Dziękujemy za odwiedzenie witryny Nature.com. Używana przez Ciebie wersja przeglądarki obsługuje CSS w ograniczonym zakresie. Aby zapewnić Ci najlepsze wrażenia, zalecamy korzystanie z nowszej wersji przeglądarki (lub wyłączenie trybu zgodności w przeglądarce Internet Explorer). Tymczasem, aby zapewnić ciągłą obsługę, będziemy wyświetlać witrynę bez stylów i JavaScript.
Produkcja addytywna zmienia sposób, w jaki naukowcy i przemysłowcy projektują i wytwarzają urządzenia chemiczne, aby sprostać swoim specyficznym potrzebom. W tej pracy przedstawiamy pierwszy przykład reaktora przepływowego utworzonego techniką laminowania blach metalowych w stanie stałym, z wykorzystaniem technologii produkcji addytywnej ultradźwiękowej (UAM), z bezpośrednio zintegrowanymi częściami katalitycznymi i czujnikami. Technologia UAM nie tylko pokonuje wiele ograniczeń związanych obecnie z produkcją addytywną reaktorów chemicznych, ale także znacząco zwiększa możliwości takich urządzeń. Zsyntetyzowano i zoptymalizowano szereg biologicznie ważnych związków 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazoli w reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej Huisgena za pośrednictwem Cu, wykorzystując układ chemiczny UAM. Wykorzystując unikalne właściwości UAM i ciągłego przetwarzania przepływowego, urządzenie jest w stanie katalizować trwające reakcje, a także zapewniać informacje zwrotne w czasie rzeczywistym w celu monitorowania reakcji i jej optymalizacji.
Ze względu na swoje znaczące zalety w porównaniu z chemią masową, chemia przepływowa jest ważną i rozwijającą się dziedziną zarówno w środowisku akademickim, jak i przemysłowym, ze względu na jej zdolność do zwiększania selektywności i wydajności syntezy chemicznej. Dotyczy to zarówno tworzenia prostych cząsteczek organicznych1, jak i związków farmaceutycznych2,3 i produktów naturalnych4,5,6. Ponad 50% reakcji w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym może skorzystać z zastosowania ciągłego przetwarzania przepływowego7.
W ostatnich latach zaobserwowano rosnący trend wśród grup chcących zastąpić tradycyjne szkło lub sprzęt do chemii przepływowej dostosowywalnymi „naczyniami reakcyjnymi” do produkcji addytywnej (AM)8. Iteracyjne projektowanie, szybka produkcja i możliwości trójwymiarowe (3D) tych technik są korzystne dla tych, którzy chcą dostosować swoje urządzenia do określonego zestawu reakcji, urządzeń lub warunków. Do tej pory prace te koncentrowały się prawie wyłącznie na wykorzystaniu technik druku 3D opartych na polimerach, takich jak stereolitografia (SL)9,10,11, modelowanie osadzania topionego materiału (FDM)8,12,13,14 i drukowanie atramentowe7, 15, 16. Brak wytrzymałości i zdolności takich urządzeń do przeprowadzania szerokiego zakresu reakcji/analiz chemicznych17, 18, 19, 20 jest głównym czynnikiem ograniczającym szersze wdrożenie AM w tej dziedzinie17, 18, 19, 20.
Ze względu na coraz powszechniejsze stosowanie chemii przepływowej i korzystne właściwości związane z drukiem 3D, istnieje potrzeba zbadania bardziej zaawansowanych technik, które umożliwią użytkownikom wytwarzanie przepływowych naczyń reakcyjnych o ulepszonych możliwościach chemicznych i analitycznych. Techniki te powinny umożliwić użytkownikom wybór spośród szeregu wysoce wytrzymałych i funkcjonalnych materiałów zdolnych do radzenia sobie z szerokim zakresem warunków reakcji, a także ułatwić różne formy analitycznych wyników z urządzenia, aby umożliwić monitorowanie i kontrolowanie reakcji.
Jednym z procesów wytwarzania przyrostowego, który ma potencjał do opracowywania niestandardowych reaktorów chemicznych, jest wytwarzanie przyrostowe metodą ultradźwiękową (UAM). Ta technika laminowania arkuszy w stanie stałym wykorzystuje oscylacje ultradźwiękowe do cienkich folii metalowych w celu ich łączenia warstwa po warstwie przy minimalnym nagrzewaniu objętościowym i wysokim stopniu przepływu tworzywa sztucznego 21 , 22 , 23 . W przeciwieństwie do większości innych technologii AM, UAM można bezpośrednio zintegrować z wytwarzaniem ubytkowym, znanym jako hybrydowy proces wytwarzania, w którym okresowe frezowanie CNC lub obróbka laserowa na miejscu definiuje kształt netto warstwy łączonego materiału 24, 25. Oznacza to, że użytkownik nie jest ograniczony problemami związanymi z usuwaniem resztkowego surowego materiału budowlanego z małych kanałów płynowych, co często ma miejsce w przypadku systemów AM proszkowych i ciekłych 26, 27, 28. Ta swoboda projektowania rozciąga się również na dostępne wybory materiałów — UAM może łączyć podobne i różne pod względem termicznym kombinacje materiałów w jednym etapie procesu. Wybór kombinacji materiałów poza procesem topienia oznacza, że ​​wymagania mechaniczne i chemiczne mogą być lepiej spełnione. Oprócz łączenia w stanie stałym, innym zjawiskiem spotykanym podczas łączenia ultradźwiękowego jest wysoki przepływ materiałów z tworzyw sztucznych w stosunkowo niskich temperaturach29,30,31,32,33. Ta wyjątkowa cecha UAM może ułatwić osadzanie elementów mechanicznych/termicznych pomiędzy warstwami metalu bez uszkodzeń. Czujniki wbudowane w UAM mogą ułatwić dostarczanie informacji w czasie rzeczywistym z urządzenia do użytkownika za pośrednictwem zintegrowanej analizy.
Poprzednia praca autorów32 wykazała zdolność procesu UAM do tworzenia metalicznych mikroprzepływowych struktur 3D ze zintegrowanymi możliwościami wykrywania. Jest to urządzenie wyłącznie monitorujące. W niniejszym artykule przedstawiono pierwszy przykład mikroprzepływowego reaktora chemicznego wytworzonego przez UAM; urządzenia aktywnego, które nie tylko monitoruje, ale także indukuje syntezę chemiczną poprzez strukturalnie zintegrowane materiały katalityczne. Urządzenie łączy w sobie kilka zalet technologii UAM w produkcji urządzeń chemicznych 3D, takich jak: możliwość konwersji pełnych projektów 3D bezpośrednio z modeli projektowania wspomaganego komputerowo (CAD) na produkty; wytwarzanie wielomateriałowe w celu łączenia materiałów o wysokiej przewodności cieplnej i materiałów katalitycznych; i osadzanie czujników termicznych bezpośrednio pomiędzy strumieniami odczynników w celu precyzyjnego monitorowania i kontrolowania temperatury reakcji. Aby zademonstrować funkcjonalność reaktora, zsyntetyzowano bibliotekę farmaceutycznie ważnych związków 1,4-dwupodstawionych 1,2,3-triazoli poprzez katalizowaną miedzią 1,3-dipolarną cykloaddycję Huisgena. Niniejsza praca pokazuje, w jaki sposób wykorzystanie nauki o materiałach i projektowania wspomaganego komputerowo może otworzyć nowe możliwości i szanse dla chemii poprzez badania interdyscyplinarne.
Wszystkie rozpuszczalniki i odczynniki zakupiono od firm Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI lub Fischer Scientific i stosowano bez wcześniejszego oczyszczania. Widma NMR 1H i 13C zarejestrowano odpowiednio przy częstotliwości 400 MHz i 100 MHz, używając spektrometru JEOL ECS-400 400 MHz lub spektrometru Bruker Avance II 400 MHz i CDCl3 lub (CD3)2SO jako rozpuszczalnika. Wszystkie reakcje przeprowadzono przy użyciu platformy do chemii przepływowej FlowSyn firmy Uniqsis.
UAM zostało wykorzystane do wytworzenia wszystkich urządzeń w tym badaniu. Technologia została wynaleziona w 1999 roku, a jej szczegóły techniczne, parametry operacyjne i rozwój od czasu jej wynalezienia można zbadać za pomocą następujących opublikowanych materiałów34,35,36,37. Urządzenie (rysunek 1) zostało wdrożone przy użyciu systemu UAM SonicLayer 4000® o bardzo dużej mocy, 9 kW (Fabrisonic, OH, USA). Materiały wybrane do wytworzenia urządzenia przepływowego to Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ma wysoką zawartość miedzi (minimum 99,9% miedzi), co czyni go dobrym kandydatem do reakcji katalizowanych miedzią i dlatego jest stosowany jako „warstwa aktywna w mikroreaktorze”. Al 6061O jest używany jako materiał „masowy”, a także warstwa osadzania używana do analizy; osadzanie pomocniczego składnika stopu i stan wyżarzania w połączeniu z warstwą Cu-110. Al 6061O to materiał, który został pokazany za wysoce kompatybilny z procesami UAM38, 39, 40, 41 i został przetestowany i uznany za chemicznie stabilny z odczynnikami używanymi w tej pracy. Połączenie Al 6061O z Cu-110 jest również uważane za kompatybilne połączenie materiałowe dla UAM i dlatego jest odpowiednim materiałem do tego badania. 38,42 Urządzenia te wymieniono w tabeli 1 poniżej.
Etapy wykonania reaktora (1) Podłoże Al 6061 (2) Wykonanie dolnego kanału z folii miedzianej (3) Osadzanie termopar pomiędzy warstwami (4) Kanał górny (5) Wlot i wylot (6) Reaktor monolityczny.
Filozofia projektowania ścieżki przepływu płynu polega na wykorzystaniu krętej ścieżki w celu zwiększenia odległości, jaką płyn pokonuje w układzie scalonym, przy jednoczesnym zachowaniu jego poręcznych rozmiarów. To zwiększenie odległości jest pożądane, aby wydłużyć czas interakcji katalizatora z odczynnikiem i zapewnić doskonałą wydajność produktu. Układy scalone wykorzystują 90-stopniowe zakręty na końcach prostej ścieżki, aby wywołać turbulentne mieszanie w urządzeniu44 i wydłużyć czas kontaktu płynu z powierzchnią (katalizatorem). Aby jeszcze bardziej zwiększyć możliwe do uzyskania mieszanie, konstrukcja reaktora obejmuje dwa wloty odczynnika połączone na skrzyżowaniu w kształcie litery Y przed wejściem do sekcji mieszania serpentynowego. Trzeci wlot, który przecina strumień w połowie jego pobytu, jest uwzględniany w projektowaniu przyszłych reakcji syntezy wieloetapowej.
Wszystkie kanały mają kwadratowy profil (bez kątów pochylenia), co jest wynikiem okresowego frezowania CNC zastosowanego do stworzenia geometrii kanału. Wymiary kanałów dobiera się tak, aby zapewnić wysoką (jak na mikroreaktor) wydajność objętościową, a jednocześnie na tyle małe, aby umożliwić interakcje powierzchniowe (katalizatory) dla większości zawartych w nich płynów. Odpowiedni rozmiar został dobrany na podstawie wcześniejszego doświadczenia autorów z urządzeniami metalowo-fluidycznymi do przeprowadzania reakcji. Wymiary wewnętrzne końcowego kanału wynosiły 750 µm x 750 µm, a całkowita objętość reaktora wynosiła 1 ml. Projekt zawiera zintegrowane złącze (gwint 1/4″—28 UNF), umożliwiające proste połączenie urządzenia z komercyjnym sprzętem do chemii przepływowej. Rozmiar kanału jest ograniczony grubością materiału folii, jego właściwościami mechanicznymi oraz parametrami wiązania stosowanymi w ultradźwiękach. Przy określonej szerokości dla danego materiału, materiał będzie „osiadał” w utworzonym kanale. Obecnie nie istnieje żaden konkretny model umożliwiający takie obliczenia, dlatego maksymalną szerokość kanału dla danego materiału i konstrukcji określa się eksperymentalnie; w tym przypadku szerokość 750 μm nie spowoduje ugięć.
Kształt (kwadrat) kanału jest określany za pomocą kwadratowego frezu. Kształt i rozmiar kanałów można zmieniać za pomocą maszyn CNC z użyciem różnych narzędzi skrawających w celu uzyskania różnych prędkości przepływu i charakterystyk. Przykład tworzenia kanału o zakrzywionym kształcie za pomocą narzędzia 125 μm można znaleźć w pracy Monaghan45. Gdy warstwa folii jest osadzana w sposób płaski, warstwa folii na kanałach będzie miała płaskie (kwadratowe) wykończenie. W tej pracy, aby zachować symetrię kanału, zastosowano kwadratowy kontur.
Podczas zaprogramowanej przerwy w produkcji sondy temperatury termopar (typu K) są osadzane bezpośrednio w urządzeniu, pomiędzy górną i dolną grupą kanałów (rysunek 1 – etap 3). Te termopary mogą monitorować zmiany temperatury w zakresie od −200 do 1350 °C.
Proces osadzania metalu odbywa się za pomocą tuby UAM przy użyciu folii metalowej o szerokości 25,4 mm i grubości 150 mikronów. Warstwy folii są łączone w szereg sąsiadujących ze sobą pasków, aby pokryć cały obszar konstrukcji; Rozmiar osadzonego materiału jest większy niż produkt końcowy, ponieważ proces ubytkowy wytwarza ostateczny kształt netto. Obróbka CNC jest używana do obróbki zewnętrznych i wewnętrznych konturów sprzętu, co skutkuje wykończeniem powierzchni sprzętu i kanałów równym wybranym parametrom narzędzia i procesu CNC (około 1,6 μm Ra w tym przykładzie). Ciągłe, ciągłe ultradźwiękowe osadzanie materiału i cykle obróbki są używane w całym procesie produkcji urządzenia, aby zapewnić zachowanie dokładności wymiarowej, a gotowa część będzie spełniać poziomy dokładności frezowania wykończeniowego CNC. Szerokość kanału użyta w tym urządzeniu jest na tyle mała, że ​​zapewnia, że ​​materiał folii nie „zapada się” do kanału płynu, dzięki czemu kanał zachowuje kwadratowy przekrój. Możliwe szczeliny w materiale folii i parametrach procesu UAM zostały określone eksperymentalnie przez partnera produkcyjnego (Fabrisonic LLC, USA).
Badania wykazały, że bez dodatkowej obróbki cieplnej na styku wiązań UAM 46, 47 zachodzi niewielka dyfuzja pierwiastków, dlatego w przypadku urządzeń w tej pracy warstwa Cu-110 pozostaje odrębna od warstwy Al 6061 i zmienia się gwałtownie.
Zainstaluj wstępnie skalibrowany regulator ciśnienia zwrotnego (BPR) 250 psi (1724 kPa) na wylocie reaktora i pompuj wodę przez reaktor z szybkością od 0,1 do 1 ml min-1. Ciśnienie w reaktorze monitorowano za pomocą wbudowanego czujnika ciśnienia systemu FlowSyn, aby sprawdzić, czy system jest w stanie utrzymać stałe, stabilne ciśnienie. Potencjalne gradienty temperatury w reaktorze przepływowym testowano, identyfikując wszelkie różnice między termoparami wbudowanymi w reaktor a tymi wbudowanymi w płytę grzewczą układu FlowSyn. Osiąga się to poprzez zmienianie programowalnej temperatury płyty grzewczej w zakresie od 100 do 150 °C w krokach co 25 °C i odnotowywanie wszelkich różnic między zaprogramowaną a zarejestrowaną temperaturą. Dokonano tego przy użyciu rejestratora danych tc-08 (PicoTech, Cambridge, Wielka Brytania) i towarzyszącego mu oprogramowania PicoLog.
Zoptymalizowano warunki reakcji cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu). Optymalizację przeprowadzono metodą pełnego czynnikowego planowania eksperymentów (DOE), wykorzystując temperaturę i czas przebywania jako parametry zmienne, przy jednoczesnym ustaleniu stosunku alkinu do azydku na poziomie 1:2.
Przygotowano oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetanu (0,25 M, DMF) i fenyloacetylenu (0,125 M, DMF). 1,5 ml alikwotu każdego roztworu zmieszano i przepompowano przez reaktor z żądaną szybkością przepływu i temperaturą. Odpowiedź modelu przyjęto jako stosunek powierzchni piku produktu triazolowego do wyjściowego fenyloacetylenu i określono metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej (HPLC). Aby zapewnić spójność analizy, próbki wszystkich reakcji pobrano tuż po opuszczeniu reaktora przez mieszaninę reakcyjną. Zakresy parametrów wybrane do optymalizacji przedstawiono w tabeli 2.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) składającego się z pompy czteroskładnikowej, pieca kolumnowego, detektora UV o zmiennej długości fali i automatycznego próbnika. Kolumna to Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) o wymiarach 4,6 × 100 mm i rozmiarze cząstek 5 µm, utrzymywana w temperaturze 40 °C. Rozpuszczalnik był izokratyczny 50:50 metanol:woda przy szybkości przepływu 1,5 ml/min. Objętość wtrysku wynosiła 5 µl, a długość fali detektora wynosiła 254 nm. % powierzchni piku dla próbki DOE obliczono wyłącznie na podstawie powierzchni pików produktów resztkowych alkinów i triazoli. Wstrzyknięcie materiału wyjściowego umożliwia identyfikację odpowiednich pików.
Połączenie wyników analizy reaktora z oprogramowaniem MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Szwecja) pozwoliło na szczegółową analizę trendów wyników i określenie optymalnych warunków reakcji dla tej cykloaddycji. Uruchomienie wbudowanego optymalizatora i wybranie wszystkich ważnych terminów modelu daje zestaw warunków reakcji zaprojektowanych w celu maksymalizacji powierzchni piku produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu powierzchni piku dla wyjściowego materiału acetylenowego.
Utlenianie miedzi powierzchniowej w komorze reakcji katalitycznej przeprowadzono przy użyciu roztworu nadtlenku wodoru (36%) przepływającego przez komorę reakcji (szybkość przepływu = 0,4 ml min-1, czas przebywania = 2,5 min) przed syntezą każdej biblioteki związków triazolowych.
Po zidentyfikowaniu optymalnego zestawu warunków zastosowano je do szeregu pochodnych acetylenu i haloalkanów, co pozwoliło na syntezę niewielkiej biblioteki, a tym samym umożliwiło zastosowanie tych warunków do szerszego zakresu potencjalnych odczynników (rysunek 1).2).
Przygotuj oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanów (0,25 M, DMF) i alkinów (0,125 M, DMF). 3 ml alikwoty każdego roztworu zmieszano i przepompowano przez reaktor z prędkością 75 µl/min i temperaturą 150 °C. Całkowitą objętość zebrano do fiolki i rozcieńczono 10 ml octanu etylu. Roztwór próbki przemyto 3 × 10 ml wody. Warstwy wodne połączono i ekstrahowano 10 ml octanu etylu; Następnie warstwy organiczne połączono, przemyto 3 x 10 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i przefiltrowano, po czym rozpuszczalnik usunięto in vacuo. Próbki oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu, a następnie poddano analizie metodą HPLC, 1H NMR, 13C NMR i spektrometrii masowej o wysokiej rozdzielczości (HR-MS).
Wszystkie widma uzyskano przy użyciu precyzyjnego spektrometru masowego o rozdzielczości Orbitrap firmy Thermofischer ze źródłem jonizacji ESI. Wszystkie próbki przygotowano z użyciem acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
Analizę TLC przeprowadzono na płytkach krzemionkowych pokrytych aluminium. Płytki uwidoczniono za pomocą światła UV (254 nm) lub barwienia waniliną i podgrzania.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Wielka Brytania) wyposażonego w automatyczny próbnik, pompę binarną pieca kolumnowego i detektor o pojedynczej długości fali. Zastosowano kolumnę ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Szkocja).
Wstrzyknięcia (5 µL) wykonywano bezpośrednio z rozcieńczonej surowej mieszaniny reakcyjnej (rozcieńczenie 1:10) i analizowano za pomocą wody i metanolu (50:50 lub 70:30), z wyjątkiem niektórych próbek, w których stosowano układ rozpuszczalników 70:30 (oznaczony numerem gwiazdkowym) przy szybkości przepływu 1,5 ml/min. Kolumnę utrzymywano w temperaturze 40 °C. Długość fali detektora wynosiła 254 nm.
Powierzchnię piku próbki obliczono na podstawie powierzchni piku resztkowego alkinu, tylko produktu triazolowego, a wstrzyknięcie materiału wyjściowego pozwoliło na identyfikację odpowiednich pików.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu urządzenia Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Wszystkie wzorce kalibracyjne przygotowano przy użyciu roztworu wzorcowego Cu o stężeniu 1000 ppm w 2% kwasie azotowym (SPEX Certi Prep). Wszystkie wzorce przygotowano w 5% roztworze DMF i 2% roztworze HNO3, a wszystkie próbki rozcieńczono 20-krotnie w roztworze DMF-HNO3.
UAM wykorzystuje ultradźwiękowe spawanie metali jako technikę łączenia folii metalowej używanej do budowy końcowego zespołu. Ultradźwiękowe spawanie metali wykorzystuje wibrujące narzędzie metalowe (nazywane tubą lub tubą ultradźwiękową) do wywierania nacisku na warstwę folii/wcześniej skonsolidowaną warstwę, która ma zostać połączona, jednocześnie wibrując materiał. W przypadku ciągłej pracy sonotroda jest cylindryczna i toczy się po powierzchni materiału, spajając cały obszar. Gdy stosowane jest ciśnienie i wibracje, tlenki na powierzchni materiału mogą pękać. Ciągłe ciśnienie i wibracje mogą spowodować zapadnięcie się chropowatości materiału 36 . Bliski kontakt z lokalnie indukowanym ciepłem i ciśnieniem prowadzi następnie do wiązania w stanie stałym na stykach materiałów; może również wspomagać przyczepność poprzez zmiany energii powierzchniowej48. Natura mechanizmu wiązania pozwala na pokonanie wielu problemów związanych ze zmienną temperaturą topnienia i efektami ubocznymi wysokiej temperatury, o których mowa w innych technikach wytwarzania addytywnego. Umożliwia to bezpośrednie łączenie (tj. bez modyfikacji powierzchni, wypełniaczy lub klejów) wielu warstw różnych materiałów w jedną, skonsolidowaną strukturę.
Drugim korzystnym czynnikiem dla UAM jest wysoki stopień płynięcia plastycznego obserwowany w materiałach metalowych, nawet w niskich temperaturach, tj. znacznie poniżej temperatury topnienia materiałów metalowych. Połączenie oscylacji ultradźwiękowych i ciśnienia wywołuje wysoki poziom lokalnej migracji granic ziaren i rekrystalizacji bez dużego wzrostu temperatury tradycyjnie kojarzonego z materiałami masowymi. Podczas budowy końcowego zespołu zjawisko to można wykorzystać do osadzania aktywnych i pasywnych komponentów pomiędzy warstwami folii metalowej, warstwa po warstwie. Elementy takie jak włókna optyczne 49, wzmocnienia 46, elektronika 50 i termopary (niniejsza praca) zostały pomyślnie osadzone w strukturach UAM w celu tworzenia aktywnych i pasywnych zespołów kompozytowych.
W tej pracy wykorzystano różne możliwości wiązania i interkalacji materiałów UAM, aby stworzyć doskonały mikroreaktor do katalitycznego monitorowania temperatury.
W porównaniu z palladem (Pd) i innymi powszechnie stosowanymi katalizatorami metalicznymi, kataliza Cu ma kilka zalet: (i) Ekonomicznie, Cu jest tańszy niż wiele innych metali stosowanych w katalizie i dlatego jest atrakcyjną opcją dla przemysłu przetwórstwa chemicznego (ii) Zakres reakcji sprzęgania krzyżowego katalizowanych Cu zwiększa się i wydaje się być w pewnym stopniu uzupełnieniem metodologii opartych na Pd51,52,53 (iii) Reakcje katalizowane Cu działają dobrze w nieobecności innych ligandów. Te ligandy są często strukturalnie proste i niedrogie, jeśli jest to pożądane, podczas gdy te stosowane w chemii Pd są często złożone, drogie i wrażliwe na powietrze (iv) Cu, szczególnie znana ze swojej zdolności do wiązania alkinów podczas syntezy, na przykład sprzęganie Sonogashiry i cykloaddycja z azydkami (chemia kliknięcia) katalizowane bimetalicznie (v) Cu jest również w stanie promować arylowanie kilku nukleofili w reakcjach typu Ullmanna.
Niedawno wykazano przykłady heterogenizacji wszystkich tych reakcji w obecności Cu(0). Jest to w dużej mierze zasługą przemysłu farmaceutycznego i rosnącego zainteresowania odzyskiwaniem i ponownym wykorzystaniem katalizatorów metalowych55,56.
Reakcja 1,3-dipolarnej cykloaddycji, której pionierem był Huisgen w latach 60. XX wieku57, pomiędzy acetylenem i azydkiem do 1,2,3-triazolu, jest uważana za synergistyczną reakcję demonstracyjną. Powstałe w ten sposób fragmenty 1,2,3-triazolu są szczególnie interesujące jako farmakofory w dziedzinie odkrywania leków ze względu na ich zastosowania biologiczne i wykorzystanie w różnych środkach terapeutycznych58.
Ta reakcja ponownie znalazła się w centrum uwagi, gdy Sharpless i inni wprowadzili koncepcję „chemii kliknięć”59. Termin „chemia kliknięć” jest używany do opisania solidnego, niezawodnego i selektywnego zestawu reakcji do szybkiej syntezy nowych związków i bibliotek kombinatorycznych poprzez wiązanie heteroatomowe (CXC)60. Syntetyczna atrakcyjność tych reakcji wynika z ich wysokiej wydajności, prostych warunków reakcji, odporności na tlen i wodę oraz łatwego rozdziału produktów61.
Klasyczna 1,3-dipolowa cykloaddycja Huisgena nie należy do kategorii „chemii kliknięć”. Jednakże Medal i Sharpless wykazali, że to zdarzenie sprzęgania azydku z alkinem zachodzi w obecności Cu(I) w stosunku 107 do 108, w porównaniu do niekatalizowanej 1,3-dipolowej cykloaddycji, przy której szybkość znacznie wzrasta 62,63. Ten ulepszony mechanizm reakcji nie wymaga grup ochronnych ani trudnych warunków reakcji i zapewnia niemal całkowitą konwersję i selektywność do 1,4-disubstytuowanych 1,2,3-triazoli (anty-1,2,3-triazol) w skali czasowej (rysunek 3).
Wyniki izometryczne konwencjonalnych i katalizowanych miedzią cykloaddycji Huisgena. Cykloaddycje Huisgena katalizowane Cu(I) prowadzą jedynie do 1,4-dwupodstawionych 1,2,3-triazoli, podczas gdy termicznie indukowane cykloaddycje Huisgena prowadzą zazwyczaj do 1,4- i 1,5-triazoli, będących mieszaniną 1:1 stereoizomerów azoli.
Większość protokołów obejmuje redukcję stabilnych źródeł Cu(II), takich jak redukcja CuSO4 lub współkombinacja gatunków Cu(II)/Cu(0) z solami sodowymi. W porównaniu z innymi reakcjami katalizowanymi metalami, stosowanie Cu(I) ma główne zalety: jest niedrogie i łatwe w obsłudze.
Badania znakowania kinetycznego i izotopowego przeprowadzone przez Worrella i in. 65 wykazały, że w przypadku alkinów terminalnych, dwa równoważniki miedzi biorą udział w aktywowaniu reaktywności każdej cząsteczki w kierunku azydku. Proponowany mechanizm przebiega poprzez sześcioczłonowy pierścień miedzi utworzony przez koordynację azydku z acetylenkiem miedzi związanym wiązaniem σ, przy czym miedź związana wiązaniem π jest stabilnym ligandem donorowym. Pochodne triazolilowej miedzi powstają w wyniku skurczenia pierścienia, a następnie rozkładu protonów w celu uzyskania produktów triazolowych i zamknięcia cyklu katalitycznego.
Chociaż korzyści płynące ze stosowania urządzeń do chemii przepływowej są dobrze udokumentowane, pojawiło się zapotrzebowanie na integrację narzędzi analitycznych z tymi systemami w celu monitorowania procesów in-situ66,67. UAM okazało się odpowiednią metodą projektowania i produkcji niezwykle złożonych reaktorów przepływowych 3D wykonanych z materiałów katalitycznie aktywnych, przewodzących ciepło, z bezpośrednio osadzonymi elementami czujnikowymi (rysunek 4).
Reaktor przepływowy z aluminium i miedzi wytworzony metodą wytwarzania przyrostowego ultradźwiękowego (UAM) ze złożoną wewnętrzną strukturą kanałów, wbudowanymi termoparami i komorą reakcji katalitycznej. Aby zobrazować wewnętrzne ścieżki przepływu płynu, pokazano również przezroczysty prototyp wytworzony metodą stereolitografii.
Aby mieć pewność, że reaktory będą przystosowane do przyszłych reakcji organicznych, rozpuszczalniki muszą być bezpiecznie podgrzane powyżej temperatury wrzenia; poddaje się je testom ciśnieniowym i temperaturowym. Test ciśnieniowy wykazał, że układ utrzymuje stabilne i stałe ciśnienie nawet przy zwiększonym ciśnieniu w układzie (1,7 MPa). Test hydrostatyczny przeprowadzono w temperaturze pokojowej, stosując H2O jako płyn.
Podłączenie wbudowanej (rysunek 1) termopary do rejestratora danych temperatury wykazało, że termopara była o 6 °C (± 1 °C) niższa niż zaprogramowana temperatura w systemie FlowSyn. Zwykle wzrost temperatury o 10 °C powoduje podwojenie szybkości reakcji, więc różnica temperatur zaledwie kilku stopni może znacząco zmienić szybkość reakcji. Różnica ta wynika ze spadku temperatury w całym korpusie reaktora ze względu na wysoką dyfuzyjność cieplną materiałów używanych w procesie produkcyjnym. Ten dryft cieplny jest stały i dlatego można go uwzględnić w konfiguracji sprzętu, aby zapewnić osiągnięcie dokładnych temperatur i ich pomiar podczas reakcji. Dlatego to narzędzie do monitorowania online ułatwia ścisłą kontrolę temperatury reakcji i umożliwia dokładniejszą optymalizację procesu oraz opracowanie optymalnych warunków. Czujniki te można również wykorzystać do identyfikowania egzoterm reakcji i zapobiegania reakcjom niekontrolowanym w systemach na dużą skalę.
Reaktor zaprezentowany w tej pracy jest pierwszym przykładem zastosowania technologii UAM do wytwarzania reaktorów chemicznych i rozwiązuje kilka głównych ograniczeń obecnie powiązanych z drukiem AM/3D tych urządzeń, takich jak: (i) pokonanie zgłaszanych problemów związanych z przetwarzaniem stopów miedzi lub aluminium (ii) lepsza rozdzielczość kanału wewnętrznego w porównaniu z technikami łączenia proszków (PBF), takimi jak selektywne topienie laserowe (SLM)25,69 Słaby przepływ materiału i szorstka tekstura powierzchni26 (iii) obniżona temperatura przetwarzania, która ułatwia bezpośrednie łączenie czujników, co nie jest możliwe w technologii łączenia proszków, (v) pokonanie słabych właściwości mechanicznych i wrażliwości komponentów na bazie polimerów na różnorodne powszechnie stosowane rozpuszczalniki organiczne17,19.
Funkcjonalność reaktora została zademonstrowana poprzez serię reakcji cykloaddycji azydku alkinu katalizowanych miedzią w warunkach przepływu ciągłego (rys. 2). Reaktor miedziany drukowany ultradźwiękowo, szczegółowo opisany na rysunku 4, został zintegrowany z komercyjnym systemem przepływowym i użyty do syntezy azydków bibliotecznych różnych 1,4-dwupodstawionych 1,2,3-triazoli poprzez reakcję halogenków grup acetylenowych i alkilowych kontrolowaną temperaturowo w obecności chlorku sodu (rysunek 3). Zastosowanie podejścia przepływu ciągłego łagodzi obawy dotyczące bezpieczeństwa, które mogą pojawić się w procesach wsadowych, ponieważ reakcja ta wytwarza wysoce reaktywne i niebezpieczne pośrednie azydki [317], [318]. Początkowo reakcję zoptymalizowano pod kątem cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (schemat 1 – cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu) (patrz rysunek 5).
(U góry po lewej) Schemat instalacji użytej do włączenia reaktora 3DP do układu przepływowego (u góry po prawej) uzyskany w zoptymalizowanym (u dołu) schemacie cykloaddycji Huisgena 57 pomiędzy fenyloacetylenem i jodoetanem w celu optymalizacji i pokazujący zoptymalizowane parametry szybkości konwersji reakcji.
Kontrolując czas przebywania odczynników w części katalitycznej reaktora i ściśle monitorując temperaturę reakcji za pomocą bezpośrednio zintegrowanej sondy termoparowej, można szybko i dokładnie optymalizować warunki reakcji przy minimalnym zużyciu czasu i materiałów. Szybko ustalono, że najwyższe stopnie konwersji uzyskano przy czasie przebywania wynoszącym 15 minut i temperaturze reakcji wynoszącej 150 °C. Z wykresu współczynników oprogramowania MODDE wynika, że ​​zarówno czas przebywania, jak i temperatura reakcji są uważane za ważne terminy modelu. Uruchomienie wbudowanego optymalizatora przy użyciu tych wybranych terminów generuje zestaw warunków reakcji zaprojektowanych w celu maksymalizacji powierzchni pików produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu powierzchni pików materiału wyjściowego. Ta optymalizacja dała 53% konwersji produktu triazolowego, co ściśle odpowiadało przewidywaniom modelu na poziomie 54%.
Na podstawie literatury pokazującej, że tlenek miedzi(I) (Cu2O) może działać jako skuteczny gatunek katalityczny na powierzchniach miedzi zerowartościowej w tych reakcjach, zbadano zdolność do wstępnego utleniania powierzchni reaktora przed przeprowadzeniem reakcji w przepływie70,71. Następnie przeprowadzono ponownie reakcję fenyloacetylenu z jodoetanem w optymalnych warunkach i porównano wydajności. Zaobserwowano, że to przygotowanie spowodowało znaczny wzrost konwersji materiału wyjściowego, która została obliczona na >99%. Jednakże monitorowanie za pomocą HPLC wykazało, że ta konwersja znacznie skróciła nadmiernie wydłużony czas reakcji do około 90 minut, po czym aktywność wydawała się stabilizować i osiągać „stan stacjonarny”. Ta obserwacja sugeruje, że źródło aktywności katalitycznej pochodzi z powierzchniowego tlenku miedzi, a nie z podłoża miedzi zerowartościowej. Metal Cu łatwo utlenia się w temperaturze pokojowej, tworząc CuO i Cu2O, które nie są warstwami samoochronnymi. Eliminuje to potrzebę dodawania pomocniczego źródła miedzi(II) do współkompozycji71.