Terima kasih kerana melayari Nature.com. Versi pelayar yang anda gunakan mempunyai sokongan CSS yang terhad. Untuk pengalaman terbaik, kami mengesyorkan anda menggunakan pelayar yang dikemas kini (atau mematikan mod keserasian dalam Internet Explorer). Sementara itu, untuk memastikan sokongan berterusan, kami akan memaparkan laman web tanpa gaya dan JavaScript.
Pembuatan bahan tambahan sedang mengubah cara penyelidik dan industrialis mereka bentuk dan mengeluarkan peranti kimia untuk memenuhi keperluan khusus mereka. Dalam kajian ini, kami melaporkan contoh pertama reaktor aliran yang dibentuk oleh teknik laminasi kepingan logam keadaan pepejal iaitu Pembuatan Bahan Tambahan Ultrasonik (UAM) dengan bahagian pemangkin dan elemen penderia yang disepadukan secara langsung. Teknologi UAM bukan sahaja mengatasi banyak batasan yang kini berkaitan dengan pembuatan bahan tambahan reaktor kimia, tetapi ia juga meningkatkan keupayaan peranti sedemikian dengan ketara. Satu siri sebatian 1,2,3-triazol 1,4-tersubstitusi yang penting secara biologi telah berjaya disintesis dan dioptimumkan oleh tindak balas sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dimediasi Cu menggunakan persediaan kimia UAM. Dengan memanfaatkan sifat unik UAM dan pemprosesan aliran berterusan, peranti ini dapat memangkinkan tindak balas yang berterusan di samping menyediakan maklum balas masa nyata untuk pemantauan dan pengoptimuman tindak balas.
Disebabkan oleh kelebihannya yang ketara berbanding kimia pukal, kimia aliran merupakan bidang yang penting dan berkembang dalam persekitaran akademik dan perindustrian kerana keupayaannya untuk meningkatkan selektiviti dan kecekapan sintesis kimia. Ini meliputi pembentukan molekul organik mudah1 kepada sebatian farmaseutikal2,3 dan produk semula jadi4,5,6. Lebih daripada 50% tindak balas dalam industri kimia halus dan farmaseutikal boleh mendapat manfaat daripada penggunaan pemprosesan aliran berterusan7.
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, terdapat trend yang semakin meningkat dalam kalangan kumpulan yang ingin menggantikan peralatan kaca atau kimia aliran tradisional dengan "bejana tindak balas" kimia pembuatan bahan tambahan (AM) yang boleh disesuaikan8. Reka bentuk berulang, pengeluaran pesat dan keupayaan 3 dimensi (3D) teknik ini bermanfaat bagi mereka yang ingin menyesuaikan peranti mereka kepada satu set tindak balas, peranti atau keadaan tertentu. Sehingga kini, kerja ini telah memberi tumpuan hampir secara eksklusif kepada penggunaan teknik percetakan 3D berasaskan polimer seperti stereolitografi (SL)9,10,11, pemodelan pemendapan terlakur (FDM)8,12,13,14 dan percetakan inkjet 7, 15, 16. Kekurangan keteguhan dan keupayaan peranti sedemikian untuk melakukan pelbagai tindak balas/analisis kimia17, 18, 19, 20 merupakan faktor pengehad utama untuk pelaksanaan AM yang lebih luas dalam bidang ini17, 18, 19, 20.
Disebabkan peningkatan penggunaan kimia aliran dan sifat-sifat baik yang berkaitan dengan AM, terdapat keperluan untuk meneroka teknik yang lebih canggih yang membolehkan pengguna menghasilkan bekas tindak balas aliran dengan keupayaan kimia dan analisis yang dipertingkatkan. Teknik-teknik ini harus membolehkan pengguna memilih daripada pelbagai bahan yang sangat teguh atau berfungsi yang mampu mengendalikan pelbagai keadaan tindak balas, di samping memudahkan pelbagai bentuk output analisis daripada peranti untuk membolehkan pemantauan dan kawalan tindak balas.
Satu proses pembuatan bahan tambahan yang berpotensi untuk membangunkan reaktor kimia tersuai ialah Pembuatan Bahan Tambahan Ultrasonik (UAM). Teknik laminasi lembaran keadaan pepejal ini menggunakan ayunan ultrasonik pada kerajang logam nipis untuk menyambungkannya bersama lapisan demi lapisan dengan pemanasan pukal minimum dan tahap aliran plastik yang tinggi 21, 22, 23. Tidak seperti kebanyakan teknologi AM lain, UAM boleh diintegrasikan secara langsung dengan pembuatan subtraktif, yang dikenali sebagai proses pembuatan hibrid, di mana pengilangan kawalan berangka komputer berkala (CNC) in-situ atau pemesinan laser menentukan bentuk bersih lapisan bahan terikat 24, 25. Ini bermakna pengguna tidak terhad oleh masalah yang berkaitan dengan penyingkiran bahan binaan mentah sisa daripada saluran bendalir kecil, yang sering berlaku dengan sistem AM serbuk dan cecair 26,27,28. Kebebasan reka bentuk ini juga meliputi pilihan bahan yang tersedia – UAM boleh mengikat kombinasi bahan yang serupa dan berbeza secara terma dalam satu langkah proses. Pilihan kombinasi bahan di luar proses leburan bermakna permintaan mekanikal dan kimia aplikasi tertentu dapat dipenuhi dengan lebih baik. Selain ikatan keadaan pepejal, satu lagi fenomena Ciri unik UAM ini boleh memudahkan pembenaman elemen mekanikal/terma antara lapisan logam tanpa kerosakan. Sensor terbenam UAM boleh memudahkan penghantaran maklumat masa nyata daripada peranti kepada pengguna melalui analitik bersepadu.
Kerja-kerja penulis yang lepas32 menunjukkan keupayaan proses UAM untuk mencipta struktur mikrofluidik 3D logam dengan keupayaan penderiaan bersepadu. Ini adalah peranti pemantauan sahaja. Kertas kerja ini membentangkan contoh pertama reaktor kimia mikrofluidik yang dihasilkan oleh UAM; peranti aktif yang bukan sahaja memantau tetapi juga mendorong sintesis kimia melalui bahan pemangkin yang bersepadu secara struktur. Peranti ini menggabungkan beberapa kelebihan yang berkaitan dengan teknologi UAM dalam pembuatan peranti kimia 3D, seperti: keupayaan untuk menukar reka bentuk 3D penuh terus daripada model reka bentuk bantuan komputer (CAD) kepada produk; fabrikasi berbilang bahan untuk menggabungkan kekonduksian terma yang tinggi dan bahan pemangkin; dan membenamkan sensor terma terus antara aliran reagen untuk pemantauan dan kawalan suhu tindak balas yang tepat. Untuk menunjukkan fungsi reaktor, perpustakaan sebatian 1,2,3-triazol 1,4-tersubstitusi yang penting secara farmaseutikal telah disintesis oleh sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dimangkinkan kuprum. Kerja ini mengetengahkan bagaimana penggunaan sains bahan dan reka bentuk bantuan komputer boleh membuka peluang dan kemungkinan baharu untuk kimia melalui penyelidikan pelbagai disiplin.
Semua pelarut dan reagen telah dibeli daripada Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI atau Fischer Scientific dan telah digunakan tanpa penulenan terlebih dahulu. Spektrum 1H dan 13C NMR yang direkodkan pada 400 MHz dan 100 MHz, masing-masing, telah diperoleh menggunakan spektrometer JEOL ECS-400 400 MHz atau spektrometer Bruker Avance II 400 MHz dan CDCl3 atau (CD3)2SO4 sebagai pelarut. Semua tindak balas telah dilakukan menggunakan platform kimia aliran Uniqsis FlowSyn.
UAM telah digunakan untuk menghasilkan semua peranti dalam kajian ini. Teknologi ini dicipta pada tahun 1999, dan butiran teknikal, parameter operasi dan perkembangannya sejak penciptaannya boleh dikaji melalui bahan-bahan yang diterbitkan berikut34,35,36,37. Peranti ini (Rajah 1) telah dilaksanakan menggunakan sistem UAM SonicLayer 4000® 9kW berkuasa ultra tinggi (Fabrisonic, OH, USA). Bahan yang dipilih untuk fabrikasi peranti aliran ialah Cu-110 dan Al 6061. Cu-110 mempunyai kandungan kuprum yang tinggi (minimum 99.9% kuprum), menjadikannya calon yang baik untuk tindak balas yang dimangkinkan kuprum, dan oleh itu digunakan sebagai "lapisan aktif dalam mikroreaktor. Al 6061O digunakan sebagai bahan "pukal", juga Lapisan pembenaman digunakan untuk analisis; Penyematan komponen tambahan aloi dan keadaan anil yang digabungkan dengan lapisan Cu-110. Al 6061O ialah bahan yang telah terbukti sangat serasi dengan proses UAM38, 39, 40, 41 dan telah diuji dan didapati stabil secara kimia dengan reagen yang digunakan dalam kajian ini. Gabungan Al 6061 O dengan Cu-110 juga dianggap sebagai gabungan bahan yang serasi untuk UAM dan oleh itu merupakan bahan yang sesuai untuk kajian ini. 38,42 Peranti ini disenaraikan dalam Jadual 1 di bawah.
Peringkat fabrikasi reaktor (1) Substrat Al 6061 (2) Fabrikasi saluran bawah yang ditetapkan pada kerajang kuprum (3) Penyematan termogandingan antara lapisan (4) Saluran atas (5) Salur masuk dan keluar (6) Reaktor monolitik.
Falsafah reka bentuk laluan bendalir adalah dengan menggunakan laluan berbelit-belit untuk meningkatkan jarak perjalanan bendalir dalam cip, sambil mengekalkan saiz cip yang boleh diurus. Peningkatan jarak ini adalah wajar untuk meningkatkan masa interaksi pemangkin/reagen dan memberikan hasil produk yang sangat baik. Cip menggunakan selekoh 90° di hujung laluan lurus untuk mendorong pencampuran bergelora dalam peranti44 dan meningkatkan masa sentuhan bendalir dengan permukaan (pemangkin). Untuk meningkatkan lagi pencampuran yang boleh dicapai, reka bentuk reaktor mempunyai dua salur masuk reagen yang digabungkan pada simpang-Y sebelum memasuki bahagian pencampuran serpentin. Salur masuk ketiga, yang bersilang dengan aliran pada separuh masa kediamannya, dimasukkan dalam reka bentuk sintesis tindak balas berbilang langkah pada masa hadapan.
Semua saluran mempunyai profil segi empat sama (tiada sudut draf), hasil daripada pengilangan CNC berkala yang digunakan untuk mencipta geometri saluran. Dimensi saluran dipilih untuk memastikan output isipadu yang tinggi (untuk mikroreaktor), di samping cukup kecil untuk memudahkan interaksi permukaan (pemangkin) untuk kebanyakan bendalir yang terkandung. Saiz yang sesuai adalah berdasarkan pengalaman lepas penulis dengan peranti logam-bendalir untuk tindak balas. Dimensi dalaman saluran akhir ialah 750 µm x 750 µm dan jumlah isipadu reaktor ialah 1 ml. Penyambung bersepadu (1/4″—28 benang UNF) disertakan dalam reka bentuk untuk membolehkan antara muka peranti yang mudah dengan peralatan kimia aliran komersial. Saiz saluran dihadkan oleh ketebalan bahan kerajang, sifat mekanikalnya dan parameter ikatan yang digunakan dengan ultrasonik. Pada lebar tertentu untuk bahan tertentu, bahan tersebut akan "melorot" ke dalam saluran yang dicipta. Pada masa ini tiada model khusus untuk pengiraan ini, jadi lebar saluran maksimum untuk bahan dan reka bentuk tertentu ditentukan secara eksperimen; dalam kes ini, lebar 750 μm tidak akan menyebabkan kendur.
Bentuk (segi empat sama) saluran ditentukan dengan menggunakan pemotong segi empat sama. Bentuk dan saiz saluran boleh diubah suai oleh mesin CNC menggunakan alat pemotong yang berbeza untuk mendapatkan kadar aliran dan ciri yang berbeza. Satu contoh mencipta saluran bentuk melengkung menggunakan alat 125 μm boleh didapati dalam karya Monaghan45. Apabila lapisan kerajang dimendapkan secara satah, lapisan bahan kerajang di atas saluran akan mempunyai kemasan rata (segi empat sama). Dalam karya ini, untuk mengekalkan simetri saluran, garis bentuk segi empat sama telah digunakan.
Semasa jeda pra-program dalam pembuatan, prob suhu termogandingan (Jenis K) dibenamkan terus di dalam peranti antara kumpulan saluran atas dan bawah (Rajah 1 – Peringkat 3). Termogandingan ini boleh memantau perubahan suhu dari −200 hingga 1350 °C.
Proses pemendapan logam dilakukan oleh tanduk UAM menggunakan kerajang logam selebar 25.4 mm dan setebal 150 mikron. Lapisan kerajang ini dilekatkan menjadi satu siri jalur bersebelahan untuk menutupi keseluruhan kawasan binaan; saiz bahan yang dimendapkan adalah lebih besar daripada produk akhir kerana proses penolakan menghasilkan bentuk bersih akhir. Pemesinan CNC digunakan untuk memesin kontur luaran dan dalaman peralatan, menghasilkan kemasan permukaan peralatan dan saluran yang sama dengan alat yang dipilih dan parameter proses CNC (kira-kira 1.6 μm Ra dalam contoh ini). Kitaran pemendapan dan pemesinan bahan ultrasonik yang berterusan dan berterusan digunakan sepanjang proses pembuatan peranti untuk memastikan ketepatan dimensi dikekalkan dan bahagian yang telah siap akan memenuhi tahap ketepatan pengilangan kemasan CNC. Lebar saluran yang digunakan untuk peranti ini cukup kecil untuk memastikan bahan kerajang tidak "melorot" ke dalam saluran bendalir, jadi saluran mengekalkan keratan rentas segi empat sama. Jurang yang mungkin dalam bahan kerajang dan parameter proses UAM ditentukan secara eksperimen oleh rakan kongsi pembuatan (Fabrisonic LLC, USA).
Kajian telah menunjukkan bahawa sedikit resapan unsur berlaku pada antara muka ikatan UAM 46, 47 tanpa rawatan haba tambahan, jadi untuk peranti dalam kajian ini, lapisan Cu-110 kekal berbeza daripada lapisan Al 6061 dan berubah secara tiba-tiba.
Pasang pengatur tekanan balik (BPR) 250 psi (1724 kPa) yang telah dikalibrasi terlebih dahulu ke saluran keluar reaktor dan pam air melalui reaktor pada kadar 0.1 hingga 1 mL min-1. Tekanan reaktor dipantau menggunakan sensor tekanan sistem terbina dalam FlowSyn untuk mengesahkan bahawa sistem dapat mengekalkan tekanan yang stabil dan malar. Kecerunan suhu berpotensi merentasi reaktor aliran diuji dengan mengenal pasti sebarang perbezaan antara termogandingan yang terbenam di dalam reaktor dan yang terbenam di dalam plat pemanasan cip FlowSyn. Ini dicapai dengan mengubah suhu plat panas yang boleh diprogramkan antara 100 dan 150 °C dalam kenaikan 25 °C dan mencatat sebarang perbezaan antara suhu yang diprogramkan dan yang direkodkan. Ini dicapai menggunakan pembalak data tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) dan perisian PicoLog yang disertakan.
Keadaan tindak balas sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana telah dioptimumkan (Skema 1- Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana Skema 1- Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana). Pengoptimuman ini dilakukan melalui pendekatan reka bentuk eksperimen faktorial penuh (DOE), menggunakan suhu dan masa kediaman sebagai parameter berubah-ubah, sambil menetapkan nisbah alkuna:azida pada 1:2.
Larutan natrium azida (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetana (0.25 M, DMF), dan feniletina (0.125 M, DMF) yang berasingan telah disediakan. Sebanyak 1.5 mL alikuot bagi setiap larutan telah dicampur dan dipam melalui reaktor pada kadar aliran dan suhu yang dikehendaki. Respons model telah diambil sebagai nisbah luas puncak produk triazol kepada bahan permulaan feniletina dan ditentukan melalui kromatografi cecair prestasi tinggi (HPLC). Untuk konsistensi analisis, semua tindak balas telah disampel sejurus selepas campuran tindak balas meninggalkan reaktor. Julat parameter yang dipilih untuk pengoptimuman ditunjukkan dalam Jadual 2.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) yang terdiri daripada pam kuaternari, ketuhar lajur, pengesan UV panjang gelombang boleh ubah dan autosampler. Lajur tersebut ialah Setara 5 C18 (VWR, PA, USA), bersaiz 4.6 × 100 mm, saiz zarah 5 µm, dikekalkan pada suhu 40 °C. Pelarutnya ialah metanol:air 50:50 isokratik pada kadar aliran 1.5 mL.min-1. Isipadu suntikan ialah 5 µL dan panjang gelombang pengesan ialah 254 nm. % luas puncak untuk sampel DOE dikira daripada luas puncak produk alkuna dan triazol baki sahaja. Suntikan bahan permulaan membolehkan pengenalpastian puncak yang berkaitan.
Penggabungan output analisis reaktor kepada perisian MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Sweden) membolehkan analisis menyeluruh tentang trend keputusan dan penentuan keadaan tindak balas optimum untuk sikloadisi ini. Menjalankan pengoptimum terbina dalam dan memilih semua istilah model penting menghasilkan satu set keadaan tindak balas yang direka untuk memaksimumkan luas puncak produk sambil mengurangkan luas puncak untuk bahan permulaan asetilena.
Pengoksidaan kuprum permukaan dalam ruang tindak balas pemangkin dicapai menggunakan larutan hidrogen peroksida (36%) yang mengalir melalui ruang tindak balas (kadar aliran = 0.4 mL min-1, masa kediaman = 2.5 min) sebelum sintesis setiap pustaka sebatian triazol.
Sebaik sahaja satu set keadaan optimum dikenal pasti, ia digunakan pada pelbagai derivatif asetilena dan haloalkana untuk membolehkan penyusunan sintesis perpustakaan kecil, sekali gus mewujudkan keupayaan untuk menggunakan keadaan ini pada pelbagai reagen berpotensi yang lebih luas (Rajah 1).2).
Sediakan larutan natrium azida (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0.25 M, DMF) dan alkuna (0.125 M, DMF) yang berasingan. 3 mL alikuot bagi setiap larutan dicampur dan dipam melalui reaktor pada 75 µL.min-1 dan 150 °C. Jumlah isipadu dikumpulkan ke dalam vial dan dicairkan dengan 10 mL etil asetat. Larutan sampel dibasuh dengan 3 × 10 mL air. Lapisan akueus digabungkan dan diekstrak dengan 10 mL etil asetat; lapisan organik kemudiannya digabungkan, dibasuh dengan 3 x 10 mL air garam, dikeringkan di atas MgSO4 dan ditapis, kemudian pelarut dikeluarkan dalam vakum. Sampel ditulenkan melalui kromatografi turus pada gel silika menggunakan etil asetat sebelum dianalisis dengan gabungan HPLC, 1H NMR, 13C NMR dan spektrometri jisim resolusi tinggi (HR-MS).
Semua spektrum diperoleh menggunakan spektrometer jisim resolusi Orbitrap ketepatan Thermofischer dengan ESI sebagai sumber pengionan. Semua sampel disediakan menggunakan asetonitril sebagai pelarut.
Analisis TLC telah dilakukan pada plat silika bersandarkan aluminium. Plat telah divisualisasikan dengan cahaya UV (254 nm) atau pewarnaan vanilin dan pemanasan.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) yang dilengkapi dengan autosampler, pam binari ketuhar lajur dan pengesan panjang gelombang tunggal. Lajur yang digunakan ialah ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland).
Suntikan (5 µL) dibuat secara langsung daripada campuran tindak balas mentah yang dicairkan (pencairan 1:10) dan dianalisis dengan air:metanol (50:50 atau 70:30), kecuali untuk beberapa sampel yang menggunakan sistem pelarut 70:30 (dilambangkan sebagai nombor bintang) pada kadar aliran 1.5 mL/min. Lajur dikekalkan pada suhu 40 °C. Panjang gelombang pengesan ialah 254 nm.
Luas puncak % sampel dikira daripada luas puncak alkuna baki, hanya produk triazol, dan suntikan bahan permulaan membolehkan pengenalpastian puncak yang berkaitan.
Semua sampel dianalisis menggunakan Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Semua piawaian penentukuran disediakan menggunakan larutan piawai Cu 1000 ppm dalam asid nitrik 2% (SPEX Certi Prep). Semua piawaian disediakan dalam larutan DMF 5% dan HNO3 2%, dan semua sampel dicairkan 20 kali ganda dalam larutan DMF-HNO3 sampel.
UAM menggunakan kimpalan logam ultrasonik sebagai teknik ikatan untuk bahan kerajang logam yang digunakan untuk membina pemasangan akhir. Kimpalan logam ultrasonik menggunakan alat logam bergetar (dipanggil tanduk atau tanduk ultrasonik) untuk mengenakan tekanan pada lapisan kerajang/lapisan yang telah disatukan sebelum ini untuk diikat sambil menggetarkan bahan. Untuk operasi berterusan, sonotrod berbentuk silinder dan bergolek di atas permukaan bahan, mengikat seluruh kawasan. Apabila tekanan dan getaran dikenakan, oksida pada permukaan bahan boleh retak. Tekanan dan getaran yang berterusan boleh menyebabkan kekasaran bahan runtuh 36. Sentuhan rapat dengan haba dan tekanan yang disebabkan secara tempatan kemudiannya membawa kepada ikatan keadaan pepejal pada antara muka bahan; ia juga boleh membantu lekatan melalui perubahan tenaga permukaan 48. Sifat mekanisme ikatan mengatasi banyak masalah yang berkaitan dengan suhu lebur yang berubah-ubah dan kesan selepas suhu tinggi yang disebut dalam teknik pembuatan bahan tambahan lain. Ini membolehkan ikatan langsung (iaitu, tanpa pengubahsuaian permukaan, pengisi atau pelekat) berbilang lapisan bahan yang berbeza ke dalam satu struktur yang disatukan.
Faktor kedua yang menggalakkan untuk UAM ialah tahap aliran plastik yang tinggi yang diperhatikan dalam bahan logam, walaupun pada suhu rendah, iaitu jauh di bawah takat lebur bahan logam. Gabungan ayunan dan tekanan ultrasonik mendorong tahap penghijrahan sempadan butiran tempatan dan penghabluran semula yang tinggi tanpa peningkatan suhu yang besar yang secara tradisinya dikaitkan dengan bahan pukal. Semasa pembinaan pemasangan akhir, fenomena ini boleh dieksploitasi untuk membenamkan komponen aktif dan pasif antara lapisan kerajang logam, lapisan demi lapisan. Unsur-unsur seperti gentian optik 49, tetulang 46, elektronik 50 dan termogandingan (kerja ini) semuanya telah berjaya dibenamkan ke dalam struktur UAM untuk mencipta pemasangan komposit aktif dan pasif.
Dalam kajian ini, kedua-dua kemungkinan ikatan bahan dan interkalasi UAM yang berbeza telah digunakan untuk mencipta mikroreaktor pemantauan suhu pemangkin muktamad.
Berbanding dengan paladium (Pd) dan pemangkin logam lain yang biasa digunakan, pemangkinan Cu mempunyai beberapa kelebihan: (i) Dari segi ekonomi, Cu adalah lebih murah daripada banyak logam lain yang digunakan dalam pemangkinan dan oleh itu merupakan pilihan yang menarik untuk industri pemprosesan kimia (ii) Julat tindak balas gandingan silang yang dimangkinkan oleh Cu semakin meningkat dan nampaknya agak melengkapi metodologi berasaskan Pd51,52,53 (iii) Tindak balas yang dimangkinkan oleh Cu berfungsi dengan baik tanpa ligan lain, Ligan ini selalunya berstruktur mudah dan murah jika dikehendaki, manakala ligan yang digunakan dalam kimia Pd selalunya kompleks, mahal dan sensitif terhadap udara (iv) Cu, terutamanya dikenali kerana keupayaannya untuk mengikat alkuna dalam sintesis, Contohnya, gandingan Sonogashira yang dimangkinkan oleh bimetal dan sikloadisi dengan azida (kimia klik) (v)Cu juga mampu menggalakkan arilasi beberapa nukleofil dalam tindak balas jenis Ullmann.
Contoh-contoh heterogenisasi semua tindak balas ini baru-baru ini telah ditunjukkan dengan kehadiran Cu(0). Ini sebahagian besarnya disebabkan oleh industri farmaseutikal dan tumpuan yang semakin meningkat pada pemulihan dan penggunaan semula pemangkin logam55,56.
Dipelopori oleh Huisgen pada tahun 1960-an57, tindak balas sikloadisi 1,3-dipolar antara asetilena dan azida kepada 1,2,3-triazol dianggap sebagai tindak balas demonstrasi sinergi. Gugusan 1,2,3 triazol yang terhasil amat menarik perhatian sebagai farmakofor dalam bidang penemuan ubat kerana aplikasi biologi dan penggunaannya dalam pelbagai agen terapeutik 58.
Tindak balas ini menjadi tumpuan sekali lagi apabila Sharpless dan lain-lain memperkenalkan konsep "kimia klik"59. Istilah "kimia klik" digunakan untuk menggambarkan satu set tindak balas yang teguh, andal dan terpilih untuk sintesis pesat sebatian baharu dan pustaka kombinatorial melalui perkaitan heteroatom (CXC)60. Daya tarikan sintetik tindak balas ini berpunca daripada hasil yang tinggi, keadaan tindak balas adalah mudah, rintangan oksigen dan air, dan pemisahan produk adalah mudah61.
Sikloadisi 1,3-dipol Huisgen klasik tidak tergolong dalam kategori "kimia klik". Walau bagaimanapun, Medal dan Sharpless menunjukkan bahawa peristiwa gandingan azida-alkuna ini mengalami 107 hingga 108 dengan kehadiran Cu(I) berbanding dengan pecutan kadar ketara sikloadisi 1,3-dipolar 62,63 yang tidak dimangkinkan. Mekanisme tindak balas yang dipertingkatkan ini tidak memerlukan kumpulan perlindungan atau keadaan tindak balas yang keras dan menghasilkan penukaran dan selektiviti yang hampir lengkap kepada 1,2,3-triazol terbiar (anti-1,2,3-triazol) pada skala masa (Rajah 3).
Keputusan isometrik bagi sikloadisi Huisgen konvensional dan yang dimangkinkan kuprum. Sikloadisi Huisgen yang dimangkinkan Cu(I) hanya menghasilkan 1,4-tersubstitusi 1,2,3-triazol, manakala sikloadisi Huisgen yang diaruh secara terma biasanya menghasilkan campuran 1,4- dan 1,5-triazol 1:1 bagi stereoisomer azol.
Kebanyakan protokol melibatkan pengurangan sumber Cu(II) yang stabil, seperti pengurangan gabungan spesies CuSO4 atau Cu(II)/Cu(0) dengan garam natrium. Berbanding dengan tindak balas bermangkin logam yang lain, penggunaan Cu(I) mempunyai kelebihan utama iaitu murah dan mudah dikendalikan.
Kajian pelabelan kinetik dan isotop oleh Worrell et al. 65 menunjukkan bahawa, dalam kes alkuna terminal, dua setara kuprum terlibat dalam mengaktifkan kereaktifan setiap molekul terhadap azida. Mekanisme yang dicadangkan diteruskan melalui cincin logam kuprum enam anggota yang dibentuk oleh koordinasi azida kepada asetilida kuprum terikat σ dengan kuprum terikat π sebagai ligan penderma yang stabil. Derivatif kuprum triazolil dibentuk melalui pengecutan cincin, diikuti oleh penguraian proton untuk menghasilkan produk triazol dan menutup kitaran pemangkin.
Walaupun manfaat peranti kimia aliran didokumentasikan dengan baik, terdapat keinginan untuk mengintegrasikan alat analisis ke dalam sistem ini untuk pemantauan proses dalam talian, in-situ,66,67. UAM terbukti sebagai kaedah yang sesuai untuk mereka bentuk dan menghasilkan reaktor aliran 3D yang sangat kompleks yang diperbuat daripada bahan pengalir terma yang aktif secara pemangkin dengan elemen penderiaan yang terbenam secara langsung (Rajah 4).
Reaktor aliran aluminium-kuprum yang dihasilkan melalui pembuatan bahan tambahan ultrasonik (UAM) dengan struktur saluran dalaman yang kompleks, termogandingan terbenam dan ruang tindak balas pemangkin. Untuk menggambarkan laluan bendalir dalaman, prototaip lutsinar yang dihasilkan menggunakan stereolitografi juga ditunjukkan.
Bagi memastikan reaktor dibuat untuk tindak balas organik pada masa hadapan, pelarut perlu dipanaskan dengan selamat di atas takat didih; ia diuji tekanan dan suhu. Ujian tekanan menunjukkan bahawa sistem mengekalkan tekanan yang stabil dan malar walaupun dengan peningkatan tekanan sistem (1.7 MPa). Ujian hidrostatik dilakukan pada suhu bilik menggunakan H2O sebagai bendalir.
Menyambungkan termogandingan terbenam (Rajah 1) kepada pencatat data suhu menunjukkan bahawa termogandingan adalah 6 °C (± 1 °C) lebih sejuk daripada suhu yang diprogramkan pada sistem FlowSyn. Biasanya, peningkatan suhu sebanyak 10 °C mengakibatkan kadar tindak balas berganda, jadi perbezaan suhu hanya beberapa darjah boleh mengubah kadar tindak balas dengan ketara. Perbezaan ini disebabkan oleh kehilangan suhu di seluruh badan reaktor disebabkan oleh resapan haba yang tinggi bagi bahan yang digunakan dalam proses pembuatan. Hanyutan haba ini adalah konsisten dan oleh itu boleh diambil kira dalam persediaan peralatan untuk memastikan suhu yang tepat dicapai dan diukur semasa tindak balas. Oleh itu, alat pemantauan dalam talian ini memudahkan kawalan suhu tindak balas yang ketat dan memudahkan pengoptimuman proses yang lebih tepat dan pembangunan keadaan optimum. Sensor ini juga boleh digunakan untuk mengenal pasti eksoterma tindak balas dan mencegah tindak balas yang tidak terkawal dalam sistem berskala besar.
Reaktor yang dibentangkan dalam karya ini merupakan contoh pertama aplikasi teknologi UAM untuk fabrikasi reaktor kimia dan menangani beberapa batasan utama yang kini berkaitan dengan pencetakan AM/3D peranti ini, seperti: (i) mengatasi masalah yang dilaporkan berkaitan dengan pemprosesan aloi kuprum atau aluminium (ii) resolusi saluran dalaman yang lebih baik berbanding teknik gabungan lapisan serbuk (PBF) seperti peleburan laser terpilih (SLM)25,69 Aliran bahan yang lemah dan tekstur permukaan kasar26 (iii) Suhu pemprosesan yang berkurangan, yang memudahkan ikatan langsung sensor, yang tidak mungkin dilakukan dalam teknologi lapisan serbuk, (v) mengatasi sifat mekanikal yang lemah dan kepekaan komponen berasaskan polimer terhadap pelbagai pelarut organik biasa17,19.
Fungsi reaktor ditunjukkan oleh satu siri tindak balas sikloadisi alkuna azida yang dimangkinkan kuprum di bawah keadaan aliran berterusan (Rajah 2). Reaktor kuprum bercetak ultrasonik yang diperincikan dalam Rajah 4 telah disepadukan dengan sistem aliran komersial dan digunakan untuk mensintesis azida perpustakaan pelbagai 1,4-tersubstitusi 1,2,3-triazol melalui tindak balas terkawal suhu asetilena dan kumpulan alkil halida dengan kehadiran natrium klorida (Rajah 3). Penggunaan pendekatan aliran berterusan mengurangkan kebimbangan keselamatan yang boleh timbul dalam proses kelompok, kerana tindak balas ini menghasilkan perantaraan azida yang sangat reaktif dan berbahaya [317], [318]. Pada mulanya, tindak balas dioptimumkan untuk sikloadisi feniasetilena dan iodoetana (Skema 1 – Sikloadisi feniasetilena dan iodoetana) (lihat Rajah 5).
(Kiri atas) Skematik persediaan yang digunakan untuk menggabungkan reaktor 3DP ke dalam sistem aliran (kanan atas) yang diperoleh dalam skema optimum (bawah) skema sikloadisi Huisgen 57 antara feniletilena dan iodoetana untuk pengoptimuman dan menunjukkan kadar penukaran tindak balas parameter yang dioptimumkan.
Dengan mengawal masa kediaman reagen di bahagian pemangkin reaktor dan memantau suhu tindak balas dengan teliti menggunakan prob termogandingan bersepadu secara langsung, keadaan tindak balas dapat dioptimumkan dengan cepat dan tepat dengan masa dan penggunaan bahan yang minimum. Telah ditentukan dengan cepat bahawa penukaran tertinggi diperoleh apabila masa kediaman selama 15 minit dan suhu tindak balas 150 °C digunakan. Daripada plot pekali perisian MODDE, dapat dilihat bahawa kedua-dua masa kediaman dan suhu tindak balas dianggap sebagai istilah model yang penting. Menjalankan pengoptimum terbina dalam menggunakan istilah yang dipilih ini menghasilkan satu set keadaan tindak balas yang direka untuk memaksimumkan kawasan puncak produk sambil mengurangkan kawasan puncak bahan permulaan. Pengoptimuman ini menghasilkan penukaran 53% produk triazol, yang hampir sepadan dengan ramalan model sebanyak 54%.
Berdasarkan literatur yang menunjukkan bahawa kuprum(I) oksida (Cu2O) boleh bertindak sebagai spesies pemangkin yang berkesan pada permukaan kuprum sifar-valen dalam tindak balas ini, keupayaan untuk pra-oksida permukaan reaktor sebelum menjalankan tindak balas dalam aliran telah dikaji70,71. Tindak balas antara fenilasetilena dan iodoetana kemudiannya dilakukan sekali lagi di bawah keadaan optimum dan hasilnya dibandingkan. Telah diperhatikan bahawa penyediaan ini menghasilkan peningkatan ketara dalam penukaran bahan permulaan, yang dikira menjadi >99%. Walau bagaimanapun, pemantauan oleh HPLC menunjukkan bahawa penukaran ini dengan ketara mengurangkan masa tindak balas yang terlalu lama sehingga kira-kira 90 minit, di mana aktiviti tersebut kelihatan mendatar dan mencapai "keadaan stabil". Pemerhatian ini menunjukkan bahawa sumber aktiviti pemangkin diperoleh daripada kuprum oksida permukaan dan bukannya substrat kuprum sifar-valen. Logam Cu mudah dioksidakan pada suhu bilik untuk membentuk CuO dan Cu2O yang bukan lapisan pelindung diri. Ini menghapuskan keperluan untuk menambah sumber kuprum(II) tambahan untuk komposisi bersama71.