Grazzi talli żort Nature.com. Il-verżjoni tal-browser li qed tuża għandha appoġġ limitat għas-CSS. Għall-aħjar esperjenza, nirrakkomandaw li tuża browser aġġornat (jew titfi l-modalità ta' kompatibilità fl-Internet Explorer). Sadanittant, biex niżguraw appoġġ kontinwu, se nuru s-sit mingħajr stili u JavaScript.
Il-manifattura addittiva qed tbiddel il-mod kif ir-riċerkaturi u l-industrijalisti jiddisinjaw u jimmanifatturaw apparati kimiċi biex jissodisfaw il-bżonnijiet speċifiċi tagħhom. F'dan ix-xogħol, nirrappurtaw l-ewwel eżempju ta' reattur tal-fluss iffurmat bit-teknika tal-laminazzjoni tal-folja tal-metall fi stat solidu Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) b'partijiet katalitiċi u elementi ta' sensing integrati direttament. It-teknoloġija UAM mhux biss tegħleb ħafna mil-limitazzjonijiet li bħalissa huma assoċjati mal-manifattura addittiva ta' reatturi kimiċi, iżda żżid ukoll b'mod sinifikanti l-kapaċitajiet ta' apparati bħal dawn. Serje ta' komposti 1,2,3-triazole 1,4-disostitwiti bijoloġikament importanti ġew sintetizzati u ottimizzati b'suċċess permezz ta' reazzjoni ta' ċikloaddizzjoni Huisgen 1,3-dipolari medjata minn Cu bl-użu ta' set-up tal-kimika UAM. Billi jisfrutta l-proprjetajiet uniċi tal-UAM u l-ipproċessar tal-fluss kontinwu, l-apparat jista' jikkatalizza reazzjonijiet li għaddejjin filwaqt li jipprovdi wkoll feedback f'ħin reali għall-monitoraġġ u l-ottimizzazzjoni tar-reazzjoni.
Minħabba l-vantaġġi sinifikanti tagħha fuq il-kontroparti tagħha bl-ingrossa, il-kimika tal-fluss hija qasam importanti u li qed jikber kemm f'ambjenti akkademiċi kif ukoll industrijali minħabba l-abbiltà tagħha li żżid is-selettività u l-effiċjenza tas-sintesi kimika. Dan jestendi minn formazzjoni sempliċi ta' molekuli organiċi1 għal komposti farmaċewtiċi2,3 u prodotti naturali4,5,6. Aktar minn 50% tar-reazzjonijiet fl-industriji kimiċi fini u farmaċewtiċi jistgħu jibbenefikaw mill-użu ta' pproċessar ta' fluss kontinwu7.
Fi snin reċenti, kien hemm xejra dejjem tikber ta’ gruppi li qed ifittxu li jissostitwixxu t-tagħmir tradizzjonali tal-ħġieġ jew tal-kimika tal-fluss b’“reċipjenti ta’ reazzjoni” tal-kimika tal-manifattura addittiva (AM) li jistgħu jiġu personalizzati8. Id-disinn iterattiv, il-produzzjoni rapida, u l-kapaċitajiet tridimensjonali (3D) ta’ dawn it-tekniki huma ta’ benefiċċju għal dawk li jixtiequ jippersonalizzaw l-apparati tagħhom għal sett speċifiku ta’ reazzjonijiet, apparati, jew kundizzjonijiet. Sal-lum, dan ix-xogħol iffoka kważi esklussivament fuq l-użu ta’ tekniki tal-istampar 3D ibbażati fuq il-polimeri bħall-isterjolitografija (SL)9,10,11, l-immudellar tad-depożizzjoni mdewba (FDM)8,12,13,14 u l-istampar bil-linka 7, 15, 16. In-nuqqas ta’ robustezza u l-abbiltà ta’ apparati bħal dawn li jwettqu firxa wiesgħa ta’ reazzjonijiet/analiżi kimiċi17, 18, 19, 20 huwa fattur limitanti ewlieni għall-implimentazzjoni usa’ tal-AM f’dan il-qasam17, 18, 19, 20.
Minħabba l-użu dejjem jikber tal-kimika tal-fluss u l-proprjetajiet favorevoli assoċjati mal-AM, hemm bżonn li jiġu esplorati tekniki aktar avvanzati li jippermettu lill-utenti jimmanifatturaw reċipjenti ta' reazzjoni tal-fluss b'kapaċitajiet kimiċi u analitiċi mtejba. Dawn it-tekniki għandhom jippermettu lill-utenti jagħżlu minn firxa ta' materjali robusti ħafna jew funzjonali kapaċi li jimmaniġġjaw firxa wiesgħa ta' kundizzjonijiet ta' reazzjoni, filwaqt li jiffaċilitaw ukoll diversi forom ta' output analitiku mill-apparat biex jippermettu l-monitoraġġ u l-kontroll tar-reazzjoni.
Proċess wieħed ta' manifattura addittiva li għandu l-potenzjal li jiżviluppa reatturi kimiċi apposta huwa l-Manifattura Addittiva Ultrasonika (UAM). Din it-teknika ta' laminazzjoni ta' folji fi stat solidu tapplika oxxillazzjonijiet ultrasoniċi għal fojls irqaq tal-metall sabiex tgħaqqadhom flimkien saff b'saff b'tisħin minimu bl-ingrossa u grad għoli ta' fluss tal-plastik 21, 22, 23. B'differenza mill-biċċa l-kbira tat-teknoloġiji AM l-oħra, l-UAM jista' jiġi integrat direttament mal-manifattura sottrattiva, magħrufa bħala proċess ta' manifattura ibrida, fejn it-tħin numeriku tal-kompjuter (CNC) perjodiku in situ jew il-magni bil-lejżer jiddefinixxu l-forma netta ta' saff ta' materjal magħqud 24, 25. Dan ifisser li l-utent mhux limitat mill-problemi assoċjati mat-tneħħija ta' materja prima residwa tal-bini minn kanali żgħar ta' fluwidu, li ħafna drabi huwa l-każ b'sistemi AM tat-trab u tal-likwidu 26,27,28. Din il-libertà tad-disinn testendi wkoll għall-għażliet ta' materjali disponibbli - l-UAM jista' jgħaqqad kombinazzjonijiet ta' materjali termalment simili u differenti f'pass wieħed tal-proċess. L-għażla ta' kombinazzjonijiet ta' materjali lil hinn mill-proċess tat-tidwib tfisser li d-domandi mekkaniċi u kimiċi ta' applikazzjonijiet speċifiċi jistgħu jiġu ssodisfati aħjar. Minbarra t-twaħħil fi stat solidu, fenomenu ieħor li jiltaqa' miegħu waqt it-twaħħil ultrasoniku It-twaħħil huwa l-fluss għoli ta' materjali tal-plastik f'temperaturi relattivament baxxi29,30,31,32,33. Din il-karatteristika unika tal-UAM tista' tiffaċilita l-inkorporazzjoni ta' elementi mekkaniċi/termali bejn saffi tal-metall mingħajr ħsara. Sensuri inkorporati tal-UAM jistgħu jiffaċilitaw il-kunsinna ta' informazzjoni f'ħin reali mill-apparat lill-utent permezz ta' analitika integrata.
Ix-xogħol tal-passat tal-awturi32 wera l-abbiltà tal-proċess UAM li joħloq strutturi mikrofluwidiċi metalliċi 3D b'kapaċitajiet ta' sensing integrati. Dan huwa apparat ta' monitoraġġ biss. Dan id-dokument jippreżenta l-ewwel eżempju ta' reattur kimiku mikrofluwidiku fabbrikat minn UAM; apparat attiv li mhux biss jimmonitorja iżda wkoll jikkaġuna s-sintesi kimika permezz ta' materjali katalisti integrati strutturalment. L-apparat jikkombina diversi vantaġġi assoċjati mat-teknoloġija UAM fil-manifattura ta' apparati kimiċi 3D, bħal: il-abbiltà li jikkonverti disinji 3D sħaħ direttament minn mudelli ta' disinn assistit mill-kompjuter (CAD) fi prodotti; fabbrikazzjoni b'ħafna materjali biex tgħaqqad konduttività termali għolja u materjali katalitiċi; u l-inkorporazzjoni ta' sensuri termali direttament bejn il-flussi tar-reaġenti għal monitoraġġ u kontroll preċiż tat-temperatura tar-reazzjoni. Biex tintwera l-funzjonalità tar-reattur, ġiet sintetizzata librerija ta' komposti 1,2,3-triazole 1,4-disostitwiti farmaċewtikament importanti permezz ta' ċikloaddizzjoni dipolari Huisgen 1,3 katalizzata bir-ram. Dan ix-xogħol jenfasizza kif l-użu tax-xjenza tal-materjali u d-disinn assistit mill-kompjuter jistgħu jiftħu opportunitajiet u possibbiltajiet ġodda għall-kimika permezz ta' riċerka multidixxiplinarja.
Is-solventi u r-reaġenti kollha nxtraw minn Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI jew Fischer Scientific u ntużaw mingħajr purifikazzjoni minn qabel. L-ispettri 1H u 13C NMR irreġistrati f'400 MHz u 100 MHz, rispettivament, inkisbu bl-użu ta' spettrometru JEOL ECS-400 400 MHz jew spettrometru Bruker Avance II 400 MHz u CDCl3 jew (CD3)2SO4 bħala solvent. Ir-reazzjonijiet kollha twettqu bl-użu tal-pjattaforma tal-kimika tal-fluss Uniqsis FlowSyn.
L-UAM intuża biex jiġu fabbrikati l-apparati kollha f'dan l-istudju. It-teknoloġija ġiet ivvintata fl-1999, u d-dettalji tekniċi tagħha, il-parametri operattivi u l-iżviluppi minn mindu ġiet invenuta jistgħu jiġu studjati permezz tal-materjali ppubblikati li ġejjin34,35,36,37. L-apparat (Figura 1) ġie implimentat bl-użu ta' sistema SonicLayer 4000® UAM ta' qawwa ultra-għolja, 9kW (Fabrisonic, OH, USA). Il-materjali magħżula għall-fabbrikazzjoni tal-apparat tal-fluss kienu Cu-110 u Al 6061. Cu-110 għandu kontenut għoli ta' ram (minimu ta' 99.9% ram), li jagħmilha kandidat tajjeb għal reazzjonijiet katalizzati mir-ram, u għalhekk jintuża bħala "saff attiv fi ħdan mikroreattur. Al 6061 O jintuża bħala materjal "bulk", ukoll Saff ta' inkorporazzjoni użat għall-analiżi; Inkorporazzjoni ta' komponent awżiljarju tal-liga u kundizzjoni ittemprata flimkien mas-saff Cu-110. Al 6061 O huwa materjal li ntwera li huwa kompatibbli ħafna mal-proċessi UAM38, 39, 40, 41 u ġie ttestjat u nstab kimikament stabbli bir-reaġenti użati f'dan ix-xogħol. Il-kombinazzjoni ta' Al 6061 O ma' Cu-110 hija wkoll ikkunsidrata bħala kombinazzjoni ta' materjali kompatibbli għall-UAM u għalhekk hija materjal adattat għal dan l-istudju. 38,42 Dawn l-apparati huma elenkati fit-Tabella 1 hawn taħt.
Stadji tal-fabbrikazzjoni tar-reattur (1) Sottostrat tal-Al 6061 (2) Fabbrikazzjoni tal-kanal tal-qiegħ imwaħħal ma' fojl tar-ram (3) Inkorporazzjoni ta' termokoppji bejn is-saffi (4) Kanal ta' fuq (5) Dħul u ħruġ (6) Reattur monolitiku.
Il-filosofija tad-disinn tal-mogħdija tal-fluwidu hija li tuża mogħdija konvoluta biex iżżid id-distanza li jivvjaġġa l-fluwidu fiċ-ċippa, filwaqt li żżomm iċ-ċippa f'daqs maniġġabbli. Din iż-żieda fid-distanza hija mixtieqa biex iżżid il-ħin ta' interazzjoni tal-katalist/reaġent u tipprovdi rendimenti eċċellenti tal-prodott. Iċ-ċippijiet jużaw liwjiet ta' 90° fit-truf tal-mogħdija dritta biex jinduċu taħlit turbolenti fl-apparat44 u jżidu l-ħin ta' kuntatt tal-fluwidu mal-wiċċ (katalist). Biex iżżid aktar it-taħlit li jista' jinkiseb, id-disinn tar-reattur għandu żewġ daħliet tar-reaġenti kkombinati fil-junction-Y qabel ma jidħol fit-taqsima tat-taħlit serpentina. It-tielet daħla, li taqsam il-fluss f'nofs ir-residenza tiegħu, hija inkluża fid-disinn ta' sinteżi ta' reazzjoni b'ħafna stadji fil-futur.
Il-kanali kollha għandhom profil kwadru (mingħajr angoli ta' abbozzar), ir-riżultat tat-tħin CNC perjodiku użat biex tinħoloq il-ġeometrija tal-kanal. Id-dimensjonijiet tal-kanal huma magħżula biex jiżguraw output ta' volum għoli (għal mikroreattur), filwaqt li jkunu żgħar biżżejjed biex jiffaċilitaw l-interazzjonijiet tal-wiċċ (katalisti) għall-biċċa l-kbira tal-fluwidi li jinsabu. Id-daqs xieraq huwa bbażat fuq l-esperjenza tal-passat tal-awturi b'apparati metall-fluwidiċi għar-reazzjoni. Id-dimensjonijiet interni tal-kanal finali kienu 750 µm x 750 µm u l-volum totali tar-reattur kien ta' 1 ml. Konnettur integrat (ħajta ta' 1/4″—28 UNF) huwa inkluż fid-disinn biex jippermetti interfacing sempliċi tal-apparat ma' tagħmir kummerċjali tal-kimika tal-fluss. Id-daqs tal-kanal huwa limitat mill-ħxuna tal-materjal tal-fojl, il-proprjetajiet mekkaniċi tiegħu, u l-parametri tat-twaħħil użati bl-ultrasonika. F'wisa' speċifika għal materjal partikolari, il-materjal se "jinżel" fil-kanal maħluq. Bħalissa m'hemm l-ebda mudell speċifiku għal dan il-kalkolu, għalhekk il-wisa' massima tal-kanal għal materjal u disinn partikolari hija determinata sperimentalment; F'dan il-każ, wisa' ta' 750 μm mhux se tikkawża sag.
Il-forma (kwadra) tal-kanal hija determinata bl-użu ta' cutter kwadru. Il-forma u d-daqs tal-kanali jistgħu jinbidlu permezz ta' magni CNC li jużaw għodod tat-tqattigħ differenti biex jinkisbu rati ta' fluss u karatteristiċi differenti. Eżempju tal-ħolqien ta' kanal b'forma mgħawġa bl-użu tal-għodda ta' 125 μm jista' jinstab fix-xogħol ta' Monaghan45. Meta s-saff tal-fojl jiġi depożitat b'mod planari, il-kisja tal-materjal tal-fojl fuq il-kanali jkollha finitura ċatta (kwadra). F'dan ix-xogħol, sabiex tinżamm is-simetrija tal-kanal, intuża kontorn kwadru.
Waqt pawża pprogrammata minn qabel fil-manifattura, sondi tat-temperatura tat-termokoppji (Tip K) huma inkorporati direttament fl-apparat bejn il-gruppi tal-kanali ta' fuq u ta' isfel (Figura 1 – Stadju 3). Dawn it-termokoppji jistgħu jimmonitorjaw il-bidliet fit-temperatura minn −200 sa 1350 °C.
Il-proċess ta' depożizzjoni tal-metall jitwettaq minn qarn UAM bl-użu ta' fojl tal-metall wiesa' 25.4 mm u ħoxnin 150 mikron. Dawn is-saffi tal-fojl huma mwaħħlin f'serje ta' strixxi biswit xulxin biex ikopru ż-żona kollha tal-bini; id-daqs tal-materjal depożitat huwa akbar mill-prodott finali hekk kif il-proċess sottrattiv jipproduċi l-forma netta finali. Il-magni CNC jintużaw biex jimmaġinaw il-kontorni esterni u interni tat-tagħmir, li jirriżulta f'finitura tal-wiċċ tat-tagħmir u l-kanali ugwali għall-għodda magħżula u l-parametri tal-proċess CNC (madwar 1.6 μm Ra f'dan l-eżempju). Ċikli kontinwi u kontinwi ta' depożizzjoni u makkinar tal-materjal ultrasoniku jintużaw matul il-proċess tal-manifattura tal-apparat biex jiżguraw li tinżamm l-eżattezza dimensjonali u li l-parti lesta tilħaq il-livelli ta' preċiżjoni tat-tħin tal-finitura CNC. Il-wisa' tal-kanal użata għal dan l-apparat hija żgħira biżżejjed biex tiżgura li l-materjal tal-fojl ma "jinżilx" fil-kanal tal-fluwidu, għalhekk il-kanal iżomm sezzjoni trasversali kwadra. Lakuni possibbli fil-materjal tal-fojl u l-parametri tal-proċess UAM ġew determinati b'mod sperimentali minn sieħeb tal-manifattura (Fabrisonic LLC, USA).
Studji wrew li ftit li xejn isseħħ diffużjoni elementali fl-interfaċċja tat-twaħħil tal-UAM 46, 47 mingħajr trattament termali addizzjonali, għalhekk għall-apparati f'dan ix-xogħol, is-saff Cu-110 jibqa' distint mis-saff Al 6061 u jinbidel f'daqqa.
Installa regolatur tal-pressjoni ta' wara (BPR) ta' 250 psi (1724 kPa) kalibrat minn qabel mal-ħruġ tar-reattur u ppompja l-ilma mir-reattur b'rata ta' 0.1 sa 1 mL min-1. Il-pressjoni tar-reattur ġiet immonitorjata bl-użu tas-senser tal-pressjoni tas-sistema integrata FlowSyn biex jiġi vverifikat li s-sistema setgħet iżżomm pressjoni stabbli kostanti. Il-gradjenti potenzjali tat-temperatura tul ir-reattur tal-fluss ġew ittestjati billi ġew identifikati kwalunkwe differenzi bejn it-termokoppji inkorporati fir-reattur u dawk inkorporati fil-pjanċa tat-tisħin taċ-ċippa FlowSyn. Dan jinkiseb billi tvarja t-temperatura tal-hotplate programmabbli bejn 100 u 150 °C f'inkrementi ta' 25 °C u tiġi nnutata kwalunkwe differenza bejn it-temperaturi programmati u rreġistrati. Dan inkiseb bl-użu ta' data logger tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) u s-softwer PicoLog li jakkumpanjah.
Il-kundizzjonijiet tar-reazzjoni taċ-ċikloaddizzjoni tal-fenilaċetilene u l-jodoetan ġew ottimizzati (Skema 1- Ċikloaddizzjoni tal-fenilaċetilene u l-jodoetan Skema 1- Ċikloaddizzjoni tal-fenilaċetilene u l-jodoetan). Din l-ottimizzazzjoni twettqet b'approċċ ta' disinn fattorjali sħiħ tal-esperimenti (DOE), bl-użu tat-temperatura u l-ħin ta' residenza bħala parametri varjabbli, filwaqt li l-proporzjon tal-alkine:azide ġie ffissat għal 1:2.
Ġew ippreparati soluzzjonijiet separati ta' sodium azide (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoethane (0.25 M, DMF), u phenylacetylene (0.125 M, DMF). Alikwott ta' 1.5 mL ta' kull soluzzjoni tħallat u ġie ppumpat mir-reattur bir-rata tal-fluss u t-temperatura mixtieqa. Ir-rispons tal-mudell ittieħed bħala l-proporzjon tal-erja tal-quċċata tal-prodott tat-triazole għall-materjal tal-bidu tal-phenylacetylene u ġie determinat permezz ta' kromatografija likwida ta' prestazzjoni għolja (HPLC). Għall-konsistenza tal-analiżi, ir-reazzjonijiet kollha ġew kampjunati eżatt wara li t-taħlita tar-reazzjoni ħarġet mir-reattur. Il-firxiet tal-parametri magħżula għall-ottimizzazzjoni huma murija fit-Tabella 2.
Il-kampjuni kollha ġew analizzati bl-użu ta' sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) li tikkonsisti minn pompa kwaternarja, forn tal-kolonna, ditekter UV b'tul ta' mewġa varjabbli u awtokampjunatur. Il-kolonna kienet Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), b'daqs ta' 4.6 × 100 mm, daqs tal-partiċelli ta' 5 µm, miżmuma f'40 °C. Is-solvent kien metanol:ilma isokratiku 50:50 b'rata ta' fluss ta' 1.5 mL.min-1. Il-volum tal-injezzjoni kien ta' 5 µL u t-tul ta' mewġa tad-ditekter kien ta' 254 nm. Il-% tal-erja tal-quċċata għall-kampjun DOE ġiet ikkalkulata mill-erji tal-quċċata tal-prodotti residwi tal-alkine u t-triazole biss. L-injezzjoni tal-materjal tal-bidu tippermetti l-identifikazzjoni tal-quċċati rilevanti.
L-akkoppjar tal-output tal-analiżi tar-reattur mas-softwer MODDE DOE (Umetrics, Malmö, l-Iżvezja) ippermetta analiżi bir-reqqa tax-xejriet tar-riżultati u d-determinazzjoni tal-kundizzjonijiet ottimali ta' reazzjoni għal din iċ-ċikloaddizzjoni. It-tħaddim tal-ottimizzatur integrat u l-għażla tat-termini importanti kollha tal-mudell jagħtu sett ta' kundizzjonijiet ta' reazzjoni ddisinjati biex jimmassimizzaw l-erja tal-quċċata tal-prodott filwaqt li jnaqqsu l-erja tal-quċċata għall-materjal tal-bidu tal-aċetilena.
L-ossidazzjoni tar-ram tal-wiċċ fil-kompartiment tar-reazzjoni katalitika nkisbet bl-użu ta' soluzzjoni ta' perossidu tal-idroġenu (36%) li tgħaddi mill-kompartiment tar-reazzjoni (rata tal-fluss = 0.4 mL min-1, ħin ta' residenza = 2.5 min) qabel is-sintesi ta' kull librerija ta' komposti tat-triazole.
Ladarba ġie identifikat sett ottimali ta' kundizzjonijiet, dawn ġew applikati għal firxa ta' derivattivi tal-aċetilena u l-aloalkani biex jippermettu l-kumpilazzjoni ta' sinteżi ta' librerija żgħira, u b'hekk tiġi stabbilita l-abbiltà li dawn il-kundizzjonijiet jiġu applikati għal firxa usa' ta' reaġenti potenzjali (Figura 1).2).
Ipprepara soluzzjonijiet separati ta' sodium azide (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanes (0.25 M, DMF) u alkynes (0.125 M, DMF). Alikwoti ta' 3 mL ta' kull soluzzjoni ġew imħallta u ppumpjati mir-reattur f'75 µL.min-1 u 150 °C. Il-volum totali nġabar f'kunjett u ġie dilwit b'10 mL ta' ethyl acetate. Is-soluzzjoni tal-kampjun inħaslet bi 3 × 10 mL ta' ilma. Is-saffi akwei ġew ikkombinati u estratti b'10 mL ta' ethyl acetate; is-saffi organiċi mbagħad inħaslu, inħaslu bi 3 x 10 mL ta' salmura, nixxfu fuq MgSO4 u ġew iffiltrati, imbagħad is-solvent tneħħa fil-vakwu. Il-kampjuni ġew purifikati permezz ta' kromatografija fuq kolonna fuq ġel tas-silika bl-użu ta' ethyl acetate qabel l-analiżi permezz ta' kombinazzjoni ta' HPLC, 1H NMR, 13C NMR u spettrometrija tal-massa b'riżoluzzjoni għolja (HR-MS).
L-ispettri kollha nkisbu bl-użu ta' spettrometru tal-massa b'riżoluzzjoni Orbitrap ta' preċiżjoni Thermofischer bl-ESI bħala s-sors ta' jonizzazzjoni. Il-kampjuni kollha tħejjew bl-użu tal-aċetonitrile bħala solvent.
L-analiżi TLC twettqet fuq pjanċi tas-silika b'kisja tal-aluminju. Il-pjanċi ġew viżwalizzati b'dawl UV (254 nm) jew b'tebgħa u tisħin bil-vanillina.
Il-kampjuni kollha ġew analizzati bl-użu ta' sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) mgħammra b'autosampler, pompa binarja ta' forn tal-kolonna u ditekter ta' wavelength wieħed. Il-kolonna użata kienet ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland).
L-injezzjonijiet (5 µL) saru direttament mit-taħlita ta' reazzjoni mhux raffinata dilwita (dilwizzjoni 1:10) u ġew analizzati bl-ilma:metanol (50:50 jew 70:30), ħlief għal xi kampjuni li jużaw is-sistema tas-solvent 70:30 (indiċjata bħala numru ta' stilla) b'rata ta' fluss ta' 1.5 mL/min. Il-kolonna nżammet f'40 °C. It-tul tal-mewġa tad-ditekter huwa 254 nm.
Il-perċentwal tal-erja tal-quċċata tal-kampjun ġie kkalkulat mill-erja tal-quċċata tal-alkin residwu, il-prodott tat-triazole biss, u l-injezzjoni tal-materjal tal-bidu ppermettiet l-identifikazzjoni tal-qċaċet rilevanti.
Il-kampjuni kollha ġew analizzati bl-użu ta' Thermo iCAP 6000 ICP-OES. L-istandards kollha tal-kalibrazzjoni tħejjew bl-użu ta' soluzzjoni standard ta' 1000 ppm Cu f'2% aċidu nitriku (SPEX Certi Prep). L-istandards kollha tħejjew f'soluzzjoni ta' 5% DMF u 2% HNO3, u l-kampjuni kollha ġew dilwiti 20 darba f'soluzzjoni ta' kampjun DMF-HNO3.
L-UAM juża l-iwweldjar ultrasoniku tal-metall bħala teknika ta' twaħħil għall-materjal tal-fojl tal-metall użat biex jinbena l-assemblaġġ finali. L-iwweldjar ultrasoniku tal-metall juża għodda tal-metall li tivvibra (imsejħa qarn jew qarn ultrasoniku) biex tapplika pressjoni fuq is-saff tal-fojl/saff ikkonsolidat qabel li għandu jingħaqad waqt li jivvibra l-materjal. Għal tħaddim kontinwu, is-sonotrode huwa ċilindriku u jitgerbeb fuq il-wiċċ tal-materjal, u jgħaqqad iż-żona kollha. Meta jiġu applikati pressjoni u vibrazzjoni, l-ossidi fuq il-wiċċ tal-materjal jistgħu jinkisru. Pressjoni u vibrazzjoni kontinwi jistgħu jikkawżaw li l-asperitajiet tal-materjal jikkollassaw 36. Kuntatt intimu mas-sħana u l-pressjoni indotti lokalment imbagħad iwassal għal twaħħil fi stat solidu fl-interfaċċji tal-materjal; jista' wkoll jgħin l-adeżjoni permezz ta' bidliet fl-enerġija tal-wiċċ 48. In-natura tal-mekkaniżmu tat-twaħħil tegħleb ħafna mill-problemi assoċjati mat-temperatura varjabbli tat-tidwib u l-effetti sekondarji tat-temperatura għolja msemmija f'tekniki oħra tal-manifattura addittiva. Dan jippermetti twaħħil dirett (jiġifieri, mingħajr modifika tal-wiċċ, mili jew adeżivi) ta' saffi multipli ta' materjali differenti fi struttura waħda konsolidata.
It-tieni fattur favorevoli għall-UAM huwa l-grad għoli ta' fluss tal-plastik osservat f'materjali metalliċi, anke f'temperaturi baxxi, jiġifieri ferm taħt il-punt tat-tidwib tal-materjali metalliċi. Il-kombinazzjoni ta' oxxillazzjoni ultrasonika u pressjoni tinduċi livelli għoljin ta' migrazzjoni lokali tal-konfini tal-qamħ u rikristallizzazzjoni mingħajr iż-żieda kbira fit-temperatura tradizzjonalment assoċjata ma' materjali bl-ingrossa. Matul il-kostruzzjoni tal-assemblaġġ finali, dan il-fenomenu jista' jiġi sfruttat biex jiġu inkorporati komponenti attivi u passivi bejn saffi ta' fojl tal-metall, saff b'saff. Elementi bħal fibri ottiċi 49, rinforzi 46, elettronika 50, u termokoppji (dan ix-xogħol) kollha ġew inkorporati b'suċċess fi strutturi tal-UAM biex joħolqu assemblaġġi komposti attivi u passivi.
F'dan ix-xogħol, kemm il-possibbiltajiet differenti ta' twaħħil tal-materjali kif ukoll ta' interkalazzjoni tal-UAM intużaw biex jinħoloq l-aqwa mikroreattur katalitiku għall-monitoraġġ tat-temperatura.
Meta mqabbel mal-palladju (Pd) u katalisti oħra tal-metall użati b'mod komuni, il-katalisi tas-Cu għandha diversi vantaġġi: (i) Ekonomikament, is-Cu huwa inqas għali minn ħafna metalli oħra użati fil-katalisi u għalhekk huwa għażla attraenti għall-industrija tal-ipproċessar kimiku (ii) Il-firxa ta' reazzjonijiet ta' cross-coupling katalizzati mis-Cu qed tiżdied u tidher li hija xi ftit komplementari għall-metodoloġiji bbażati fuq il-Pd51,52,53 (iii) Ir-reazzjonijiet katalizzati mis-Cu jaħdmu tajjeb fin-nuqqas ta' ligandi oħra, Dawn il-ligandi spiss ikunu strutturalment sempliċi u rħas jekk mixtieq, filwaqt li dawk użati fil-kimika tal-Pd spiss ikunu kumplessi, għaljin, u sensittivi għall-arja (iv) Is-Cu, magħruf speċjalment għall-abbiltà tiegħu li jorbot l-alkini fis-sintesi, Pereżempju, l-akkoppjar Sonogashira katalizzat bimetalliku u ċ-ċikloaddizzjoni ma' ażidi (kimika click) (v) Is-Cu jista' wkoll jippromwovi l-arilazzjoni ta' diversi nukleofili f'reazzjonijiet tat-tip Ullmann.
Eżempji ta' eteroġenizzazzjoni ta' dawn ir-reazzjonijiet kollha ġew murija reċentement fil-preżenza ta' Cu(0). Dan huwa fil-parti l-kbira dovut għall-industrija farmaċewtika u l-enfasi dejjem tikber fuq l-irkupru u l-użu mill-ġdid ta' katalisti tal-metall55,56.
Imniedi minn Huisgen fis-snin sittin57, ir-reazzjoni ta' ċikloaddizzjoni 1,3-dipolari bejn l-aċetilena u l-ażide għal 1,2,3-triazole hija kkunsidrata bħala reazzjoni ta' dimostrazzjoni sinerġistika. Il-partijiet 1,2,3 triazole li jirriżultaw huma ta' interess partikolari bħala farmakoforu fil-qasam tal-iskoperta ta' drogi minħabba l-applikazzjonijiet bijoloġiċi tagħhom u l-użu f'diversi aġenti terapewtiċi 58.
Din ir-reazzjoni reġgħet ġiet iffukata meta Sharpless u oħrajn introduċew il-kunċett ta’ “klikk kimika”59. It-terminu “klikk kimika” jintuża biex jiddeskrivi sett ta’ reazzjonijiet robusti, affidabbli u selettivi għas-sintesi rapida ta’ komposti ġodda u libreriji kombinatorji permezz ta’ rabta eteroatomika (CXC)60. L-appell sintetiku ta’ dawn ir-reazzjonijiet ġej mir-rendimenti għoljin assoċjati tagħhom, il-kundizzjonijiet ta’ reazzjoni huma sempliċi, ir-reżistenza għall-ossiġnu u l-ilma, u s-separazzjoni tal-prodott hija sempliċi61.
Iċ-ċikloaddizzjoni klassika ta' Huisgen 1,3-dipole ma tappartjenix għall-kategorija ta' "kimika click". Madankollu, Medal u Sharpless urew li dan l-avveniment ta' akkoppjar azide-alkyne jgħaddi minn 107 sa 108 fil-preżenza ta' Cu(I) meta mqabbel maċ-ċikloaddizzjoni 1,3-dipolari mhux katalizzata 62,63 b'aċċelerazzjoni sinifikanti tar-rata. Dan il-mekkaniżmu ta' reazzjoni mtejjeb ma jeħtieġx gruppi protettivi jew kundizzjonijiet ta' reazzjoni ħorox u jagħti konverżjoni u selettività kważi kompluti għal 1,2,3-triazoles 1,4-disostitwiti (anti-1,2,3-triazole) fuq skala ta' żmien (Figura 3).
Riżultati iżometriċi ta' ċikloaddizzjonijiet ta' Huisgen konvenzjonali u katalizzati bir-ram. Iċ-ċikloaddizzjonijiet ta' Huisgen katalizzati b'Cu(I) jipproduċu biss 1,2,3-triazoles 1,4-disostitwiti, filwaqt li ċ-ċikloaddizzjonijiet ta' Huisgen indotti termalment tipikament jipproduċu 1,4- u 1,5-triazoles taħlita 1:1 ta' stereoisomeri ta' azoles.
Il-biċċa l-kbira tal-protokolli jinvolvu t-tnaqqis ta' sorsi stabbli ta' Cu(II), bħat-tnaqqis ta' CuSO4 jew il-ko-kombinazzjoni ta' speċi Cu(II)/Cu(0) ma' melħ tas-sodju. Meta mqabbel ma' reazzjonijiet oħra katalizzati mill-metall, l-użu ta' Cu(I) għandu l-vantaġġi ewlenin li huwa rħis u faċli biex timmaniġġah.
Studji ta' tikkettar kinetiku u iżotopiku minn Worrell et al. 65 urew li, fil-każ ta' alkini terminali, żewġ ekwivalenti ta' ram huma involuti fl-attivazzjoni tar-reattività ta' kull molekula lejn l-ażide. Il-mekkaniżmu propost jipproċedi permezz ta' ċirku tal-metall tar-ram b'sitt membri ffurmat mill-koordinazzjoni tal-ażide ma' aċetilide tar-ram marbut b'σ mar-ram marbut b'π bħala ligand donatur stabbli. Id-derivattivi tar-ram tat-triazolil huma ffurmati permezz ta' jinxtorob taċ-ċirku, segwit minn dekompożizzjoni tal-protoni biex jipprovdu prodotti tat-triazole u jagħlqu ċ-ċiklu katalitiku.
Filwaqt li l-benefiċċji tal-apparati tal-kimika tal-fluss huma dokumentati sew, kien hemm xewqa li jiġu integrati għodod analitiċi f'dawn is-sistemi għall-monitoraġġ tal-proċess in-line, in-situ66,67. L-UAM wera li huwa metodu adattat għad-disinn u l-produzzjoni ta' reatturi tal-fluss 3D kumplessi ħafna magħmula minn materjali katalitikament attivi u termalment konduttivi b'elementi ta' skoperta inkorporati direttament (Figura 4).
Reattur tal-fluss tal-aluminju-ram iffabbrikat permezz ta' manifattura addittiva ultrasonika (UAM) bi struttura kumplessa ta' kanal intern, termokoppji inkorporati u kamra ta' reazzjoni katalitika. Biex jiġu viżwalizzati l-mogħdijiet interni tal-fluwidu, jintwera wkoll prototip trasparenti ffabbrikat bl-użu ta' sterjolitografija.
Biex jiġi żgurat li r-reatturi jiġu fabbrikati għal reazzjonijiet organiċi futuri, is-solventi jeħtieġ li jissaħħnu b'mod sigur 'il fuq mill-punt tat-togħlija; jiġu ttestjati għall-pressjoni u t-temperatura. It-test tal-pressjoni wera li s-sistema żżomm pressjoni stabbli u kostanti anke bi pressjoni tas-sistema miżjuda (1.7 MPa). It-test idrostatiku twettaq f'temperatura tal-kamra bl-użu tal-H2O bħala l-fluwidu.
Il-konnessjoni tat-termokoppja inkorporata (Figura 1) mad-data logger tat-temperatura wriet li t-termokoppja kienet 6 °C (± 1 °C) aktar kiesħa mit-temperatura pprogrammata fuq is-sistema FlowSyn. Tipikament, żieda ta' 10 °C fit-temperatura tirriżulta fl-irduppjar tar-rata tar-reazzjoni, għalhekk differenza fit-temperatura ta' ftit gradi biss tista' tbiddel b'mod sinifikanti r-rata tar-reazzjoni. Din id-differenza hija dovuta għat-telf tat-temperatura fil-korp tar-reattur kollu minħabba d-diffusività termali għolja tal-materjali użati fil-proċess tal-manifattura. Din id-drift termali hija konsistenti u għalhekk tista' tiġi kkunsidrata fis-setup tat-tagħmir biex jiġi żgurat li jintlaħqu u jitkejlu temperaturi preċiżi matul ir-reazzjoni. Għalhekk, din l-għodda ta' monitoraġġ online tiffaċilita kontroll strett tat-temperatura tar-reazzjoni u tiffaċilita ottimizzazzjoni tal-proċess aktar preċiża u l-iżvilupp ta' kundizzjonijiet ottimali. Dawn is-sensuri jistgħu jintużaw ukoll biex jidentifikaw eżotermi tar-reazzjoni u jipprevjenu reazzjonijiet li joħorġu f'sistemi fuq skala kbira.
Ir-reattur ippreżentat f'dan ix-xogħol huwa l-ewwel eżempju tal-applikazzjoni tat-teknoloġija UAM għall-fabbrikazzjoni ta' reatturi kimiċi u jindirizza diversi limitazzjonijiet ewlenin li bħalissa huma assoċjati mal-istampar AM/3D ta' dawn l-apparati, bħal: (i) is-superament tal-problemi rrappurtati relatati mal-ipproċessar tar-ram jew tal-liga tal-aluminju (ii) riżoluzzjoni mtejba tal-kanal intern meta mqabbla mat-tekniki tal-fużjoni tas-sodda tat-trab (PBF) bħat-tidwib selettiv bil-lejżer (SLM)25,69 Fluss fqir tal-materjal u tessut tal-wiċċ mhux maħdum26 (iii) Temperatura tal-ipproċessar imnaqqsa, li tiffaċilita t-twaħħil dirett tas-sensuri, li mhux possibbli fit-teknoloġija tas-sodda tat-trab, (v) jegħleb il-proprjetajiet mekkaniċi fqira u s-sensittività tal-komponenti bbażati fuq il-polimeru għal varjetà ta' solventi organiċi komuni17,19.
Il-funzjonalità tar-reattur intweriet permezz ta' serje ta' reazzjonijiet ta' ċikloaddizzjoni ta' alkyne azide katalizzati bir-ram taħt kundizzjonijiet ta' fluss kontinwu (Fig. 2). Ir-reattur tar-ram stampat bl-ultrasonik iddettaljat fil-Figura 4 kien integrat ma' sistema ta' fluss kummerċjali u ntuża biex jissintetizza azidi tal-librerija ta' diversi 1,2,3-triazoles 1,4-disostitwiti permezz tar-reazzjoni kkontrollata bit-temperatura ta' aċetilena u alidi tal-gruppi alkil fil-preżenza ta' klorur tas-sodju (Figura 3). L-użu ta' approċċ ta' fluss kontinwu jtaffi t-tħassib dwar is-sigurtà li jista' jinqala' fi proċessi bil-lott, peress li din ir-reazzjoni tipproduċi intermedji ta' azide reattivi ħafna u perikolużi [317], [318]. Inizjalment, ir-reazzjoni ġiet ottimizzata għaċ-ċikloaddizzjoni ta' phenylacetylene u jodoethane (Skema 1 – Ċikloaddizzjoni ta' phenylacetylene u jodoethane) (ara l-Figura 5).
(Fuq ix-xellug) Skema tas-setup użat biex jiġi inkorporat ir-reattur 3DP fis-sistema tal-fluss (fuq il-lemin) miksuba fl-iskema ottimizzata (t'isfel) tal-iskema ta' ċikloaddizzjoni Huisgen 57 bejn fenilaċetilena u jodoetan għall-ottimizzazzjoni u li turi r-rata ta' konverżjoni tar-reazzjoni tal-parametri ottimizzati.
Billi jiġi kkontrollat ​​il-ħin ta' residenza tar-reaġenti fil-parti katalitika tar-reattur u jiġi mmonitorjat mill-qrib it-temperatura tar-reazzjoni b'sonda termokoppja integrata direttament, il-kundizzjonijiet tar-reazzjoni jistgħu jiġu ottimizzati malajr u b'mod preċiż b'ħin minimu u konsum ta' materjal. Ġie determinat malajr li l-ogħla konverżjonijiet inkisbu meta ntuża ħin ta' residenza ta' 15-il minuta u temperatura ta' reazzjoni ta' 150 °C. Mill-plott tal-koeffiċjent tas-softwer MODDE, jista' jidher li kemm il-ħin ta' residenza kif ukoll it-temperatura tar-reazzjoni huma kkunsidrati bħala termini importanti tal-mudell. It-tħaddim tal-ottimizzatur integrat bl-użu ta' dawn it-termini magħżula jiġġenera sett ta' kundizzjonijiet ta' reazzjoni ddisinjati biex jimmassimizzaw l-oqsma tal-quċċata tal-prodott filwaqt li jnaqqsu l-oqsma tal-quċċata tal-materjal tal-bidu. Din l-ottimizzazzjoni tat konverżjoni ta' 53% tal-prodott tat-triazole, li qablet mill-qrib mat-tbassir tal-mudell ta' 54%.
Abbażi tal-letteratura li turi li l-ossidu tar-ram(I) (Cu2O) jista' jaġixxi bħala speċi katalitika effettiva fuq uċuħ tar-ram żerovalenti f'dawn ir-reazzjonijiet, ġiet investigata l-abbiltà li l-wiċċ tar-reattur jiġi pre-ossidat qabel ma titwettaq ir-reazzjoni fil-fluss70,71. Ir-reazzjoni bejn il-fenilaċetilena u l-jodoetan imbagħad twettqet mill-ġdid taħt kundizzjonijiet ottimali u r-rendimenti ġew imqabbla. Ġie osservat li din il-preparazzjoni rriżultat f'żieda sinifikanti fil-konverżjoni tal-materjal tal-bidu, li ġiet ikkalkulata li tkun >99%. Madankollu, il-monitoraġġ permezz tal-HPLC wera li din il-konverżjoni naqqset b'mod sinifikanti l-ħin ta' reazzjoni eċċessivament imtawwal sa madwar 90 minuta, fejn l-attività dehret li livellat u laħqet "stat stabbli". Din l-osservazzjoni tissuġġerixxi li s-sors tal-attività katalitika jinkiseb mill-wiċċ tal-ossidu tar-ram aktar milli mis-sottostrat tar-ram żerovalenti. Il-metall Cu jiġi ossidizzat faċilment f'temperatura tal-kamra biex jifforma CuO u Cu2O li mhumiex saffi awtoprotettivi. Dan jelimina l-ħtieġa li jiżdied sors awżiljarju tar-ram(II) għall-ko-kompożizzjoni71.