Благодарим ви, че посетихте Nature.com. Версията на браузъра, която използвате, има ограничена поддръжка за CSS. За най-добро изживяване ви препоръчваме да използвате актуализиран браузър (или да изключите режима на съвместимост в Internet Explorer). Междувременно, за да осигурим непрекъсната поддръжка, ще показваме сайта без стилове и JavaScript.
Адитивното производство променя начина, по който изследователите и индустриалците проектират и произвеждат химически устройства, за да отговорят на специфичните си нужди. В тази работа представяме първия пример за проточен реактор, образуван чрез техниката за ламиниране на метални листове в твърдо състояние чрез ултразвуково адитивно производство (UAM) с директно интегрирани каталитични части и сензорни елементи. UAM технологията не само преодолява много от ограниченията, свързани понастоящем с адитивното производство на химични реактори, но и значително увеличава възможностите на такива устройства. Серия от биологично важни 1,4-дизаместени 1,2,3-триазолови съединения бяха успешно синтезирани и оптимизирани чрез Cu-медиирана Huisgen 1,3-диполярна циклоприсъединителна реакция, използвайки UAM химическа установка. Чрез използване на уникалните свойства на UAM и непрекъснатата поточна обработка, устройството е в състояние да катализира протичащите реакции, като същевременно осигурява обратна връзка в реално време за наблюдение и оптимизация на реакциите.
Поради значителните си предимства пред методите, използвани в насипни процеси, поточната химия е важна и развиваща се област както в академичните, така и в индустриалните среди, благодарение на способността си да повишава селективността и ефективността на химичния синтез. Това се простира от образуването на прости органични молекули1 до фармацевтични съединения2,3 и природни продукти4,5,6. Повече от 50% от реакциите в промишлеността за фина химия и фармацевтичната промишленост могат да се възползват от използването на непрекъсната поточна обработка7.
През последните години се наблюдава нарастваща тенденция на групи, които се стремят да заменят традиционните стъклени изделия или оборудване за поточна химия с персонализируеми „реакционни съдове“ за адитивно производство (AM)8. Итеративният дизайн, бързото производство и триизмерните (3D) възможности на тези техники са полезни за тези, които желаят да персонализират своите устройства към специфичен набор от реакции, устройства или условия. Към днешна дата тази работа се фокусира почти изключително върху използването на полимерни 3D техники за печат, като стереолитография (SL)9,10,11, моделиране чрез стопяване (FDM)8,12,13,14 и мастилено-струен печат7, 15, 16. Липсата на стабилност и способност на такива устройства да извършват широк спектър от химични реакции/анализи17, 18, 19, 20 е основен ограничаващ фактор за по-широкото прилагане на AM в тази област17, 18, 19, 20.
Поради нарастващото използване на химията на потока и благоприятните свойства, свързани с AM, е необходимо да се проучат по-усъвършенствани техники, които да позволят на потребителите да произвеждат реакционни съдове за потока с подобрени химични и аналитични възможности. Тези техники би трябвало да позволят на потребителите да избират от гама от високоустойчиви или функционални материали, способни да се справят с широк диапазон от реакционни условия, като същевременно улесняват различни форми на аналитичен изход от устройството, за да се позволи наблюдение и контрол на реакциите.
Един адитивен производствен процес, който има потенциал за разработване на персонализирани химични реактори, е ултразвуковото адитивно производство (UAM). Тази техника за ламиниране на листове в твърдо състояние прилага ултразвукови трептения към тънки метални фолиа, за да ги съедини слой по слой с минимално нагряване в обем и висока степен на пластичен поток 21, 22, 23. За разлика от повечето други AM технологии, UAM може да бъде директно интегриран с субтрактивно производство, известно като хибриден производствен процес, при който in-situ периодично компютърно числово управление (CNC) фрезоване или лазерна обработка определя нетната форма на слой от свързан материал 24, 25. Това означава, че потребителят не е ограничен от проблемите, свързани с отстраняването на остатъчния суров строителен материал от малки флуидни канали, което често е така при прахообразните и течни AM системи 26,27,28. Тази свобода на проектиране се простира и до наличния избор на материали – UAM може да свързва термично подобни и различни комбинации от материали в една единствена стъпка от процеса. Изборът на комбинации от материали извън процеса на топене означава, че механичните и химичните изисквания на специфични приложения могат да бъдат по-добре изпълнени. В допълнение към твърдотелното свързване, друг феномен, срещан по време на ултразвуковото свързване... е високият поток на пластмасови материали при относително ниски температури29,30,31,32,33. Тази уникална характеристика на UAM може да улесни вграждането на механични/термични елементи между металните слоеве без повреди. Вградените сензори на UAM могат да улеснят предоставянето на информация в реално време от устройството до потребителя чрез интегрирана аналитика.
Миналата работа на авторите32 демонстрира способността на UAM процеса да създава метални 3D микрофлуидни структури с интегрирани сензорни възможности. Това е устройство само за наблюдение. Тази статия представя първия пример за микрофлуиден химичен реактор, изработен от UAM; активно устройство, което не само наблюдава, но и индуцира химичен синтез чрез структурно интегрирани каталитични материали. Устройството комбинира няколко предимства, свързани с UAM технологията в производството на 3D химични устройства, като например: възможността за конвертиране на пълни 3D проекти директно от CAD модели в продукти; многоматериално производство за комбиниране на висока топлопроводимост и каталитични материали; и вграждане на термични сензори директно между потоците от реагенти за прецизно наблюдение и контрол на температурата на реакцията. За да се демонстрира функционалността на реактора, библиотека от фармацевтично важни 1,4-дизаместени 1,2,3-триазолови съединения беше синтезирана чрез медно-катализирано Huisgen 1,3-диполярно циклоприсъединяване. Тази работа подчертава как използването на материалознанието и компютърно подпомогнатия дизайн може да отвори нови възможности за химията чрез мултидисциплинарни изследвания.
Всички разтворители и реактиви са закупени от Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI или Fischer Scientific и са използвани без предварително пречистване. 1H и 13C NMR спектри, записани съответно при 400 MHz и 100 MHz, са получени с помощта на спектрометър JEOL ECS-400 400 MHz или спектрометър Bruker Avance II 400 MHz и CDCl3 или (CD3)2SO4 като разтворител. Всички реакции са проведени с помощта на платформата за поточна химия Uniqsis FlowSyn.
UAM е използван за производството на всички устройства в това проучване. Технологията е изобретена през 1999 г. и нейните технически детайли, работни параметри и разработки след изобретяването ѝ могат да бъдат изучени чрез следните публикувани материали34,35,36,37. Устройството (Фигура 1) е внедрено с помощта на ултрамощна 9kW SonicLayer 4000® UAM система (Fabrisonic, OH, САЩ). Материалите, избрани за производството на устройството за поток, са Cu-110 и Al 6061. Cu-110 има високо съдържание на мед (минимум 99,9% мед), което го прави добър кандидат за реакции, катализирани с мед, и следователно се използва като „активен слой в микрореактор“. Al 6061 O се използва като „насипен“ материал, а също и като вграждащ слой, използван за анализ; вграждане на спомагателни компоненти от сплав и отгрято състояние, комбинирани със слой Cu-110. Al 6061 O е материал, за който е доказано, че е силно съвместим с UAM процесите38, 39, 40, 41 и е тестван и е установено, че е химически стабилен с реагентите, използвани в тази работа. Комбинацията от Al 6061 O с Cu-110 също се счита за съвместима комбинация от материали за UAM и следователно е подходящ материал за това изследване. 38,42 Тези устройства са изброени в Таблица 1 по-долу.
Етапи на производство на реактора (1) Подложка от Al 6061 (2) Изработване на долен канал, монтиран върху медно фолио (3) Вграждане на термодвойки между слоевете (4) Горен канал (5) Вход и изход (6) Монолитен реактор.
Философията на проектиране на флуидния път е да се използва извит път, за да се увеличи разстоянието, което флуидът изминава в чипа, като същевременно се запази чипът с управляем размер. Това увеличение на разстоянието е желателно, за да се увеличи времето за взаимодействие катализатор/реагент и да се осигурят отлични добиви на продукта. Чиповете използват 90° завои в краищата на правия път, за да предизвикат турбулентно смесване в устройството44 и да увеличат времето за контакт на флуида с повърхността (катализатора). За да се увеличи допълнително смесването, което може да се постигне, дизайнът на реактора включва два входа за реагенти, комбинирани в Y-образната връзка, преди да влязат в серпентинната смесителна секция. Третият вход, който пресича потока по средата на престоя му, е включен в дизайна на бъдещи многоетапни реакционни синтези.
Всички канали имат квадратен профил (без ъгли на наклон), резултат от периодичното CNC фрезоване, използвано за създаване на геометрията на канала. Размерите на каналите са избрани така, че да осигурят висок (за микрореактор) обемен изход, като същевременно са достатъчно малки, за да улеснят повърхностните взаимодействия (катализатори) за повечето от съдържащите се флуиди. Подходящият размер се основава на предишния опит на авторите с метално-флуидни устройства за реакцията. Вътрешните размери на крайния канал бяха 750 µm x 750 µm, а общият обем на реактора беше 1 ml. В дизайна е включен интегриран конектор (резба 1/4″—28 UNF), който позволява лесно свързване на устройството с търговско оборудване за поточна химия. Размерът на канала е ограничен от дебелината на фолиото, неговите механични свойства и параметрите на свързване, използвани с ултразвук. При специфична ширина за даден материал, материалът ще „провисне“ в създадения канал. Понастоящем няма специфичен модел за това изчисление, така че максималната ширина на канала за даден материал и дизайн се определя експериментално; В този случай ширина от 750 μm няма да причини провисване.
Формата (квадрат) на канала се определя с помощта на квадратен нож. Формата и размерът на каналите могат да се променят от CNC машини, използващи различни режещи инструменти, за да се получат различни дебити и характеристики. Пример за създаване на канал с извита форма, използващ инструмент 125 μm, може да се намери в работата на Monaghan45. Когато фолиевият слой се отлага по планарен начин, наслагването на фолиен материал върху каналите ще има плосък (квадратен) завършек. В тази работа, за да се запази симетрията на канала, е използван квадратен контур.
По време на предварително програмирана пауза в производството, термодвойкови температурни сонди (тип K) са вградени директно в устройството между горната и долната група канали (Фигура 1 – Етап 3). Тези термодвойки могат да следят температурни промени от -200 до 1350 °C.
Процесът на отлагане на метал се извършва от UAM рупор, използващ метално фолио с ширина 25,4 мм и дебелина 150 микрона. Тези слоеве фолио са свързани в серия от съседни ленти, за да покрият цялата площ за изработка; размерът на отложения материал е по-голям от крайния продукт, тъй като процесът на изваждане създава крайната нетна форма. CNC обработка се използва за обработка на външните и вътрешните контури на оборудването, което води до повърхностна обработка на оборудването и каналите, равна на избрания инструмент и параметрите на CNC процеса (приблизително 1,6 μm Ra в този пример). Непрекъснати, непрекъснати ултразвукови цикли на отлагане на материал и обработка се използват по време на целия производствен процес на устройството, за да се гарантира, че се поддържа точност на размерите и готовата част ще отговаря на нивата на точност на CNC фрезоване. Ширината на канала, използвана за това устройство, е достатъчно малка, за да се гарантира, че фолиевият материал не „провисва“ в канала за флуид, така че каналът да поддържа квадратно напречно сечение. Възможните пролуки във фолиевия материал и параметрите на UAM процеса са определени експериментално от производствен партньор (Fabrisonic LLC, САЩ).
Проучванията показват, че на свързващата повърхност UAM 46, 47 се наблюдава малка елементарна дифузия без допълнителна термична обработка, така че за устройствата в тази работа слоят Cu-110 остава различен от слоя Al 6061 и се променя рязко.
Инсталирайте предварително калибриран регулатор на обратно налягане (BPR) с налягане 250 psi (1724 kPa) към изхода на реактора и изпомпвайте вода през реактора със скорост от 0,1 до 1 mL min-1. Налягането в реактора се наблюдава с помощта на вградения сензор за системно налягане FlowSyn, за да се провери дали системата може да поддържа постоянно стабилно налягане. Потенциалните температурни градиенти в проточния реактор са тествани чрез идентифициране на всякакви разлики между термодвойките, вградени в реактора, и тези, вградени в нагревателната плоча на чипа FlowSyn. Това се постига чрез промяна на програмируемата температура на нагревателната плоча между 100 и 150 °C на стъпки от 25 °C и отбелязване на всякакви разлики между програмираните и записани температури. Това е постигнато с помощта на регистратор на данни tc-08 (PicoTech, Кеймбридж, Великобритания) и съпътстващ софтуер PicoLog.
Условията на реакцията на циклоприсъединяване на фенилацетилен и йодоетан бяха оптимизирани (Схема 1 - Циклоприсъединяване на фенилацетилен и йодоетан). Тази оптимизация беше извършена чрез подход на пълен факторен дизайн на експериментите (DOE), като се използва температура и време на престой като променливи параметри, като съотношението алкин:азид беше фиксирано на 1:2.
Приготвени са отделни разтвори на натриев азид (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), йодоетан (0,25 M, DMF) и фенилацетилен (0,125 M, DMF). Аликвотна част от 1,5 mL от всеки разтвор е смесена и изпомпана през реактора с желаната скорост на потока и температура. Отговорът на модела е взет като съотношението на площта на пика на триазоловия продукт към изходния материал фенилацетилен и е определен чрез високоефективна течна хроматография (HPLC). За последователност на анализа, всички реакции са взети проби веднага след като реакционната смес напусне реактора. Диапазоните на параметрите, избрани за оптимизация, са показани в Таблица 2.
Всички проби бяха анализирани с помощта на Chromaster HPLC система (VWR, PA, САЩ), състояща се от кватернерна помпа, колонна пещ, UV детектор с променлива дължина на вълната и автосамплер. Колоната беше Equivalence 5 C18 (VWR, PA, САЩ), с размер 4,6 × 100 mm, размер на частиците 5 µm, поддържана при 40°C. Разтворителят беше изократен 50:50 метанол:вода със скорост на потока 1,5 mL.min-1. Инжектираният обем беше 5 µL, а дължината на вълната на детектора беше 254 nm. Процентната площ на пика за DOE пробата беше изчислена само от площите на пиковете на остатъчните алкинови и триазолови продукти. Инжектирането на изходния материал позволява идентифициране на съответните пикове.
Свързването на резултатите от анализа на реактора със софтуера MODDE DOE (Umetrics, Малмьо, Швеция) позволи задълбочен анализ на тенденциите в резултатите и определяне на оптимални реакционни условия за това циклоприсъединяване. Стартирането на вградения оптимизатор и избирането на всички важни термини на модела води до набор от реакционни условия, предназначени да максимизират площта на пика на продукта, като същевременно намалят площта на пика за изходния материал ацетилен.
Окислението на повърхностната мед в каталитичната реакционна камера се осъществява с помощта на разтвор на водороден пероксид (36%), протичащ през реакционната камера (дебит = 0,4 mL min-1, време на престой = 2,5 min) преди синтеза на всяка библиотека от триазолни съединения.
След като беше идентифициран оптимален набор от условия, те бяха приложени към редица ацетиленови и халоалканови производни, за да се позволи съставянето на малка библиотека за синтез, като по този начин се установи възможността за прилагане на тези условия към по-широк спектър от потенциални реагенти (Фигура 1).2).
Приготвят се отделни разтвори на натриев азид (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), халоалкани (0,25 M, DMF) и алкини (0,125 M, DMF). Аликвотни части от 3 mL от всеки разтвор се смесват и се изпомпват през реактора при 75 µL.min-1 и 150 °C. Общият обем се събира в епруветка и се разрежда с 10 mL етилацетат. Разтворът на пробата се промива с 3 × 10 mL вода. Водните слоеве се комбинират и се екстрахират с 10 mL етилацетат; органичните слоеве след това се комбинират, промиват се с 3 x 10 mL солен разтвор, сушат се над MgSO4 и се филтрират, след което разтворителят се отстранява във вакуум. Пробите се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел, използвайки етилацетат, преди анализ чрез комбинация от HPLC, 1H NMR, 13C NMR и масспектрометрия с висока резолюция (HR-MS).
Всички спектри са получени с помощта на масспектрометър с прецизна орбитрап резолюция Thermofischer с ESI като източник на йонизация. Всички проби са приготвени с използване на ацетонитрил като разтворител.
TLC анализът беше извършен върху силициеви плочи с алуминиева основа. Плочите бяха визуализирани чрез UV светлина (254 nm) или оцветяване с ванилин и нагряване.
Всички проби бяха анализирани с помощта на система VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK), оборудвана с автоматичен семплер, бинарна помпа за колонна пещ и детектор с една дължина на вълната. Използваната колона беше ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland).
Инжекции (5 µL) бяха направени директно от разредена сурова реакционна смес (разреждане 1:10) и анализирани с вода:метанол (50:50 или 70:30), с изключение на някои проби, използващи система от разтворители 70:30 (обозначена като звездичка) при скорост на потока 1,5 mL/min. Колоната беше поддържана при 40 °C. Дължината на вълната на детектора е 254 nm.
Процентната площ на пика на пробата се изчислява от площта на пика на остатъчния алкин, само на триазоловия продукт, а инжектирането на изходния материал позволява идентифицирането на съответните пикове.
Всички проби бяха анализирани с помощта на Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Всички калибровъчни стандарти бяха приготвени с помощта на 1000 ppm Cu стандартен разтвор в 2% азотна киселина (SPEX Certi Prep). Всички стандарти бяха приготвени в 5% DMF и 2% HNO3 разтвор и всички проби бяха разредени 20 пъти в пробен DMF-HNO3 разтвор.
UAM използва ултразвуково заваряване на метал като техника за свързване на металното фолио, използвано за изграждане на крайния монтаж. Ултразвуковото заваряване на метал използва вибриращ метален инструмент (наречен рог или ултразвуков рог), за да приложи налягане върху слоя фолио/предварително консолидирания слой, който ще бъде свързан, докато вибрира материалът. За непрекъсната работа сонотродът е цилиндричен и се търкаля по повърхността на материала, свързвайки цялата площ. Когато се прилагат налягане и вибрации, оксидите по повърхността на материала могат да се напукат. Продължителното налягане и вибрации могат да доведат до разрушаване на неравностите на материала 36. Близкият контакт с локално индуцирана топлина и налягане води до твърдофазно свързване на материалните интерфейси; това може също да подпомогне адхезията чрез промени в повърхностната енергия 48. Характерът на механизма на свързване преодолява много от проблемите, свързани с променливата температура на топене и високотемпературните последици, споменати в други техники за адитивно производство. Това позволява директно свързване (т.е. без модификация на повърхността, пълнители или лепила) на множество слоеве от различни материали в една консолидирана структура.
Втори благоприятен фактор за UAM е високата степен на пластично течение, наблюдавана в металните материали, дори при ниски температури, т.е. доста под точката на топене на металните материали. Комбинацията от ултразвуково трептене и налягане предизвиква високи нива на локална миграция на границите на зърната и рекристализация без голямото повишаване на температурата, традиционно свързано с насипните материали. По време на изграждането на крайния монтаж, това явление може да се използва за вграждане на активни и пасивни компоненти между слоевете метално фолио, слой по слой. Елементи като оптични влакна 49, армировки 46, електроника 50 и термодвойки (тази работа) са успешно вградени в UAM структури за създаване на активни и пасивни композитни монтажни сглобки.
В тази работа са използвани както различните възможности за свързване на материали, така и за интеркалация на UAM, за да се създаде най-добрият микрореактор за каталитичен температурен мониторинг.
В сравнение с паладий (Pd) и други често използвани метални катализатори, Cu катализата има няколко предимства: (i) Икономически, Cu е по-евтин от много други метали, използвани в катализа и следователно е привлекателен вариант за химическата преработвателна промишленост (ii) Обхватът на Cu-катализираните реакции на кръстосано свързване се увеличава и изглежда донякъде допълва Pd-базираните методологии51,52,53 (iii) Cu-катализираните реакции работят добре при липса на други лиганди. Тези лиганди често са структурно прости и евтини, ако е необходимо, докато използваните в Pd химията често са сложни, скъпи и чувствителни към въздух (iv) Cu, особено известен със способността си да свързва алкини в синтеза. Например, биметално-катализирано Sonogashira свързване и циклоприсъединяване с азиди (click chemistry) (v) Cu е способен също така да стимулира арилирането на няколко нуклеофили в реакции от типа на Улман.
Примери за хетерогенизация на всички тези реакции наскоро бяха демонстрирани в присъствието на Cu(0). Това се дължи до голяма степен на фармацевтичната индустрия и нарастващия фокус върху възстановяването и повторната употреба на метални катализатори55,56.
Пионерски разработена от Хюйсген през 60-те години на миналия век57, реакцията на 1,3-диполярно циклоприсъединяване между ацетилен и азид до 1,2,3-триазол се счита за синергична демонстрационна реакция. Получените 1,2,3-триазолови групи са от особен интерес като фармакофори в областта на откриването на лекарства поради техните биологични приложения и употреба в различни терапевтични средства58.
Тази реакция отново дойде на фокус, когато Шарплес и други въведоха концепцията за „кликхимия“59. Терминът „кликхимия“ се използва за описание на стабилен, надежден и селективен набор от реакции за бърз синтез на нови съединения и комбинаторни библиотеки чрез хетероатомно свързване (CXC)60 Синтетичната привлекателност на тези реакции произтича от свързаните с тях високи добиви, простите реакционни условия, устойчивостта на кислород и вода и лесното разделяне на продуктите61.
Класическото 1,3-диполно циклоприсъединяване на Хюйсген не принадлежи към категорията „щракваща химия“. Медал и Шарплес обаче демонстрираха, че това събитие на азид-алкиново свързване претърпява 107 до 108 ускорения в присъствието на Cu(I) в сравнение с некатализираното 1,3-диполярно циклоприсъединяване 62,63, което води до значително ускорение на скоростта. Този подобрен реакционен механизъм не изисква защитни групи или тежки реакционни условия и води до почти пълно превръщане и селективност към 1,4-дизаместени 1,2,3-триазоли (анти-1,2,3-триазол) във времева скала (Фигура 3).
Изометрични резултати от конвенционални и медно-катализирани циклоприсъединявания на Хюсген. Cu(I)-катализираните циклоприсъединявания на Хюсген дават само 1,4-дизаместени 1,2,3-триазоли, докато термично индуцираните циклоприсъединявания на Хюсген обикновено дават 1:1 смес от стереоизомери на азоли от 1,4- и 1,5-триазоли.
Повечето протоколи включват редукция на стабилни източници на Cu(II), като например редукция на CuSO4 или кокомбинация на Cu(II)/Cu(0) видове с натриеви соли. В сравнение с други метално-катализирани реакции, използването на Cu(I) има основните предимства, че е евтино и лесно за работа.
Кинетични и изотопни изследвания за маркиране от Worrell et al.65 показват, че в случай на терминални алкини, два еквивалента мед участват в активирането на реактивността на всяка молекула към азид. Предложеният механизъм протича чрез шестчленен меден метален пръстен, образуван чрез координация на азид към σ-свързан меден ацетилид с π-свързана мед като стабилен донорен лиганд. Триазолил медните производни се образуват чрез свиване на пръстена, последвано от разлагане на протони, за да се получат триазолови продукти и да се затвори каталитичният цикъл.
Въпреки че ползите от устройствата за поточна химия са добре документирани, съществува желание за интегриране на аналитични инструменти в тези системи за мониторинг на процесите на място и в реално време66,67. UAM се оказа подходящ метод за проектиране и производство на високосложни 3D поточни реактори, изработени от каталитично активни, топлопроводими материали с директно вградени сензорни елементи (Фигура 4).
Алуминиево-меден проточен реактор, изработен чрез ултразвуково адитивно производство (UAM) със сложна вътрешна канална структура, вградени термодвойки и каталитична реакционна камера. За визуализиране на вътрешните флуидни пътища е показан и прозрачен прототип, изработен с помощта на стереолитография.
За да се гарантира, че реакторите са изработени за бъдещи органични реакции, разтворителите трябва да бъдат безопасно нагрявани над точката на кипене; те са тествани под налягане и температура. Тестът под налягане показа, че системата поддържа стабилно и постоянно налягане дори при повишено системно налягане (1,7 MPa). Хидростатичният тест е проведен при стайна температура, като се използва H2O като флуид.
Свързването на вградената (Фигура 1) термодвойка към регистратора на данни за температурата показа, че термодвойката е с 6 °C (± 1 °C) по-ниска от програмираната температура в системата FlowSyn. Обикновено повишаване на температурата с 10 °C води до удвояване на скоростта на реакцията, така че температурна разлика само от няколко градуса може значително да промени скоростта на реакцията. Тази разлика се дължи на загубата на температура в цялото тяло на реактора поради високата термична дифузия на материалите, използвани в производствения процес. Това термично отклонение е постоянно и следователно може да се отчете при настройката на оборудването, за да се гарантира достигането и измерването на точни температури по време на реакцията. Следователно, този онлайн инструмент за наблюдение улеснява стриктния контрол на температурата на реакцията и улеснява по-точното оптимизиране на процеса и разработването на оптимални условия. Тези сензори могат да се използват и за идентифициране на екзотермични реакции и предотвратяване на неконтролируеми реакции в мащабни системи.
Реакторът, представен в тази работа, е първият пример за приложението на UAM технологията за производство на химични реактори и разглежда няколко основни ограничения, свързани понастоящем с AM/3D печатането на тези устройства, като например: (i) преодоляване на докладваните проблеми, свързани с обработката на медни или алуминиеви сплави, (ii) подобрена вътрешна разделителна способност на канала в сравнение с техниките за прахово легло (PBF), като например селективно лазерно топене (SLM)25,69; Лош поток на материала и грапава текстура на повърхността26; (iii) Намалена температура на обработка, което улеснява директното свързване на сензори, което не е възможно при технологията на прахово легло, (v) преодолява лошите механични свойства и чувствителността на компонентите на полимерна основа към различни често срещани органични разтворители17,19.
Функционалността на реактора беше демонстрирана чрез серия от медно-катализирани реакции на алкин азид циклоприсъединяване при условия на непрекъснат поток (фиг. 2). Ултразвуково отпечатаният меден реактор, подробно показан на Фигура 4, беше интегриран с търговска поточна система и използван за синтезиране на библиотечни азиди от различни 1,4-дизаместени 1,2,3-триазоли чрез температурно контролирана реакция на ацетилен и алкилови групи халиди в присъствието на натриев хлорид (Фигура 3). Използването на подход с непрекъснат поток смекчава опасенията за безопасността, които могат да възникнат при периодични процеси, тъй като тази реакция произвежда силно реактивни и опасни азидни междинни продукти [317], [318]. Първоначално реакцията беше оптимизирана за циклоприсъединяване на фенилацетилен и йодоетан (Схема 1 – Циклоприсъединяване на фенилацетилен и йодоетан) (виж Фигура 5).
(Горе вляво) Схема на инсталацията, използвана за включване на 3DP реактора в поточната система (горе вдясно), получена в оптимизираната (долна) схема на циклоприсъединителната схема на Huisgen 57 между фенилацетилен и йодоетан за оптимизация и показваща оптимизираните параметри на скоростта на превръщане на реакцията.
Чрез контролиране на времето на престой на реагентите в каталитичната част на реактора и внимателно наблюдение на реакционната температура с директно интегрирана термодвойка, реакционните условия могат да бъдат оптимизирани бързо и точно с минимален разход на време и материали. Бързо беше установено, че най-високите конверсии са получени, когато са използвани време на престой от 15 минути и реакционна температура от 150 °C. От графиката на коефициентите на софтуера MODDE може да се види, че както времето на престой, така и реакционната температура се считат за важни термини на модела. Стартирането на вградения оптимизатор, използвайки тези избрани термини, генерира набор от реакционни условия, предназначени да максимизират площите на пиковете на продукта, като същевременно намалят площите на пиковете на изходния материал. Тази оптимизация доведе до 53% конверсия на триазоловия продукт, което съвпада точно с прогнозата на модела от 54%.
Въз основа на литературата, показваща, че медният(I) оксид (Cu2O) може да действа като ефективен каталитичен вид върху нулевалентни медни повърхности в тези реакции, е изследвана способността за предварително окисляване на повърхността на реактора преди провеждане на реакцията в поток70,71. Реакцията между фенилацетилен и йодоетан е проведена отново при оптимални условия и добивите са сравнени. Наблюдавано е, че тази подготовка води до значително увеличение на конверсията на изходния материал, която е изчислена на >99%. Въпреки това, мониторингът чрез HPLC показа, че тази конверсия значително намалява прекомерно продължителното време на реакция до приблизително 90 минути, след което активността изглежда се изравнява и достига „стационарно състояние“. Това наблюдение предполага, че източникът на каталитична активност се получава от повърхностния меден оксид, а не от нулевалентния меден субстрат. Металът Cu се окислява лесно при стайна температура, за да образува CuO и Cu2O, които не са самозащитни слоеве. Това елиминира необходимостта от добавяне на спомагателен източник на мед(II) за съвместно съставяне71.