Gràcies per visitar Nature.com. La versió del navegador que esteu utilitzant té compatibilitat limitada amb CSS. Per a una millor experiència, us recomanem que utilitzeu un navegador actualitzat (o que desactiveu el mode de compatibilitat a l'Internet Explorer). Mentrestant, per garantir una assistència continuada, mostrarem el lloc web sense estils ni JavaScript.
La fabricació additiva està canviant la manera com els investigadors i els industrials dissenyen i fabriquen dispositius químics per satisfer les seves necessitats específiques. En aquest treball, informem del primer exemple d'un reactor de flux format per la tècnica de laminació de làmines metàl·liques en estat sòlid Fabricació Additiva Ultrasònica (UAM) amb peces catalítiques i elements sensors integrats directament. La tecnologia UAM no només supera moltes de les limitacions actualment associades a la fabricació additiva de reactors químics, sinó que també augmenta significativament les capacitats d'aquests dispositius. Una sèrie de compostos 1,2,3-triazol 1,4-disustituïts biològicament importants es van sintetitzar i optimitzar amb èxit mitjançant una reacció de cicloaddició 1,3-dipolar de Huisgen mediada per Cu utilitzant una configuració química UAM. Aprofitant les propietats úniques de la UAM i el processament de flux continu, el dispositiu és capaç de catalitzar reaccions en curs alhora que proporciona retroalimentació en temps real per al seguiment i l'optimització de la reacció.
A causa dels seus avantatges significatius respecte a la seva contrapart a granel, la química de flux és un camp important i en creixement tant en entorns acadèmics com industrials a causa de la seva capacitat per augmentar la selectivitat i l'eficiència de la síntesi química. Això s'estén des de la formació simple de molècules orgàniques1 fins a compostos farmacèutics2,3 i productes naturals4,5,6. Més del 50% de les reaccions en les indústries química fina i farmacèutica es poden beneficiar de l'ús del processament de flux continu7.
En els darrers anys, hi ha hagut una tendència creixent de grups que busquen substituir els equips tradicionals de vidre o química de flux per "recipients de reacció" químics de fabricació additiva (AM) personalitzables8. El disseny iteratiu, la producció ràpida i les capacitats tridimensionals (3D) d'aquestes tècniques són beneficioses per a aquells que volen personalitzar els seus dispositius per a un conjunt específic de reaccions, dispositius o condicions. Fins ara, aquest treball s'ha centrat gairebé exclusivament en l'ús de tècniques d'impressió 3D basades en polímers com ara l'estereolitografia (SL)9,10,11, el modelatge per deposició fusionada (FDM)8,12,13,14 i la impressió per raig de tinta7,15,16. La manca de robustesa i capacitat d'aquests dispositius per realitzar una àmplia gamma de reaccions/anàlisis químiques17,18,19,20 és un factor limitant important per a una implementació més àmplia de la AM en aquest camp17,18,19,20.
A causa de l'ús creixent de la química de flux i les propietats favorables associades a la fabricació additiva (AM), cal explorar tècniques més avançades que permetin als usuaris fabricar recipients de reacció de flux amb capacitats químiques i analítiques millorades. Aquestes tècniques haurien de permetre als usuaris triar entre una gamma de materials altament robustos o funcionals capaços de gestionar una àmplia gamma de condicions de reacció, alhora que faciliten diverses formes de sortida analítica del dispositiu per permetre la monitorització i el control de la reacció.
Un procés de fabricació additiva que té el potencial de desenvolupar reactors químics personalitzats és la fabricació additiva per ultrasons (UAM). Aquesta tècnica de laminació de làmines en estat sòlid aplica oscil·lacions ultrasòniques a làmines metàl·liques primes per unir-les capa per capa amb un escalfament mínim a granel i un alt grau de flux de plàstic 21 , 22 , 23 . A diferència de la majoria de les altres tecnologies de fabricació additiva, la UAM es pot integrar directament amb la fabricació subtractiva, coneguda com a procés de fabricació híbrid, en què el fresat per control numèric per ordinador (CNC) periòdic in situ o el mecanitzat làser defineixen la forma neta d'una capa de material enllaçat 24 , 25 . Això significa que l'usuari no està limitat pels problemes associats a l'eliminació de la matèria primera residual de petits canals de fluids, que sovint passa amb els sistemes de fabricació additiva en pols i líquids 26 , 27 , 28 . Aquesta llibertat de disseny també s'estén a les opcions de materials disponibles: la UAM pot unir combinacions de materials tèrmicament similars i diferents en un sol pas del procés. L'elecció de combinacions de materials més enllà del procés de fusió significa que es poden satisfer millor les demandes mecàniques i químiques d'aplicacions específiques. A més de la unió en estat sòlid, un altre fenomen que es troba durant la fabricació per ultrasons L'unió és l'alt flux de materials plàstics a temperatures relativament baixes29,30,31,32,33. Aquesta característica única de l'UAM pot facilitar la incrustació d'elements mecànics/tèrmics entre capes metàl·liques sense danys. Els sensors integrats d'UAM poden facilitar el lliurament d'informació en temps real des del dispositiu a l'usuari mitjançant anàlisis integrades.
El treball anterior dels autors32 va demostrar la capacitat del procés UAM per crear estructures microfluídiques 3D metàl·liques amb capacitats de detecció integrades. Aquest és un dispositiu només de monitorització. Aquest article presenta el primer exemple d'un reactor químic microfluídic fabricat per UAM; un dispositiu actiu que no només monitoritza sinó que també indueix la síntesi química a través de materials catalitzadors integrats estructuralment. El dispositiu combina diversos avantatges associats a la tecnologia UAM en la fabricació de dispositius químics 3D, com ara: la capacitat de convertir dissenys 3D complets directament a partir de models de disseny assistit per ordinador (CAD) en productes; fabricació multimaterial per combinar materials catalítics i d'alta conductivitat tèrmica; i la integració de sensors tèrmics directament entre els fluxos de reactius per a una monitorització i un control precisos de la temperatura de reacció. Per demostrar la funcionalitat del reactor, es va sintetitzar una biblioteca de compostos 1,2,3-triazol 1,4-disustituïts farmacèuticament importants mitjançant cicloaddició 1,3-dipolar de Huisgen catalitzada per coure. Aquest treball destaca com la utilització de la ciència dels materials i el disseny assistit per ordinador pot obrir noves oportunitats i possibilitats per a la química a través de la investigació multidisciplinària.
Tots els dissolvents i reactius es van adquirir de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific i es van utilitzar sense purificació prèvia. Els espectres de RMN d'1H i 13C enregistrats a 400 MHz i 100 MHz, respectivament, es van obtenir utilitzant un espectròmetre JEOL ECS-400 de 400 MHz o un espectròmetre Bruker Avance II de 400 MHz i CDCl3 o (CD3)2SO4 com a dissolvent. Totes les reaccions es van dur a terme utilitzant la plataforma de química de flux Uniqsis FlowSyn.
Es va utilitzar UAM per fabricar tots els dispositius d'aquest estudi. La tecnologia es va inventar el 1999, i els seus detalls tècnics, paràmetres de funcionament i desenvolupaments des de la seva invenció es poden estudiar a través dels següents materials publicats34,35,36,37. El dispositiu (Figura 1) es va implementar mitjançant un sistema SonicLayer 4000® UAM d'ultra alta potència de 9 kW (Fabrisonic, OH, EUA). Els materials escollits per a la fabricació del dispositiu de flux van ser Cu-110 i Al 6061. El Cu-110 té un alt contingut de coure (mínim 99,9% de coure), cosa que el converteix en un bon candidat per a reaccions catalitzades per coure i, per tant, s'utilitza com a "capa activa dins d'un microreactor". L'Al 6061 O s'utilitza com a material "a granel", també s'utilitza una capa d'incrustació per a l'anàlisi; incrustació de components auxiliars d'aliatge i condició recuit combinada amb la capa de Cu-110. L'Al 6061 O és un material que ha demostrat ser altament compatible amb els processos UAM38, 39. 40, 41 i s'ha provat i s'ha trobat químicament estable amb els reactius utilitzats en aquest treball. La combinació d'Al 6061 O amb Cu-110 també es considera una combinació de materials compatible per a UAM i, per tant, és un material adequat per a aquest estudi. 38,42 Aquests dispositius es mostren a la Taula 1 següent.
Etapes de fabricació del reactor (1) Substrat d'Al 6061 (2) Fabricació del canal inferior fixat amb làmina de coure (3) Incrustació de termoparells entre capes (4) Canal superior (5) Entrada i sortida (6) Reactor monolític.
La filosofia de disseny de la ruta del fluid és utilitzar una ruta enrevessada per augmentar la distància que recorre el fluid dins del xip, mantenint alhora una mida manejable. Aquest augment de la distància és desitjable per augmentar el temps d'interacció catalitzador/reactiu i proporcionar un rendiment excel·lent del producte. Els xips utilitzen corbes de 90° als extrems de la ruta recta per induir una barreja turbulenta dins del dispositiu44 i augmentar el temps de contacte del fluid amb la superfície (catalitzador). Per augmentar encara més la barreja que es pot aconseguir, el disseny del reactor presenta dues entrades de reactius combinades a la unió en Y abans d'entrar a la secció de barreja serpentejant. La tercera entrada, que talla el corrent a la meitat de la seva residència, s'inclou en el disseny de futures síntesis de reacció multipas.
Tots els canals tenen un perfil quadrat (sense angles d'esborrany), resultat del fresat CNC periòdic utilitzat per crear la geometria del canal. Les dimensions del canal s'escullen per garantir un volum de sortida elevat (per a un microreactor), alhora que són prou petits per facilitar les interaccions superficials (catalitzadors) per a la majoria dels fluids continguts. La mida adequada es basa en l'experiència passada dels autors amb dispositius metall-fluídics per a la reacció. Les dimensions internes del canal final eren de 750 µm x 750 µm i el volum total del reactor era d'1 ml. S'inclou un connector integrat (rosca UNF de 1/4″-28) en el disseny per permetre una interfície senzilla del dispositiu amb equips comercials de química de flux. La mida del canal està limitada pel gruix del material de la làmina, les seves propietats mecàniques i els paràmetres d'unió utilitzats amb ultrasons. A una amplada específica per a un material determinat, el material s'enfonsarà al canal creat. Actualment no hi ha cap model específic per a aquest càlcul, de manera que l'amplada màxima del canal per a un material i disseny determinats es determina experimentalment; en aquest cas, una amplada de 750 μm no causarà enfonsament.
La forma (quadrada) del canal es determina mitjançant una talladora quadrada. La forma i la mida dels canals es poden modificar mitjançant màquines CNC que utilitzen diferents eines de tall per obtenir diferents cabals i característiques. Un exemple de creació d'un canal de forma corbada mitjançant l'eina de 125 μm es pot trobar al treball de Monaghan45. Quan la capa de làmina es diposita de manera plana, la superposició de material de làmina sobre els canals tindrà un acabat pla (quadrat). En aquest treball, per mantenir la simetria del canal, es va utilitzar un contorn quadrat.
Durant una pausa preprogramada en la fabricació, les sondes de temperatura de termopar (tipus K) s'integren directament dins del dispositiu entre els grups de canals superior i inferior (Figura 1 - Etapa 3). Aquests termopars poden controlar els canvis de temperatura de -200 a 1350 °C.
El procés de deposició de metall es realitza mitjançant una bocina UAM utilitzant una làmina metàl·lica de 25,4 mm d'amplada i 150 micres de gruix. Aquestes capes de làmina s'uneixen en una sèrie de tires adjacents per cobrir tota l'àrea de construcció; la mida del material dipositat és més gran que el producte final, ja que el procés subtractiu produeix la forma neta final. El mecanitzat CNC s'utilitza per mecanitzar els contorns externs i interns de l'equip, donant com a resultat un acabat superficial de l'equip i els canals igual a l'eina seleccionada i als paràmetres del procés CNC (aproximadament 1,6 μm Ra en aquest exemple). S'utilitzen cicles continus i continus de deposició i mecanitzat de material ultrasònic durant tot el procés de fabricació del dispositiu per garantir que es mantingui la precisió dimensional i que la peça acabada compleixi els nivells de precisió de fresat d'acabat CNC. L'amplada del canal utilitzada per a aquest dispositiu és prou petita per garantir que el material de la làmina no s'enfonsi al canal de fluid, de manera que el canal manté una secció transversal quadrada. Els possibles buits en el material de la làmina i els paràmetres del procés UAM van ser determinats experimentalment per un soci de fabricació (Fabrisonic LLC, EUA).
Els estudis han demostrat que es produeix poca difusió elemental a la interfície d'unió UAM 46, 47 sense tractament tèrmic addicional, de manera que per als dispositius d'aquest treball, la capa de Cu-110 roman diferent de la capa d'Al 6061 i canvia bruscament.
Instal·leu un regulador de contrapressió (BPR) de 250 psi (1724 kPa) precalibrat a la sortida del reactor i bombeu aigua a través del reactor a una velocitat de 0,1 a 1 mL min-1. La pressió del reactor es va controlar mitjançant el sensor de pressió del sistema integrat FlowSyn per verificar que el sistema pogués mantenir una pressió constant. Es van provar els gradients de temperatura potencials a través del reactor de flux identificant qualsevol diferència entre els termoparells integrats dins del reactor i els integrats dins de la placa calefactora de xips FlowSyn. Això s'aconsegueix variant la temperatura de la placa calefactora programable entre 100 i 150 °C en increments de 25 °C i anotant qualsevol diferència entre les temperatures programades i enregistrades. Això es va aconseguir mitjançant un registrador de dades tc-08 (PicoTech, Cambridge, Regne Unit) i el programari PicoLog que l'acompanya.
Les condicions de reacció de cicloaddició del fenilacetilè i el iodoetà es van optimitzar (Esquema 1- Cicloaddició de fenilacetilè i iodoetà Esquema 1- Cicloaddició de fenilacetilè i iodoetà). Aquesta optimització es va dur a terme mitjançant un disseny factorial complet d'experiments (DOE), utilitzant la temperatura i el temps de residència com a paràmetres variables, mentre es fixava la relació alquí:azida a 1:2.
Es van preparar solucions separades d'azida de sodi (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetà (0,25 M, DMF) i fenilacetilè (0,125 M, DMF). Es va barrejar una alíquota d'1,5 mL de cada solució i es va bombar a través del reactor al cabal i la temperatura desitjats. La resposta del model es va prendre com la relació de l'àrea del pic del producte de triazol respecte al material de partida de fenilacetilè i es va determinar mitjançant cromatografia líquida d'alta resolució (HPLC). Per a la coherència de l'anàlisi, es van prendre mostres de totes les reaccions just després que la mescla de reacció sortís del reactor. Els rangs de paràmetres seleccionats per a l'optimització es mostren a la Taula 2.
Totes les mostres es van analitzar mitjançant un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, EUA) que consistia en una bomba quaternària, un forn de columna, un detector UV de longitud d'ona variable i un mostrejador automàtic. La columna era una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, EUA), de 4,6 × 100 mm de mida, 5 µm de mida de partícula, mantinguda a 40 °C. El dissolvent era isocràtic 50:50 metanol:aigua a un cabal d'1,5 mL.min-1. El volum d'injecció va ser de 5 µL i la longitud d'ona del detector va ser de 254 nm. El % d'àrea del pic per a la mostra DOE es va calcular només a partir de les àrees dels pics dels productes alquins i triazols residuals. La injecció del material de partida permet la identificació dels pics rellevants.
L'acoblament de la sortida de l'anàlisi del reactor al programari MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suècia) va permetre una anàlisi exhaustiva de les tendències dels resultats i la determinació de les condicions de reacció òptimes per a aquesta cicloaddició. L'execució de l'optimitzador integrat i la selecció de tots els termes importants del model produeix un conjunt de condicions de reacció dissenyades per maximitzar l'àrea del pic del producte alhora que redueix l'àrea del pic per al material de partida d'acetilè.
L'oxidació del coure superficial dins de la cambra de reacció catalítica es va aconseguir utilitzant una solució de peròxid d'hidrogen (36%) que fluïa a través de la cambra de reacció (cabal = 0,4 mL min-1, temps de residència = 2,5 min) abans de la síntesi de cada biblioteca de compostos de triazol.
Un cop identificat un conjunt òptim de condicions, aquestes es van aplicar a una gamma de derivats d'acetilè i haloalcans per permetre la compilació d'una petita síntesi de biblioteca, establint així la capacitat d'aplicar aquestes condicions a una gamma més àmplia de reactius potencials (Figura 1).2).
Preparar solucions separades d'azida de sodi (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcans (0,25 M, DMF) i alquins (0,125 M, DMF). Es van barrejar alíquotes de 3 mL de cada solució i es van bombar a través del reactor a 75 µL.min-1 i 150 °C. El volum total es va recollir en un vial i es va diluir amb 10 mL d'acetat d'etil. La solució de mostra es va rentar amb 3 × 10 mL d'aigua. Les capes aquoses es van combinar i es van extreure amb 10 mL d'acetat d'etil; després es van combinar les capes orgàniques, es van rentar amb 3 x 10 mL de salmorra, es van assecar sobre MgSO4 i es van filtrar, i després es va eliminar el dissolvent al buit. Les mostres es van purificar mitjançant cromatografia en columna sobre gel de sílice utilitzant acetat d'etil abans de l'anàlisi mitjançant una combinació d'HPLC, 1H RMN, 13C RMN i espectrometria de masses d'alta resolució (HR-MS).
Tots els espectres es van adquirir utilitzant un espectròmetre de masses de resolució Orbitrap de precisió Thermofischer amb ESI com a font d'ionització. Totes les mostres es van preparar utilitzant acetonitril com a dissolvent.
L'anàlisi per TLC es va realitzar en plaques de sílice amb suport d'alumini. Les plaques es van visualitzar mitjançant llum UV (254 nm) o tinció i escalfament amb vainillina.
Totes les mostres es van analitzar mitjançant un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Regne Unit) equipat amb un mostrejador automàtic, una bomba binària de forn de columna i un detector de longitud d'ona única. La columna utilitzada va ser una ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escòcia).
Les injeccions (5 µL) es van fer directament a partir de la mescla de reacció crua diluïda (dilució 1:10) i es van analitzar amb aigua:metanol (50:50 o 70:30), excepte algunes mostres que utilitzaven el sistema de dissolvents 70:30 (denotat com un número d'estrella) a un cabal d'1,5 mL/min. La columna es va mantenir a 40 °C. La longitud d'ona del detector és de 254 nm.
El % d'àrea del pic de la mostra es va calcular a partir de l'àrea del pic de l'alquí residual, només el producte triazol, i la injecció del material de partida van permetre la identificació dels pics rellevants.
Totes les mostres es van analitzar amb un Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tots els estàndards de calibratge es van preparar amb una solució estàndard de Cu de 1000 ppm en àcid nítric al 2% (SPEX Certi Prep). Tots els estàndards es van preparar en una solució de DMF al 5% i HNO3 al 2%, i totes les mostres es van diluir 20 vegades en una solució de mostra de DMF-HNO3.
La soldadura metàl·lica per ultrasons (UAM) utilitza la soldadura metàl·lica per ultrasons com a tècnica d'unió per al material de làmina metàl·lica utilitzat per construir el conjunt final. La soldadura metàl·lica per ultrasons utilitza una eina metàl·lica vibrant (anomenada banya o banya ultrasònica) per aplicar pressió a la capa de làmina/capa prèviament consolidada que s'ha d'unir mentre vibra el material. Per a un funcionament continu, el sonotrode és cilíndric i roda sobre la superfície del material, unint tota la zona. Quan s'aplica pressió i vibració, els òxids de la superfície del material es poden esquerdar. La pressió i la vibració contínues poden fer que les asperitats del material es col·lapsin 36. El contacte íntim amb la calor i la pressió induïdes localment condueix a una unió en estat sòlid a les interfícies del material; també pot ajudar a l'adhesió mitjançant canvis en l'energia superficial 48. La naturalesa del mecanisme d'unió supera molts dels problemes associats amb la temperatura de fusió variable i els efectes posteriors a l'alta temperatura esmentats en altres tècniques de fabricació additiva. Això permet la unió directa (és a dir, sense modificació de la superfície, farcits o adhesius) de múltiples capes de diferents materials en una sola estructura consolidada.
Un segon factor favorable per a l'UAM és l'alt grau de flux plàstic observat en materials metàl·lics, fins i tot a baixes temperatures, és a dir, molt per sota del punt de fusió dels materials metàl·lics. La combinació d'oscil·lació ultrasònica i pressió indueix alts nivells de migració local del límit del gra i recristal·lització sense el gran augment de temperatura tradicionalment associat amb materials a granel. Durant la construcció del conjunt final, aquest fenomen es pot aprofitar per incrustar components actius i passius entre capes de làmina metàl·lica, capa per capa. Elements com ara fibres òptiques 49, reforços 46, electrònica 50 i termoparells (aquest treball) s'han integrat amb èxit en estructures UAM per crear conjunts compostos actius i passius.
En aquest treball, s'han utilitzat tant les diferents possibilitats d'unió de materials com d'intercalació de l'UAM per crear el microreactor catalític definitiu per al monitoratge de la temperatura.
En comparació amb el pal·ladi (Pd) i altres catalitzadors metàl·lics d'ús comú, la catàlisi de Cu té diversos avantatges: (i) Econòmicament, el Cu és menys costós que molts altres metalls utilitzats en la catàlisi i, per tant, és una opció atractiva per a la indústria del processament químic (ii) La gamma de reaccions d'acoblament creuat catalitzades per Cu està augmentant i sembla ser en certa manera complementària a les metodologies basades en Pd51,52,53 (iii) Les reaccions catalitzades per Cu funcionen bé en absència d'altres lligands. Aquests lligands sovint són estructuralment simples i econòmics si es vol, mentre que els utilitzats en la química del Pd sovint són complexos, cars i sensibles a l'aire (iv) El Cu, especialment conegut per la seva capacitat d'unir-se a alquins en la síntesi. Per exemple, l'acoblament de Sonogashira catalitzat per bimetàl·lics i la cicloaddició amb azides (química click). (v) El Cu també és capaç de promoure l'arilació de diversos nucleòfils en reaccions de tipus Ullmann.
Recentment s'han demostrat exemples d'heterogenització de totes aquestes reaccions en presència de Cu(0). Això es deu en gran part a la indústria farmacèutica i al creixent enfocament en la recuperació i reutilització de catalitzadors metàl·lics55,56.
Pionera per Huisgen a la dècada de 196057, la reacció de cicloaddició 1,3-dipolar entre acetilè i azida a 1,2,3-triazol es considera una reacció de demostració sinèrgica. Els grups 1,2,3 triazol resultants són d'especial interès com a farmacòfors en el camp del descobriment de fàrmacs a causa de les seves aplicacions biològiques i el seu ús en diversos agents terapèutics58.
Aquesta reacció va tornar a ser un tema de referència quan Sharpless i altres van introduir el concepte de "química clic"59. El terme "química clic" s'utilitza per descriure un conjunt de reaccions robust, fiable i selectiu per a la síntesi ràpida de nous compostos i biblioteques combinatòries mitjançant l'enllaç d'heteroàtoms (CXC)60. L'atractiu sintètic d'aquestes reaccions prové dels seus alts rendiments associats, les condicions de reacció són simples, la resistència a l'oxigen i a l'aigua, i la separació del producte és senzilla61.
La cicloaddició clàssica d'1,3-dipol de Huisgen no pertany a la categoria de "química de clic". Tanmateix, Medal i Sharpless van demostrar que aquest esdeveniment d'acoblament azida-alquí experimenta una acceleració de velocitat significativa de 107 a 108 en presència de Cu(I) en comparació amb la cicloaddició 1,3-dipolar no catalitzada 62,63. Aquest mecanisme de reacció millorat no requereix grups protectors ni condicions de reacció dures i produeix una conversió i selectivitat gairebé completes a 1,2,3-triazoles 1,4-disustituïts (anti-1,2,3-triazol) en una escala de temps (Figura 3).
Resultats isomètrics de cicloaddicions de Huisgen convencionals i catalitzades per coure. Les cicloaddicions de Huisgen catalitzades per Cu(I) només produeixen 1,2,3-triazoles 1,4-disustituïts, mentre que les cicloaddicions de Huisgen induïdes tèrmicament solen produir 1,4- i 1,5-triazoles en una mescla 1:1 d'estereoisòmers d'azoles.
La majoria dels protocols impliquen la reducció de fonts estables de Cu(II), com ara la reducció de CuSO4 o la cocombinació d'espècies Cu(II)/Cu(0) amb sals de sodi. En comparació amb altres reaccions catalitzades per metalls, l'ús de Cu(I) té els principals avantatges de ser econòmic i fàcil de manejar.
Estudis de marcatge cinètic i isotòpic de Worrell et al. 65 van mostrar que, en el cas dels alquins terminals, dos equivalents de coure estan implicats en l'activació de la reactivitat de cada molècula envers l'azida. El mecanisme proposat procedeix a través d'un anell metàl·lic de coure de sis membres format per la coordinació de l'azida a l'acetilur de coure amb enllaços σ amb coure amb enllaços π com a lligand donant estable. Els derivats de coure triazolil es formen per contracció de l'anell, seguida de descomposició de protons per proporcionar productes de triazol i tancar el cicle catalític.
Tot i que els beneficis dels dispositius de química de flux estan ben documentats, hi ha hagut el desig d'integrar eines analítiques en aquests sistemes per a la monitorització de processos in situ i en línia66,67. L'UAM ha demostrat ser un mètode adequat per dissenyar i produir reactors de flux 3D altament complexos fets de materials catalíticament actius i tèrmicament conductors amb elements sensors integrats directament (Figura 4).
Reactor de flux d'alumini-coure fabricat mitjançant fabricació additiva per ultrasons (UAM) amb una estructura de canal intern complexa, termoparells integrats i cambra de reacció catalítica. Per visualitzar les vies internes del fluid, també es mostra un prototip transparent fabricat mitjançant estereolitografia.
Per garantir que els reactors es fabriquin per a futures reaccions orgàniques, els dissolvents s'han d'escalfar de manera segura per sobre del punt d'ebullició; es proven a pressió i temperatura. La prova de pressió va mostrar que el sistema manté una pressió estable i constant fins i tot amb un augment de la pressió del sistema (1,7 MPa). La prova hidrostàtica es va realitzar a temperatura ambient utilitzant H2O com a fluid.
La connexió del termopar integrat (Figura 1) al registrador de dades de temperatura va mostrar que el termopar era 6 °C (± 1 °C) més fred que la temperatura programada al sistema FlowSyn. Normalment, un augment de 10 °C de la temperatura provoca una duplicació de la velocitat de reacció, de manera que una diferència de temperatura de només uns pocs graus pot alterar significativament la velocitat de reacció. Aquesta diferència es deu a la pèrdua de temperatura a tot el cos del reactor a causa de l'alta difusivitat tèrmica dels materials utilitzats en el procés de fabricació. Aquesta deriva tèrmica és consistent i, per tant, es pot tenir en compte en la configuració de l'equip per garantir que s'assoleixin i es mesurin temperatures precises durant la reacció. Per tant, aquesta eina de monitorització en línia facilita un control estricte de la temperatura de reacció i facilita una optimització del procés més precisa i el desenvolupament de condicions òptimes. Aquests sensors també es poden utilitzar per identificar exotermes de reacció i prevenir reaccions descontrolades en sistemes a gran escala.
El reactor presentat en aquest treball és el primer exemple de l'aplicació de la tecnologia UAM a la fabricació de reactors químics i aborda diverses limitacions importants actualment associades amb la impressió AM/3D d'aquests dispositius, com ara: (i) la superació dels problemes reportats relacionats amb el processament d'aliatges de coure o alumini (ii) la millora de la resolució del canal intern en comparació amb les tècniques de fusió en llit de pols (PBF) com ara la fusió selectiva per làser (SLM)25,69 Flux de material deficient i textura superficial rugosa26 (iii) Temperatura de processament reduïda, que facilita la unió directa de sensors, que no és possible en la tecnologia de llit de pols, (v) supera les males propietats mecàniques i la sensibilitat dels components basats en polímers a una varietat de dissolvents orgànics comuns17,19.
La funcionalitat del reactor es va demostrar mitjançant una sèrie de reaccions de cicloaddició d'azides d'alquines catalitzades per coure en condicions de flux continu (Fig. 2). El reactor de coure imprès per ultrasons detallat a la Figura 4 es va integrar amb un sistema de flux comercial i es va utilitzar per sintetitzar azides de biblioteca de diversos 1,2,3-triazoles 1,4-disustituïts mitjançant la reacció controlada per temperatura d'acetilè i halurs de grups alquil en presència de clorur de sodi (Figura 3). L'ús d'un enfocament de flux continu mitiga les preocupacions de seguretat que poden sorgir en els processos per lots, ja que aquesta reacció produeix intermediaris d'azides altament reactius i perillosos [317], [318]. Inicialment, la reacció es va optimitzar per a la cicloaddició de fenilacetilè i iodoetà (Esquema 1: cicloaddició de fenilacetilè i iodoetà) (vegeu la Figura 5).
(A dalt a l'esquerra) Esquema de la configuració utilitzada per incorporar el reactor 3DP al sistema de flux (a dalt a la dreta) obtingut en l'esquema optimitzat (a baix) de l'esquema de cicloaddició Huisgen 57 entre fenilacetilè i iodoetà per a l'optimització i que mostra la taxa de conversió de la reacció dels paràmetres optimitzats.
Controlant el temps de residència dels reactius a la part catalítica del reactor i monitoritzant de prop la temperatura de reacció amb una sonda de termopar integrada directament, les condicions de reacció es poden optimitzar de manera ràpida i precisa amb un consum mínim de temps i material. Es va determinar ràpidament que les conversions més altes s'obtenien quan s'utilitzava un temps de residència de 15 minuts i una temperatura de reacció de 150 °C. A partir del gràfic de coeficients del programari MODDE, es pot veure que tant el temps de residència com la temperatura de reacció es consideren termes importants del model. L'execució de l'optimitzador integrat utilitzant aquests termes seleccionats genera un conjunt de condicions de reacció dissenyades per maximitzar les àrees dels pics del producte alhora que redueixen les àrees dels pics del material de partida. Aquesta optimització va produir una conversió del 53% del producte triazol, que coincidia estretament amb la predicció del model del 54%.
Basant-se en la literatura que demostra que l'òxid de coure(I) (Cu2O) pot actuar com una espècie catalítica eficaç en superfícies de coure de valença zero en aquestes reaccions, es va investigar la capacitat de preoxidar la superfície del reactor abans de dur a terme la reacció en flux70,71. La reacció entre fenilacetilè i iodoetà es va realitzar de nou en condicions òptimes i es van comparar els rendiments. Es va observar que aquesta preparació va provocar un augment significatiu en la conversió del material de partida, que es va calcular que era >99%. Tanmateix, el seguiment mitjançant HPLC va mostrar que aquesta conversió va reduir significativament el temps de reacció excessivament prolongat fins a aproximadament 90 minuts, moment en què l'activitat va semblar estabilitzar-se i assolir un "estat estacionari". Aquesta observació suggereix que la font d'activitat catalítica s'obté de l'òxid de coure superficial en lloc del substrat de coure de valença zero. El metall Cu s'oxida fàcilment a temperatura ambient per formar CuO i Cu2O que no són capes autoprotectores. Això elimina la necessitat d'afegir una font auxiliar de coure(II) per a la cocomposició71.