Paldies, ka apmeklējāt vietni Nature.com. Jūsu izmantotajai pārlūkprogrammas versijai ir ierobežots CSS atbalsts. Lai nodrošinātu vislabāko pieredzi, iesakām izmantot atjauninātu pārlūkprogrammu (vai izslēgt saderības režīmu pārlūkprogrammā Internet Explorer). Tikmēr, lai nodrošinātu nepārtrauktu atbalstu, vietne tiks attēlota bez stiliem un JavaScript.
Aditīvā ražošana maina veidu, kā pētnieki un rūpnieki projektē un ražo ķīmiskās ierīces, lai apmierinātu savas īpašās vajadzības. Šajā darbā mēs ziņojam par pirmo plūsmas reaktora piemēru, kas izveidots, izmantojot cietvielu metāla lokšņu laminēšanas tehniku ​​- ultraskaņas aditīvo ražošanu (UAM) ar tieši integrētām katalītiskajām daļām un sensoru elementiem. UAM tehnoloģija ne tikai pārvar daudzus ierobežojumus, kas pašlaik saistīti ar ķīmisko reaktoru aditīvo ražošanu, bet arī ievērojami palielina šādu ierīču iespējas. Ar Cu-mediētu Huisgen 1,3-dipolāru cikloadīcijas reakciju, izmantojot UAM ķīmijas iekārtu, tika veiksmīgi sintezēta un optimizēta virkne bioloģiski nozīmīgu 1,4-disubstituētu 1,2,3-triazola savienojumu. Izmantojot UAM unikālās īpašības un nepārtrauktas plūsmas apstrādi, ierīce spēj katalizēt notiekošās reakcijas, vienlaikus nodrošinot reāllaika atgriezenisko saiti reakcijas uzraudzībai un optimizācijai.
Pateicoties ievērojamām priekšrocībām salīdzinājumā ar lielapjoma ķīmiju, plūsmas ķīmija ir svarīga un augoša joma gan akadēmiskajā, gan rūpnieciskajā vidē, pateicoties tās spējai palielināt ķīmiskās sintēzes selektivitāti un efektivitāti. Tas aptver gan vienkāršu organisko molekulu veidošanu1, gan farmaceitiskos savienojumus2,3 un dabīgus produktus4,5,6. Vairāk nekā 50% reakciju smalkās ķīmijas un farmācijas rūpniecībā var gūt labumu no nepārtrauktas plūsmas apstrādes izmantošanas7.
Pēdējos gados pieaug tendence, ka grupas vēlas aizstāt tradicionālos stikla traukus vai plūsmas ķīmijas iekārtas ar pielāgojamiem aditīvās ražošanas (AM) ķīmijas "reakcijas traukiem"8. Šo metožu iteratīvais dizains, ātrā ražošana un trīsdimensiju (3D) iespējas ir noderīgas tiem, kas vēlas pielāgot savas ierīces konkrētam reakciju, ierīču vai apstākļu kopumam. Līdz šim šis darbs ir koncentrējies gandrīz tikai uz polimēru bāzes 3D drukāšanas metožu, piemēram, stereolitogrāfijas (SL)9,10,11, kausētās nogulsnēšanas modelēšanas (FDM)8,12,13,14 un tintes printeru drukas7, 15, 16, izmantošanu. Šādu ierīču nepietiekamā izturība un nespēja veikt plašu ķīmisko reakciju/analīžu klāstu17, 18, 19, 20 ir galvenais ierobežojošais faktors plašākai AM ieviešanai šajā jomā17, 18, 19, 20.
Sakarā ar plūsmas ķīmijas pieaugošo izmantošanu un ar AM saistītajām labvēlīgajām īpašībām ir jāizpēta modernākas metodes, kas lietotājiem ļautu izgatavot plūsmas reakcijas traukus ar uzlabotām ķīmiskajām un analītiskajām iespējām. Šīm metodēm vajadzētu ļaut lietotājiem izvēlēties no plaša ļoti izturīgu vai funkcionālu materiālu klāsta, kas spēj apstrādāt plašu reakcijas apstākļu klāstu, vienlaikus veicinot dažādas analītiskās izvades formas no ierīces, lai nodrošinātu reakcijas uzraudzību un kontroli.
Viens no aditīvās ražošanas procesiem, kam ir potenciāls izstrādāt pielāgotus ķīmiskos reaktorus, ir ultraskaņas aditīvā ražošana (UAM). Šī cietvielu lokšņu laminēšanas metode pielieto ultraskaņas svārstības plānām metāla folijām, lai tās savienotu kopā slāni pa slānim ar minimālu tilpuma sildīšanu un augstu plastmasas plūsmas pakāpi 21, 22, 23. Atšķirībā no vairuma citu AM tehnoloģiju, UAM var tieši integrēt ar subtraktīvo ražošanu, kas pazīstama kā hibrīds ražošanas process, kurā periodiska datorizēta ciparu vadības (CNC) frēzēšana vai lāzerapstrāde uz vietas nosaka savienotā materiāla slāņa neto formu 24, 25. Tas nozīmē, ka lietotāju neierobežo problēmas, kas saistītas ar atlikušā izejmateriāla noņemšanu no maziem šķidruma kanāliem, kas bieži notiek pulvera un šķidrā AM sistēmās 26, 27, 28. Šī dizaina brīvība attiecas arī uz pieejamo materiālu izvēli – UAM var savienot termiski līdzīgas un atšķirīgas materiālu kombinācijas vienā procesa posmā. Materiālu kombināciju izvēle ārpus kausēšanas procesa nozīmē, ka var labāk apmierināt konkrētu pielietojumu mehāniskās un ķīmiskās prasības. Papildus cietvielu savienošanai vēl viena parādība, ar kuru saskaras ultraskaņas savienošanas laikā, ir plastmasas materiālu augstā plūsma relatīvi zemā temperatūrā29,30,31,32,33. Šī unikālā UAM īpašība var atvieglot mehānisku/termisku elementu iestrādāšanu starp metāla slāņiem bez bojājumiem. UAM iestrādātie sensori var atvieglot reāllaika informācijas piegādi no ierīces lietotājam, izmantojot integrētu analītiku.
Autoru iepriekšējie darbi32 demonstrēja UAM procesa spēju radīt metāliskas 3D mikrofluidiskas struktūras ar integrētām uztveršanas iespējām. Šī ir tikai uzraudzības ierīce. Šajā rakstā ir sniegts pirmais UAM izgatavota mikrofluidiska ķīmiskā reaktora piemērs; aktīva ierīce, kas ne tikai uzrauga, bet arī inducē ķīmisko sintēzi, izmantojot strukturāli integrētus katalizatora materiālus. Ierīce apvieno vairākas priekšrocības, kas saistītas ar UAM tehnoloģiju 3D ķīmisko ierīču ražošanā, piemēram: iespēja pārveidot pilnus 3D dizainus tieši no datorizētas projektēšanas (CAD) modeļiem produktos; vairāku materiālu izgatavošana, lai apvienotu augstu siltumvadītspēju un katalītiskos materiālus; un termisko sensoru iestrādāšana tieši starp reaģentu plūsmām precīzai reakcijas temperatūras uzraudzībai un kontrolei. Lai demonstrētu reaktora funkcionalitāti, ar vara katalizētu Huisgen 1,3-dipolāru cikloadīciju tika sintezēta farmaceitiski nozīmīgu 1,4-disubstituētu 1,2,3-triazola savienojumu bibliotēka. Šis darbs izceļ, kā materiālzinātnes un datorizētas projektēšanas izmantošana var pavērt jaunas iespējas ķīmijai, izmantojot daudznozaru pētījumus.
Visi šķīdinātāji un reaģenti tika iegādāti no Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI vai Fischer Scientific un tika izmantoti bez iepriekšējas attīrīšanas.1H un 13C NMR spektri, kas reģistrēti attiecīgi 400 MHz un 100 MHz frekvencēs, tika iegūti, izmantojot JEOL ECS-400 400 MHz spektrometru vai Bruker Avance II 400 MHz spektrometru un CDCl3 vai (CD3)2SO4 kā šķīdinātāju. Visas reakcijas tika veiktas, izmantojot Uniqsis FlowSyn plūsmas ķīmijas platformu.
Visu šajā pētījumā iekļauto ierīču izgatavošanai tika izmantota UAM tehnoloģija. Šī tehnoloģija tika izgudrota 1999. gadā, un tās tehniskās detaļas, darbības parametrus un attīstību kopš tās izgudrošanas var izpētīt, izmantojot šādus publicētos materiālus34,35,36,37. Ierīce (1. attēls) tika ieviesta, izmantojot īpaši jaudīgu, 9 kW SonicLayer 4000® UAM sistēmu (Fabrisonic, OH, ASV). Plūsmas ierīces izgatavošanai izvēlētie materiāli bija Cu-110 un Al 6061. Cu-110 ir augsts vara saturs (vismaz 99,9% vara), padarot to par labu kandidātu vara katalizētām reakcijām, un tāpēc to izmanto kā "aktīvo slāni mikroreaktorā". Al 6061 O tiek izmantots kā "beztaras" materiāls, kā arī iegulšanas slānis, ko izmanto analīzei; sakausējuma palīgkomponentu iegulšana un atkvēlināšanas stāvoklis apvienojumā ar Cu-110 slāni. Al 6061 O ir materiāls, kas ir pierādījis savu augsto saderību ar UAM procesiem38, 39, 40, 41, un tā ir pārbaudīta un atzīta par ķīmiski stabilu ar šajā darbā izmantotajiem reaģentiem. Al 6061 O kombinācija ar Cu-110 arī tiek uzskatīta par saderīgu materiālu kombināciju UAM un tāpēc ir piemērots materiāls šim pētījumam. 38,42 Šīs ierīces ir uzskaitītas 1. tabulā zemāk.
Reaktora izgatavošanas posmi (1) Al 6061 substrāts (2) Apakšējā kanāla izgatavošana, kas pārklāts ar vara foliju (3) Termopāru iestrādāšana starp slāņiem (4) Augšējais kanāls (5) Ieeja un izeja (6) Monolīts reaktors.
Šķidruma ceļa projektēšanas filozofija ir izmantot līkumotu ceļu, lai palielinātu šķidruma pārvietojamo attālumu mikroshēmā, vienlaikus saglabājot mikroshēmas izmēru pārvaldāmā līmenī. Šis attāluma palielinājums ir vēlams, lai palielinātu katalizatora/reaģenta mijiedarbības laiku un nodrošinātu lielisku produkta ražu. Mikroshēmās taisnā ceļa galos tiek izmantoti 90° līkumi, lai izraisītu turbulentu sajaukšanos ierīcē44 un palielinātu šķidruma saskares laiku ar virsmu (katalizatoru). Lai vēl vairāk palielinātu sasniedzamo sajaukšanos, reaktora konstrukcijā ir divas reaģenta ieplūdes atveres, kas apvienotas Y veida savienojumā pirms ieiešanas serpentīna sajaukšanas sekcijā. Trešā ieplūde, kas krustojas ar plūsmu tās atrašanās vietas vidū, ir iekļauta nākotnes daudzpakāpju reakciju sintēzes projektēšanā.
Visiem kanāliem ir kvadrātveida profils (bez iegrimes leņķiem), kas iegūts periodiskas CNC frēzēšanas rezultātā, ko izmanto kanāla ģeometrijas izveidei. Kanāla izmēri ir izvēlēti tā, lai nodrošinātu lielu (mikroreaktoram) tilpuma izvadi, vienlaikus esot pietiekami maziem, lai veicinātu virsmas mijiedarbību (katalizatorus) lielākajai daļai ietverto šķidrumu. Atbilstošais izmērs ir balstīts uz autoru iepriekšējo pieredzi ar metāla-šķidruma ierīcēm reakcijai. Galīgā kanāla iekšējie izmēri bija 750 µm x 750 µm, un kopējais reaktora tilpums bija 1 ml. Konstrukcijā ir iekļauts integrēts savienotājs (1/4″ — 28 UNF vītne), lai ierīci varētu vienkārši savienot ar komerciālām plūsmas ķīmijas iekārtām. Kanāla izmēru ierobežo folijas materiāla biezums, tā mehāniskās īpašības un ultraskaņas savienošanas parametri. Pie noteikta platuma konkrētam materiālam materiāls "ieslīdēs" izveidotajā kanālā. Pašlaik šim aprēķinam nav īpaša modeļa, tāpēc maksimālais kanāla platums konkrētam materiālam un konstrukcijai tiek noteikts eksperimentāli; šajā gadījumā 750 μm platums neizraisīs nokarāšanos.
Kanāla formu (kvadrātu) nosaka, izmantojot kvadrātveida griezēju. Kanālu formu un izmēru var mainīt ar CNC mašīnām, izmantojot dažādus griezējinstrumentus, lai iegūtu dažādus plūsmas ātrumus un raksturlielumus. Piemēru izliektas formas kanāla izveidei, izmantojot 125 μm instrumentu, var atrast Monaghan45 darbā. Kad folijas slānis tiek uzklāts plakaniski, folijas materiāla pārklājums virs kanāliem būs plakans (kvadrātveida). Šajā darbā, lai saglabātu kanāla simetriju, tika izmantota kvadrātveida kontūra.
Ražošanas iepriekš ieprogrammētas pauzes laikā termoelementu temperatūras zondes (K tips) tiek iestrādātas tieši ierīcē starp augšējo un apakšējo kanālu grupu (1. attēls – 3. posms). Šie termoelementi var uzraudzīt temperatūras izmaiņas no −200 līdz 1350 °C.
Metāla uzklāšanas procesu veic UAM rags, izmantojot 25,4 mm platu, 150 mikronu biezu metāla foliju. Šie folijas slāņi ir savienoti virknē blakus esošu sloksņu, lai nosegtu visu veidošanas laukumu; uzklātā materiāla izmērs ir lielāks nekā gala produkts, jo subtraktīvais process rada galīgo neto formu. CNC apstrāde tiek izmantota, lai apstrādātu iekārtas ārējos un iekšējos kontūrus, kā rezultātā iekārtas un kanālu virsmas apdare atbilst izvēlētajam instrumentam un CNC procesa parametriem (šajā piemērā aptuveni 1,6 μm Ra). Visā ierīces ražošanas procesā tiek izmantoti nepārtraukti, nepārtraukti ultraskaņas materiāla uzklāšanas un apstrādes cikli, lai nodrošinātu izmēru precizitātes saglabāšanu un gatavās detaļas atbilstību CNC apdares frēzēšanas precizitātes līmeņiem. Šai ierīcei izmantotais kanāla platums ir pietiekami mazs, lai nodrošinātu, ka folijas materiāls "neieslīd" šķidruma kanālā, tāpēc kanāls saglabā kvadrātveida šķērsgriezumu. Iespējamās folijas materiāla un UAM procesa parametru spraugas eksperimentāli noteica ražošanas partneris (Fabrisonic LLC, ASV).
Pētījumi ir parādījuši, ka bez papildu termiskās apstrādes UAM saistīšanas saskarnē 46, 47 notiek neliela elementu difūzija, tāpēc šajā darbā aplūkotajām ierīcēm Cu-110 slānis paliek atšķirīgs no Al 6061 slāņa un pēkšņi mainās.
Reaktora izejā uzstādiet iepriekš kalibrētu 250 psi (1724 kPa) pretspiediena regulatoru (BPR) un sūknējiet ūdeni caur reaktoru ar ātrumu no 0,1 līdz 1 ml min-1. Reaktora spiedienu uzraudzīja, izmantojot FlowSyn iebūvēto sistēmas spiediena sensoru, lai pārliecinātos, ka sistēma var uzturēt nemainīgu, stabilu spiedienu. Potenciālās temperatūras gradienti visā plūsmas reaktorā tika pārbaudīti, nosakot visas atšķirības starp reaktorā iebūvētajiem termoelementiem un tiem, kas iebūvēti FlowSyn mikroshēmas sildīšanas plāksnē. Tas tiek panākts, mainot programmējamās sildvirsmas temperatūru no 100 līdz 150 °C ar 25 °C soli un atzīmējot visas atšķirības starp ieprogrammēto un reģistrēto temperatūru. Tas tika panākts, izmantojot tc-08 datu reģistrētāju (PicoTech, Kembridža, Apvienotā Karaliste) un tam pievienoto PicoLog programmatūru.
Fenilacetilēna un jodetāna cikloadīcijas reakcijas apstākļi tika optimizēti (1. shēma — fenilacetilēna un jodetāna cikloadīcija). Šī optimizācija tika veikta, izmantojot pilna faktoriāla eksperimentu dizaina (DOE) pieeju, izmantojot temperatūru un uzturēšanās laiku kā mainīgos parametrus, vienlaikus fiksējot alkīna:azīda attiecību 1:2.
Tika sagatavoti atsevišķi nātrija azīda (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodetāna (0,25 M, DMF) un fenilacetilēna (0,125 M, DMF) šķīdumi. Katra šķīduma 1,5 ml alikvota tika sajaukta un sūknēta caur reaktoru ar vēlamo plūsmas ātrumu un temperatūru. Modeļa reakcija tika ņemta kā triazola produkta un fenilacetilēna izejvielas pīķa laukuma attiecība un noteikta ar augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfiju (HPLC). Analīzes konsekvences labad visu reakciju paraugi tika ņemti tūlīt pēc tam, kad reakcijas maisījums atstāja reaktoru. Optimizācijai izvēlētie parametru diapazoni ir parādīti 2. tabulā.
Visi paraugi tika analizēti, izmantojot Chromaster HPLC sistēmu (VWR, PA, ASV), kas sastāvēja no kvaternārā sūkņa, kolonnas krāsns, mainīga viļņa garuma UV detektora un automātiskā paraugu ņemšanas ierīces. Kolonna bija Equivalence 5 C18 (VWR, PA, ASV), izmērs 4,6 × 100 mm, daļiņu izmērs 5 µm, uzturēta 40 °C temperatūrā. Šķīdinātājs bija izokrātisks 50:50 metanola:ūdens maisījums ar plūsmas ātrumu 1,5 ml/min. Injekcijas tilpums bija 5 µl, un detektora viļņa garums bija 254 nm. DOE parauga pīķa laukuma procentuālā daļa tika aprēķināta tikai no atlikušo alkīna un triazola produktu pīķa laukumiem. Izejmateriāla injicēšana ļauj identificēt atbilstošos pīķus.
Reaktora analīzes rezultātu savienošana ar MODDE DOE programmatūru (Umetrics, Malme, Zviedrija) ļāva veikt rūpīgu rezultātu tendenču analīzi un noteikt optimālos reakcijas apstākļus šai cikloadīcijai. Iebūvētā optimizētāja palaišana un visu svarīgo modeļa terminu atlasīšana dod reakcijas apstākļu kopumu, kas paredzēts, lai palielinātu produkta pīķa laukumu, vienlaikus samazinot acetilēna izejmateriāla pīķa laukumu.
Virsmas vara oksidēšana katalītiskās reakcijas kamerā tika panākta, izmantojot ūdeņraža peroksīda šķīdumu (36%), kas plūda caur reakcijas kameru (plūsmas ātrums = 0,4 ml min-1, uzturēšanās laiks = 2,5 min) pirms katras triazola savienojumu bibliotēkas sintēzes.
Kad tika noteikts optimālais apstākļu kopums, tie tika piemēroti virknei acetilēna un halogēnalkāna atvasinājumu, lai varētu apkopot nelielas bibliotēkas sintēzi, tādējādi radot iespēju šos apstākļus piemērot plašākam potenciālo reaģentu klāstam (1. attēls).2).
Sagatavojiet atsevišķus nātrija azīda (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogēnalkānu (0,25 M, DMF) un alkīnu (0,125 M, DMF) šķīdumus. Katra šķīduma 3 ml alikvotas sajauca un sūknēja caur reaktoru ar ātrumu 75 µL/min un 150 °C temperatūrā. Kopējais tilpums tika savākts flakonā un atšķaidīts ar 10 ml etilacetāta. Parauga šķīdumu mazgāja ar 3 × 10 ml ūdens. Ūdens slāņus apvienoja un ekstrahēja ar 10 ml etilacetāta; pēc tam organiskos slāņus apvienoja, mazgāja ar 3 × 10 ml sālsūdens, žāvēja virs MgSO4 un filtrēja, pēc tam šķīdinātāju noņemja vakuumā. Paraugi tika attīrīti ar kolonnas hromatogrāfiju uz silikagela, izmantojot etilacetātu, pirms analīzes, izmantojot HPLC, 1H NMR, 13C NMR un augstas izšķirtspējas masas spektrometrijas (HR-MS) kombināciju.
Visi spektri tika iegūti, izmantojot Thermofischer precīzijas Orbitrap izšķirtspējas masas spektrometru ar ESI kā jonizācijas avotu. Visi paraugi tika sagatavoti, izmantojot acetonitrilu kā šķīdinātāju.
TLC analīze tika veikta uz alumīnija pamatnes silīcija dioksīda plāksnēm. Plāksnes tika vizualizētas ar UV gaismu (254 nm) vai vanilīna krāsošanu un karsēšanu.
Visi paraugi tika analizēti, izmantojot VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Apvienotā Karaliste) sistēmu, kas aprīkota ar automātisko paraugu ņemšanas ierīci, kolonnas krāsns bināro sūkni un viena viļņa garuma detektoru. Izmantotā kolonna bija ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdīna, Skotija).
Injekcijas (5 µL) tika veiktas tieši no atšķaidīta neapstrādāta reakcijas maisījuma (atšķaidījums 1:10) un analizētas ar ūdens:metanola maisījumu (50:50 vai 70:30), izņemot dažus paraugus, izmantojot šķīdinātāju sistēmu 70:30 (apzīmēta ar zvaigznes numuru) ar plūsmas ātrumu 1,5 ml/min. Kolonna tika turēta 40 °C temperatūrā. Detektora viļņa garums ir 254 nm.
Parauga pīķa laukuma procentuālā daļa tika aprēķināta no atlikušā alkīna pīķa laukuma, tikai triazola produktam, un izejmateriāla injekcija ļāva identificēt attiecīgos pīķus.
Visi paraugi tika analizēti, izmantojot Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Visi kalibrēšanas standarti tika sagatavoti, izmantojot 1000 ppm Cu standarta šķīdumu 2% slāpekļskābē (SPEX Certi Prep). Visi standarti tika sagatavoti 5% DMF un 2% HNO3 šķīdumā, un visi paraugi tika atšķaidīti 20 reizes parauga DMF-HNO3 šķīdumā.
UAM izmanto ultraskaņas metāla metināšanu kā savienošanas tehniku ​​metāla folijas materiālam, ko izmanto galīgās montāžas veidošanai. Ultraskaņas metāla metināšanā tiek izmantots vibrējošs metāla instruments (saukts par ragu vai ultraskaņas ragu), lai spiedienu uz savienojamo folijas slāni/iepriekš sablīvēto slāni pieliktu, vienlaikus vibrējot materiālu. Nepārtrauktas darbības gadījumā sonotrode ir cilindriska un ripo pāri materiāla virsmai, savienojot visu laukumu. Pielietojot spiedienu un vibrāciju, materiāla virsmas oksīdi var saplaisāt. Nepārtraukts spiediens un vibrācija var izraisīt materiāla nelīdzenumu sabrukšanu 36. Cieša saskare ar lokāli izraisītu siltumu un spiedienu pēc tam noved pie cietvielu savienojuma materiāla saskarnēs; tas var arī veicināt adhēziju, mainot virsmas enerģiju 48. Saistīšanas mehānisma raksturs pārvar daudzas problēmas, kas saistītas ar mainīgo kušanas temperatūru un augstas temperatūras sekām, kas minētas citās aditīvās ražošanas metodēs. Tas ļauj tieši savienot (t.i., bez virsmas modifikācijas, pildvielām vai līmvielām) vairākus dažādu materiālu slāņus vienā sablīvētā struktūrā.
Otrs labvēlīgs faktors UAM ir augstā plastiskās plūsmas pakāpe, kas novērota metāliskos materiālos pat zemā temperatūrā, t.i., krietni zem metālisko materiālu kušanas temperatūras. Ultraskaņas svārstību un spiediena kombinācija izraisa augstu lokālās graudu robežas migrācijas un pārkristalizācijas līmeni bez lielas temperatūras paaugstināšanās, kas tradicionāli saistīta ar beramkravu materiāliem. Galīgās montāžas laikā šo parādību var izmantot, lai starp metāla folijas slāņiem slāni pa slānim iestrādātu aktīvās un pasīvās komponentes. Tādi elementi kā optiskās šķiedras 49, pastiprinājumi 46, elektronika 50 un termopāri (šis darbs) ir veiksmīgi iestrādāti UAM struktūrās, lai izveidotu aktīvas un pasīvas kompozītmateriālu montāžas.
Šajā darbā ir izmantotas gan dažādas UAM materiālu saistīšanas, gan interkalācijas iespējas, lai izveidotu vislabāko katalītiskās temperatūras uzraudzības mikroreaktoru.
Salīdzinot ar pallādiju (Pd) un citiem bieži izmantotiem metālu katalizatoriem, Cu katalīzei ir vairākas priekšrocības: (i) Ekonomiski Cu ir lētāks nekā daudzi citi metāli, ko izmanto katalīzē, un tāpēc tā ir pievilcīga iespēja ķīmiskās pārstrādes rūpniecībai; (ii) Cu katalizēto krustenisko savienošanas reakciju klāsts palielinās un, šķiet, zināmā mērā papildina uz Pd balstītas metodoloģijas51,52,53; (iii) Cu katalizētās reakcijas labi darbojas bez citiem ligandiem. Šie ligandi bieži vien ir strukturāli vienkārši un, ja nepieciešams, lēti, savukārt Pd ķīmijā izmantotie ligandi bieži vien ir sarežģīti, dārgi un jutīgi pret gaisu; (iv) Cu, īpaši pazīstams ar spēju saistīt alkīnus sintēzes laikā, piemēram, bimetāliskā katalizētā Sonogashira savienošana un cikloadīcija ar azīdiem (klikšķa ķīmija); (v) Cu spēj arī veicināt vairāku nukleofilu arilēšanu Ulmana tipa reakcijās.
Visu šo reakciju heterogenizācijas piemēri nesen ir demonstrēti Cu(0) klātbūtnē. Tas lielā mērā ir saistīts ar farmācijas nozari un pieaugošo uzmanību metālu katalizatoru atgūšanai un atkārtotai izmantošanai55,56.
1,3-dipolārā cikloadīcijas reakcija starp acetilēnu un azīdu līdz 1,2,3-triazolam, ko aizsāka Huisgens 20. gs. sešdesmitajos gados57, tiek uzskatīta par sinerģisku demonstrācijas reakciju. Iegūtās 1,2,3-triazola grupas ir īpaši interesantas kā farmakofori zāļu atklāšanas jomā to bioloģisko pielietojumu un izmantošanas dažādos terapeitiskos līdzekļos dēļ58.
Šī reakcija atkal nonāca uzmanības centrā, kad Šārpless un citi ieviesa “klikšķa ķīmijas” jēdzienu59. Termins “klikšķa ķīmija” tiek lietots, lai aprakstītu stabilu, uzticamu un selektīvu reakciju kopumu jaunu savienojumu un kombinatorisko bibliotēku ātrai sintēzei, izmantojot heteroatomu saiti (CXC)60. Šo reakciju sintētiskā pievilcība izriet no ar tām saistītās augstās ražas, vienkāršiem reakcijas apstākļiem, skābekļa un ūdens izturības, kā arī vienkāršas produktu atdalīšanas61.
Klasiskā Huisgena 1,3-dipola cikloadīcija nepieder pie "klikšķa ķīmijas" kategorijas. Tomēr Medals un Šārpless pierādīja, ka šajā azīda-alkīna savienošanas reakcijā Cu(I) klātbūtnē notiek ievērojams ātruma paātrinājums par 107 līdz 108, salīdzinot ar nekatalizēto 1,3-dipolāro cikloadīciju 62,63. Šim uzlabotajam reakcijas mehānismam nav nepieciešamas aizsarggrupas vai skarbi reakcijas apstākļi, un tas laika skalā nodrošina gandrīz pilnīgu konversiju un selektivitāti pret 1,4-disubstituētiem 1,2,3-triazoliem (anti-1,2,3-triazols) (3. attēls).
Tradicionālo un vara katalizēto Huisgen ciklopievienošanas reakciju izometriskie rezultāti. Ar Cu(I) katalizētās Huisgen ciklopievienošanas reakcijas dod tikai 1,4-disubstituētus 1,2,3-triazolus, savukārt termiski inducētās Huisgen ciklopievienošanas reakcijas parasti dod 1,4- un 1,5-triazolu azolu stereoizomēru 1:1 maisījumu.
Lielākā daļa protokolu ietver stabilu Cu(II) avotu reducēšanu, piemēram, CuSO4 vai Cu(II)/Cu(0) sugu reducēšanu kopā ar nātrija sāļiem. Salīdzinot ar citām metālu katalizētām reakcijām, Cu(I) izmantošanai ir galvenās priekšrocības, jo tā ir lēta un viegli apstrādājama.
Vorela u. c. veiktie kinētiskās un izotopu marķēšanas pētījumi65 parādīja, ka terminālo alkīnu gadījumā katras molekulas reaktivitātes aktivizēšanā pret azīdu ir iesaistīti divi vara ekvivalenti. Ierosinātais mehānisms darbojas caur sešu locekļu vara metāla gredzenu, kas veidojas, azīdam koordinējoties ar σ-saistītu vara acetilīdu ar π-saistītu varu kā stabilu donora ligandu. Triazolilvara atvasinājumi veidojas, gredzenam saraujoties, kam seko protonu sadalīšanās, lai iegūtu triazola produktus un noslēgtu katalītisko ciklu.
Lai gan plūsmas ķīmijas ierīču priekšrocības ir labi dokumentētas, ir radusies vēlme integrēt analītiskos rīkus šajās sistēmās procesu uzraudzībai līnijā, in situ66,67. UAM izrādījās piemērota metode ļoti sarežģītu 3D plūsmas reaktoru, kas izgatavoti no katalītiski aktīviem, termiski vadošiem materiāliem ar tieši iestrādātiem sensoriem, projektēšanai un ražošanai (4. attēls).
Alumīnija-vara plūsmas reaktors, kas izgatavots ar ultraskaņas aditīvo ražošanu (UAM) ar sarežģītu iekšējo kanālu struktūru, iestrādātiem termopāriem un katalītiskās reakcijas kameru. Lai vizualizētu iekšējos šķidruma ceļus, parādīts arī caurspīdīgs prototips, kas izgatavots, izmantojot stereolitogrāfiju.
Lai nodrošinātu, ka reaktori ir izgatavoti turpmākām organiskām reakcijām, šķīdinātāji ir droši jāuzkarsē virs viršanas temperatūras; tie tiek pārbaudīti spiedienā un temperatūrā. Spiediena pārbaude parādīja, ka sistēma uztur stabilu un nemainīgu spiedienu pat pie paaugstināta sistēmas spiediena (1,7 MPa). Hidrostatiskais tests tika veikts istabas temperatūrā, izmantojot H2O kā šķidrumu.
Pievienojot iegulto (1. attēls) termoelementu temperatūras datu reģistrētājam, tika parādīts, ka termoelements bija par 6 °C (± 1 °C) zemāks nekā FlowSyn sistēmā ieprogrammētā temperatūra. Parasti temperatūras paaugstināšanās par 10 °C izraisa reakcijas ātruma divkāršošanos, tāpēc temperatūras starpība tikai par dažiem grādiem var būtiski mainīt reakcijas ātrumu. Šī atšķirība rodas temperatūras zuduma dēļ visā reaktora korpusā ražošanas procesā izmantoto materiālu augstās termiskās difūzijas dēļ. Šī termiskā nobīde ir pastāvīga, un tāpēc to var ņemt vērā iekārtas iestatījumos, lai nodrošinātu precīzu temperatūru sasniegšanu un mērīšanu reakcijas laikā. Tādēļ šis tiešsaistes uzraudzības rīks atvieglo stingru reakcijas temperatūras kontroli un precīzāku procesa optimizāciju un optimālu apstākļu izveidi. Šos sensorus var izmantot arī, lai identificētu reakcijas eksotermas un novērstu nekontrolētas reakcijas liela mēroga sistēmās.
Šajā darbā prezentētais reaktors ir pirmais UAM tehnoloģijas pielietošanas piemērs ķīmisko reaktoru ražošanā, un tas risina vairākus būtiskus ierobežojumus, kas pašlaik saistīti ar šo ierīču AM/3D drukāšanu, piemēram: (i) pārvarot ar vara vai alumīnija sakausējumu apstrādi saistītās problēmas, (ii) uzlabota iekšējā kanāla izšķirtspēja salīdzinājumā ar pulverveida slāņa saplūšanas (PBF) metodēm, piemēram, selektīvo lāzera kausēšanu (SLM)25,69, (iii) samazināta apstrādes temperatūra, kas atvieglo sensoru tiešu savienošanu, kas nav iespējama pulverveida slāņa tehnoloģijā, (v) pārvarot polimēru bāzes komponentu sliktās mehāniskās īpašības un jutību pret dažādiem izplatītiem organiskajiem šķīdinātājiem17,19.
Reaktora funkcionalitāte tika demonstrēta ar virkni vara katalizētu alkīna azīda cikloadīcijas reakciju nepārtrauktas plūsmas apstākļos (2. att.). Ultraskaņas drukātais vara reaktors, kas detalizēti parādīts 4. attēlā, tika integrēts ar komerciālu plūsmas sistēmu un izmantots, lai sintezētu dažādu 1,4-disubstituētu 1,2,3-triazolu bibliotēkas azīdus, izmantojot acetilēna un alkilgrupu halogenīdu reakcijas temperatūru nātrija hlorīda klātbūtnē (3. attēls). Nepārtrauktas plūsmas pieejas izmantošana mazina drošības problēmas, kas var rasties partijas procesos, jo šī reakcija rada ļoti reaktīvus un bīstamus azīda starpproduktus [317], [318]. Sākotnēji reakcija tika optimizēta fenilacetilēna un jodietāna cikloadīcijai (1. shēma – Fenilacetilēna un jodietāna cikloadīcija) (sk. 5. attēlu).
(Augšējā kreisajā stūrī) 3DP reaktora iekļaušanai plūsmas sistēmā (augšējā labajā stūrī) izmantotās iekārtas shēma, kas iegūta optimizētajā (apakšējā) Huisgen cikloadīcijas 57 shēmas shēmā starp fenilacetilēnu un jodetānu optimizācijai un kurā parādīts optimizēto parametru reakcijas konversijas ātrums.
Kontrolējot reaģentu uzturēšanās laiku reaktora katalītiskajā daļā un rūpīgi uzraugot reakcijas temperatūru ar tieši integrētu termoelementu zondi, reakcijas apstākļus var ātri un precīzi optimizēt ar minimālu laika un materiāla patēriņu. Ātri tika noteikts, ka visaugstākā konversija tika iegūta, izmantojot 15 minūšu uzturēšanās laiku un 150 °C reakcijas temperatūru. No MODDE programmatūras koeficientu diagrammas var redzēt, ka gan uzturēšanās laiks, gan reakcijas temperatūra tiek uzskatīti par svarīgiem modeļa terminiem. Iebūvētā optimizētāja palaišana, izmantojot šos atlasītos terminus, ģenerē reakcijas apstākļu kopumu, kas paredzēts, lai palielinātu produkta pīķu laukumus, vienlaikus samazinot izejvielu pīķu laukumus. Šī optimizācija nodrošināja 53% triazola produkta konversiju, kas precīzi atbilda modeļa prognozei 54%.
Pamatojoties uz literatūru, kas parāda, ka vara(I) oksīds (Cu2O) šajās reakcijās var darboties kā efektīva katalītiska suga uz nulles valentā vara virsmām, tika pētīta spēja iepriekš oksidēt reaktora virsmu pirms reakcijas veikšanas plūsmā70,71. Reakcija starp fenilacetilēnu un jodmetānu pēc tam tika veikta atkārtoti optimālos apstākļos, un tika salīdzinātas ražas. Tika novērots, ka šī sagatavošana izraisīja ievērojamu izejmateriāla konversijas pieaugumu, kas tika aprēķināts kā >99%. Tomēr monitorings ar HPLC parādīja, ka šī konversija ievērojami samazināja pārmērīgi ilgo reakcijas laiku līdz aptuveni 90 minūtēm, pēc kā aktivitāte, šķiet, izlīdzinājās un sasniedza "stabilu stāvokli". Šis novērojums liecina, ka katalītiskās aktivitātes avots ir iegūts no virsmas vara oksīda, nevis no nulles valentā vara substrāta. Cu metāls istabas temperatūrā viegli oksidējas, veidojot CuO un Cu2O, kas nav pašaizsargājoši slāņi. Tas novērš nepieciešamību pievienot papildu vara(II) avotu kopkompozīcijā71.