron tykk metallfolie. Disse folielagene er bundet til en serie tilstøtende strimler for å dekke hele byggeområdet. Størrelsen på det avsatte materialet er større enn sluttproduktet, ettersom den subtraktive prosessen produserer den endelige nettoformen. CNC-maskinering brukes til å maskinere de ytre og indre konturene til utstyret, noe som resulterer i en overflatefinish på utstyret og kanalene som tilsvarer det valgte verktøyet og CNC-prosessparametrene (omtrent 1,6 μm Ra i dette eksemplet). Kontinuerlige ultralydmaterialeavsetnings- og maskineringssykluser brukes gjennom hele enhetens produksjonsprosess for å sikre at dimensjonsnøyaktigheten opprettholdes og at den ferdige delen vil oppfylle nøyaktighetsnivåene for CNC-finishfresing. Kanalbredden som brukes for denne enheten er liten nok til å sikre at foliematerialet ikke "sigger" ned i væskekanalen, slik at kanalen opprettholder et firkantet tverrsnitt. Mulige hull i foliemateriale og UAM-prosessparametre ble bestemt eksperimentelt av en produksjonspartner (Fabrisonic LLC, USA).
Studier har vist at det forekommer lite elementær diffusjon ved UAM-bindingsgrensesnittet 46, 47 uten ytterligere termisk behandling, så for enhetene i dette arbeidet forblir Cu-110-laget forskjellig fra Al 6061-laget og endres brått.
Installer en forhåndskalibrert 250 psi (1724 kPa) mottrykksregulator (BPR) til utløpet av reaktoren og pump vann gjennom reaktoren med en hastighet på 0,1 til 1 ml min-1. Reaktortrykket ble overvåket ved hjelp av FlowSyns innebygde systemtrykksensor for å bekrefte at systemet kunne opprettholde et konstant, stabilt trykk. Potensielle temperaturgradienter over strømningsreaktoren ble testet ved å identifisere eventuelle forskjeller mellom termoelementene som er innebygd i reaktoren og de som er innebygd i FlowSyn-brikkevarmeplaten. Dette oppnås ved å variere den programmerbare varmeplatens temperatur mellom 100 og 150 °C i trinn på 25 °C og notere eventuelle forskjeller mellom de programmerte og registrerte temperaturene. Dette ble oppnådd ved hjelp av en tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, Storbritannia) og tilhørende PicoLog-programvare.
Sykloaddisjonsbetingelsene for fenylacetylen og jodoetan ble optimalisert (Skjema 1 - Sykloaddisjon av fenylacetylen og jodoetan). Skjema 1 - Sykloaddisjon av fenylacetylen og jodoetan). Denne optimaliseringen ble utført ved hjelp av en fullstendig faktoriell eksperimentdesign (DOE)-tilnærming, med temperatur og oppholdstid som variable parametere, mens alkyn:azid-forholdet ble fastsatt til 1:2.
Separate løsninger av natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodetan (0,25 M, DMF) og fenylacetylen (0,125 M, DMF) ble fremstilt. En 1,5 ml alikvot av hver løsning ble blandet og pumpet gjennom reaktoren med ønsket strømningshastighet og temperatur. Modellresponsen ble tatt som topparealforholdet mellom triazolprodukt og fenylacetylen-utgangsmateriale og bestemt ved høytrykksvæskekromatografi (HPLC). For konsistens i analysen ble alle reaksjoner tatt prøver av rett etter at reaksjonsblandingen forlot reaktoren. Parameterområdene som ble valgt for optimalisering er vist i tabell 2.
Alle prøvene ble analysert ved hjelp av et Chromaster HPLC-system (VWR, PA, USA) bestående av en kvaternær pumpe, kolonneovn, UV-detektor med variabel bølgelengde og autosampler. Kolonnen var en Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 × 100 mm i størrelse, 5 µm partikkelstørrelse, holdt ved 40 °C. Løsemiddelet var isokratisk 50:50 metanol:vann med en strømningshastighet på 1,5 ml.min-1. Injeksjonsvolumet var 5 µL og detektorbølgelengden var 254 nm. % topparealet for DOE-prøven ble beregnet kun fra topparealene til de gjenværende alkyn- og triazolproduktene. Injeksjon av utgangsmateriale tillater identifisering av relevante topper.
Kobling av reaktoranalyseutgangen til MODDE DOE-programvaren (Umetrics, Malmö, Sverige) tillot en grundig analyse av resultattrender og bestemmelse av optimale reaksjonsbetingelser for denne cykloaddisjonen. Kjøring av den innebygde optimaliseringen og valg av alle viktige modelltermer gir et sett med reaksjonsbetingelser designet for å maksimere produktets toppareal samtidig som topparealet for acetylen-utgangsmaterialet reduseres.
Oksidasjonen av overflatekobber i det katalytiske reaksjonskammeret ble oppnådd ved bruk av en løsning av hydrogenperoksid (36 %) som strømmet gjennom reaksjonskammeret (strømningshastighet = 0,4 ml min-1, oppholdstid = 2,5 min) før syntese av hvert triazolforbindelsesbibliotek.
Når et optimalt sett med betingelser var identifisert, ble de anvendt på en rekke acetylen- og haloalkanderivater for å muliggjøre kompilering av en liten bibliotekssyntese, og dermed etablere muligheten til å anvende disse betingelsene på et bredere spekter av potensielle reagenser (figur 1).2).
Lag separate løsninger av natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaner (0,25 M, DMF) og alkyner (0,125 M, DMF). 3 ml alikvoter av hver løsning ble blandet og pumpet gjennom reaktoren ved 75 µL.min-1 og 150 °C. Totalvolumet ble samlet i et hetteglass og fortynnet med 10 ml etylacetat. Prøveløsningen ble vasket med 3 × 10 ml vann. De vandige lagene ble kombinert og ekstrahert med 10 ml etylacetat; de organiske lagene ble deretter kombinert, vasket med 3 x 10 ml saltlake, tørket over MgSO4 og filtrert, deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Prøvene ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat før analyse ved en kombinasjon av HPLC, 1H NMR, 13C NMR og høyoppløselig massespektrometri (HR-MS).
Alle spektre ble innhentet ved hjelp av et Thermofischer presisjons-Orbitrap-oppløsningsmassespektrometer med ESI som ioniseringskilde. Alle prøver ble fremstilt med acetonitril som løsemiddel.
TLC-analyse ble utført på aluminiumsbelagte silikaplater. Platene ble visualisert ved UV-lys (254 nm) eller vanillinfarging og oppvarming.
Alle prøvene ble analysert ved hjelp av et VWR Chromaster-system (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Storbritannia) utstyrt med en autosampler, binær pumpe for kolonneovn og en enkeltbølgelengdedetektor. Kolonnen som ble brukt var en ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skottland).
Injeksjoner (5 µL) ble gjort direkte fra fortynnet rå reaksjonsblanding (1:10 fortynning) og analysert med vann:metanol (50:50 eller 70:30), med unntak av noen prøver som brukte 70:30 løsemiddelsystemet (angitt som et stjernetall) med en strømningshastighet på 1,5 ml/min. Kolonnen ble holdt ved 40 °C. Detektorbølgelengden er 254 nm.
% toppareal av prøven ble beregnet fra topparealet av det gjenværende alkynet, kun triazolproduktet, og injeksjonen av utgangsmaterialet tillot identifisering av de relevante toppene.
Alle prøvene ble analysert ved hjelp av en Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibreringsstandarder ble fremstilt ved hjelp av en 1000 ppm Cu-standardløsning i 2 % salpetersyre (SPEX Certi Prep). Alle standarder ble fremstilt i 5 % DMF- og 2 % HNO3-løsning, og alle prøvene ble fortynnet 20 ganger i prøve-DMF-HNO3-løsningen.
UAM bruker ultralydsveising av metall som en bindingsteknikk for metallfoliematerialet som brukes til å bygge den endelige monteringen. Ultralydsveising av metall bruker et vibrerende metallverktøy (kalt et horn eller ultralydhorn) for å påføre trykk på folielaget/det tidligere konsoliderte laget som skal bindes mens materialet vibreres. For kontinuerlig drift er sonotroden sylindrisk og ruller over overflaten av materialet, og binder hele området. Når trykk og vibrasjon påføres, kan oksidene på overflaten av materialet sprekke. Fortsatt trykk og vibrasjon kan føre til at ujevnheter i materialet kollapser 36. Intim kontakt med lokalt indusert varme og trykk fører deretter til faststoffbinding ved materialgrensesnitt; det kan også hjelpe adhesjon gjennom endringer i overflateenergi 48. Bindingsmekanismens natur overvinner mange av problemene forbundet med den variable smeltetemperaturen og høye temperaturettervirkningene som er nevnt i andre additive produksjonsteknikker. Dette muliggjør direkte binding (dvs. uten overflatemodifisering, fyllstoffer eller lim) av flere lag av forskjellige materialer til en enkelt konsolidert struktur.
En annen gunstig faktor for UAM er den høye graden av plastisk flyt som observeres i metalliske materialer, selv ved lave temperaturer, dvs. godt under smeltepunktet for metalliske materialer. Kombinasjonen av ultralydoscillasjon og trykk induserer høye nivåer av lokal korngrensemigrasjon og omkrystallisering uten den store temperaturøkningen som tradisjonelt er forbundet med bulkmaterialer. Under konstruksjonen av den endelige monteringen kan dette fenomenet utnyttes til å legge inn aktive og passive komponenter mellom lag av metallfolie, lag for lag. Elementer som optiske fibre 49, forsterkninger 46, elektronikk 50 og termoelementer (dette arbeidet) har alle blitt vellykket innebygd i UAM-strukturer for å lage aktive og passive komposittmonteringer.
I dette arbeidet har både de ulike materialbindings- og interkaleringsmulighetene til UAM blitt brukt for å lage den ultimate mikroreaktoren for katalytisk temperaturovervåking.
Sammenlignet med palladium (Pd) og andre vanlige metallkatalysatorer har Cu-katalyse flere fordeler: (i) Økonomisk sett er Cu rimeligere enn mange andre metaller som brukes i katalyse, og er derfor et attraktivt alternativ for den kjemiske prosesseringsindustrien (ii) Utvalget av Cu-katalyserte krysskoblingsreaksjoner øker og ser ut til å være noe komplementært til Pd-baserte metoder51,52,53 (iii) Cu-katalyserte reaksjoner fungerer godt i fravær av andre ligander. Disse ligandene er ofte strukturelt enkle og rimelige om ønskelig, mens de som brukes i Pd-kjemi ofte er komplekse, dyre og luftfølsomme. (iv) Cu, spesielt kjent for sin evne til å binde alkyner i syntese. For eksempel bimetallkatalysert Sonogashira-kobling og cykloaddisjon med azider (klikkkjemi). (v) Cu er også i stand til å fremme arylering av flere nukleofiler i Ullmann-type reaksjoner.
Eksempler på heterogenisering av alle disse reaksjonene har nylig blitt demonstrert i nærvær av Cu(0). Dette skyldes i stor grad legemiddelindustrien og det økende fokuset på gjenvinning og gjenbruk av metallkatalysatorer55,56.
Huisgen lanserte 1,3-dipolar cykloaddisjonsreaksjon mellom acetylen og azid til 1,2,3-triazol på 1960-tallet57, og regnes som en synergistisk demonstrasjonsreaksjon. De resulterende 1,2,3-triazoldelene er av spesiell interesse som farmakofor innen legemiddelutvikling på grunn av deres biologiske anvendelser og bruk i ulike terapeutiske midler58.
Denne reaksjonen kom i fokus igjen da Sharpless og andre introduserte konseptet «klikkkjemi»59. Begrepet «klikkkjemi» brukes for å beskrive et robust, pålitelig og selektivt sett med reaksjoner for rask syntese av nye forbindelser og kombinatoriske biblioteker via heteroatomkobling (CXC)60. Den syntetiske appellen til disse reaksjonene stammer fra deres tilhørende høye utbytter, reaksjonsbetingelsene er enkle, oksygen- og vannresistensen, og produktseparasjonen er enkel61.
Den klassiske Huisgen 1,3-dipol-cykloaddisjonen tilhører ikke kategorien «klikkkjemi». Medal og Sharpless demonstrerte imidlertid at denne azid-alkyn-koblingshendelsen gjennomgår 107 til 108 i nærvær av Cu(I) sammenlignet med den ukatalyserte 1,3-dipolare cykloaddisjonen 62,63 betydelig hastighetsakselerasjon. Denne forbedrede reaksjonsmekanismen krever ikke beskyttelsesgrupper eller tøffe reaksjonsbetingelser og gir nesten fullstendig konvertering og selektivitet til 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazoler (anti-1,2,3-triazol) på en tidsskala (figur 3).
Isometriske resultater av konvensjonelle og kobberkatalyserte Huisgen-cykloaddisjoner. Cu(I)-katalyserte Huisgen-cykloaddisjoner gir kun 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazoler, mens termisk induserte Huisgen-cykloaddisjoner vanligvis gir 1,4- og 1,5-triazoler i en 1:1-blanding av stereoisomerer av azoler.
De fleste protokoller involverer reduksjon av stabile Cu(II)-kilder, slik som reduksjon av CuSO4 eller Cu(II)/Cu(0)-forbindelser i kokombinasjon med natriumsalter. Sammenlignet med andre metallkatalyserte reaksjoner har bruken av Cu(I) de største fordelene ved at den er billig og enkel å håndtere.
Kinetiske og isotopiske merkingsstudier av Worrell et al. 65 viste at i tilfelle av terminale alkyner er to ekvivalenter kobber involvert i å aktivere reaktiviteten til hvert molekyl mot azid. Den foreslåtte mekanismen går gjennom en seksleddet kobbermetallring dannet ved koordinering av azid til σ-bundet kobberacetylid med π-bundet kobber som en stabil donorligand. Triazolylkobberderivater dannes ved ringkrymping, etterfulgt av protonnedbrytning for å gi triazolprodukter og lukke den katalytiske syklusen.
Selv om fordelene med strømningskjemienheter er godt dokumentert, har det vært et ønske om å integrere analytiske verktøy i disse systemene for in-line, in situ, prosessovervåking66,67. UAM viste seg å være en passende metode for å designe og produsere svært komplekse 3D-strømningsreaktorer laget av katalytisk aktive, termisk ledende materialer med direkte innebygde sensorelementer (figur 4).
Aluminium-kobber-strømningsreaktor fremstilt ved ultralydadditiv produksjon (UAM) med kompleks intern kanalstruktur, innebygde termoelementer og katalytisk reaksjonskammer. For å visualisere interne væskebaner vises også en transparent prototype fremstilt ved hjelp av stereolitografi.
For å sikre at reaktorene er produsert for fremtidige organiske reaksjoner, må løsningsmidlene varmes opp trygt over kokepunktet; de trykk- og temperaturtestes. Trykktesten viste at systemet opprettholder et stabilt og konstant trykk selv med økt systemtrykk (1,7 MPa). Den hydrostatiske testen ble utført ved romtemperatur med H2O som væske.
Tilkobling av det innebygde (figur 1) termoelementet til temperaturdataloggeren viste at termoelementet var 6 °C (± 1 °C) kaldere enn den programmerte temperaturen på FlowSyn-systemet. Vanligvis resulterer en temperaturøkning på 10 °C i en dobling av reaksjonshastigheten, så en temperaturforskjell på bare noen få grader kan endre reaksjonshastigheten betydelig. Denne forskjellen skyldes temperaturtapet i hele reaktorhuset på grunn av den høye termiske diffusiviteten til materialene som brukes i produksjonsprosessen. Denne termiske driften er konsistent og kan derfor tas hensyn til i utstyrsoppsettet for å sikre at nøyaktige temperaturer nås og måles under reaksjonen. Derfor muliggjør dette online overvåkingsverktøyet streng kontroll av reaksjonstemperaturen og muliggjør mer nøyaktig prosessoptimalisering og utvikling av optimale forhold. Disse sensorene kan også brukes til å identifisere reaksjonseksotermer og forhindre løpske reaksjoner i storskala systemer.
Reaktoren som presenteres i dette arbeidet er det første eksemplet på anvendelse av UAM-teknologi til fabrikasjon av kjemiske reaktorer og adresserer flere store begrensninger som for tiden er forbundet med AM/3D-printing av disse enhetene, for eksempel: (i) overvinne de rapporterte problemene knyttet til prosessering av kobber- eller aluminiumslegeringer (ii) forbedret intern kanaloppløsning sammenlignet med pulversjiktfusjonsteknikker (PBF) som selektiv lasersmelting (SLM)25,69 Dårlig materialflyt og ru overflatetekstur26 (iii) Redusert prosesseringstemperatur, som letter direkte binding av sensorer, noe som ikke er mulig i pulversjiktteknologi, (v) overvinner dårlige mekaniske egenskaper og følsomhet hos polymerbaserte komponenter for en rekke vanlige organiske løsemidler17,19.
Reaktorens funksjonalitet ble demonstrert av en serie kobberkatalyserte alkynazid-cykloaddisjonsreaksjoner under kontinuerlige strømningsforhold (fig. 2). Den ultralydprintede kobberreaktoren som er beskrevet i figur 4, ble integrert med et kommersielt strømningssystem og brukt til å syntetisere bibliotekazider av forskjellige 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazoler via den temperaturkontrollerte reaksjonen av acetylen og alkylgruppehalogenider i nærvær av natriumklorid (figur 3). Bruken av en kontinuerlig strømningstilnærming reduserer sikkerhetsbekymringene som kan oppstå i batchprosesser, ettersom denne reaksjonen produserer svært reaktive og farlige azid-mellomprodukter [317], [318]. I utgangspunktet ble reaksjonen optimalisert for cykloaddisjon av fenylacetylen og jodoetan (skjema 1 – Cykloaddisjon av fenylacetylen og jodoetan) (se figur 5).
(Øverst til venstre) Skjematisk fremstilling av oppsettet som ble brukt til å innlemme 3DP-reaktoren i strømningssystemet (øverst til høyre) oppnådd i det optimaliserte (nederst) skjemaet til Huisgen cykloaddisjon 57-skjemaet mellom fenylacetylen og jodetan for optimalisering, og som viser de optimaliserte parametrene for reaksjonskonverteringshastighet.
Ved å kontrollere oppholdstiden til reagensene i den katalytiske delen av reaktoren og nøye overvåke reaksjonstemperaturen med en direkte integrert termoelementprobe, kan reaksjonsbetingelsene optimaliseres raskt og nøyaktig med minimalt tids- og materialforbruk. Det ble raskt fastslått at de høyeste konverteringene ble oppnådd når en oppholdstid på 15 minutter og en reaksjonstemperatur på 150 °C ble brukt. Fra koeffisientplottet til MODDE-programvaren kan man se at både oppholdstid og reaksjonstemperatur anses som viktige modelltermer. Å kjøre den innebygde optimalisatoren ved hjelp av disse valgte termene genererer et sett med reaksjonsbetingelser designet for å maksimere produktets toppområder samtidig som toppområdene til utgangsmaterialet reduseres. Denne optimaliseringen ga en 53 % konvertering av triazolproduktet, noe som samsvarte godt med modellprediksjonen på 54 %.
Basert på litteraturen som viser at kobber(I)oksid (Cu₂O) kan fungere som en effektiv katalytisk forbindelse på nullvalente kobberoverflater i disse reaksjonene, ble evnen til å foroksidere reaktoroverflaten før reaksjonen ble utført i strømning undersøkt70,71. Reaksjonen mellom fenylacetylen og jodetan ble deretter utført igjen under optimale forhold, og utbyttene ble sammenlignet. Det ble observert at denne fremstillingen resulterte i en betydelig økning i omdannelsen av utgangsmaterialet, som ble beregnet til å være >99 %. Imidlertid viste overvåking ved HPLC at denne omdannelsen reduserte den overdrevent lange reaksjonstiden betydelig til omtrent 90 minutter, hvoretter aktiviteten så ut til å flate ut og nå en "stabil tilstand". Denne observasjonen antyder at kilden til katalytisk aktivitet er hentet fra overflaten av kobberoksid i stedet for det nullvalente kobbersubstratet. Cu-metall oksideres lett ved romtemperatur for å danne CuO og Cu₂O som ikke er selvbeskyttende lag. Dette eliminerer behovet for å tilsette en ekstra kobber(II)-kilde for samkomposisjon71.