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積層造形は、研究者や産業界が特定のニーズを満たす化学デバイスを設計および製造する方法を変えつつあります。本研究では、触媒部品とセンシング素子を直接統合した、固体金属シート積層技術である超音波積層造形（UAM）によって形成されたフローリアクターの最初の例を報告します。UAM技術は、化学リアクターの積層造形に関連する現在の多くの制限を克服するだけでなく、そのようなデバイスの機能を大幅に向上させます。一連の生物学的に重要な1,4-二置換1,2,3-トリアゾール化合物は、UAM化学セットアップを使用してCu媒介Huisgen 1,3-双極子環化付加反応によって合成され、最適化されました。UAMと連続フロー処理の独自の特性を活用することで、デバイスは進行中の反応を触媒すると同時に、反応の監視と最適化のためのリアルタイムフィードバックを提供することができます。
フローケミストリーは、バルク反応に比べて大きな利点があるため、化学合成の選択性と効率を高めることができることから、学術分野と産業分野の両方で重要かつ成長している分野です。これは、単純な有機分子の形成1から医薬品化合物2,3、天然物4,5,6まで及びます。ファインケミカルおよび医薬品産業における反応の50%以上は、連続フロープロセス7の利用によって恩恵を受けることができます。
近年、従来のガラス器具やフロー化学装置をカスタマイズ可能な積層造形（AM）化学「反応容器」8に置き換えようとするグループが増えています。これらの技術の反復設計、迅速な製造、および3次元（3D）機能は、特定の反応、装置、または条件に合わせて装置をカスタマイズしたい人にとって有益です。現在まで、この研究は、ステレオリソグラフィー（SL）9,10,11、溶融堆積モデリング（FDM）8,12,13,14、インクジェット印刷7,15,16などのポリマーベースの3D印刷技術の使用にほぼ限定されています。このような装置の堅牢性の欠如と、幅広い化学反応/分析を実行する能力17,18,19,20は、この分野でのAMのより広範な実装の主要な制限要因となっています17,18,19,20。
フローケミストリーの利用拡大とAM（積層造形）の好ましい特性により、化学的および分析的機能を強化したフロー反応容器を製造できる、より高度な技術を探求する必要性が高まっています。これらの技術により、ユーザーは幅広い反応条件に対応できる非常に堅牢な材料や機能性材料を選択できるだけでなく、反応のモニタリングと制御を可能にするために、装置からさまざまな形式の分析出力を得ることも容易になります。
カスタム化学反応器の開発に有望な積層造形プロセスの一つに、超音波積層造形（UAM）があります。この固体シート積層技術は、薄い金属箔に超音波振動を印加することで、最小限の加熱と高い塑性流動性で層ごとに接合します21、22、23。他のほとんどのAM技術とは異なり、UAMはハイブリッド製造プロセスとして知られる切削加工と直接統合できます。このハイブリッド製造プロセスでは、その場での周期的なコンピュータ数値制御（CNC）フライス加工またはレーザー加工によって、接合された材料の層の最終形状が定義されます24、25。これは、粉末および液体AMシステムでよく見られる、小さな流体チャネルから残留する原材料を除去することに関連する問題にユーザーが制限されないことを意味します26、27、28。この設計の自由度は、使用可能な材料の選択にも及びます。UAMは、単一のプロセスステップで熱的に類似した材料と異なる材料の組み合わせを接合できます。溶融プロセスを超えた材料の組み合わせを選択できるということは、特定の用途の機械的および化学的要求をより適切に満たすことができることを意味します。固体に加えて超音波接合中に発生するもう 1 つの現象は、比較的低温でのプラスチック材料の流動性の高さです 29,30,31,32,33。UAM のこの独自の機能により、損傷を与えることなく、金属層間に機械的/熱的要素を埋め込むことができます。UAM 埋め込みセンサーは、統合された分析により、デバイスからユーザーへのリアルタイム情報の配信を容易にします。
著者らの過去の研究32では、UAMプロセスが統合センシング機能を備えた金属製3Dマイクロ流体構造を作成できることが実証されています。これはモニタリング専用デバイスです。本論文では、UAMによって製造されたマイクロ流体化学反応器の最初の例を紹介します。これは、モニタリングするだけでなく、構造的に統合された触媒材料を介して化学合成を誘発するアクティブデバイスです。このデバイスは、3D化学デバイス製造におけるUAM技術に関連するいくつかの利点を組み合わせています。たとえば、完全な3D設計をコンピュータ支援設計（CAD）モデルから直接製品に変換する能力、高熱伝導性と触媒材料を組み合わせるためのマルチマテリアル製造などです。また、反応温度の精密なモニタリングと制御のために、試薬の流れの間に熱センサーを直接埋め込んでいます。反応器の機能性を実証するために、銅触媒によるフイスゲン1,3-双極子環化付加反応により、医薬品として重要な1,4-二置換1,2,3-トリアゾール化合物のライブラリーを合成しました。この研究は、材料科学とコンピュータ支援設計の利用が、学際的な研究を通じて化学に新たな機会と可能性をもたらすことを示しています。
すべての溶媒および試薬は、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、TCI、またはFischer Scientificから購入し、精製せずに使用しました。1Hおよび13C NMRスペクトルは、それぞれ400 MHzおよび100 MHzで記録され、JEOL ECS-400 400 MHz分光計またはBruker Avance II 400 MHz分光計とCDCl3または(CD3)2SOを溶媒として使用して取得しました。すべての反応は、Uniqsis FlowSynフローケミストリープラットフォームを使用して実行されました。
本研究では、すべてのデバイスの作製にUAMが使用されました。この技術は1999年に発明され、その技術的詳細、動作パラメータ、および発明以降の発展については、以下の公開資料34,35,36,37で調べることができます。デバイス（図1）は、超高出力9kWのSonicLayer 4000® UAMシステム（Fabrisonic、オハイオ州、米国）を使用して実装されました。フローデバイスの作製に選択された材料は、Cu-110とAl 6061です。Cu-110は銅含有量が高く（最低99.9%の銅）、銅触媒反応に適した材料であるため、「マイクロリアクター内の活性層」として使用されます。Al 6061 Oは「バルク」材料として使用され、分析用の埋め込み層としても使用されます。合金補助部品の埋め込みとアニール処理は、Cu-110層と組み合わせて使用​​されます。Al 6061 Oは、 UAMプロセス38、39、40、41は、本研究で使用した試薬で化学的に安定であることがテストで確認されています。Al 6061 OとCu-110の組み合わせもUAMに適合する材料の組み合わせと考えられており、したがって本研究に適した材料です。38、42 これらのデバイスは、以下の表1にリストされています。
反応器の製造工程 (1) Al 6061 基板 (2) 銅箔にセットされた底部チャネルの製造 (3) 層間に熱電対を埋め込む (4) 上部チャネル (5) 入口と出口 (6) 一体型反応器。
流路の設計思想は、チップを扱いやすいサイズに保ちながら、流体がチップ内を移動する距離を長くするために、曲がりくねった経路を使用することです。この距離の増加は、触媒/試薬の相互作用時間を長くし、優れた製品収率を得るために望ましいものです。チップは、直線経路の両端に90°の曲がりを使用して、デバイス内で乱流混合を誘発し、流体と表面（触媒）の接触時間を増やします。達成可能な混合をさらに増やすために、リアクター設計では、蛇行混合セクションに入る前に、Yジャンクションで結合された2つの試薬入口を備えています。ストリームが滞留する中間地点で交差する3番目の入口は、将来の多段階反応合成の設計に含まれています。
すべてのチャネルは正方形のプロファイル（傾斜角なし）を持ち、これはチャネル形状を作成するために使用される周期的な CNC フライス加工の結果です。チャネルの寸法は、マイクロリアクターとしては高い体積出力が確保されるように選択され、同時に、含まれる流体のほとんどに対して表面相互作用（触媒）を促進するのに十分な小ささになっています。適切なサイズは、著者らが過去に反応用の金属流体デバイスで得た経験に基づいています。最終的なチャネルの内部寸法は 750 µm x 750 µm で、リアクターの総体積は 1 ml でした。デバイスを市販のフロー化学装置と簡単に接続できるように、統合コネクタ（1/4″-28 UNF ネジ）が設計に含まれています。チャネルのサイズは、箔材料の厚さ、その機械的特性、および超音波で使用される接合パラメータによって制限されます。特定の材料の特定の幅では、材料は作成されたチャネルに「垂れ下がり」ます。現在、この計算のための特定のモデルはないため、特定の材料と設計の最大チャネル幅は実験的に決定されます。この場合、幅が750μmであれば、たるみは発生しません。
チャネルの形状（正方形）は、正方形のカッターを使用して決定されます。チャネルの形状とサイズは、異なる切削工具を使用する CNC マシンによって変更され、異なる流量と特性が得られます。125 μm ツールを使用して湾曲した形状のチャネルを作成する例は、Monaghan45 の研究で見つけることができます。箔層が平面状に堆積されると、チャネル上の箔材料のオーバーレイは平らな（正方形の）仕上がりになります。この研究では、チャネルの対称性を維持するために、正方形のアウトラインが使用されました。
製造工程のあらかじめプログラムされた一時停止中に、熱電対温度プローブ（タイプK）がデバイスの上部チャネルグループと下部チャネルグループの間に直接埋め込まれます（図1 - ステージ3）。これらの熱電対は、-200～1350℃の温度変化を監視できます。
金属堆積プロセスは、幅25.4 mm、厚さ150ミクロンの金属箔を使用したUAMホーンによって実行されます。これらの箔層は、ビルド領域全体を覆う一連の隣接するストリップに接着されます。堆積された材料のサイズは、減算プロセスによって最終的なネットシェイプが生成されるため、最終製品よりも大きくなります。CNC加工を使用して装置の外部および内部輪郭を加工し、選択されたツールとCNCプロセスパラメータに等しい装置とチャネルの表面仕上げ（この例では約1.6 μm Ra）を実現します。寸法精度が維持され、完成部品がCNC仕上げフライス加工の精度レベルを満たすように、デバイスの製造プロセス全体を通して、連続的な超音波材料堆積および加工サイクルが使用されます。このデバイスで使用されるチャネル幅は、箔材料が流体チャネルに「垂れ下がらない」ように十分に小さいため、チャネルは正方形の断面を維持します。箔材料とUAMプロセスパラメータの可能性のあるギャップは、製造パートナー（Fabrisonic LLC、米国）によって実験的に決定されました。
研究では、追加の熱処理なしではUAM接合界面で元素拡散がほとんど起こらないことが示されており46, 47、そのため、本研究のデバイスでは、Cu-110層はAl 6061層とは明確に区別され、急激に変化します。
事前に校正された 250 psi (1724 kPa) の背圧レギュレータ (BPR) をリアクターの出口に取り付け、リアクターに 0.1 ～ 1 mL min-1 の速度で水をポンプで送ります。リアクターの圧力は、FlowSyn の内蔵システム圧力センサを使用して監視し、システムが一定の圧力を維持できることを確認しました。フローリアクター全体の潜在的な温度勾配は、リアクター内に埋め込まれた熱電対と FlowSyn チップ加熱プレート内に埋め込まれた熱電対との間の差異を特定することによってテストされました。これは、プログラム可能なホットプレートの温度を 100 ～ 150 °C の間で 25 °C 刻みで変化させ、プログラムされた温度と記録された温度との間の差異をメモすることによって実現されます。これは、tc-08 データロガー (PicoTech、ケンブリッジ、英国) と付属の PicoLog ソフトウェアを使用して実現されました。
フェニルアセチレンとヨードエタンの環化付加反応条件を最適化した（図1 - フェニルアセチレンとヨードエタンの環化付加）。この最適化は、温度と滞留時間を可変パラメータとして使用し、アルキン：アジド比を1：2に固定した完全要因実験計画法（DOE）アプローチによって実行された。
アジ化ナトリウム（0.25 M、4:1 DMF:H2O）、ヨードエタン（0.25 M、DMF）、およびフェニルアセチレン（0.125 M、DMF）の別々に溶液を調製した。各溶液の1.5 mLアリコートを混合し、所望の流量と温度で反応器に送液した。モデル応答は、トリアゾール生成物とフェニルアセチレン出発物質のピーク面積比として、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で測定した。分析の一貫性を保つため、すべての反応は反応混合物が反応器を出た直後にサンプリングした。最適化のために選択されたパラメータ範囲を表2に示す。
すべてのサンプルは、四元ポンプ、カラムオーブン、可変波長UV検出器、およびオートサンプラーで構成されるChromaster HPLCシステム（VWR、PA、USA）を使用して分析されました。カラムはEquivalence 5 C18（VWR、PA、USA）で、サイズは4.6 × 100 mm、粒子サイズは5 µm、40 °Cに維持されました。溶媒は、流速1.5 mL.min-1の等濃度50:50メタノール:水でした。注入量は5 µLで、検出器の波長は254 nmでした。DOEサンプルの%ピーク面積は、残留アルキンおよびトリアゾール生成物のピーク面積のみから計算されました。出発物質の注入により、関連するピークを識別できます。
反応器解析の出力をMODDE DOEソフトウェア（Umetrics、スウェーデン、マルメ）と連携させることで、結果の傾向を徹底的に分析し、この環化付加反応の最適な反応条件を決定することができました。内蔵の最適化ツールを実行し、すべての重要なモデル項を選択すると、アセチレン出発物質のピーク面積を減らしつつ、生成物のピーク面積を最大化するように設計された一連の反応条件が得られます。
触媒反応チャンバー内の表面銅の酸化は、各トリアゾール化合物ライブラリーの合成前に、反応チャンバー内を流れる過酸化水素溶液（36％）（流量＝0.4 mL min-1、滞留時間＝2.5分）を用いて達成された。
最適な条件が特定されると、それをさまざまなアセチレンおよびハロアルカン誘導体に適用して小規模なライブラリー合成を構築し、それによってこれらの条件をより広範囲の潜在的な試薬に適用できる能力を確立しました（図1）。2）。
アジ化ナトリウム（0.25 M、4:1 DMF:H2O）、ハロアルカン（0.25 M、DMF）、アルキン（0.125 M、DMF）の溶液をそれぞれ調製した。各溶液3 mLを混合し、75 µL.min-1、150 °Cで反応器に送液した。全量をバイアルに回収し、酢酸エチル10 mLで希釈した。サンプル溶液を水10 mLで3回洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル10 mLで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水10 mLで3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を減圧除去した。サンプルは、HPLC、1H NMR、13C NMR、高分解能質量分析法（HR-MS）の組み合わせによる分析の前に、酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
すべてのスペクトルは、イオン化源としてESIを用いたサーモフィッシャー社製高精度オービトラップ質量分析計を使用して取得した。すべてのサンプルは、溶媒としてアセトニトリルを使用して調製した。
TLC分析は、アルミ裏打ちシリカプレートを用いて行った。プレートは、紫外線（254 nm）照射またはバニリン染色と加熱によって可視化した。
すべてのサンプルは、オートサンプラー、カラムオーブンバイナリーポンプ、および単一波長検出器を備えたVWR Chromaster（VWR International Ltd.、英国レイトンバザード）システムを使用して分析されました。使用されたカラムは、ACE Equivalence 5 C18（150 × 4.6 mm、Advanced Chromatography Technologies Ltd.、スコットランド、アバディーン）でした。
希釈した粗反応混合物（1:10希釈）から直接5 µLを注入し、水：メタノール（50:50または70:30）を用いて分析した。ただし、一部のサンプルでは70:30溶媒系（星印で示す）を使用し、流速は1.5 mL/minとした。カラムは40 °Cに保った。検出器の波長は254 nmである。
試料のピーク面積の割合は、残留アルキン、トリアゾール生成物のみのピーク面積から計算され、出発物質の注入により関連するピークを識別することができた。
すべてのサンプルは、Thermo iCAP 6000 ICP-OESを使用して分析されました。すべての校正標準は、2%硝酸中の1000 ppm Cu標準溶液（SPEX Certi Prep）を使用して調製されました。すべての標準は5% DMFと2% HNO3溶液で調製され、すべてのサンプルはサンプルDMF-HNO3溶液で20倍に希釈されました。
UAMは、最終アセンブリの構築に使用される金属箔材料の接合技術として超音波金属溶接を利用します。超音波金属溶接では、振動する金属ツール（ホーンまたは超音波ホーンと呼ばれる）を使用して、材料を振動させながら、接合する箔層/以前に固化された層に圧力を加えます。連続運転の場合、ソノトロードは円筒形で、材料の表面を転がり、領域全体を接合します。圧力と振動が加えられると、材料表面の酸化物が割れることがあります。圧力と振動が継続すると、材料の凹凸が崩壊することがあります36。局所的に誘発された熱と圧力との密接な接触により、材料界面で固体接合が起こります。また、表面エネルギーの変化によって接着を促進することもできます48。接合メカニズムの性質により、他の積層造形技術で言及されている溶融温度の変動や高温後遺症に関連する多くの問題が克服されます。これにより、異なる材料の複数の層を直接接合（つまり、表面改質、充填剤、接着剤なしで）して、単一の固化構造にすることができます。
UAMにとって2つ目の好ましい要素は、金属材料において低温、すなわち金属材料の融点よりもはるかに低い温度でも高い塑性流動が観察されることです。超音波振動と圧力の組み合わせにより、従来バルク材料に関連付けられていた大きな温度上昇なしに、局所的な粒界移動と再結晶が高レベルで誘発されます。最終アセンブリの構築中、この現象を利用して、アクティブコンポーネントとパッシブコンポーネントを金属箔の層間に層ごとに埋め込むことができます。光ファイバー49、補強材46、電子機器50、熱電対（本研究）などの要素はすべて、UAM構造にうまく埋め込まれ、アクティブおよびパッシブ複合アセンブリが作成されています。
本研究では、UAMの多様な材料結合およびインターカレーションの可能性を利用して、究極の触媒温度モニタリングマイクロリアクターを作製した。
パラジウム（Pd）や他の一般的に使用される金属触媒と比較して、Cu触媒にはいくつかの利点があります。(i) 経済的に、Cuは触媒に使用される他の多くの金属よりも安価であるため、化学プロセス産業にとって魅力的な選択肢です。(ii) Cu触媒によるクロスカップリング反応の範囲は拡大しており、Pdベースの方法論をある程度補完しているようです51,52,53 (iii) Cu触媒反応は他のリガンドが存在しない場合でもうまく機能します。これらのリガンドは、必要に応じて構造的に単純で安価であることが多いのに対し、Pd化学で使用されるリガンドは複雑で高価で空気感受性であることが多いです。(iv) Cuは、特に合成においてアルキンに結合する能力で知られています。たとえば、二金属触媒によるソノガシラカップリングやアジドとの環化付加（クリックケミストリー）などです。(v) Cuは、ウルマン型反応でいくつかの求核剤のアリール化を促進することもできます。
これらの反応の不均一化の例は、最近、Cu(0)の存在下で実証されています。これは主に製薬業界と金属触媒の回収と再利用への注目の高まりによるものです55,56。
1960年代にHuisgenによって開拓された57、アセチレンとアジドの1,3-双極子環化付加反応による1,2,3-トリアゾールの生成は、相乗効果を示す実証反応と考えられています。生成した1,2,3-トリアゾール部分は、生物学的応用や様々な治療薬への利用のため、創薬分野における薬理活性部位として特に注目されています58。
この反応は、シャープレスらが「クリックケミストリー」の概念を導入したことで再び注目を集めました59。「クリックケミストリー」という用語は、ヘテロ原子結合（CXC）を介して新しい化合物や組み合わせライブラリーを迅速に合成するための、堅牢で信頼性が高く選択的な一連の反応を説明するために使用されます60。これらの反応の合成上の魅力は、関連する高収率、反応条件の単純さ、酸素や水に対する耐性、および生成物の分離の単純さに由来します61。
古典的なHuisgen 1,3-双極子環化付加は、「クリックケミストリー」のカテゴリーには属しません。しかし、MedalとSharplessは、このアジド-アルキンカップリング反応が、触媒なしの1,3-双極子環化付加62,63と比較して、Cu(I)の存在下で107から108まで著しく加速されることを示しました。この改良された反応機構は、保護基や過酷な反応条件を必要とせず、時間スケールで1,4-二置換1,2,3-トリアゾール（アンチ-1,2,3-トリアゾール）へのほぼ完全な変換と選択性をもたらします（図3）。
従来型および銅触媒によるフイスゲン環化付加反応の等尺性結果。Cu(I)触媒によるフイスゲン環化付加反応では1,4-二置換1,2,3-トリアゾールのみが得られるのに対し、熱誘起フイスゲン環化付加反応では典型的には1,4-および1,5-トリアゾールの1:1混合物であるアゾールの立体異性体が得られる。
ほとんどのプロトコルでは、CuSO4の還元やCu(II)/Cu(0)種とナトリウム塩の共存など、安定なCu(II)源の還元が行われます。他の金属触媒反応と比較すると、Cu(I)の使用には、安価で扱いやすいという大きな利点があります。
Worrell らによる速度論的および同位体標識研究 65 では、末端アルキンの場合、各分子のアジドに対する反応性を活性化するのに 2 等価の銅が関与していることが示されました。提案されたメカニズムは、アジドが σ 結合した銅アセチリドに配位し、π 結合した銅が安定なドナー配位子として形成される 6 員銅金属環を介して進行します。環の収縮によりトリアゾリル銅誘導体が形成され、続いてプロトン分解によりトリアゾール生成物が得られ、触媒サイクルが閉じます。
フローケミストリー装置の利点は十分に文書化されているが、インライン、インサイチュ、プロセスモニタリングのために、これらのシステムに分析ツールを統合したいという要望があった66,67。UAMは、直接埋め込まれたセンシング要素を備えた触媒活性、熱伝導性材料で作られた非常に複雑な3Dフローリアクターを設計および製造するのに適した方法であることが証明された（図4）。
超音波積層造形（UAM）によって製造されたアルミニウム・銅フローリアクターは、複雑な内部流路構造、埋め込み型熱電対、および触媒反応チャンバーを備えています。内部の流体経路を可視化するために、光造形法を用いて作製された透明なプロトタイプも示されています。
将来の有機反応のために反応器を製造するには、溶媒を沸点以上に安全に加熱する必要があり、圧力と温度のテストが行​​われます。圧力テストでは、システム圧力が上昇しても（1.7 MPa）、システムが安定した一定の圧力を維持することが示されました。静水圧テストは、流体としてH2Oを使用して室温で行われました。
埋め込み型（図 1）熱電対を温度データロガーに接続したところ、熱電対は FlowSyn システムのプログラムされた温度より 6 °C（± 1 °C）低いことがわかりました。通常、温度が 10 °C 上昇すると反応速度が 2 倍になるため、わずか数度の温度差でも反応速度が大きく変化する可能性があります。この差は、製造プロセスで使用される材料の熱拡散率が高いため、反応器本体全体で温度が失われることによるものです。この熱ドリフトは一定であるため、装置の設定で考慮することができ、反応中に正確な温度に到達して測定することができます。したがって、このオンライン監視ツールは、反応温度の厳密な制御を容易にし、より正確なプロセス最適化と最適な条件の開発を容易にします。これらのセンサーは、大規模システムで反応発熱を特定し、暴走反応を防止するためにも使用できます。
本研究で紹介する反応器は、化学反応器の製造に UAM 技術を適用した最初の例であり、これらのデバイスの AM/3D 印刷に関連するいくつかの主要な制限に対処しています。例えば、(i) 銅またはアルミニウム合金の加工に関連する報告されている問題、(ii) 選択的レーザー溶融 (SLM) などの粉末床溶融 (PBF) 技術と比較して内部チャネル解像度の向上、(iii) 粉末床技術では不可能なセンサーの直接接合を容易にする加工温度の低下、(v) ポリマーベースのコンポーネントの機械的特性の低さ、およびさまざまな一般的な有機溶媒に対する感度の克服 17,19 などです。
反応器の機能は、連続フロー条件下での一連の銅触媒アルキンアジド環化付加反応によって実証されました（図2）。図4に詳述されている超音波印刷された銅反応器は、市販のフローシステムと統合され、塩化ナトリウムの存在下でアセチレンとアルキル基ハロゲン化物の温度制御反応を介して、さまざまな1,4-二置換1,2,3-トリアゾールのライブラリーアジドを合成するために使用されました（図3）。この反応は反応性が高く危険なアジド中間体を生成するため、連続フローアプローチを使用することで、バッチプロセスで発生する可能性のある安全上の懸念が軽減されます[317]、[318]。最初に、この反応はフェニルアセチレンとヨードエタンの環化付加用に最適化されました（スキーム1 - フェニルアセチレンとヨードエタンの環化付加）（図5を参照）。
（左上）最適化された（下）フェニルアセチレンとヨードエタン間のフイスゲン環化付加反応57スキームで得られたフローシステムに3DPリアクターを組み込むために使用されたセットアップの概略図（右上）。最適化されたパラメーター反応変換率を示しています。
反応器の触媒部分における試薬の滞留時間を制御し、直接統合された熱電対プローブで反応温度を綿密に監視することにより、反応条件を最小限の時間と材料消費で迅速かつ正確に最適化できます。滞留時間15分、反応温度150℃を使用した場合に最高の変換率が得られることがすぐに判明しました。MODDEソフトウェアの係数プロットから、滞留時間と反応温度の両方が重要なモデル項であることがわかります。これらの選択された項を使用して組み込みの最適化を実行すると、出発物質のピーク面積を減らしながら生成物のピーク面積を最大化するように設計された一連の反応条件が生成されます。この最適化により、トリアゾール生成物の変換率は53%となり、モデル予測の54%とほぼ一致しました。
文献によると、これらの反応では酸化銅(I) (Cu2O) がゼロ価銅表面で効果的な触媒種として作用することが示されており、フローで反応を行う前に反応器表面を前酸化する能力が調査されました70,71。次に、フェニルアセチレンとヨードエタンの反応を最適条件下で再度実施し、収率を比較しました。この準備により、出発物質の変換率が大幅に増加し、99%以上と計算されたことが観察されました。しかし、HPLCによるモニタリングでは、この変換により、過度に長くなった反応時間が約90分まで大幅に短縮され、その後、活性が横ばいになり「定常状態」に達したことが示されました。この観察結果は、触媒活性の源がゼロ価銅基板ではなく表面の酸化銅から得られていることを示唆しています。Cu金属は室温で容易に酸化され、自己保護層ではないCuOとCu2Oを形成します。これにより、共組成のための補助的な銅(II)源を追加する必要がなくなります71。