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付加製造により、研究者や産業家が特定のニーズを満たす化学デバイスを設計および製造する方法が変化しています。この研究では、固体金属シート積層技術である超音波付加製造 (UAM) によって形成され、直接統合された触媒部品とセンサー要素を備えたフローリアクターの最初の例を報告します。UAM 技術は、化学リアクターの付加製造に現在関連する多くの制限を克服するだけでなく、そのようなデバイスの機能を大幅に向上させます。UAM 化学セットアップを使用した Cu 媒介 Huisgen 1,3-双極環化付加反応により、生物学的に重要な一連の 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール化合物の合成と最適化に成功しました。UAM と連続フロー処理の独自の特性を活用することで、デバイスは進行中の反応を触媒しながら、反応の監視と最適化のためのリアルタイム フィードバックも提供できます。
フローケミストリーは、バルク法に比べて大きな利点を有し、化学合成の選択性と効率性を高めることができることから、学術界と産業界の双方において重要かつ成長著しい分野です。これは、単純な有機分子の形成1から医薬品化合物2,3、天然物4,5,6にまで及びます。ファインケミカル業界および製薬業界における反応の50%以上は、連続フロープロセスの活用によってメリットを得ることができます7。
近年、従来のガラス製品やフロー化学装置を、カスタマイズ可能な付加製造 (AM) 化学「反応容器」8 に置き換えようとするグループが増えています。これらの技術の反復設計、迅速な製造、および 3 次元 (3D) 機能は、デバイスを特定の反応、デバイス、または条件に合わせてカスタマイズしたい人にとって有益です。現在まで、この研究は、ステレオリソグラフィー (SL)9,10,11、熱溶解積層法 (FDM)8,12,13,14、インクジェット印刷7, 15, 16 などのポリマーベースの 3D 印刷技術の使用にほぼ重点を置いてきました。このようなデバイスの堅牢性と、幅広い化学反応/分析を実行する能力の欠如17, 18, 19, 20 は、この分野での AM のより広範な実装に対する主な制限要因です17, 18, 19, 20 。
フローケミストリーの使用が増え、AM に関連する好ましい特性が認められるようになったため、化学機能と分析機能が強化されたフロー反応容器をユーザーが製造できる、より高度な技術を研究する必要が生じています。これらの技術により、ユーザーは、幅広い反応条件に対応できる非常に堅牢な材料や機能性材料を幅広く選択できるようになり、同時に、デバイスからさまざまな形式の分析出力を容易にして、反応の監視と制御が可能になります。
カスタム化学反応器の開発につながる可能性のある積層造形プロセスの一つに、超音波積層造形（UAM）があります。この固体シート積層技術では、薄い金属箔に超音波振動を加えることで、最小限のバルク加熱と高い塑性流動性で層ごとに接合します21, 22, 23。他のほとんどのAM技術とは異なり、UAMは、ハイブリッド製造プロセスとして知られる減算型製造プロセスと直接統合できます。このプロセスでは、インサイチューでの周期的なコンピュータ数値制御（CNC）ミリングまたはレーザー加工によって、接合された材料層の正味形状が定義されます24, 25。つまり、粉末AMシステムや液体AMシステムでよくある、小さな流体チャネルから残留する生の造形材料を除去するという問題にユーザーが制限されることはありません26, 27, 28。この設計の自由度は、利用可能な材料の選択にも及びます。UAMは、熱的に類似した材料と異なる材料の組み合わせを単一のプロセスステップで接合できます。溶融プロセスを超えて材料の組み合わせを選択できるため、特定の用途の機械的および化学的要求をより適切に満たすことができます。固体接合に加えて、超音波接合中に発生するもう 1 つの現象は、比較的低温でのプラスチック材料の高流動性です29,30,31,32,33。UAM のこの独自の機能により、金属層の間に機械要素や熱要素を損傷なく埋め込むことができます。UAM に組み込まれたセンサーにより、統合分析を通じてデバイスからユーザーへのリアルタイム情報の提供が可能になります。
著者らの過去の研究32では、UAMプロセスが統合型センシング機能を備えた金属製の3Dマイクロ流体構造を作成できることが実証されています。これは監視専用のデバイスです。この論文では、UAMで製造されたマイクロ流体化学リアクターの最初の例を示します。これは、構造的に統合された触媒材料を通じて化学合成を監視するだけでなく、誘発するアクティブデバイスです。このデバイスは、コンピューター支援設計(CAD)モデルから完全な3D設計を直接製品に変換する機能、高熱伝導率と触媒材料を組み合わせるマルチマテリアル製造など、3D化学デバイス製造におけるUAMテクノロジーに関連するいくつかの利点を兼ね備えています。反応温度の正確な監視と制御のために、試薬ストリームの間に熱センサーを直接埋め込みます。リアクターの機能を実証するために、銅触媒ヒュイスゲン1,3-双極子環状付加により、薬理学的に重要な1,4-二置換1,2,3-トリアゾール化合物のライブラリーを合成しました。本研究は、材料科学とコンピューター支援設計を活用することで、学際的な研究を通じて化学の新たな機会と可能性を切り開くことができることを強調しています。
すべての溶媒と試薬は、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、TCI、またはFischer Scientificから購入し、事前の精製なしに使用しました。400 MHzと100 MHzで記録された1Hおよび13C NMRスペクトルは、JEOL ECS-400 400 MHz分光計またはBruker Avance II 400 MHz分光計と、溶媒としてCDCl3または(CD3)2SOを使用して取得しました。すべての反応は、Uniqsis FlowSynフローケミストリープラットフォームを使用して実行されました。
本研究では、すべてのデバイスの製造にUAMが使用されました。この技術は1999年に発明され、その技術的詳細、動作パラメータ、および発明以降の開発については、以下の公開資料34,35,36,37で研究できます。デバイス（図1）は、超高出力9kWのSonicLayer 4000® UAMシステム（Fabrisonic社、オハイオ州、米国）を使用して実装されました。フローデバイスの製造に選択された材料は、Cu-110とAl 6061でした。Cu-110は銅含有量が高く（最低99.9%）、銅触媒反応に適した材料であるため、マイクロリアクター内の「活性層」として使用されます。Al 6061 Oは「バルク」材料として使用され、分析に使用された埋め込み層でもあります。合金補助部品の埋め込みとCu-110層と組み合わせたアニール状態。Al 6061 Oは、 UAMプロセスとの互換性が非常に高く38, 39, 40, 41、試験の結果、本研究で使用した試薬と化学的に安定していることが確認されています。Al 6061 OとCu-110の組み合わせもUAMに適合する材料の組み合わせと考えられており、本研究に適した材料です38,42。これらのデバイスは、以下の表1に示されています。
リアクターの製造段階（1）Al6061基板（2）銅箔にセットされた下部チャネルの製造（3）層間熱電対の埋め込み（4）上部チャネル（5）入口と出口（6）モノリシックリアクター。
流体経路の設計理念は、チップを扱いやすいサイズに保ちながら、チップ内での流体の移動距離を増やすために、回旋状の経路を使用することです。この距離の増加は、触媒/試薬の相互作用時間を増やし、優れた製品収率を実現するために望ましいことです。チップは、直線経路の両端で 90° の曲げを使用して、デバイス44 内で乱流混合を誘発し、流体と表面 (触媒) の接触時間を増やします。達成可能な混合をさらに高めるために、リアクター設計では、蛇行した混合セクションに入る前に、Y 字型接合部で結合された 2 つの試薬入口を備えています。滞留の途中でストリームと交差する 3 番目の入口は、将来の多段階反応合成の設計に組み込まれています。
すべてのチャネルは、チャネル形状を作成するために使用された周期的なCNCミリングの結果として、正方形のプロファイル（抜き勾配なし）になっています。チャネルの寸法は、（マイクロリアクターとしては）高い体積出力を確保しながらも、含まれる流体の大部分に対して表面相互作用（触媒）を促進するのに十分小さいように選択されています。適切なサイズは、反応用金属流体デバイスに関する著者の過去の経験に基づいています。最終的なチャネルの内部寸法は750 µm x 750 µmで、リアクターの全容量は1 mlでした。統合コネクタ（1/4インチ—28 UNFスレッド）が設計に含まれており、デバイスを市販のフローケミストリー装置と簡単にインターフェイスできます。チャネルのサイズは、フォイル材料の厚さ、機械的特性、および超音波で使用される結合パラメータによって制限されます。特定の材料の特定の幅では、材料は作成されたチャネル内に「たわみます」。現在、この計算用の特定のモデルはないため、特定の材料と設計の最大チャネル幅は実験的に決定されます。この場合、幅750μmであればたるみは発生しません。
チャネルの形状 (正方形) は、正方形カッターを使用して決定されます。チャネルの形状とサイズは、さまざまな流量と特性を得るために、さまざまな切削ツールを使用する CNC マシンで変更できます。125 μm ツールを使用して曲線形状のチャネルを作成する例は、Monaghan45 の研究で確認できます。フォイル層が平面状に堆積されると、チャネル上のフォイル材料のオーバーレイは平らな (正方形の) 仕上がりになります。この研究では、チャネルの対称性を維持するために、正方形のアウトラインが使用されました。
製造時に事前にプログラムされた一時停止中に、熱電対温度プローブ (タイプ K) がデバイス内の上部チャネル グループと下部チャネル グループの間に直接埋め込まれます (図 1 – ステージ 3)。これらの熱電対は、-200 ～ 1350 °C の温度変化を監視できます。
金属堆積プロセスは、幅 25.4 mm、厚さ 150 ミクロンの金属箔を使用して UAM ホーンで実行されます。これらの箔層は、ビルド領域全体を覆うように一連の隣接するストリップに結合されます。堆積された材料のサイズは、減算プロセスによって最終的なネットシェイプが生成されるため、最終製品よりも大きくなります。CNC 加工を使用して装置の外部および内部輪郭が加工され、選択されたツールと CNC プロセス パラメータ (この例では約 1.6 μm Ra) に等しい装置およびチャネルの表面仕上げが得られます。寸法精度が維持され、完成した部品が CNC 仕上げフライス加工の精度レベルを満たすように、デバイス製造プロセス全体で連続的な超音波材料堆積および加工サイクルが使用されます。このデバイスに使用されるチャネル幅は、箔材料が流体チャネル内に「たるむ」ことがないように十分に小さいため、チャネルは正方形の断面を維持します。箔材料および UAM プロセス パラメータの可能なギャップは、製造パートナー (Fabrisonic LLC、米国) によって実験的に決定されました。
研究により、追加の熱処理を行わないと UAM 接合界面 46, 47 での元素拡散はほとんど起こらないことが示されています。そのため、この研究のデバイスでは、Cu-110 層は Al 6061 層とは区別されたまま、急激に変化します。
較正済みの 250 psi (1724 kPa) の背圧レギュレータ (BPR) をリアクタの出口に取り付け、水を 0.1 ～ 1 mL/分の速度でリアクタに送り込みます。リアクタの圧力は、FlowSyn 内蔵システム圧力センサーを使用して監視し、システムが一定の安定した圧力を維持できるかどうか検証しました。フローリアクタ全体の潜在的な温度勾配は、リアクタ内に埋め込まれた熱電対と FlowSyn チップ加熱プレート内に埋め込まれた熱電対の違いを識別することによってテストしました。これは、プログラム可能なホットプレートの温度を 100 ～ 150 °C の間で 25 °C ずつ変化させ、プログラムされた温度と記録された温度の違いを記録することによって実現しました。これは、tc-08 データ ロガー (PicoTech、英国ケンブリッジ) と付属の PicoLog ソフトウェアを使用して実現しました。
フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化反応条件が最適化されました (図 1 - フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化 図 1 - フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化)。この最適化は、アルキン:アジド比を 1:2 に固定し、温度と滞留時間を変数パラメータとして使用して、完全要因実験計画 (DOE) アプローチによって実行されました。
アジ化ナトリウム（0.25 M、4:1 DMF:H2O）、ヨードエタン（0.25 M、DMF）、フェニルアセチレン（0.125 M、DMF）の別々の溶液を調製しました。各溶液1.5 mLを混合し、所望の流量と温度でリアクターに送り込みました。モデル応答は、トリアゾール生成物とフェニルアセチレン出発物質のピーク面積比として取得し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で決定しました。分析の一貫性を確保するために、すべての反応は、反応混合物がリアクターを出た直後にサンプリングされました。最適化のために選択されたパラメータ範囲は、表2に示されています。
すべてのサンプルは、クォータナリポンプ、カラムオーブン、可変波長UV検出器、オートサンプラーから構成されるChromaster HPLCシステム（VWR、PA、USA）を使用して分析しました。カラムはEquivalence 5 C18（VWR、PA、USA）、サイズ4.6 × 100 mm、粒子サイズ5 µmで、40 °Cに維持しました。溶媒は、流量1.5 mL/分のアイソクラティック50:50メタノール:水でした。注入量は5 µL、検出器の波長は254 nmでした。DOEサンプルの%ピーク面積は、残留アルキンおよびトリアゾール生成物のピーク面積のみから計算されました。出発物質を注入することで、関連ピークを識別できます。
反応器分析の出力を MODDE DOE ソフトウェア (Umetrics、スウェーデン、マルメ) と組み合わせることで、結果の傾向を徹底的に分析し、この付加環化に対する最適な反応条件を決定することができました。組み込みの最適化プログラムを実行し、すべての重要なモデル項を選択すると、アセチレン出発物質のピーク面積を減らしながら、生成物のピーク面積を最大化するように設計された一連の反応条件が生成されます。
触媒反応室内の表面銅の酸化は、各トリアゾール化合物ライブラリの合成前に、反応室を流れる過酸化水素溶液 (36%) (流量 = 0.4 mL/分、滞留時間 = 2.5 分) を使用して達成されました。
最適な条件セットが特定されると、それをさまざまなアセチレンおよびハロアルカン誘導体に適用して、小規模なライブラリ合成をコンパイルできるようになりました。これにより、これらの条件をより広範囲の潜在的な試薬に適用する能力が確立されました（図 1）。2)。
アジ化ナトリウム (0.25 M、4:1 DMF:H2O)、ハロアルカン (0.25 M、DMF)、およびアルキン (0.125 M、DMF) の別々の溶液を調製します。各溶液 3 mL を混合し、75 µL/分、150 °C でリアクターにポンプで送りました。全量をバイアルに集め、10 mL の酢酸エチルで希釈しました。サンプル溶液を 3 × 10 mL の水で洗浄しました。水層を合わせ、10 mL の酢酸エチルで抽出しました。次に、有機層を合わせ、3 x 10 mL のブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥させて濾過し、溶媒を真空下で除去しました。サンプルは、酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、HPLC、1H NMR、13C NMR、および高分解能質量分析 (HR-MS) を組み合わせて分析しました。
すべてのスペクトルは、ESI をイオン化源として用いた Thermofischer 高精度 Orbitrap 分解能質量分析計を使用して取得されました。すべてのサンプルはアセトニトリルを溶媒として使用して調製されました。
TLC 分析は、アルミニウム裏打ちシリカプレート上で実施しました。プレートは、UV 光 (254 nm) またはバニリン染色および加熱によって可視化されました。
すべてのサンプルは、オートサンプラー、カラムオーブンバイナリポンプ、および単一波長検出器を備えた VWR Chromaster (VWR International Ltd.、Leighton Buzzard、英国) システムを使用して分析されました。使用したカラムは、ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 mm、Advanced Chromatography Technologies Ltd.、アバディーン、スコットランド) でした。
希釈した粗反応混合物（1:10 希釈）から直接注入（5 µL）し、水:メタノール（50:50 または 70:30）で分析しました。ただし、一部のサンプルでは 70:30 溶媒システム（星印で表示）を使用し、流量は 1.5 mL/分でした。カラムは 40 °C に保たれました。検出器の波長は 254 nm です。
サンプルの％ピーク面積は、残留アルキン、トリアゾール生成物のみのピーク面積から計算され、出発物質の注入により関連するピークを識別することができました。
すべてのサンプルは、Thermo iCAP 6000 ICP-OES を使用して分析されました。すべての較正標準は、2% 硝酸中の 1000 ppm Cu 標準溶液 (SPEX Certi Prep) を使用して作成されました。すべての標準は、5% DMF および 2% HNO3 溶液で作成され、すべてのサンプルはサンプル DMF-HNO3 溶液で 20 倍に希釈されました。
UAMは、最終アセンブリの製造に使用される金属箔材料の接合技術として超音波金属溶接を採用しています。超音波金属溶接では、振動する金属ツール（ホーンまたは超音波ホーンと呼ばれる）を使用して、接合する箔層/以前に固化させた層に圧力を加えながら材料を振動させます。連続動作の場合、ソノトロードは円筒形で材料表面上を転がり、全体を接合します。圧力と振動が加えられると、材料表面の酸化物に亀裂が生じる可能性があります。継続的な圧力と振動は、材料の凹凸を崩壊させる可能性があります36。局所的に誘起された熱と圧力との密接な接触により、材料界面で固体接合が実現します。また、表面エネルギーの変化によって接着を促進することもできます48。この接合メカニズムの性質により、他の積層造形技術で指摘されている、溶融温度の変動や高温後処理に関連する多くの問題が克服されます。これにより、異なる材料の複数の層を単一の固化構造に直接接合（つまり、表面改質、充填剤、接着剤を使用せずに）することが可能になります。
UAM にとって 2 つ目の有利な要素は、金属材料の融点よりはるかに低い温度でも金属材料に見られる高度な塑性流動です。超音波振動と圧力の組み合わせにより、バルク材料で従来伴う大きな温度上昇なしに、局所的な粒界移動と再結晶化が高度に促進されます。最終アセンブリの構築中に、この現象を利用して、金属箔の層の間に能動コンポーネントと受動コンポーネントを層ごとに埋め込むことができます。光ファイバー 49、補強材 46、電子機器 50、熱電対 (本研究) などの要素はすべて、UAM 構造にうまく埋め込まれ、能動および受動複合アセンブリが作成されています。
この研究では、UAM のさまざまな材料結合とインターカレーションの可能性の両方を利用して、究極の触媒温度モニタリング マイクロリアクターを作成しました。
パラジウム (Pd) や他の一般的に使用される金属触媒と比較して、Cu 触媒には次のような利点があります。(i) 経済的に、Cu は触媒に使用される他の多くの金属よりも安価であるため、化学処理産業にとって魅力的な選択肢です。(ii) Cu 触媒クロスカップリング反応の範囲は拡大しており、Pd ベースの方法論をある程度補完するものと思われます51,52,53 (iii) Cu 触媒反応は他の配位子がなくてもうまく機能します。これらの配位子は構造が単純で、必要に応じて安価になることがよくありますが、Pd 化学で使用される配位子は複雑で高価で、空気に敏感です。(iv) Cu は、合成においてアルキンを結合する能力があることで特に知られています。たとえば、二金属触媒による薗頭カップリングとアジドとの環化付加 (クリックケミストリー) です。(v)Cu は、ウルマン型反応においていくつかの求核剤のアリール化を促進することもできます。
これらの反応すべての不均一化の例は、最近Cu(0)の存在下で実証されました。これは主に製薬業界と金属触媒の回収と再利用への関心の高まりによるものです55,56。
1960 年代に Huisgen が先駆者となって開発した 57 、アセチレンとアジドから 1,2,3-トリアゾールへの 1,3-双極子付加環化反応は、相乗的な実証反応であると考えられています。結果として得られる 1,2,3-トリアゾール部分は、生物学的用途やさまざまな治療薬での使用のため、創薬分野ではファーマコフォアとして特に興味深いものです 58 。
この反応は、シャープレスらが「クリックケミストリー」の概念を導入したことで再び注目を集めるようになりました59。「クリックケミストリー」という用語は、ヘテロ原子結合 (CXC) を介して新しい化合物やコンビナトリアルライブラリを迅速に合成するための、堅牢で信頼性が高く選択的な一連の反応を表すために使用されます60。これらの反応の合成上の魅力は、関連する高収率、反応条件の単純さ、酸素や水への耐性、および生成物の分離の単純さに由来しています61。
古典的なヒュイスゲン 1,3-双極子環化付加は、「クリックケミストリー」のカテゴリーには属しません。しかし、メダルとシャープレスは、このアジド-アルキンカップリングイベントは、Cu(I) の存在下では、無触媒 1,3-双極子環化付加 62,63 と比較して 107 ～ 108 の大幅な速度加速を起こすことを実証しました。この改善された反応メカニズムは、保護基や厳しい反応条件を必要とせず、時間スケールで 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール (アンチ 1,2,3-トリアゾール) へのほぼ完全な変換と選択性をもたらします (図 3)。
従来のヒュイスゲン環付加および銅触媒によるヒュイスゲン環付加の等尺性結果。Cu(I) 触媒ヒュイスゲン環付加では 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾールのみが生成されるのに対し、熱誘導ヒュイスゲン環付加では通常、1,4-および 1,5-トリアゾールのアゾール立体異性体の 1:1 混合物が生成されます。
ほとんどのプロトコルには、CuSO4の還元やCu(II)/Cu(0)種とナトリウム塩の共結合など、安定したCu(II)源の還元が含まれます。他の金属触媒反応と比較して、Cu(I)の使用には安価で取り扱いが容易であるという大きな利点があります。
Worrell らによる速度論的研究および同位体標識研究 65 では、末端アルキンの場合、2 当量の銅が各分子のアジドに対する反応性の活性化に関与していることが示されています。提案されているメカニズムは、安定したドナー配位子として π 結合銅を使用した σ 結合銅アセチリドへのアジドの配位によって形成される 6 員銅金属環を経て進行します。環の収縮によってトリアゾリル銅誘導体が形成され、続いてプロトン分解によってトリアゾール生成物が生成され、触媒サイクルが閉じられます。
フロー化学デバイスの利点は十分に文書化されていますが、インライン、インサイチュー、プロセス監視66,67のためにこれらのシステムに分析ツールを統合することが望まれていました。UAMは、直接埋め込まれたセンシング要素を備えた触媒活性の熱伝導性材料で作られた非常に複雑な3Dフローリアクターを設計および製造するのに適した方法であることが証明されました（図4）。
複雑な内部チャネル構造、埋め込まれた熱電対、触媒反応室を備えた超音波積層造形法 (UAM) で製造されたアルミニウム銅フローリアクター。内部の流体経路を視覚化するために、ステレオリソグラフィーを使用して製造された透明なプロトタイプも示されています。
将来の有機反応に備えてリアクターを製造するには、溶媒を沸点以上に安全に加熱する必要があり、圧力と温度のテストが行​​われます。圧力テストでは、システム圧力が増加しても (1.7 MPa)、システムが安定した一定の圧力を維持することが示されました。静水圧テストは、流体として H2O を使用して室温で実行されました。
埋め込まれた（図 1）熱電対を温度データロガーに接続すると、熱電対の温度が FlowSyn システムにプログラムされた温度よりも 6 °C（± 1 °C）低いことが示されました。通常、温度が 10 °C 上昇すると反応速度は 2 倍になるため、わずか数度の温度差が反応速度を大きく変える可能性があります。この差は、製造プロセスで使用される材料の高い熱拡散率による、リアクター本体全体の温度損失によるものです。この熱ドリフトは一定であるため、機器のセットアップで考慮に入れることで、反応中に正確な温度に達して測定されることが保証されます。したがって、このオンライン監視ツールは、反応温度の厳密な制御を容易にし、より正確なプロセスの最適化と最適条件の開発を容易にします。これらのセンサーは、大規模システムでの反応の発熱を識別し、暴走反応を防ぐためにも使用できます。
本研究で紹介するリアクターは、UAM 技術を化学リアクターの製造に応用した最初の例であり、現在これらのデバイスの AM/3D プリンティングに関連するいくつかの主要な制限に対処しています。たとえば、(i) 銅またはアルミニウム合金の処理に関連して報告されている問題を克服します。(ii) 選択的レーザー溶融 (SLM) などの粉末ベッド溶融 (PBF) 技術に比べて内部チャネル解像度が向上します25,69 材料の流れが悪く、表面の質感が粗い26 (iii) 処理温度が低下するため、粉末ベッド技術では不可能なセンサーの直接接合が容易になります。(v) さまざまな一般的な有機溶媒に対するポリマーベースのコンポーネントの機械特性の低さと感度を克服します17,19。
この反応器の機能性は、連続フロー条件下での一連の銅触媒アルキンアジド環化付加反応によって実証されました (図 2)。図 4 に詳述されている超音波プリント銅反応器を市販のフローシステムに統合し、塩化ナトリウムの存在下でのアセチレンとアルキル基のハロゲン化物の温度制御反応を介して、さまざまな 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾールのライブラリアジドを合成するために使用されました (図 3)。連続フローアプローチの使用により、反応が反応性が高く危険なアジド中間体 [317]、[318] を生成するため、バッチプロセスで生じる可能性のある安全上の懸念が軽減されます。最初に、反応はフェニルアセチレンとヨードエタンの環化付加に対して最適化されました (図 1 – フェニルアセチレンとヨードエタンの環化付加) (図 5 を参照)。
(左上) 最適化のためにフェニルアセチレンとヨードエタンの間の Huisgen 付加環化反応 57 スキームの最適化された (下) スキームで得られたフロー システム (右上) に 3DP リアクターを組み込むために使用されるセットアップの概略図。最適化されたパラメーターの反応変換率を示しています。
反応器の触媒部分での試薬の滞留時間を制御し、直接統合された熱電対プローブで反応温度を厳密に監視することにより、時間と材料の消費を最小限に抑えて、反応条件を迅速かつ正確に最適化できます。 滞留時間を 15 分、反応温度を 150 °C にした場合、最高の変換率が得られることがすぐに判明しました。 MODDE ソフトウェアの係数プロットから、滞留時間と反応温度の両方が重要なモデル項であると考えられます。 これらの選択された項を使用して組み込みの最適化ツールを実行すると、出発物質のピーク面積を減らしながら製品のピーク面積を最大化するように設計された一連の反応条件が生成されます。 この最適化により、トリアゾール製品の 53% の変換率が得られ、これはモデル予測の 54% とほぼ一致しました。
これらの反応において、酸化銅(I) (Cu2O) がゼロ価銅表面上で有効な触媒種として作用することを示す文献に基づき、反応を流通させる前に反応器表面を前酸化する能力について調査しました70,71。次に、フェニルアセチレンとヨードエタンの反応を最適条件下で再度実施し、収率を比較しました。この調製により、出発物質の転化率が大幅に向上し、計算では 99% を超えていることが観察されました。しかし、HPLC によるモニタリングでは、この転化により、過度に長引いていた反応時間が大幅に短縮され、約 90 分後に活性が安定し、「定常状態」に達したことが示されました。この観察結果は、触媒活性の源がゼロ価銅基質ではなく、表面の酸化銅から得られることを示唆しています。Cu 金属は室温で容易に酸化され、自己保護層ではない CuO と Cu2O を形成します。これにより、共組成用の補助的な銅(II) 源を追加する必要がなくなります71。