Dziękujemy za odwiedzenie witryny Nature.com. Wersja przeglądarki, której używasz, obsługuje CSS w ograniczonym zakresie. Aby uzyskać najlepsze efekty, zalecamy korzystanie z nowszej wersji przeglądarki (lub wyłączenie trybu zgodności w przeglądarce Internet Explorer). Tymczasem, aby zapewnić ciągłą obsługę, będziemy wyświetlać witrynę bez stylów i JavaScript.
Produkcja addytywna zmienia sposób, w jaki naukowcy i przemysłowcy projektują i wytwarzają urządzenia chemiczne, aby sprostać swoim specyficznym potrzebom. W tej pracy przedstawiamy pierwszy przykład reaktora przepływowego utworzonego przy użyciu techniki laminowania arkuszy metalowych w stanie stałym, ultradźwiękowej produkcji addytywnej (UAM), z bezpośrednio zintegrowanymi częściami katalitycznymi i czujnikami. Technologia UAM nie tylko pokonuje wiele ograniczeń obecnie związanych z produkcją addytywną reaktorów chemicznych, ale także znacznie zwiększa możliwości takich urządzeń. Seria biologicznie ważnych związków 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole została pomyślnie zsyntetyzowana i zoptymalizowana przez reakcję cykloaddycji 1,3-dipolarnej Huisgena za pośrednictwem Cu, przy użyciu układu chemicznego UAM. Wykorzystując unikalne właściwości UAM i ciągłe przetwarzanie przepływowe, urządzenie jest w stanie katalizować trwające reakcje, a także zapewniać informacje zwrotne w czasie rzeczywistym w celu monitorowania reakcji i optymalizacji.
Ze względu na swoje znaczące zalety w porównaniu do chemii masowej, chemia przepływowa jest ważną i rozwijającą się dziedziną zarówno w środowisku akademickim, jak i przemysłowym ze względu na jej zdolność do zwiększania selektywności i wydajności syntezy chemicznej. Obejmuje ona zarówno tworzenie prostych cząsteczek organicznych1, jak i związki farmaceutyczne2,3 i produkty naturalne4,5,6. Ponad 50% reakcji w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym może skorzystać z zastosowania ciągłego przetwarzania przepływowego7.
W ostatnich latach można zaobserwować rosnący trend wśród grup chcących zastąpić tradycyjne szkło lub sprzęt do chemii przepływowej konfigurowalnymi „naczyniami reakcyjnymi” do chemii wytwarzania addytywnego (AM)8. Iteracyjne projektowanie, szybka produkcja i trójwymiarowe (3D) możliwości tych technik są korzystne dla tych, którzy chcą dostosować swoje urządzenia do określonego zestawu reakcji, urządzeń lub warunków. Do tej pory prace te koncentrowały się niemal wyłącznie na wykorzystaniu technik drukowania 3D opartych na polimerach, takich jak stereolitografia (SL)9,10,11, modelowanie osadzania topionego materiału (FDM)8,12,13,14 i druk atramentowy7, 15, 16. Brak wytrzymałości i zdolności takich urządzeń do przeprowadzania szerokiego zakresu reakcji/analiz chemicznych17, 18, 19, 20 jest głównym czynnikiem ograniczającym szerszą implementację AM w tej dziedzinie17, 18, 19, 20.
Ze względu na coraz powszechniejsze stosowanie chemii przepływowej i korzystne właściwości związane z drukiem 3D, istnieje potrzeba poszukiwania bardziej zaawansowanych technik, które umożliwią użytkownikom wytwarzanie przepływowych zbiorników reakcyjnych o ulepszonych możliwościach chemicznych i analitycznych. Techniki te powinny umożliwić użytkownikom wybór spośród szeregu niezwykle wytrzymałych i funkcjonalnych materiałów zdolnych do radzenia sobie z szerokim zakresem warunków reakcji, a także ułatwić różne formy analitycznych wyników z urządzenia, co pozwoli na monitorowanie i kontrolowanie reakcji.
Jednym z procesów wytwarzania przyrostowego, który ma potencjał do opracowywania niestandardowych reaktorów chemicznych, jest wytwarzanie przyrostowe ultradźwiękowe (UAM). Ta technika laminowania arkuszy w stanie stałym wykorzystuje oscylacje ultradźwiękowe do cienkich folii metalowych w celu połączenia ich warstwa po warstwie przy minimalnym nagrzewaniu objętościowym i wysokim stopniu przepływu tworzywa sztucznego 21 , 22 , 23 . W przeciwieństwie do większości innych technologii AM, UAM można bezpośrednio zintegrować z wytwarzaniem ubytkowym, znanym jako hybrydowy proces produkcyjny, w którym okresowe frezowanie numeryczne (CNC) lub obróbka laserowa in-situ definiuje kształt netto warstwy łączonego materiału 24, 25. Oznacza to, że użytkownik nie jest ograniczony problemami związanymi z usuwaniem resztkowego surowego materiału budowlanego z małych kanałów płynnych, co często ma miejsce w przypadku systemów AM proszkowych i ciekłych 26, 27, 28. Ta swoboda projektowania rozciąga się również na dostępne wybory materiałów — UAM może łączyć termicznie podobne i różne kombinacje materiałów w jednym etapie procesu. Wybór kombinacji materiałów poza procesem topienia oznacza, że ​​wymagania mechaniczne i chemiczne można lepiej spełnić wymagania konkretnych zastosowań. Oprócz łączenia w stanie stałym, innym zjawiskiem spotykanym podczas łączenia ultradźwiękowego jest wysoki przepływ materiałów z tworzyw sztucznych przy stosunkowo niskich temperaturach29,30,31,32,33. Ta wyjątkowa cecha UAM może ułatwić osadzanie elementów mechanicznych/termicznych między warstwami metalu bez uszkodzeń. Czujniki wbudowane w UAM mogą ułatwić dostarczanie użytkownikowi informacji w czasie rzeczywistym z urządzenia za pośrednictwem zintegrowanej analizy.
Poprzednia praca autorów32 wykazała, że ​​proces UAM umożliwia tworzenie metalicznych mikroprzepływowych struktur 3D ze zintegrowanymi możliwościami wykrywania. Jest to urządzenie służące wyłącznie do monitorowania. W niniejszym artykule przedstawiono pierwszy przykład mikroprzepływowego reaktora chemicznego wytworzonego przez UAM; urządzenia aktywnego, które nie tylko monitoruje, ale także indukuje syntezę chemiczną poprzez strukturalnie zintegrowane materiały katalityczne. Urządzenie łączy w sobie kilka zalet technologii UAM w produkcji urządzeń chemicznych 3D, takich jak: możliwość konwersji pełnych projektów 3D bezpośrednio z modeli projektowania wspomaganego komputerowo (CAD) na produkty; wytwarzanie wielomateriałowe w celu łączenia materiałów o wysokiej przewodności cieplnej i materiałów katalitycznych; i osadzanie czujników termicznych bezpośrednio pomiędzy strumieniami odczynników w celu precyzyjnego monitorowania i kontrolowania temperatury reakcji. Aby zademonstrować funkcjonalność reaktora, zsyntetyzowano bibliotekę farmaceutycznie ważnych związków 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole poprzez katalizowaną miedzią 1,3-dipolarną cykloaddycję Huisgena. Niniejsza praca pokazuje, w jaki sposób wykorzystanie nauki o materiałach i projektowania wspomaganego komputerowo może otworzyć nowe możliwości i szanse dla chemii poprzez badania multidyscyplinarne.
Wszystkie rozpuszczalniki i odczynniki zakupiono od firm Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI lub Fischer Scientific i zastosowano bez wcześniejszego oczyszczania. Widma NMR 1H i 13C zarejestrowano przy częstotliwościach odpowiednio 400 MHz i 100 MHz, używając spektrometru JEOL ECS-400 400 MHz lub spektrometru Bruker Avance II 400 MHz i stosując CDCl3 lub (CD3)2SO jako rozpuszczalnik. Wszystkie reakcje przeprowadzono przy użyciu platformy do chemii przepływowej FlowSyn firmy Uniqsis.
UAM wykorzystano do wytworzenia wszystkich urządzeń w tym badaniu. Technologia została wynaleziona w 1999 r., a jej szczegóły techniczne, parametry operacyjne i rozwój od czasu jej wynalezienia można zbadać za pomocą następujących opublikowanych materiałów34,35,36,37. Urządzenie (rysunek 1) zostało wdrożone przy użyciu systemu UAM SonicLayer 4000® o bardzo dużej mocy, 9 kW (Fabrisonic, OH, USA). Materiały wybrane do wytworzenia urządzenia przepływowego to Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ma wysoką zawartość miedzi (minimum 99,9% miedzi), co czyni go dobrym kandydatem do reakcji katalizowanych miedzią, dlatego jest stosowany jako „warstwa aktywna w mikroreaktorze”. Al 6061 O jest stosowany jako materiał „masowy”, a także warstwa osadzania stosowana do analizy; osadzanie pomocniczego składnika stopu i stan wyżarzania w połączeniu z warstwą Cu-110. Al 6061 O to materiał, który został pokazany być wysoce kompatybilnym z procesami UAM38, 39, 40, 41 i został przetestowany i uznany za chemicznie stabilny z odczynnikami używanymi w tej pracy. Połączenie Al 6061 O z Cu-110 jest również uważane za kompatybilne połączenie materiałów dla UAM i dlatego jest odpowiednim materiałem do tego badania. 38,42 Urządzenia te są wymienione w Tabeli 1 poniżej.
Etapy wykonania reaktora (1) Podłoże Al 6061 (2) Wykonanie dolnego kanału z folii miedzianej (3) Osadzanie termopar pomiędzy warstwami (4) Kanał górny (5) Wlot i wylot (6) Reaktor monolityczny.
Filozofia projektowania ścieżki płynu polega na wykorzystaniu krętej ścieżki w celu zwiększenia odległości, jaką płyn pokonuje w układzie scalonym, przy jednoczesnym zachowaniu rozmiaru układu scalonego, który można kontrolować. Ten wzrost odległości jest pożądany, aby wydłużyć czas interakcji katalizatora z odczynnikiem i zapewnić doskonałą wydajność produktu. Układy scalone wykorzystują 90-stopniowe zagięcia na końcach prostej ścieżki, aby wywołać turbulentne mieszanie w urządzeniu44 i wydłużyć czas kontaktu płynu z powierzchnią (katalizatorem). Aby jeszcze bardziej zwiększyć mieszanie, które można osiągnąć, konstrukcja reaktora obejmuje dwa wloty odczynnika połączone na skrzyżowaniu w kształcie litery Y przed wejściem do sekcji mieszania serpentynowego. Trzeci wlot, który przecina strumień w połowie jego rezydencji, jest uwzględniony w projekcie przyszłych wieloetapowych syntez reakcji.
Wszystkie kanały mają kwadratowy profil (bez kątów pochylenia), co jest wynikiem okresowego frezowania CNC stosowanego do tworzenia geometrii kanału. Wymiary kanału są dobierane tak, aby zapewnić wysoką (jak na mikroreaktor) objętość wyjściową, jednocześnie będąc wystarczająco małe, aby ułatwić interakcje powierzchniowe (katalizatory) dla większości zawartych płynów. Odpowiedni rozmiar jest oparty na wcześniejszych doświadczeniach autorów z urządzeniami metalowo-płynnymi do reakcji. Wewnętrzne wymiary końcowego kanału wynosiły 750 µm x 750 µm, a całkowita objętość reaktora wynosiła 1 ml. Zintegrowany łącznik (gwint 1/4″—28 UNF) jest zawarty w projekcie, aby umożliwić proste połączenie urządzenia z komercyjnym sprzętem do chemii przepływu. Rozmiar kanału jest ograniczony grubością materiału folii, jego właściwościami mechanicznymi i parametrami wiązania stosowanymi w przypadku ultradźwięków. Przy określonej szerokości dla danego materiału, materiał „zapadnie się” w utworzonym kanale. Obecnie nie istnieje żaden konkretny model do tego typu obliczeń, zatem maksymalną szerokość kanału dla danego materiału i konstrukcji określa się eksperymentalnie; w tym przypadku szerokość 750 μm nie spowoduje ugięć.
Kształt (kwadratowy) kanału jest określany za pomocą kwadratowego noża. Kształt i rozmiar kanałów można zmieniać za pomocą maszyn CNC, stosując różne narzędzia tnące, aby uzyskać różne szybkości przepływu i charakterystyki. Przykład tworzenia kanału o zakrzywionym kształcie za pomocą narzędzia 125 μm można znaleźć w pracy Monaghan45. Gdy warstwa folii jest osadzana w sposób płaski, warstwa folii na kanałach będzie miała płaskie (kwadratowe) wykończenie. W tej pracy, aby zachować symetrię kanału, zastosowano kwadratowy kontur.
Podczas zaprogramowanej przerwy w produkcji sondy temperatury termopar (typu K) są osadzane bezpośrednio w urządzeniu, pomiędzy górną i dolną grupą kanałów (rysunek 1 – etap 3). Te termopary mogą monitorować zmiany temperatury w zakresie od −200 do 1350 °C.
Proces osadzania metalu odbywa się za pomocą tuby UAM przy użyciu folii metalowej o szerokości 25,4 mm i grubości 150 mikronów. Warstwy folii są łączone w serię sąsiadujących ze sobą pasków, aby pokryć cały obszar roboczy; rozmiar osadzonego materiału jest większy niż produkt końcowy, ponieważ proces ubytkowy wytwarza ostateczny kształt netto.Obróbka CNC jest używana do obróbki zewnętrznych i wewnętrznych konturów sprzętu, co skutkuje wykończeniem powierzchni sprzętu i kanałów równym wybranym parametrom narzędzia i procesu CNC (w tym przykładzie około 1,6 μm Ra).Ciągłe, ciągłe ultradźwiękowe osadzanie materiału i cykle obróbki są używane w całym procesie produkcji urządzenia, aby zapewnić zachowanie dokładności wymiarowej, a gotowa część będzie spełniać poziomy dokładności frezowania wykończeniowego CNC.Szerokość kanału używana w tym urządzeniu jest na tyle mała, aby zapewnić, że materiał folii nie „zapadnie się” w kanale płynu, dzięki czemu kanał zachowa kwadratowy przekrój.Możliwe przerwy w materiale folii i parametrach procesu UAM zostały określone eksperymentalnie przez partnera produkcyjnego (Fabrisonic LLC, USA).
Badania wykazały, że bez dodatkowej obróbki cieplnej na styku wiązań UAM 46, 47 zachodzi niewielka dyfuzja pierwiastków, dlatego w przypadku urządzeń w tej pracy warstwa Cu-110 pozostaje odrębna od warstwy Al 6061 i zmienia się gwałtownie.
Zainstaluj wstępnie skalibrowany regulator ciśnienia zwrotnego (BPR) 250 psi (1724 kPa) na wylocie reaktora i pompuj wodę przez reaktor z szybkością 0,1 do 1 ml min-1. Ciśnienie w reaktorze monitorowano za pomocą wbudowanego czujnika ciśnienia systemu FlowSyn, aby sprawdzić, czy system jest w stanie utrzymać stałe, stabilne ciśnienie. Potencjalne gradienty temperatury w reaktorze przepływowym testowano, identyfikując wszelkie różnice między termoparami osadzonymi w reaktorze a tymi osadzonymi w płycie grzewczej układu FlowSyn. Osiąga się to poprzez zmienianie programowalnej temperatury płyty grzewczej w zakresie od 100 do 150 °C w przyrostach co 25 °C i odnotowywanie wszelkich różnic między zaprogramowaną a zarejestrowaną temperaturą. Osiągnięto to przy użyciu rejestratora danych tc-08 (PicoTech, Cambridge, Wielka Brytania) i towarzyszącego mu oprogramowania PicoLog.
Zoptymalizowano warunki reakcji cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu). Optymalizację przeprowadzono metodą pełnego czynnikowego planowania eksperymentów (DOE), wykorzystując temperaturę i czas przebywania jako parametry zmienne, przy jednoczesnym ustaleniu stosunku alkinu do azydku na poziomie 1:2.
Przygotowano oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetanu (0,25 M, DMF) i fenyloacetylenu (0,125 M, DMF). 1,5 ml alikwotu każdego roztworu wymieszano i przepompowano przez reaktor z żądaną szybkością przepływu i temperaturą. Odpowiedź modelu przyjęto jako stosunek powierzchni piku produktu triazolowego do materiału wyjściowego fenyloacetylenu i określono za pomocą chromatografii cieczowej wysokosprawnej (HPLC). W celu zachowania spójności analizy próbki wszystkich reakcji pobrano tuż po opuszczeniu reaktora przez mieszaninę reakcyjną. Zakresy parametrów wybrane do optymalizacji przedstawiono w tabeli 2.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) składającego się z pompy czteroskładnikowej, pieca kolumnowego, detektora UV o zmiennej długości fali i automatycznego próbnika. Kolumna to Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) o wymiarach 4,6 × 100 mm i rozmiarze cząstek 5 µm, utrzymywana w temperaturze 40 °C. Rozpuszczalnikiem był izokratyczny roztwór metanolu i wody w proporcjach 50:50 przy szybkości przepływu 1,5 ml/min. Objętość wtrysku wynosiła 5 µl, a długość fali detektora 254 nm. Powierzchnię piku dla próbki DOE obliczono na podstawie powierzchni pików wyłącznie produktów resztkowych alkinów i triazoli. Wstrzyknięcie materiału wyjściowego umożliwia identyfikację odpowiednich pików.
Połączenie wyników analizy reaktora z oprogramowaniem MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Szwecja) pozwoliło na dokładną analizę trendów wyników i określenie optymalnych warunków reakcji dla tej cykloaddycji. Uruchomienie wbudowanego optymalizatora i wybranie wszystkich ważnych terminów modelu daje zestaw warunków reakcji zaprojektowanych w celu maksymalizacji powierzchni piku produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu powierzchni piku dla wyjściowego materiału acetylenowego.
Utlenianie miedzi powierzchniowej w komorze reakcji katalitycznej przeprowadzono przy użyciu roztworu nadtlenku wodoru (36%) przepływającego przez komorę reakcji (szybkość przepływu = 0,4 ml min-1, czas przebywania = 2,5 min) przed syntezą każdej biblioteki związków triazolowych.
Po zidentyfikowaniu optymalnego zestawu warunków zastosowano je do szeregu pochodnych acetylenu i haloalkanów, co pozwoliło na skompilowanie syntezy małej biblioteki, a tym samym na ustalenie możliwości zastosowania tych warunków do szerszego zakresu potencjalnych odczynników (rysunek 1).2).
Przygotuj oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanów (0,25 M, DMF) i alkinów (0,125 M, DMF). 3 ml alikwoty każdego roztworu wymieszano i przepompowano przez reaktor z prędkością 75 µl.min-1 i temperaturą 150 °C. Całkowitą objętość zebrano do fiolki i rozcieńczono 10 ml octanu etylu. Roztwór próbki przemyto 3 × 10 ml wody. Warstwy wodne połączono i ekstrahowano 10 ml octanu etylu; Następnie warstwy organiczne połączono, przemyto 3 x 10 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i przefiltrowano, po czym rozpuszczalnik usunięto in vacuo. Próbki oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu, a następnie poddano analizie metodą HPLC, 1H NMR, 13C NMR i spektrometrii masowej o wysokiej rozdzielczości (HR-MS).
Wszystkie widma uzyskano przy użyciu precyzyjnego spektrometru masowego o rozdzielczości Orbitrap firmy Thermofischer ze źródłem jonizacji ESI. Wszystkie próbki przygotowano przy użyciu acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
Analizę TLC przeprowadzono na płytkach krzemionkowych pokrytych aluminium. Płytki uwidoczniono za pomocą światła UV (254 nm) lub barwienia waniliną i ogrzewania.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Wielka Brytania) wyposażonego w autosampler, pompę binarną pieca kolumnowego i detektor jednofalowy. Zastosowano kolumnę ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Szkocja).
Iniekcje (5 µl) wykonywano bezpośrednio z rozcieńczonej surowej mieszaniny reakcyjnej (rozcieńczenie 1:10) i analizowano za pomocą wody:metanolu (50:50 lub 70:30), z wyjątkiem niektórych próbek, w których stosowano układ rozpuszczalników 70:30 (oznaczony numerem gwiazdkowym) przy szybkości przepływu 1,5 ml/min. Kolumnę utrzymywano w temperaturze 40 °C. Długość fali detektora wynosiła 254 nm.
Powierzchnię piku próbki obliczono na podstawie powierzchni piku pozostałego alkinu, tylko produktu triazolowego, a wstrzyknięcie materiału wyjściowego pozwoliło na identyfikację odpowiednich pików.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu urządzenia Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Wszystkie wzorce kalibracyjne przygotowano przy użyciu roztworu wzorcowego Cu o stężeniu 1000 ppm w 2% kwasie azotowym (SPEX Certi Prep). Wszystkie wzorce przygotowano w 5% roztworze DMF i 2% roztworze HNO3, a wszystkie próbki rozcieńczono 20-krotnie w roztworze próbki DMF-HNO3.
UAM wykorzystuje ultradźwiękowe spawanie metali jako technikę łączenia folii metalowej używanej do budowy końcowego zespołu. Ultradźwiękowe spawanie metali wykorzystuje wibrujące narzędzie metalowe (nazywane tubą lub tubą ultradźwiękową) w celu wywarcia nacisku na warstwę folii/wcześniej skonsolidowaną warstwę, która ma zostać połączona, jednocześnie wprawiając materiał w wibracje. W przypadku ciągłej pracy sonotroda jest cylindryczna i toczy się po powierzchni materiału, spajając cały obszar. Gdy stosowane jest ciśnienie i wibracje, tlenki na powierzchni materiału mogą pękać. Ciągłe ciśnienie i wibracje mogą powodować zapadanie się chropowatości materiału36. Bezpośredni kontakt z lokalnie indukowanym ciepłem i ciśnieniem prowadzi następnie do wiązania w stanie stałym na stykach materiałów; może również wspomagać przyczepność poprzez zmiany energii powierzchniowej48. Natura mechanizmu wiązania pozwala pokonać wiele problemów związanych ze zmienną temperaturą topnienia i efektami ubocznymi wysokiej temperatury, o których mowa w innych technikach wytwarzania addytywnego. Umożliwia to bezpośrednie łączenie (tj. bez modyfikacji powierzchni, wypełniaczy lub klejów) wielu warstw różnych materiałów w jedną, skonsolidowaną strukturę.
Drugim korzystnym czynnikiem dla UAM jest wysoki stopień płynięcia plastycznego obserwowany w materiałach metalowych, nawet w niskich temperaturach, tj. znacznie poniżej temperatury topnienia materiałów metalowych. Połączenie oscylacji ultradźwiękowych i ciśnienia wywołuje wysoki poziom lokalnej migracji granic ziaren i rekrystalizacji bez dużego wzrostu temperatury tradycyjnie kojarzonego z materiałami masowymi. Podczas budowy końcowego zespołu zjawisko to można wykorzystać do osadzania aktywnych i pasywnych komponentów pomiędzy warstwami folii metalowej, warstwa po warstwie. Elementy takie jak włókna optyczne 49, wzmocnienia 46, elektronika 50 i termopary (niniejsza praca) zostały pomyślnie osadzone w strukturach UAM w celu stworzenia aktywnych i pasywnych zespołów kompozytowych.
W tej pracy wykorzystano różne możliwości wiązania materiałów i interkalacji UAM, aby stworzyć najnowocześniejszy mikroreaktor do katalitycznego monitorowania temperatury.
W porównaniu z palladem (Pd) i innymi powszechnie stosowanymi katalizatorami metalicznymi, kataliza Cu ma kilka zalet: (i) Ekonomicznie, Cu jest tańszy niż wiele innych metali stosowanych w katalizie i dlatego jest atrakcyjną opcją dla przemysłu przetwórstwa chemicznego (ii) Zakres reakcji sprzęgania krzyżowego katalizowanych Cu zwiększa się i wydaje się być w pewnym stopniu uzupełnieniem metodologii opartych na Pd51,52,53 (iii) Reakcje katalizowane Cu działają dobrze w nieobecności innych ligandów. Te ligandy są często strukturalnie proste i niedrogie, jeśli jest to pożądane, podczas gdy te stosowane w chemii Pd są często złożone, drogie i wrażliwe na powietrze (iv) Cu, szczególnie znana ze swojej zdolności do wiązania alkinów w syntezie, na przykład sprzęganie Sonogashiry i cykloaddycja z azydkami katalizowane bimetalicznie (chemia kliknięcia); (v) Cu jest również w stanie promować arylację kilku nukleofili w reakcjach typu Ullmanna.
Przykłady heterogenizacji wszystkich tych reakcji zostały niedawno wykazane w obecności Cu(0). Jest to w dużej mierze zasługą przemysłu farmaceutycznego i rosnącego zainteresowania odzyskiwaniem i ponownym wykorzystaniem katalizatorów metalowych55,56.
Reakcja 1,3-dipolarnej cykloaddycji, której pionierem był Huisgen w latach 60. XX wieku57, pomiędzy acetylenem i azydkiem do 1,2,3-triazolu, jest uważana za synergistyczną reakcję demonstracyjną. Powstałe w ten sposób cząsteczki 1,2,3 triazolu są szczególnie interesujące jako farmakofor w dziedzinie odkrywania leków ze względu na ich zastosowania biologiczne i wykorzystanie w różnych środkach terapeutycznych58.
Reakcja ta ponownie znalazła się w centrum uwagi, gdy Sharpless i inni wprowadzili koncepcję „chemii kliknięć”59. Termin „chemia kliknięć” jest używany do opisania solidnego, niezawodnego i selektywnego zestawu reakcji do szybkiej syntezy nowych związków i bibliotek kombinatorycznych poprzez wiązanie heteroatomów (CXC)60. Syntetyczna atrakcyjność tych reakcji wynika z ich wysokiej wydajności, prostych warunków reakcji, odporności na tlen i wodę oraz łatwego rozdzielania produktów61.
Klasyczna 1,3-dipolowa cykloaddycja Huisgena nie należy do kategorii „chemii kliknięć”. Jednakże Medal i Sharpless wykazali, że to zdarzenie sprzęgania azydku-alkinu ulega 107 do 108 w obecności Cu(I) w porównaniu do niekatalizowanej 1,3-dipolowej cykloaddycji 62,63 znacznemu przyspieszeniu szybkości. Ten ulepszony mechanizm reakcji nie wymaga grup ochronnych ani trudnych warunków reakcji i daje prawie całkowitą konwersję i selektywność do 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole (anty- 1,2,3-triazol) w skali czasowej (rysunek 3).
Wyniki izometryczne konwencjonalnych i katalizowanych miedzią cykloaddycji Huisgena. Cykloaddycje Huisgena katalizowane Cu(I) dają jedynie 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole, podczas gdy termicznie indukowane cykloaddycje Huisgena dają zazwyczaj 1,4- i 1,5-triazole, mieszaninę 1:1 stereoizomerów azoli.
Większość protokołów obejmuje redukcję stabilnych źródeł Cu(II), takich jak redukcja CuSO4 lub współkombinacja gatunków Cu(II)/Cu(0) z solami sodowymi. W porównaniu z innymi reakcjami katalizowanymi metalami, wykorzystanie Cu(I) ma główne zalety: jest niedrogie i łatwe w obsłudze.
Badania znakowania kinetycznego i izotopowego przeprowadzone przez Worrella i in. 65 wykazały, że w przypadku alkinów terminalnych, dwa równoważniki miedzi biorą udział w aktywowaniu reaktywności każdej cząsteczki w kierunku azydku. Proponowany mechanizm przebiega poprzez sześcioczłonowy pierścień miedzi utworzony przez koordynację azydku z acetylenkiem miedzi związanym wiązaniem σ, przy czym miedź związana wiązaniem π jest stabilnym ligandem donorowym. Pochodne triazolilowej miedzi powstają w wyniku skurczu pierścienia, a następnie rozkładu protonów w celu uzyskania produktów triazolowych i zamknięcia cyklu katalitycznego.
Chociaż zalety urządzeń do chemii przepływowej są dobrze udokumentowane, pojawiło się zapotrzebowanie na zintegrowanie narzędzi analitycznych z tymi systemami w celu monitorowania procesów in-situ66,67. UAM okazało się odpowiednią metodą projektowania i produkcji niezwykle złożonych reaktorów przepływowych 3D wykonanych z materiałów katalitycznie aktywnych, przewodzących ciepło, z bezpośrednio osadzonymi elementami czujnikowymi (rysunek 4).
Reaktor przepływowy z aluminium i miedzi wykonany metodą wytwarzania przyrostowego ultradźwiękowego (UAM) ze złożoną wewnętrzną strukturą kanałową, wbudowanymi termoparami i komorą reakcji katalitycznej. Aby zobrazować wewnętrzne ścieżki przepływu płynu, pokazano również przezroczysty prototyp wykonany metodą stereolitografii.
Aby mieć pewność, że reaktory będą przystosowane do przyszłych reakcji organicznych, rozpuszczalniki muszą zostać bezpiecznie podgrzane powyżej temperatury wrzenia. Poddawane są testom ciśnieniowym i temperaturowym. Test ciśnieniowy wykazał, że układ utrzymuje stabilne i stałe ciśnienie nawet przy zwiększonym ciśnieniu w układzie (1,7 MPa). Test hydrostatyczny przeprowadzono w temperaturze pokojowej, stosując H2O jako płyn.
Podłączenie wbudowanej (rysunek 1) termopary do rejestratora danych temperatury wykazało, że termopara była o 6 °C (± 1 °C) niższa niż zaprogramowana temperatura w systemie FlowSyn. Zwykle wzrost temperatury o 10 °C powoduje podwojenie szybkości reakcji, więc różnica temperatur wynosząca zaledwie kilka stopni może znacząco zmienić szybkość reakcji. Różnica ta wynika ze straty temperatury w całym korpusie reaktora ze względu na wysoką dyfuzyjność cieplną materiałów używanych w procesie produkcyjnym. Ten dryft cieplny jest stały i dlatego można go uwzględnić w konfiguracji sprzętu, aby zapewnić osiągnięcie dokładnych temperatur i ich pomiar podczas reakcji. Dlatego to narzędzie do monitorowania online ułatwia ścisłą kontrolę temperatury reakcji i ułatwia dokładniejszą optymalizację procesu i opracowywanie optymalnych warunków. Czujniki te można również wykorzystać do identyfikowania egzoterm reakcji i zapobiegania reakcjom niekontrolowanym w systemach na dużą skalę.
Reaktor przedstawiony w tej pracy jest pierwszym przykładem zastosowania technologii UAM do produkcji reaktorów chemicznych i rozwiązuje kilka głównych ograniczeń obecnie związanych z drukiem AM/3D tych urządzeń, takich jak: (i) przezwyciężenie zgłaszanych problemów związanych z przetwarzaniem stopów miedzi lub aluminium (ii) lepsza rozdzielczość kanału wewnętrznego w porównaniu z technikami łączenia proszków (PBF), takimi jak selektywne topienie laserowe (SLM)25,69; słaby przepływ materiału i szorstka tekstura powierzchni26; (iii) obniżona temperatura przetwarzania, która ułatwia bezpośrednie łączenie czujników, co nie jest możliwe w technologii łączenia proszków; (v) przezwyciężenie słabych właściwości mechanicznych i wrażliwości komponentów na bazie polimerów na różnorodne powszechnie stosowane rozpuszczalniki organiczne17,19.
Funkcjonalność reaktora została zademonstrowana poprzez serię reakcji cykloaddycji azydku alkinu katalizowanych miedzią w warunkach przepływu ciągłego (rys. 2). Reaktor miedziany drukowany ultradźwiękowo, szczegółowo opisany na rysunku 4, został zintegrowany z komercyjnym systemem przepływowym i użyty do syntezy azydków bibliotecznych różnych 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoli poprzez reakcję kontrolowaną temperaturowo acetylenu i halogenków grup alkilowych w obecności chlorku sodu (rysunek 3). Zastosowanie podejścia przepływu ciągłego łagodzi obawy dotyczące bezpieczeństwa, które mogą pojawić się w procesach wsadowych, ponieważ reakcja ta wytwarza wysoce reaktywne i niebezpieczne pośrednie azydki [317], [318]. Początkowo reakcja została zoptymalizowana pod kątem cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (schemat 1 – cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu) (patrz rysunek 5).
(U góry po lewej) Schemat instalacji wykorzystanej do włączenia reaktora 3DP do układu przepływowego (u góry po prawej) uzyskany w zoptymalizowanym (u dołu) schemacie cykloaddycji Huisgena 57 pomiędzy fenyloacetylenem i jodoetanem w celu optymalizacji oraz pokazujący zoptymalizowane parametry szybkości konwersji reakcji.
Kontrolując czas przebywania odczynników w części katalitycznej reaktora i ściśle monitorując temperaturę reakcji za pomocą bezpośrednio zintegrowanej sondy termoparowej, można szybko i dokładnie optymalizować warunki reakcji przy minimalnym zużyciu czasu i materiałów. Szybko ustalono, że najwyższe konwersje uzyskano przy czasie przebywania wynoszącym 15 minut i temperaturze reakcji wynoszącej 150 °C. Z wykresu współczynników oprogramowania MODDE można wywnioskować, że zarówno czas przebywania, jak i temperatura reakcji są uważane za ważne terminy modelu. Uruchomienie wbudowanego optymalizatora przy użyciu tych wybranych terminów generuje zestaw warunków reakcji zaprojektowanych w celu maksymalizacji powierzchni pików produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu powierzchni pików materiału wyjściowego. Ta optymalizacja dała 53% konwersję produktu triazolowego, co ściśle odpowiadało przewidywaniom modelu na poziomie 54%.
Na podstawie literatury pokazującej, że tlenek miedzi(I) (Cu2O) może działać jako skuteczny gatunek katalityczny na powierzchniach miedzi zero-wartościowej w tych reakcjach, zbadano zdolność do wstępnego utleniania powierzchni reaktora przed przeprowadzeniem reakcji w przepływie70,71. Następnie przeprowadzono ponownie reakcję między fenyloacetylenem i jodoetanem w optymalnych warunkach i porównano wydajności. Zaobserwowano, że ta preparatyka spowodowała znaczny wzrost konwersji materiału wyjściowego, która została obliczona na >99%. Jednak monitorowanie za pomocą HPLC wykazało, że ta konwersja znacznie skróciła nadmiernie wydłużony czas reakcji do około 90 minut, po czym aktywność wydawała się stabilizować i osiągać „stan ustalony”. Ta obserwacja sugeruje, że źródło aktywności katalitycznej jest uzyskiwane z powierzchniowego tlenku miedzi, a nie z substratu miedzi zero-wartościowej. Metal Cu jest łatwo utleniany w temperaturze pokojowej, tworząc CuO i Cu2O, które nie są warstwami samoochronnymi. Eliminuje to potrzebę dodawania pomocniczego źródła miedzi(II) do współkompozycji71.