Σας ευχαριστούμε που επισκεφθήκατε το Nature.com. Η έκδοση του προγράμματος περιήγησης που χρησιμοποιείτε έχει περιορισμένη υποστήριξη για CSS. Για την καλύτερη δυνατή εμπειρία, συνιστούμε να χρησιμοποιήσετε ένα ενημερωμένο πρόγραμμα περιήγησης (ή να απενεργοποιήσετε τη λειτουργία συμβατότητας στον Internet Explorer). Εν τω μεταξύ, για να διασφαλίσουμε τη συνεχή υποστήριξη, θα εμφανίζουμε τον ιστότοπο χωρίς στυλ και JavaScript.
Η προσθετική κατασκευή αλλάζει τον τρόπο με τον οποίο οι ερευνητές και οι βιομήχανοι σχεδιάζουν και κατασκευάζουν χημικές συσκευές για να καλύψουν τις συγκεκριμένες ανάγκες τους. Σε αυτή την εργασία, αναφέρουμε το πρώτο παράδειγμα ενός αντιδραστήρα ροής που σχηματίζεται με την τεχνική πλαστικοποίησης μεταλλικών φύλλων στερεάς κατάστασης, Υπερηχητική Προσθετική Κατασκευή (UAM), με άμεσα ενσωματωμένα καταλυτικά μέρη και αισθητήρια στοιχεία. Η τεχνολογία UAM όχι μόνο ξεπερνά πολλούς από τους περιορισμούς που σχετίζονται σήμερα με την προσθετική κατασκευή χημικών αντιδραστήρων, αλλά αυξάνει επίσης σημαντικά τις δυνατότητες τέτοιων συσκευών. Μια σειρά από βιολογικά σημαντικές 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζολικές ενώσεις συντέθηκαν και βελτιστοποιήθηκαν με επιτυχία μέσω μιας αντίδρασης κυκλοπροσθήκης Huisgen 1,3-διπολικής μεσολάβησης Cu χρησιμοποιώντας μια χημική διάταξη UAM. Αξιοποιώντας τις μοναδικές ιδιότητες του UAM και την επεξεργασία συνεχούς ροής, η συσκευή είναι σε θέση να καταλύει τις συνεχιζόμενες αντιδράσεις, παρέχοντας παράλληλα ανατροφοδότηση σε πραγματικό χρόνο για την παρακολούθηση και τη βελτιστοποίηση των αντιδράσεων.
Λόγω των σημαντικών πλεονεκτημάτων της σε σχέση με την αντίστοιχη χύδην χημεία, η χημεία ροής είναι ένας σημαντικός και αναπτυσσόμενος τομέας τόσο σε ακαδημαϊκό όσο και σε βιομηχανικό περιβάλλον λόγω της ικανότητάς της να αυξάνει την επιλεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της χημικής σύνθεσης. Αυτό εκτείνεται από τον απλό σχηματισμό οργανικών μορίων1 έως τις φαρμακευτικές ενώσεις2,3 και τα φυσικά προϊόντα4,5,6. Περισσότερο από το 50% των αντιδράσεων στις βιομηχανίες χημικών προϊόντων υψηλής ποιότητας και φαρμακευτικής μπορούν να επωφεληθούν από τη χρήση της συνεχούς ροής7.
Τα τελευταία χρόνια, υπάρχει μια αυξανόμενη τάση ομάδων που επιδιώκουν να αντικαταστήσουν τα παραδοσιακά γυάλινα σκεύη ή τον εξοπλισμό χημείας ροής με προσαρμόσιμα «δοχεία αντίδρασης» χημείας προσθετικής κατασκευής (AM)8. Ο επαναληπτικός σχεδιασμός, η ταχεία παραγωγή και οι τρισδιάστατες (3D) δυνατότητες αυτών των τεχνικών είναι ωφέλιμες για όσους επιθυμούν να προσαρμόσουν τις συσκευές τους σε ένα συγκεκριμένο σύνολο αντιδράσεων, συσκευών ή συνθηκών. Μέχρι σήμερα, η εργασία αυτή έχει επικεντρωθεί σχεδόν αποκλειστικά στη χρήση τεχνικών τρισδιάστατης εκτύπωσης με βάση πολυμερή, όπως η στερεολιθογραφία (SL)9,10,11, η μοντελοποίηση εναπόθεσης με σύντηξη (FDM)8,12,13,14 και η εκτύπωση inkjet7, 15, 16. Η έλλειψη ανθεκτικότητας και ικανότητας τέτοιων συσκευών να εκτελούν ένα ευρύ φάσμα χημικών αντιδράσεων/αναλύσεων17, 18, 19, 20 αποτελεί σημαντικό περιοριστικό παράγοντα για την ευρύτερη εφαρμογή της AM σε αυτόν τον τομέα17, 18, 19, 20.
Λόγω της αυξανόμενης χρήσης της χημείας ροής και των ευνοϊκών ιδιοτήτων που σχετίζονται με την AM, υπάρχει ανάγκη να διερευνηθούν πιο προηγμένες τεχνικές που θα επιτρέπουν στους χρήστες να κατασκευάζουν δοχεία αντίδρασης ροής με βελτιωμένες χημικές και αναλυτικές δυνατότητες. Αυτές οι τεχνικές θα πρέπει να επιτρέπουν στους χρήστες να επιλέγουν από μια σειρά εξαιρετικά ανθεκτικών ή λειτουργικών υλικών ικανών να χειρίζονται ένα ευρύ φάσμα συνθηκών αντίδρασης, ενώ παράλληλα θα διευκολύνουν διάφορες μορφές αναλυτικής εξόδου από τη συσκευή, ώστε να επιτρέπεται η παρακολούθηση και ο έλεγχος των αντιδράσεων.
Μια διαδικασία προσθετικής κατασκευής που έχει τη δυνατότητα να αναπτύξει προσαρμοσμένους χημικούς αντιδραστήρες είναι η Υπερηχητική Προσθετική Κατασκευή (UAM). Αυτή η τεχνική πλαστικοποίησης φύλλων στερεάς κατάστασης εφαρμόζει υπερηχητικές ταλαντώσεις σε λεπτά μεταλλικά φύλλα προκειμένου να τα ενώσει μεταξύ τους στρώση προς στρώση με ελάχιστη θέρμανση όγκου και υψηλό βαθμό πλαστικής ροής 21, 22, 23. Σε αντίθεση με τις περισσότερες άλλες τεχνολογίες AM, η UAM μπορεί να ενσωματωθεί άμεσα με την αφαιρετική κατασκευή, γνωστή ως υβριδική διαδικασία κατασκευής, στην οποία η περιοδική φρεζάρισμα με υπολογιστή (CNC) ή η κατεργασία με λέιζερ ορίζει το καθαρό σχήμα ενός στρώματος συγκολλημένου υλικού 24, 25. Αυτό σημαίνει ότι ο χρήστης δεν περιορίζεται από τα προβλήματα που σχετίζονται με την αφαίρεση υπολειμματικού ακατέργαστου υλικού κατασκευής από μικρά κανάλια ρευστού, κάτι που συμβαίνει συχνά με συστήματα AM σε σκόνη και υγρό 26,27,28. Αυτή η ελευθερία σχεδιασμού επεκτείνεται επίσης στις διαθέσιμες επιλογές υλικών - η UAM μπορεί να συνδέσει θερμικά παρόμοιους και ανόμοιους συνδυασμούς υλικών σε ένα μόνο βήμα της διαδικασίας. Η επιλογή συνδυασμών υλικών πέρα ​​από τη διαδικασία τήξης σημαίνει ότι οι μηχανικές και χημικές απαιτήσεις συγκεκριμένων εφαρμογών μπορούν να ικανοποιηθούν καλύτερα. Εκτός από τη συγκόλληση στερεάς κατάστασης, ένα άλλο φαινόμενο που συναντάται κατά τη διάρκεια της υπερηχητικής Η συγκόλληση είναι η υψηλή ροή πλαστικών υλικών σε σχετικά χαμηλές θερμοκρασίες29,30,31,32,33. Αυτό το μοναδικό χαρακτηριστικό του UAM μπορεί να διευκολύνει την ενσωμάτωση μηχανικών/θερμικών στοιχείων μεταξύ μεταλλικών στρωμάτων χωρίς ζημιά. Οι ενσωματωμένοι αισθητήρες UAM μπορούν να διευκολύνουν την παροχή πληροφοριών σε πραγματικό χρόνο από τη συσκευή στον χρήστη μέσω ενσωματωμένων αναλυτικών στοιχείων.
Η προηγούμενη εργασία των συγγραφέων32 κατέδειξε την ικανότητα της διεργασίας UAM να δημιουργεί μεταλλικές τρισδιάστατες μικρορευστικές δομές με ενσωματωμένες δυνατότητες ανίχνευσης. Πρόκειται για μια συσκευή που βασίζεται μόνο στην παρακολούθηση. Αυτή η εργασία παρουσιάζει το πρώτο παράδειγμα ενός μικρορευστικού χημικού αντιδραστήρα που κατασκευάζεται από UAM. Μια ενεργή συσκευή που όχι μόνο παρακολουθεί αλλά και προκαλεί χημική σύνθεση μέσω δομικά ενσωματωμένων υλικών καταλύτη. Η συσκευή συνδυάζει πολλά πλεονεκτήματα που σχετίζονται με την τεχνολογία UAM στην κατασκευή τρισδιάστατων χημικών συσκευών, όπως: η δυνατότητα μετατροπής πλήρων τρισδιάστατων σχεδίων απευθείας από μοντέλα σχεδιασμού με τη βοήθεια υπολογιστή (CAD) σε προϊόντα. η κατασκευή πολλαπλών υλικών για τον συνδυασμό υψηλής θερμικής αγωγιμότητας και καταλυτικών υλικών. και η ενσωμάτωση θερμικών αισθητήρων απευθείας μεταξύ των ροών αντιδραστηρίων για ακριβή παρακολούθηση και έλεγχο της θερμοκρασίας αντίδρασης. Για να αποδειχθεί η λειτουργικότητα του αντιδραστήρα, συντέθηκε μια βιβλιοθήκη φαρμακευτικά σημαντικών 1,4-διυποκατεστημένων 1,2,3-τριαζολικών ενώσεων με καταλύτη χαλκού Huisgen 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη. Αυτή η εργασία υπογραμμίζει πώς η αξιοποίηση της επιστήμης υλικών και του σχεδιασμού με τη βοήθεια υπολογιστή μπορεί να ανοίξει νέες ευκαιρίες και δυνατότητες για τη χημεία μέσω διεπιστημονικής έρευνας.
Όλοι οι διαλύτες και τα αντιδραστήρια αγοράστηκαν από τις Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ή Fischer Scientific και χρησιμοποιήθηκαν χωρίς προηγούμενο καθαρισμό. Τα φάσματα 1H και 13C NMR που καταγράφηκαν στα 400 MHz και 100 MHz, αντίστοιχα, ελήφθησαν χρησιμοποιώντας φασματόμετρο JEOL ECS-400 400 MHz ή φασματόμετρο Bruker Avance II 400 MHz και CDCl3 ή (CD3)2SO4 ως διαλύτη. Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα χημείας ροής Uniqsis FlowSyn.
Για την κατασκευή όλων των συσκευών σε αυτήν τη μελέτη χρησιμοποιήθηκε UAM. Η τεχνολογία εφευρέθηκε το 1999 και οι τεχνικές λεπτομέρειες, οι λειτουργικές παράμετροι και οι εξελίξεις από την εφεύρεσή της μπορούν να μελετηθούν μέσω των ακόλουθων δημοσιευμένων υλικών34,35,36,37. Η συσκευή (Σχήμα 1) υλοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα σύστημα UAM εξαιρετικά υψηλής ισχύος, 9kW SonicLayer 4000® (Fabrisonic, OH, ΗΠΑ). Τα υλικά που επιλέχθηκαν για την κατασκευή της συσκευής ροής ήταν Cu-110 και Al 6061. Το Cu-110 έχει υψηλή περιεκτικότητα σε χαλκό (ελάχιστο 99,9% χαλκός), καθιστώντας το καλό υποψήφιο για αντιδράσεις που καταλύονται από χαλκό και ως εκ τούτου χρησιμοποιείται ως «ενεργό στρώμα μέσα σε έναν μικροαντιδραστήρα». Το Al 6061O χρησιμοποιείται ως «μαζικό» υλικό, ενώ χρησιμοποιείται επίσης στρώμα ενσωμάτωσης για ανάλυση. Ενσωμάτωση βοηθητικών εξαρτημάτων κράματος και κατάσταση ανόπτησης σε συνδυασμό με στρώμα Cu-110. Το Al 6061O είναι ένα υλικό που έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά συμβατό με τις διεργασίες UAM38, 39, 40, 41 και έχει δοκιμαστεί και έχει βρεθεί χημικά σταθερό με τα αντιδραστήρια που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή την εργασία. Ο συνδυασμός Al 6061O με Cu-110 θεωρείται επίσης συμβατός συνδυασμός υλικών για UAM και ως εκ τούτου είναι κατάλληλο υλικό για αυτήν τη μελέτη. 38,42 Αυτές οι συσκευές παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω.
Στάδια κατασκευής αντιδραστήρα (1) Υπόστρωμα Al 6061 (2) Κατασκευή κάτω καναλιού τοποθετημένου σε φύλλο χαλκού (3) Ενσωμάτωση θερμοζευγών μεταξύ των στρωμάτων (4) Άνω κανάλι (5) Είσοδος και έξοδος (6) Μονολιθικός αντιδραστήρας.
Η φιλοσοφία σχεδιασμού της διαδρομής του ρευστού είναι η χρήση μιας ελικοειδούς διαδρομής για την αύξηση της απόστασης που διανύει το ρευστό μέσα στο τσιπ, διατηρώντας παράλληλα το τσιπ σε ένα διαχειρίσιμο μέγεθος. Αυτή η αύξηση της απόστασης είναι επιθυμητή για την αύξηση του χρόνου αλληλεπίδρασης καταλύτη/αντιδραστηρίου και την παροχή εξαιρετικών αποδόσεων προϊόντος. Τα τσιπ χρησιμοποιούν καμπύλες 90° στα άκρα της ευθείας διαδρομής για να προκαλέσουν τυρβώδη ανάμειξη μέσα στη συσκευή44 και να αυξήσουν τον χρόνο επαφής του ρευστού με την επιφάνεια (καταλύτη). Για να αυξηθεί περαιτέρω η ανάμειξη που μπορεί να επιτευχθεί, ο σχεδιασμός του αντιδραστήρα διαθέτει δύο εισόδους αντιδραστηρίων που συνδυάζονται στην Υ-σύνδεση πριν εισέλθουν στο τμήμα οφιοειδούς ανάμειξης. Η τρίτη είσοδος, η οποία τέμνει το ρεύμα στα μισά της παραμονής του, περιλαμβάνεται στο σχεδιασμό μελλοντικών συνθέσεων πολλαπλών σταδίων αντιδράσεων.
Όλα τα κανάλια έχουν τετράγωνο προφίλ (χωρίς γωνίες βύθισης), αποτέλεσμα της περιοδικής φρεζαρίσματος CNC που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία της γεωμετρίας του καναλιού. Οι διαστάσεις του καναλιού επιλέγονται για να εξασφαλίζουν υψηλή (για μικροαντιδραστήρα) έξοδο όγκου, ενώ είναι αρκετά μικρές για να διευκολύνουν τις επιφανειακές αλληλεπιδράσεις (καταλύτες) για τα περισσότερα από τα περιεχόμενα ρευστά. Το κατάλληλο μέγεθος βασίζεται στην προηγούμενη εμπειρία των συγγραφέων με μεταλλο-ρευστομηχανικές συσκευές για την αντίδραση. Οι εσωτερικές διαστάσεις του τελικού καναλιού ήταν 750 µm x 750 µm και ο συνολικός όγκος του αντιδραστήρα ήταν 1 ml. Ένας ενσωματωμένος σύνδεσμος (1/4″—28 UNF σπείρωμα) περιλαμβάνεται στο σχέδιο για να επιτρέπει την απλή διασύνδεση της συσκευής με εμπορικό εξοπλισμό χημείας ροής. Το μέγεθος του καναλιού περιορίζεται από το πάχος του υλικού του φύλλου, τις μηχανικές του ιδιότητες και τις παραμέτρους συγκόλλησης που χρησιμοποιούνται με υπερήχους. Σε ένα συγκεκριμένο πλάτος για ένα δεδομένο υλικό, το υλικό θα "κρεμάσει" στο δημιουργημένο κανάλι. Προς το παρόν δεν υπάρχει συγκεκριμένο μοντέλο για αυτόν τον υπολογισμό, επομένως το μέγιστο πλάτος καναλιού για ένα δεδομένο υλικό και σχέδιο καθορίζεται πειραματικά. σε αυτήν την περίπτωση, ένα πλάτος 750 μm δεν θα προκαλέσει χαλάρωση.
Το σχήμα (τετράγωνο) του καναλιού καθορίζεται χρησιμοποιώντας ένα τετράγωνο κοπτικό. Το σχήμα και το μέγεθος των καναλιών μπορούν να τροποποιηθούν από μηχανές CNC χρησιμοποιώντας διαφορετικά εργαλεία κοπής για να επιτευχθούν διαφορετικοί ρυθμοί ροής και χαρακτηριστικά. Ένα παράδειγμα δημιουργίας ενός καμπυλωτού καναλιού χρησιμοποιώντας το εργαλείο 125 μm μπορεί να βρεθεί στο έργο του Monaghan45. Όταν το στρώμα φύλλου εναποτίθεται με επίπεδο τρόπο, η επικάλυψη υλικού φύλλου πάνω από τα κανάλια θα έχει ένα επίπεδο (τετράγωνο) φινίρισμα. Σε αυτή την εργασία, προκειμένου να διατηρηθεί η συμμετρία του καναλιού, χρησιμοποιήθηκε ένα τετράγωνο περίγραμμα.
Κατά τη διάρκεια μιας προγραμματισμένης παύσης στην κατασκευή, οι αισθητήρες θερμοκρασίας θερμοστοιχείων (Τύπος Κ) ενσωματώνονται απευθείας μέσα στη συσκευή μεταξύ των άνω και κάτω ομάδων καναλιών (Σχήμα 1 – Στάδιο 3). Αυτά τα θερμοστοιχεία μπορούν να παρακολουθούν τις αλλαγές θερμοκρασίας από -200 έως 1350 °C.
Η διαδικασία εναπόθεσης μετάλλου εκτελείται από ένα κέρας UAM χρησιμοποιώντας ένα μεταλλικό φύλλο πλάτους 25,4 mm και πάχους 150 micron. Αυτά τα στρώματα φύλλου συγκολλούνται σε μια σειρά από γειτονικές λωρίδες για να καλύψουν ολόκληρη την περιοχή κατασκευής. Το μέγεθος του εναποτιθέμενου υλικού είναι μεγαλύτερο από το τελικό προϊόν καθώς η αφαιρετική διαδικασία παράγει το τελικό καθαρό σχήμα. Η κατεργασία CNC χρησιμοποιείται για την κατεργασία των εξωτερικών και εσωτερικών περιγραμμάτων του εξοπλισμού, με αποτέλεσμα ένα φινίρισμα επιφάνειας του εξοπλισμού και των καναλιών ίσο με το επιλεγμένο εργαλείο και τις παραμέτρους της διαδικασίας CNC (περίπου 1,6 μm Ra σε αυτό το παράδειγμα). Συνεχείς, συνεχείς κύκλοι εναπόθεσης και κατεργασίας με υπερήχους χρησιμοποιούνται σε όλη τη διαδικασία κατασκευής της συσκευής για να διασφαλιστεί ότι διατηρείται η ακρίβεια των διαστάσεων και ότι το τελικό εξάρτημα θα πληροί τα επίπεδα ακρίβειας φρεζαρίσματος CNC. Το πλάτος του καναλιού που χρησιμοποιείται για αυτήν τη συσκευή είναι αρκετά μικρό ώστε να διασφαλίζεται ότι το υλικό του φύλλου δεν "κρεμάει" στο κανάλι ρευστού, έτσι ώστε το κανάλι να διατηρεί μια τετραγωνική διατομή. Πιθανά κενά στο υλικό του φύλλου και οι παραμέτρους της διαδικασίας UAM προσδιορίστηκαν πειραματικά από έναν συνεργάτη κατασκευής (Fabrisonic LLC, ΗΠΑ).
Μελέτες έχουν δείξει ότι η στοιχειακή διάχυση συμβαίνει στη διεπαφή σύνδεσης UAM 46, 47 χωρίς πρόσθετη θερμική επεξεργασία, επομένως για τις συσκευές σε αυτή την εργασία, το στρώμα Cu-110 παραμένει διακριτό από το στρώμα Al 6061 και αλλάζει απότομα.
Εγκαταστήστε έναν προβαθμονομημένο ρυθμιστή αντίθλιψης (BPR) 250 psi (1724 kPa) στην έξοδο του αντιδραστήρα και αντλήστε νερό μέσω του αντιδραστήρα με ρυθμό 0,1 έως 1 mL min-1. Η πίεση του αντιδραστήρα παρακολουθήθηκε χρησιμοποιώντας τον ενσωματωμένο αισθητήρα πίεσης του συστήματος FlowSyn για να επαληθευτεί ότι το σύστημα μπορούσε να διατηρήσει μια σταθερή πίεση. Οι πιθανές διαβαθμίσεις θερμοκρασίας στον αντιδραστήρα ροής ελέγχθηκαν εντοπίζοντας τυχόν διαφορές μεταξύ των θερμοζευγών που είναι ενσωματωμένα στον αντιδραστήρα και εκείνων που είναι ενσωματωμένα στην πλάκα θέρμανσης τσιπ FlowSyn. Αυτό επιτυγχάνεται μεταβάλλοντας την προγραμματιζόμενη θερμοκρασία της θερμαντικής πλάκας μεταξύ 100 και 150 °C σε βήματα των 25 °C και σημειώνοντας τυχόν διαφορές μεταξύ των προγραμματισμένων και των καταγεγραμμένων θερμοκρασιών. Αυτό επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας ένα καταγραφικό δεδομένων tc-08 (PicoTech, Cambridge, Ηνωμένο Βασίλειο) και το συνοδευτικό λογισμικό PicoLog.
Οι συνθήκες αντίδρασης κυκλοπροσθήκης του φαινυλακετυλενίου και του ιωδοαιθανίου βελτιστοποιήθηκαν (Σχήμα 1 - Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου Σχήμα 1 - Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου). Αυτή η βελτιστοποίηση πραγματοποιήθηκε με μια προσέγγιση πλήρους παραγοντικού σχεδιασμού πειραμάτων (DOE), χρησιμοποιώντας τη θερμοκρασία και τον χρόνο παραμονής ως μεταβλητές παραμέτρους, ενώ η αναλογία αλκινίου:αζιδίου καθορίστηκε στο 1:2.
Παρασκευάστηκαν ξεχωριστά διαλύματα αζιδίου του νατρίου (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), ιωδοαιθανίου (0,25 M, DMF) και φαινυλακετυλενίου (0,125 M, DMF). Ένα κλάσμα 1,5 mL από κάθε διάλυμα αναμίχθηκε και αντλήθηκε μέσω του αντιδραστήρα με τον επιθυμητό ρυθμό ροής και θερμοκρασία. Η απόκριση του μοντέλου λήφθηκε ως ο λόγος εμβαδού κορυφής του προϊόντος τριαζόλης προς το αρχικό υλικό φαινυλακετυλενίου και προσδιορίστηκε με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC). Για λόγους συνέπειας της ανάλυσης, όλες οι αντιδράσεις δειγματίστηκαν αμέσως μετά την έξοδο του μείγματος αντίδρασης από τον αντιδραστήρα. Τα εύρη παραμέτρων που επιλέχθηκαν για βελτιστοποίηση φαίνονται στον Πίνακα 2.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σύστημα Chromaster HPLC (VWR, PA, ΗΠΑ) που αποτελείται από μια τεταρτοταγή αντλία, φούρνο στήλης, ανιχνευτή UV μεταβλητού μήκους κύματος και αυτόματο δειγματολήπτη. Η στήλη ήταν Equivalence 5 C18 (VWR, PA, ΗΠΑ), μεγέθους 4,6 × 100 mm, μεγέθους σωματιδίων 5 µm, διατηρούμενης στους 40 °C. Ο διαλύτης ήταν ισοκρατικό μείγμα μεθανόλης:νερού 50:50 με ρυθμό ροής 1,5 mL.min-1. Ο όγκος έγχυσης ήταν 5 µL και το μήκος κύματος του ανιχνευτή ήταν 254 nm. Η % επιφάνεια κορυφής για το δείγμα DOE υπολογίστηκε μόνο από τις επιφάνειες κορυφής των υπολειμματικών προϊόντων αλκινίου και τριαζόλης. Η έγχυση αρχικού υλικού επιτρέπει την αναγνώριση σχετικών κορυφών.
Η σύνδεση της εξόδου της ανάλυσης του αντιδραστήρα με το λογισμικό MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Σουηδία) επέτρεψε μια διεξοδική ανάλυση των τάσεων των αποτελεσμάτων και τον προσδιορισμό των βέλτιστων συνθηκών αντίδρασης για αυτήν την κυκλοπροσθήκη. Η εκτέλεση του ενσωματωμένου βελτιστοποιητή και η επιλογή όλων των σημαντικών όρων του μοντέλου αποδίδει ένα σύνολο συνθηκών αντίδρασης σχεδιασμένων για τη μεγιστοποίηση της επιφάνειας κορυφής του προϊόντος, μειώνοντας παράλληλα την επιφάνεια κορυφής για το αρχικό υλικό ακετυλενίου.
Η οξείδωση του επιφανειακού χαλκού εντός του θαλάμου καταλυτικής αντίδρασης επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας ένα διάλυμα υπεροξειδίου του υδρογόνου (36%) που ρέει μέσω του θαλάμου αντίδρασης (ρυθμός ροής = 0,4 mL min-1, χρόνος παραμονής = 2,5 λεπτά) πριν από τη σύνθεση κάθε βιβλιοθήκης τριαζολικών ενώσεων.
Μόλις προσδιορίστηκε ένα βέλτιστο σύνολο συνθηκών, αυτές εφαρμόστηκαν σε μια σειρά παραγώγων ακετυλενίου και αλογονοαλκανίου για να επιτραπεί η σύνταξη μιας μικρής σύνθεσης βιβλιοθήκης, εδραιώνοντας έτσι την ικανότητα εφαρμογής αυτών των συνθηκών σε ένα ευρύτερο φάσμα πιθανών αντιδραστηρίων (Σχήμα 1).2).
Παρασκευάστε ξεχωριστά διαλύματα αζιδίου του νατρίου (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), αλογονοαλκανίων (0,25 M, DMF) και αλκινίων (0,125 M, DMF). Αναμίχθηκαν κλάσματα των 3 mL από κάθε διάλυμα και διοχετεύθηκαν με αντλία μέσω του αντιδραστήρα στα 75 µL/min-1 και στους 150 °C. Ο συνολικός όγκος συλλέχθηκε σε ένα φιαλίδιο και αραιώθηκε με 10 mL οξικού αιθυλεστέρα. Το διάλυμα δείγματος πλύθηκε με 3 × 10 mL νερού. Οι υδατικές στιβάδες συνδυάστηκαν και εκχυλίστηκαν με 10 mL οξικού αιθυλεστέρα. Οι οργανικές στιβάδες στη συνέχεια συνδυάστηκαν, πλύθηκαν με 3 x 10 mL άλμης, ξηράνθηκαν υπεράνω MgSO4 και διηθήθηκαν, και στη συνέχεια ο διαλύτης απομακρύνθηκε υπό κενό. Τα δείγματα καθαρίστηκαν με χρωματογραφία στήλης σε πυριτική γέλη χρησιμοποιώντας οξικό αιθυλεστέρα πριν από την ανάλυση με συνδυασμό HPLC, 1H NMR, 13C NMR και φασματομετρίας μάζας υψηλής ανάλυσης (HR-MS).
Όλα τα φάσματα ελήφθησαν χρησιμοποιώντας ένα φασματόμετρο μάζας ακριβείας Thermofischer Orbitrap με ESI ως πηγή ιονισμού. Όλα τα δείγματα παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας ακετονιτρίλιο ως διαλύτη.
Η ανάλυση TLC πραγματοποιήθηκε σε πλάκες πυριτίου με επένδυση αλουμινίου. Οι πλάκες απεικονίστηκαν με υπεριώδες φως (254 nm) ή χρώση με βανιλίνη και θέρμανση.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σύστημα VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Ηνωμένο Βασίλειο) εξοπλισμένο με αυτόματο δειγματολήπτη, δυαδική αντλία φούρνου στήλης και ανιχνευτή μονού μήκους κύματος. Η στήλη που χρησιμοποιήθηκε ήταν μια στήλη ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Σκωτία).
Οι ενέσεις (5 µL) έγιναν απευθείας από αραιωμένο ακατέργαστο μείγμα αντίδρασης (αραίωση 1:10) και αναλύθηκαν με νερό:μεθανόλη (50:50 ή 70:30), εκτός από ορισμένα δείγματα που χρησιμοποίησαν το σύστημα διαλύτη 70:30 (συμβολίζεται ως αριθμός αστεριού) με ρυθμό ροής 1,5 mL/min. Η στήλη διατηρήθηκε στους 40 °C. Το μήκος κύματος του ανιχνευτή είναι 254 nm.
Το ποσοστό της επιφάνειας κορυφής του δείγματος υπολογίστηκε από την επιφάνεια κορυφής του υπολειμματικού αλκινίου, μόνο του προϊόντος τριαζόλης, και η έγχυση του αρχικού υλικού επέτρεψε την αναγνώριση των σχετικών κορυφών.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Όλα τα πρότυπα βαθμονόμησης παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο διάλυμα Cu 1000 ppm σε νιτρικό οξύ 2% (SPEX Certi Prep). Όλα τα πρότυπα παρασκευάστηκαν σε διάλυμα DMF 5% και HNO3 2% και όλα τα δείγματα αραιώθηκαν 20 φορές σε διάλυμα δείγματος DMF-HNO3.
Η UAM χρησιμοποιεί υπερηχητική συγκόλληση μετάλλων ως τεχνική συγκόλλησης για το υλικό του μεταλλικού φύλλου που χρησιμοποιείται για την κατασκευή της τελικής συναρμολόγησης. Η υπερηχητική συγκόλληση μετάλλων χρησιμοποιεί ένα δονούμενο μεταλλικό εργαλείο (που ονομάζεται κέρατο ή υπερηχητικό κέρατο) για να ασκήσει πίεση στο στρώμα φύλλου/προηγουμένως ενοποιημένο στρώμα που πρόκειται να συγκολληθεί, ενώ δονείται το υλικό. Για συνεχή λειτουργία, το sonotrode είναι κυλινδρικό και κυλά πάνω στην επιφάνεια του υλικού, συγκολλώντας ολόκληρη την περιοχή. Όταν εφαρμόζεται πίεση και δόνηση, τα οξείδια στην επιφάνεια του υλικού μπορούν να ραγίσουν. Η συνεχής πίεση και οι δονήσεις μπορούν να προκαλέσουν κατάρρευση των ανωμαλιών του υλικού 36. Η στενή επαφή με τοπικά επαγόμενη θερμότητα και πίεση οδηγεί στη συνέχεια σε συγκόλληση στερεάς κατάστασης στις διεπαφές του υλικού. Μπορεί επίσης να βοηθήσει στην πρόσφυση μέσω αλλαγών στην επιφανειακή ενέργεια 48. Η φύση του μηχανισμού συγκόλλησης ξεπερνά πολλά από τα προβλήματα που σχετίζονται με τη μεταβλητή θερμοκρασία τήξης και τις επιπτώσεις υψηλής θερμοκρασίας που αναφέρονται σε άλλες τεχνικές προσθετικής κατασκευής. Αυτό επιτρέπει την άμεση συγκόλληση (δηλαδή, χωρίς τροποποίηση επιφάνειας, πληρωτικά ή κόλλες) πολλαπλών στρωμάτων διαφορετικών υλικών σε μια ενιαία ενοποιημένη δομή.
Ένας δεύτερος ευνοϊκός παράγοντας για την UAM είναι ο υψηλός βαθμός πλαστικής ροής που παρατηρείται σε μεταλλικά υλικά, ακόμη και σε χαμηλές θερμοκρασίες, δηλαδή πολύ κάτω από το σημείο τήξης των μεταλλικών υλικών. Ο συνδυασμός υπερηχητικής ταλάντωσης και πίεσης προκαλεί υψηλά επίπεδα τοπικής μετανάστευσης και ανακρυστάλλωσης των ορίων των κόκκων χωρίς τη μεγάλη αύξηση της θερμοκρασίας που παραδοσιακά συνδέεται με τα ογκώδη υλικά. Κατά την κατασκευή της τελικής συναρμολόγησης, αυτό το φαινόμενο μπορεί να αξιοποιηθεί για την ενσωμάτωση ενεργών και παθητικών συστατικών μεταξύ στρώσεων μεταλλικού φύλλου, στρώση προς στρώση. Στοιχεία όπως οι οπτικές ίνες 49, οι ενισχύσεις 46, τα ηλεκτρονικά 50 και τα θερμοστοιχεία (αυτή η εργασία) έχουν όλα ενσωματωθεί με επιτυχία σε δομές UAM για τη δημιουργία ενεργών και παθητικών σύνθετων συναρμολογήσεων.
Σε αυτή την εργασία, τόσο οι διαφορετικές δυνατότητες σύνδεσης υλικών όσο και οι δυνατότητες παρεμβολής του UAM έχουν χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία του απόλυτου μικροαντιδραστήρα καταλυτικής παρακολούθησης θερμοκρασίας.
Σε σύγκριση με το παλλάδιο (Pd) και άλλους συνήθως χρησιμοποιούμενους μεταλλικούς καταλύτες, η κατάλυση με Cu έχει πολλά πλεονεκτήματα: (i) Οικονομικά, ο Cu είναι λιγότερο ακριβός από πολλά άλλα μέταλλα που χρησιμοποιούνται στην κατάλυση και ως εκ τούτου αποτελεί μια ελκυστική επιλογή για τη βιομηχανία χημικών επεξεργασιών (ii) Το εύρος των αντιδράσεων διασταυρούμενης σύζευξης που καταλύονται από Cu αυξάνεται και φαίνεται να είναι κάπως συμπληρωματικό με τις μεθοδολογίες που βασίζονται στο Pd51,52,53 (iii) Οι αντιδράσεις που καταλύονται από Cu λειτουργούν καλά απουσία άλλων υποκαταστατών. Αυτοί οι υποκαταστάτες είναι συχνά δομικά απλοί και φθηνοί, εάν είναι επιθυμητό, ​​ενώ αυτοί που χρησιμοποιούνται στη χημεία του Pd είναι συχνά πολύπλοκοι, ακριβοί και ευαίσθητοι στον αέρα (iv) Ο Cu, ιδιαίτερα γνωστός για την ικανότητά του να δεσμεύει αλκίνια στη σύνθεση. Για παράδειγμα, η διμεταλλικά καταλυόμενη σύζευξη Sonogashira και η κυκλοπροσθήκη με αζίδια (click c ...
Παραδείγματα ετερογένεσης όλων αυτών των αντιδράσεων έχουν πρόσφατα καταδειχθεί παρουσία Cu(0). Αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στη φαρμακευτική βιομηχανία και στην αυξανόμενη έμφαση στην ανάκτηση και επαναχρησιμοποίηση μεταλλικών καταλυτών55,56.
Η 1,3-διπολική αντίδραση κυκλοπροσθήκης μεταξύ ακετυλενίου και αζιδίου προς 1,2,3-τριαζόλη, η οποία πρωτοστάτησε ο Huisgen τη δεκαετία του 196057, θεωρείται συνεργιστική αντίδραση επίδειξης. Τα προκύπτοντα τμήματα 1,2,3 τριαζόλης παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως φαρμακοφόροι στον τομέα της ανακάλυψης φαρμάκων λόγω των βιολογικών εφαρμογών τους και της χρήσης τους σε διάφορους θεραπευτικούς παράγοντες58.
Αυτή η αντίδραση επανήλθε στο προσκήνιο όταν ο Sharpless και άλλοι εισήγαγαν την έννοια της «χημείας κλικ»59. Ο όρος «χημεία κλικ» χρησιμοποιείται για να περιγράψει ένα ισχυρό, αξιόπιστο και επιλεκτικό σύνολο αντιδράσεων για την ταχεία σύνθεση νέων ενώσεων και συνδυαστικών βιβλιοθηκών μέσω ετεροατομικής σύνδεσης (CXC)60. Η συνθετική ελκυστικότητα αυτών των αντιδράσεων πηγάζει από τις συσχετιζόμενες υψηλές αποδόσεις τους, τις απλές συνθήκες αντίδρασης, την αντοχή στο οξυγόνο και το νερό και τον απλό διαχωρισμό των προϊόντων61.
Η κλασική κυκλοπροσθήκη 1,3-διπόλου Huisgen δεν ανήκει στην κατηγορία της «χημείας κλικ». Ωστόσο, οι Medal και Sharpless απέδειξαν ότι αυτό το συμβάν σύζευξης αζιδίου-αλκινίου υφίσταται σημαντική επιτάχυνση του ρυθμού παρουσία Cu(I) σε σύγκριση με την μη καταλυόμενη 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη 62,63. Αυτός ο βελτιωμένος μηχανισμός αντίδρασης δεν απαιτεί προστατευτικές ομάδες ή σκληρές συνθήκες αντίδρασης και αποδίδει σχεδόν πλήρη μετατροπή και εκλεκτικότητα σε 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζόλες (αντι-1,2,3-τριαζόλιο) σε χρονική κλίμακα (Σχήμα 3).
Ισομετρικά αποτελέσματα συμβατικών και καταλυόμενων από χαλκό κυκλοπροσθηκών Huisgen. Οι καταλυόμενες από Cu(I) κυκλοπροσθήκες Huisgen αποδίδουν μόνο 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζόλες, ενώ οι θερμικά επαγόμενες κυκλοπροσθήκες Huisgen συνήθως αποδίδουν 1,4- και 1,5-τριαζόλες σε μείγμα 1:1 στερεοϊσομερών αζολών.
Τα περισσότερα πρωτόκολλα περιλαμβάνουν αναγωγή σταθερών πηγών Cu(II), όπως η αναγωγή του CuSO4 ή ο συνδυασμός ειδών Cu(II)/Cu(0) με άλατα νατρίου. Σε σύγκριση με άλλες αντιδράσεις που καταλύονται από μέταλλα, η χρήση του Cu(I) έχει τα κύρια πλεονεκτήματα ότι είναι φθηνή και εύκολη στη χρήση.
Μελέτες κινητικής και ισοτοπικής σήμανσης από τους Worrell et al. 65 έδειξαν ότι, στην περίπτωση των τελικών αλκινίων, δύο ισοδύναμα χαλκού εμπλέκονται στην ενεργοποίηση της αντιδραστικότητας κάθε μορίου προς το αζίδιο. Ο προτεινόμενος μηχανισμός προχωρά μέσω ενός εξαμελούς μεταλλικού δακτυλίου χαλκού που σχηματίζεται από τον συντονισμό του αζιδίου με σ-δεσμευμένο ακετυλίδιο χαλκού με π-δεσμευμένο χαλκό ως σταθερό υποκαταστάτη δότη. Τα παράγωγα τριαζολυλ χαλκού σχηματίζονται με συρρίκνωση δακτυλίου, ακολουθούμενη από αποσύνθεση πρωτονίων για την παροχή προϊόντων τριαζόλης και το κλείσιμο του καταλυτικού κύκλου.
Ενώ τα οφέλη των συσκευών χημείας ροής είναι καλά τεκμηριωμένα, υπήρξε η επιθυμία ενσωμάτωσης αναλυτικών εργαλείων σε αυτά τα συστήματα για παρακολούθηση διεργασιών σε σειρά, επιτόπου66,67. Η UAM αποδείχθηκε κατάλληλη μέθοδος για το σχεδιασμό και την παραγωγή εξαιρετικά πολύπλοκων τρισδιάστατων αντιδραστήρων ροής κατασκευασμένων από καταλυτικά ενεργά, θερμικά αγώγιμα υλικά με άμεσα ενσωματωμένα στοιχεία ανίχνευσης (Σχήμα 4).
Αντιδραστήρας ροής αλουμινίου-χαλκού κατασκευασμένος με υπερηχητική προσθετική κατασκευή (UAM) με σύνθετη εσωτερική δομή καναλιού, ενσωματωμένα θερμοστοιχεία και θάλαμο καταλυτικής αντίδρασης. Για την απεικόνιση των εσωτερικών διαδρομών ρευστού, παρουσιάζεται επίσης ένα διαφανές πρωτότυπο κατασκευασμένο με στερεολιθογραφία.
Για να διασφαλιστεί ότι οι αντιδραστήρες είναι κατασκευασμένοι για μελλοντικές οργανικές αντιδράσεις, οι διαλύτες πρέπει να θερμαίνονται με ασφάλεια πάνω από το σημείο βρασμού. Υποβάλλονται σε δοκιμές πίεσης και θερμοκρασίας. Η δοκιμή πίεσης έδειξε ότι το σύστημα διατηρεί σταθερή και σταθερή πίεση ακόμη και με αυξημένη πίεση συστήματος (1,7 MPa). Η υδροστατική δοκιμή πραγματοποιήθηκε σε θερμοκρασία δωματίου χρησιμοποιώντας H2O ως ρευστό.
Η σύνδεση του ενσωματωμένου (Σχήμα 1) θερμοστοιχείου με το καταγραφικό δεδομένων θερμοκρασίας έδειξε ότι το θερμοστοιχείο ήταν 6 °C (± 1 °C) ψυχρότερο από την προγραμματισμένη θερμοκρασία στο σύστημα FlowSyn. Συνήθως, μια αύξηση της θερμοκρασίας κατά 10 °C έχει ως αποτέλεσμα τον διπλασιασμό του ρυθμού αντίδρασης, επομένως μια διαφορά θερμοκρασίας μόλις λίγων βαθμών μπορεί να μεταβάλει σημαντικά τον ρυθμό αντίδρασης. Αυτή η διαφορά οφείλεται στην απώλεια θερμοκρασίας σε όλο το σώμα του αντιδραστήρα λόγω της υψηλής θερμικής διαχυτικότητας των υλικών που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία κατασκευής. Αυτή η θερμική μετατόπιση είναι συνεπής και επομένως μπορεί να ληφθεί υπόψη στη ρύθμιση του εξοπλισμού για να διασφαλιστεί ότι επιτυγχάνονται και μετρώνται ακριβείς θερμοκρασίες κατά τη διάρκεια της αντίδρασης. Επομένως, αυτό το διαδικτυακό εργαλείο παρακολούθησης διευκολύνει τον αυστηρό έλεγχο της θερμοκρασίας αντίδρασης και διευκολύνει την ακριβέστερη βελτιστοποίηση της διαδικασίας και την ανάπτυξη βέλτιστων συνθηκών. Αυτοί οι αισθητήρες μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για την αναγνώριση εξώθερμων αντιδράσεων και την πρόληψη ανεξέλεγκτων αντιδράσεων σε συστήματα μεγάλης κλίμακας.
Ο αντιδραστήρας που παρουσιάζεται σε αυτή την εργασία αποτελεί το πρώτο παράδειγμα εφαρμογής της τεχνολογίας UAM στην κατασκευή χημικών αντιδραστήρων και αντιμετωπίζει αρκετούς σημαντικούς περιορισμούς που σχετίζονται επί του παρόντος με την εκτύπωση AM/3D αυτών των συσκευών, όπως: (i) υπερνίκηση των αναφερόμενων προβλημάτων που σχετίζονται με την επεξεργασία χαλκού ή κραμάτων αλουμινίου (ii) βελτιωμένη ανάλυση εσωτερικού καναλιού σε σύγκριση με τις τεχνικές σύντηξης σε κλίνη σκόνης (PBF) όπως η επιλεκτική τήξη με λέιζερ (SLM)25,69 Κακή ροή υλικού και τραχιά υφή επιφάνειας26 (iii) Μειωμένη θερμοκρασία επεξεργασίας, η οποία διευκολύνει την άμεση συγκόλληση αισθητήρων, κάτι που δεν είναι δυνατό στην τεχνολογία κλίνης σκόνης, (v) υπερνίκηση των κακών μηχανικών ιδιοτήτων και ευαισθησίας των συστατικών με βάση το πολυμερές σε μια ποικιλία κοινών οργανικών διαλυτών17,19.
Η λειτουργικότητα του αντιδραστήρα αποδείχθηκε με μια σειρά αντιδράσεων κυκλοπροσθήκης αλκιναζιδίου που καταλύονται από χαλκό υπό συνθήκες συνεχούς ροής (Εικ. 2). Ο αντιδραστήρας χαλκού με υπερηχητική εκτύπωση που περιγράφεται λεπτομερώς στο Σχήμα 4 ενσωματώθηκε με ένα εμπορικό σύστημα ροής και χρησιμοποιήθηκε για τη σύνθεση αζιδίων βιβλιοθήκης διαφόρων 1,4-διυποκατεστημένων 1,2,3-τριαζολίων μέσω της ελεγχόμενης θερμοκρασίας αντίδρασης ακετυλενίου και αλογονιδίων αλκυλομάδων παρουσία χλωριούχου νατρίου (Εικόνα 3). Η χρήση μιας προσέγγισης συνεχούς ροής μετριάζει τις ανησυχίες για την ασφάλεια που μπορούν να προκύψουν σε διαδικασίες παρτίδας, καθώς αυτή η αντίδραση παράγει εξαιρετικά αντιδραστικά και επικίνδυνα ενδιάμεσα αζίδια [317], [318]. Αρχικά, η αντίδραση βελτιστοποιήθηκε για την κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου (Σχήμα 1 - Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου) (βλ. Σχήμα 5).
(Πάνω αριστερά) Σχηματική αναπαράσταση της διάταξης που χρησιμοποιήθηκε για την ενσωμάτωση του αντιδραστήρα 3DP στο σύστημα ροής (πάνω δεξιά) που λήφθηκε στο βελτιστοποιημένο (κάτω) σχήμα του σχήματος κυκλοπροσθήκης Huisgen 57 μεταξύ φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου για βελτιστοποίηση και που δείχνει τις βελτιστοποιημένες παραμέτρους του ρυθμού μετατροπής της αντίδρασης.
Ελέγχοντας τον χρόνο παραμονής των αντιδραστηρίων στο καταλυτικό μέρος του αντιδραστήρα και παρακολουθώντας στενά τη θερμοκρασία αντίδρασης με έναν άμεσα ενσωματωμένο θερμοστοιχείο, οι συνθήκες αντίδρασης μπορούν να βελτιστοποιηθούν γρήγορα και με ακρίβεια με ελάχιστη κατανάλωση χρόνου και υλικού. Γρήγορα διαπιστώθηκε ότι οι υψηλότερες μετατροπές επιτεύχθηκαν όταν χρησιμοποιήθηκε χρόνος παραμονής 15 λεπτών και θερμοκρασία αντίδρασης 150 °C. Από το διάγραμμα συντελεστών του λογισμικού MODDE, μπορεί να φανεί ότι τόσο ο χρόνος παραμονής όσο και η θερμοκρασία αντίδρασης θεωρούνται σημαντικοί όροι μοντέλου. Η εκτέλεση του ενσωματωμένου βελτιστοποιητή χρησιμοποιώντας αυτούς τους επιλεγμένους όρους δημιουργεί ένα σύνολο συνθηκών αντίδρασης που έχουν σχεδιαστεί για να μεγιστοποιούν τις επιφάνειες κορυφής του προϊόντος, μειώνοντας παράλληλα τις επιφάνειες κορυφής του αρχικού υλικού. Αυτή η βελτιστοποίηση απέδωσε μετατροπή 53% του προϊόντος τριαζόλης, η οποία ταίριαζε πολύ με την πρόβλεψη του μοντέλου του 54%.
Με βάση τη βιβλιογραφία που δείχνει ότι το οξείδιο του χαλκού(Ι) (Cu2O) μπορεί να δράσει ως αποτελεσματικό καταλυτικό είδος σε επιφάνειες χαλκού μηδενικού σθένους σε αυτές τις αντιδράσεις, διερευνήθηκε η ικανότητα προ-οξείδωσης της επιφάνειας του αντιδραστήρα πριν από την εκτέλεση της αντίδρασης σε ροή70,71. Η αντίδραση μεταξύ φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου πραγματοποιήθηκε στη συνέχεια ξανά υπό βέλτιστες συνθήκες και οι αποδόσεις συγκρίθηκαν. Παρατηρήθηκε ότι αυτή η παρασκευή είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση στη μετατροπή του αρχικού υλικού, η οποία υπολογίστηκε σε >99%. Ωστόσο, η παρακολούθηση με HPLC έδειξε ότι αυτή η μετατροπή μείωσε σημαντικά τον υπερβολικά παρατεταμένο χρόνο αντίδρασης μέχρι περίπου 90 λεπτά, οπότε η δραστικότητα φάνηκε να σταθεροποιείται και να φτάνει σε «σταθερή κατάσταση». Αυτή η παρατήρηση υποδηλώνει ότι η πηγή της καταλυτικής δραστικότητας προέρχεται από το επιφανειακό οξείδιο του χαλκού και όχι από το υπόστρωμα χαλκού μηδενικού σθένους. Το μέταλλο Cu οξειδώνεται εύκολα σε θερμοκρασία δωματίου για να σχηματίσει CuO και Cu2O που δεν είναι αυτοπροστατευτικά στρώματα. Αυτό εξαλείφει την ανάγκη προσθήκης μιας βοηθητικής πηγής χαλκού(II) για τη συν-σύνθεση71.