Dankie dat u Nature.com besoek het. Die blaaierweergawe wat u gebruik, het beperkte ondersteuning vir CSS. Vir die beste ervaring beveel ons aan dat u 'n opgedateerde blaaier gebruik (of versoenbaarheidsmodus in Internet Explorer afskakel). Intussen, om voortgesette ondersteuning te verseker, sal ons die webwerf sonder style en JavaScript vertoon.
Additiewe vervaardiging verander die manier waarop navorsers en nyweraars chemiese toestelle ontwerp en vervaardig om aan hul spesifieke behoeftes te voldoen. In hierdie werk rapporteer ons die eerste voorbeeld van 'n vloeireaktor wat gevorm word deur die vastetoestand-metaalplaatlamineringstegniek Ultrasoniese Additiewe Vervaardiging (UAM) met direk geïntegreerde katalitiese onderdele en sensorelemente. UAM-tegnologie oorkom nie net baie van die beperkings wat tans verband hou met die additiewe vervaardiging van chemiese reaktore nie, maar dit verhoog ook die vermoëns van sulke toestelle aansienlik. 'n Reeks biologies belangrike 1,4-disubstitueerde 1,2,3-triasoolverbindings is suksesvol gesintetiseer en geoptimaliseer deur 'n Cu-gemedieerde Huisgen 1,3-dipolêre sikloadditiereaksie met behulp van 'n UAM-chemie-opstelling. Deur die unieke eienskappe van UAM en deurlopende vloeiverwerking te benut, is die toestel in staat om voortdurende reaksies te kataliseer terwyl dit ook intydse terugvoer verskaf vir reaksiemonitering en -optimalisering.
As gevolg van sy beduidende voordele bo sy grootmaat-eweknie, is vloeichemie 'n belangrike en groeiende veld in beide akademiese en industriële omgewings as gevolg van sy vermoë om die selektiwiteit en doeltreffendheid van chemiese sintese te verhoog. Dit strek van eenvoudige organiese molekulevorming1 tot farmaseutiese verbindings2,3 en natuurlike produkte4,5,6. Meer as 50% van reaksies in die fyn chemiese en farmaseutiese nywerhede kan baat vind by die gebruik van deurlopende vloeiverwerking7.
In onlangse jare was daar 'n groeiende tendens van groepe wat tradisionele glasware- of vloeichemietoerusting wil vervang met aanpasbare additiewe vervaardiging (AM) chemie-"reaksievate"8. Die iteratiewe ontwerp, vinnige produksie en driedimensionele (3D) vermoëns van hierdie tegnieke is voordelig vir diegene wat hul toestelle wil aanpas by 'n spesifieke stel reaksies, toestelle of toestande. Tot op hede het hierdie werk byna uitsluitlik gefokus op die gebruik van polimeer-gebaseerde 3D-druktegnieke soos stereolitografie (SL)9,10,11, gesmelte afsettingsmodellering (FDM)8,12,13,14 en inkstraaldrukwerk 7, 15, 16. Die gebrek aan robuustheid en vermoë van sulke toestelle om 'n wye reeks chemiese reaksies/ontledings uit te voer17, 18, 19, 20 is 'n belangrike beperkende faktor vir breër implementering van AM in hierdie veld17, 18, 19, 20.
As gevolg van die toenemende gebruik van vloeichemie en die gunstige eienskappe wat met AM geassosieer word, is daar 'n behoefte om meer gevorderde tegnieke te ondersoek wat gebruikers in staat stel om vloeireaksievate met verbeterde chemiese en analitiese vermoëns te vervaardig. Hierdie tegnieke behoort gebruikers in staat te stel om te kies uit 'n reeks hoogs robuuste of funksionele materiale wat 'n wye reeks reaksietoestande kan hanteer, terwyl dit ook verskeie vorme van analitiese uitsette van die toestel fasiliteer om reaksiemonitering en -beheer moontlik te maak.
Een additiewe vervaardigingsproses wat die potensiaal het om pasgemaakte chemiese reaktore te ontwikkel, is Ultrasoniese Additiewe Vervaardiging (UAM). Hierdie vastetoestand-plaatlamineringstegniek pas ultrasoniese ossillasies toe op dun metaalfoelies om hulle laag vir laag saam te voeg met minimale grootmaatverhitting en 'n hoë mate van plastiese vloei 21, 22, 23. Anders as die meeste ander AM-tegnologieë, kan UAM direk geïntegreer word met subtraktiewe vervaardiging, bekend as 'n hibriede vervaardigingsproses, waarin in-situ periodieke rekenaar numeriese beheer (CNC) frees of laserbewerking die netto vorm van 'n laag gebonde materiaal 24, 25 definieer. Dit beteken dat die gebruiker nie beperk word deur die probleme wat verband hou met die verwydering van oorblywende rou boumateriaal uit klein vloeistofkanale nie, wat dikwels die geval is met poeier- en vloeibare AM-stelsels 26,27,28. Hierdie ontwerpvryheid strek ook tot die beskikbare materiaalkeuses – UAM kan termies soortgelyke en uiteenlopende materiaalkombinasies in 'n enkele prosesstap bind. Die keuse van materiaalkombinasies buite die smeltproses beteken dat die meganiese en chemiese eise van spesifieke toepassings beter nagekom kan word. Benewens vastetoestandbinding, is 'n ander verskynsel wat teëgekom word... tydens ultrasoniese binding is die hoë vloei van plastiekmateriale by relatief lae temperature29,30,31,32,33. Hierdie unieke kenmerk van UAM kan die inbedding van meganiese/termiese elemente tussen metaallae sonder skade vergemaklik. UAM-ingebedde sensors kan die aflewering van intydse inligting vanaf die toestel na die gebruiker deur middel van geïntegreerde analise vergemaklik.
Die outeurs se vorige werk32 het die vermoë van die UAM-proses gedemonstreer om metaalagtige 3D-mikrofluidiese strukture met geïntegreerde sensoriese vermoëns te skep. Dit is 'n toestel wat slegs vir monitering gebruik word. Hierdie artikel bied die eerste voorbeeld van 'n mikrofluidiese chemiese reaktor wat deur UAM vervaardig is; 'n aktiewe toestel wat nie net chemiese sintese monitor nie, maar ook veroorsaak deur struktureel geïntegreerde katalisatormateriale. Die toestel kombineer verskeie voordele wat verband hou met UAM-tegnologie in die vervaardiging van 3D-chemiese toestelle, soos: die vermoë om volledige 3D-ontwerpe direk vanaf rekenaargesteunde ontwerp (CAD) modelle in produkte om te skakel; multimateriaalvervaardiging om hoë termiese geleidingsvermoë en katalitiese materiale te kombineer; en die inbedding van termiese sensors direk tussen reagensstrome vir presiese reaksietemperatuurmonitering en -beheer. Om die funksionaliteit van die reaktor te demonstreer, is 'n biblioteek van farmaseuties belangrike 1,4-gedisubstitueerde 1,2,3-triasoolverbindings gesintetiseer deur kopergekataliseerde Huisgen 1,3-dipolêre sikloaddisie. Hierdie werk beklemtoon hoe die benutting van materiaalwetenskap en rekenaargesteunde ontwerp nuwe geleenthede en moontlikhede vir chemie deur middel van multidissiplinêre navorsing kan oopmaak.
Alle oplosmiddels en reagense is aangekoop van Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI of Fischer Scientific en is sonder voorafgaande suiwering gebruik. 1H- en 13C-NMR-spektra wat onderskeidelik by 400 MHz en 100 MHz opgeneem is, is verkry met behulp van 'n JEOL ECS-400 400 MHz-spektrometer of 'n Bruker Avance II 400 MHz-spektrometer en CDCl3 of (CD3)2SO as oplosmiddel. Alle reaksies is uitgevoer met behulp van die Uniqsis FlowSyn-vloeichemieplatform.
UAM is gebruik om alle toestelle in hierdie studie te vervaardig. Die tegnologie is in 1999 uitgevind, en die tegniese besonderhede, bedryfsparameters en ontwikkelings sedert die uitvinding daarvan kan bestudeer word deur die volgende gepubliseerde materiaal34,35,36,37. Die toestel (Figuur 1) is geïmplementeer met behulp van 'n ultra-hoë krag, 9kW SonicLayer 4000® UAM-stelsel (Fabrisonic, OH, VSA). Die materiale wat gekies is vir die vervaardiging van die vloeitoestel was Cu-110 en Al 6061. Cu-110 het 'n hoë koperinhoud (minimum 99.9% koper), wat dit 'n goeie kandidaat maak vir koper-gekataliseerde reaksies, en word dus gebruik as 'n "aktiewe laag binne 'n mikroreaktor." Al 6061O word gebruik as 'n "bulk"-materiaal, ook die inbeddingslaag wat gebruik word vir analise; die inbedding van die hulpkomponent van die legering en die gegloeide toestand gekombineer met die Cu-110-laag. Al 6061O is 'n materiaal wat bewys is dat dit hoogs versoenbaar is met UAM-prosesse38. 39, 40, 41 en is getoets en chemies stabiel gevind met die reagense wat in hierdie werk gebruik is. Die kombinasie van Al 6061 O met Cu-110 word ook as 'n versoenbare materiaalkombinasie vir UAM beskou en is dus 'n geskikte materiaal vir hierdie studie. 38,42 Hierdie toestelle word in Tabel 1 hieronder gelys.
Reaktorvervaardigingstadiums (1) Al 6061-substraat (2) Vervaardiging van onderste kanaal wat op koperfoelie gesit is (3) Inbedding van termokoppels tussen lae (4) Boonste kanaal (5) Inlaat en uitlaat (6) Monolitiese reaktor.
Die ontwerpfilosofie van die vloeistofpad is om 'n ingewikkelde pad te gebruik om die afstand wat vloeistof binne die skyfie beweeg, te verhoog, terwyl die skyfie op 'n hanteerbare grootte gehou word. Hierdie toename in afstand is wenslik om die interaksietyd tussen katalisator en reagens te verhoog en uitstekende produkopbrengste te bied. Die skyfies gebruik 90°-buigings aan die punte van die reguit pad om turbulente vermenging binne die toestel44 te veroorsaak en die kontaktyd van die vloeistof met die oppervlak (katalisator) te verhoog. Om die vermenging wat bereik kan word verder te verhoog, bevat die reaktorontwerp twee reagensinlate wat by die Y-aansluiting gekombineer is voordat hulle die serpentynmenggedeelte binnegaan. Die derde inlaat, wat die stroom halfpad deur sy verblyfplek sny, word ingesluit in die ontwerp van toekomstige meerstap-reaksiesinteses.
Alle kanale het 'n vierkantige profiel (geen trekhoeke nie), die resultaat van die periodieke CNC-freeswerk wat gebruik word om die kanaalgeometrie te skep. Die kanaaldimensies word gekies om 'n hoë (vir 'n mikroreaktor) volume-uitset te verseker, terwyl dit klein genoeg is om oppervlakinteraksies (katalisators) vir die meeste van die bevatte vloeistowwe te vergemaklik. Die toepaslike grootte is gebaseer op die outeurs se vorige ervaring met metaal-fluidiese toestelle vir die reaksie. Die interne afmetings van die finale kanaal was 750 µm x 750 µm en die totale reaktorvolume was 1 ml. 'n Geïntegreerde konnektor (1/4″—28 UNF-draad) is in die ontwerp ingesluit om eenvoudige koppelvlak van die toestel met kommersiële vloeichemie-toerusting moontlik te maak. Die kanaalgrootte word beperk deur die dikte van die foeliemateriaal, die meganiese eienskappe daarvan en die bindingsparameters wat met ultrasonika gebruik word. By 'n spesifieke breedte vir 'n gegewe materiaal sal die materiaal in die geskepte kanaal "sak". Daar is tans geen spesifieke model vir hierdie berekening nie, dus word die maksimum kanaalwydte vir 'n gegewe materiaal en ontwerp eksperimenteel bepaal; in hierdie geval sal 'n breedte van 750 μm nie deursakking veroorsaak nie.
Die vorm (vierkant) van die kanaal word bepaal deur 'n vierkantige snyer te gebruik. Die vorm en grootte van die kanale kan deur CNC-masjiene verander word met behulp van verskillende snygereedskap om verskillende vloeitempo's en eienskappe te verkry. 'n Voorbeeld van die skep van 'n geboë kanaalvorm met behulp van die 125 μm-gereedskap kan gevind word in die werk van Monaghan45. Wanneer die foelielaag op 'n planêre manier neergelê word, sal die oorleg van foeliemateriaal oor die kanale 'n plat (vierkantige) afwerking hê. In hierdie werk is 'n vierkantige buitelyn gebruik om die simmetrie van die kanaal te handhaaf.
Tydens 'n voorafgeprogrammeerde pouse in vervaardiging word termokoppeltemperatuurprobes (Tipe K) direk in die toestel tussen die boonste en onderste kanaalgroepe ingebed (Figuur 1 – Fase 3). Hierdie termokoppels kan temperatuurveranderinge van −200 tot 1350 °C monitor.
Die metaalafsettingsproses word uitgevoer deur 'n UAM-horing met behulp van 'n 25,4 mm wye, 150 mikron dik metaalfoelie. Hierdie foelielae word in 'n reeks aangrensende stroke gebind om die hele bou-area te bedek; die grootte van die neergelegde materiaal is groter as die finale produk, aangesien die subtraktiewe proses die finale netto vorm produseer. CNC-bewerking word gebruik om die eksterne en interne kontoere van die toerusting te bewerkstellig, wat lei tot 'n oppervlakafwerking van die toerusting en kanale gelyk aan die gekose gereedskap- en CNC-prosesparameters (ongeveer 1,6 μm Ra in hierdie voorbeeld). Deurlopende, deurlopende ultrasoniese materiaalafsettings- en bewerkingssiklusse word dwarsdeur die toestelvervaardigingsproses gebruik om te verseker dat dimensionele akkuraatheid gehandhaaf word en dat die voltooide onderdeel aan CNC-afwerkingsfrees-akkuraatheidsvlakke sal voldoen. Die kanaalwydte wat vir hierdie toestel gebruik word, is klein genoeg om te verseker dat die foeliemateriaal nie in die vloeistofkanaal "sak" nie, sodat die kanaal 'n vierkantige dwarssnit behou. Moontlike gapings in foeliemateriaal en UAM-prosesparameters is eksperimenteel bepaal deur 'n vervaardigingsvennoot (Fabrisonic LLC, VSA).
Studies het getoon dat min elementêre diffusie by die UAM-bindingskoppelvlak 46, 47 plaasvind sonder addisionele termiese behandeling, dus vir die toestelle in hierdie werk bly die Cu-110-laag onderskeibaar van die Al 6061-laag en verander dit skielik.
Installeer 'n voorafgekalibreerde 250 psi (1724 kPa) terugdrukreguleerder (BPR) na die uitlaat van die reaktor en pomp water deur die reaktor teen 'n tempo van 0.1 tot 1 mL min-1. Die reaktordruk is gemonitor met behulp van die FlowSyn ingeboude stelseldruksensor om te verifieer dat die stelsel 'n konstante, bestendige druk kon handhaaf. Potensiële temperatuurgradiënte oor die vloeireaktor is getoets deur enige verskille tussen die termokoppels wat in die reaktor ingebed is en dié wat in die FlowSyn-skyfieverhittingsplaat ingebed is, te identifiseer. Dit word bereik deur die programmeerbare warmplaattemperatuur tussen 100 en 150 °C in 25 °C-inkremente te varieer en enige verskille tussen die geprogrammeerde en aangetekende temperature aan te teken. Dit is bereik met behulp van 'n tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, VK) en gepaardgaande PicoLog-sagteware.
Die sikloaddisie-reaksiekondisies van fenielasetileen en jodoëtaan is geoptimaliseer (Skema 1 - Sikloaddisie van fenielasetileen en jodoëtaan). Hierdie optimalisering is uitgevoer deur 'n volledige faktoriële ontwerp van eksperimente (DOE) benadering, met behulp van temperatuur en verblyftyd as veranderlike parameters, terwyl die alkyn:asied-verhouding op 1:2 vasgestel is.
Afsonderlike oplossings van natriumasied (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoëtaan (0.25 M, DMF), en fenielasetileen (0.125 M, DMF) is voorberei. 'n 1.5 mL-aliquot van elke oplossing is gemeng en deur die reaktor gepomp teen die verlangde vloeitempo en temperatuur. Die modelrespons is geneem as die piekoppervlakteverhouding van triasoolproduk tot fenielasetileen-uitgangsmateriaal en bepaal deur hoëprestasievloeistofchromatografie (HPLC). Vir die konsekwentheid van analise is alle reaksies gemonster net nadat die reaksiemengsel die reaktor verlaat het. Die parameterreekse wat vir optimalisering gekies is, word in Tabel 2 getoon.
Alle monsters is geanaliseer met behulp van 'n Chromaster HPLC-stelsel (VWR, PA, VSA) wat bestaan ​​uit 'n kwaternêre pomp, kolomoond, veranderlike golflengte UV-detektor en outomatiese monsternemer. Die kolom was 'n Equivalence 5 C18 (VWR, PA, VSA), 4.6 × 100 mm in grootte, 5 µm deeltjiegrootte, gehou by 40 °C. Die oplosmiddel was isokraties 50:50 metanol:water teen 'n vloeitempo van 1.5 mL.min-1. Die inspuitvolume was 5 µL en die detektorgolflengte was 254 nm. Die % piekarea vir die DOE-monster is bereken uit slegs die piekarea van die oorblywende alkyn- en triasoolprodukte. Inspuiting van die uitgangsmateriaal maak die identifisering van relevante pieke moontlik.
Deur die reaktoranalise-uitset aan die MODDE DOE-sagteware (Umetrics, Malmö, Swede) te koppel, is 'n deeglike analise van resultate-tendense en die bepaling van optimale reaksietoestande vir hierdie sikloaddisie moontlik gemaak. Deur die ingeboude optimiseerder te gebruik en alle belangrike modelterme te kies, word 'n stel reaksietoestande opgelewer wat ontwerp is om die piekarea van die produk te maksimeer terwyl die piekarea vir asetileen-uitgangsmateriaal verminder word.
Die oksidasie van oppervlakkoper binne die katalitiese reaksiekamer is bewerkstellig deur 'n oplossing van waterstofperoksied (36%) te gebruik wat deur die reaksiekamer vloei (vloeitempo = 0.4 mL min-1, verblyftyd = 2.5 min) voor die sintese van elke triasoolverbindingsbiblioteek.
Sodra 'n optimale stel toestande geïdentifiseer is, is dit op 'n reeks asetileen- en haloalkaanderivate toegepas om die samestelling van 'n klein biblioteeksintese moontlik te maak, en sodoende die vermoë te vestig om hierdie toestande op 'n wyer reeks potensiële reagense toe te pas (Figuur 1).2).
Berei afsonderlike oplossings van natriumasied (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkane (0.25 M, DMF) en alkyne (0.125 M, DMF) voor. 3 mL-monsters van elke oplossing is gemeng en deur die reaktor gepomp teen 75 µL.min-1 en 150 °C. Die totale volume is in 'n flessie versamel en verdun met 10 mL etielasetaat. Die monsteroplossing is met 3 × 10 mL water gewas. Die waterige lae is gekombineer en met 10 mL etielasetaat geëkstraheer; die organiese lae is toe gekombineer, met 3 x 10 mL pekelwater gewas, oor MgSO4 gedroog en gefiltreer, waarna die oplosmiddel in vakuum verwyder is. Die monsters is gesuiwer deur kolomchromatografie op silikagel met behulp van etielasetaat voor analise deur 'n kombinasie van HPLC, 1H NMR, 13C NMR en hoëresolusie-massaspektrometrie (HR-MS).
Alle spektra is verkry met behulp van 'n Thermofischer-presisie Orbitrap-resolusiemassaspektrometer met ESI as die ionisasiebron. Alle monsters is voorberei met asetonitriel as oplosmiddel.
TLC-analise is uitgevoer op aluminium-gesteunde silikaplate. Plate is gevisualiseer deur UV-lig (254 nm) of vanillienkleuring en verhitting.
Alle monsters is geanaliseer met behulp van 'n VWR Chromaster (VWR International Bpk., Leighton Buzzard, VK) stelsel toegerus met 'n outomatiese monsternemer, kolomoond binêre pomp en enkelgolflengtedetektor. Die kolom wat gebruik is, was 'n ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Bpk., Aberdeen, Skotland).
Inspuitings (5 µL) is direk vanaf verdunde ru-reaksiemengsel (1:10 verdunning) gemaak en met water:metanol (50:50 of 70:30) geanaliseer, behalwe vir sommige monsters wat die 70:30 oplosmiddelstelsel (aangedui as 'n stergetal) teen 'n vloeitempo van 1.5 mL/min gebruik het. Die kolom is by 40 °C gehou. Die detektorgolflengte is 254 nm.
Die % piekarea van die monster is bereken vanaf die piekarea van die oorblywende alkyn, slegs die triasoolproduk, en die inspuiting van die uitgangsmateriaal het die identifisering van die relevante pieke moontlik gemaak.
Alle monsters is geanaliseer met behulp van 'n Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibrasiestandaarde is voorberei met behulp van 'n 1000 dpm Cu-standaardoplossing in 2% salpetersuur (SPEX Certi Prep). Alle standaarde is voorberei in 'n 5% DMF- en 2% HNO3-oplossing, en alle monsters is 20-voudig verdun in die monster DMF-HNO3-oplossing.
UAM gebruik ultrasoniese metaalsweiswerk as 'n bindingstegniek vir die metaalfoeliemateriaal wat gebruik word om die finale samestelling te bou. Ultrasoniese metaalsweiswerk gebruik 'n vibrerende metaalgereedskap (genoem 'n horing of ultrasoniese horing) om druk toe te pas op die foelielaag/voorheen gekonsolideerde laag wat gebind moet word terwyl die materiaal vibreer. Vir deurlopende werking is die sonotrode silindries en rol oor die oppervlak van die materiaal, wat die hele area bind. Wanneer druk en vibrasie toegepas word, kan die oksiede op die oppervlak van die materiaal kraak. Voortgesette druk en vibrasie kan veroorsaak dat die skurwe dele van die materiaal ineenstort 36. Intieme kontak met plaaslik geïnduseerde hitte en druk lei dan tot vastetoestandbinding by materiaalkoppelvlakke; dit kan ook adhesie bevorder deur veranderinge in oppervlakenergie 48. Die aard van die bindingsmeganisme oorkom baie van die probleme wat verband hou met die veranderlike smelttemperatuur en hoë temperatuur-nagevolge wat in ander additiewe vervaardigingstegnieke genoem word. Dit maak voorsiening vir direkte binding (d.w.s. sonder oppervlakmodifikasie, vulstowwe of kleefmiddels) van veelvuldige lae van verskillende materiale in 'n enkele gekonsolideerde struktuur.
'n Tweede gunstige faktor vir UAM is die hoë mate van plastiese vloei wat in metaalmateriale waargeneem word, selfs by lae temperature, d.w.s. ver onder die smeltpunt van metaalmateriale. Die kombinasie van ultrasoniese ossillasie en druk veroorsaak hoë vlakke van plaaslike korrelgrensmigrasie en herkristallisasie sonder die groot temperatuurstyging wat tradisioneel met grootmaatmateriale geassosieer word. Tydens die konstruksie van die finale samestelling kan hierdie verskynsel benut word om aktiewe en passiewe komponente tussen lae metaalfoelie, laag vir laag, in te bed. Elemente soos optiese vesels 49, versterkings 46, elektronika 50 en termokoppels (hierdie werk) is almal suksesvol in UAM-strukture ingebed om aktiewe en passiewe saamgestelde samestellings te skep.
In hierdie werk is beide die verskillende materiaalbindings- en interkalasiemoontlikhede van UAM gebruik om die uiteindelike katalitiese temperatuurmoniteringsmikroreaktor te skep.
In vergelyking met palladium (Pd) en ander algemeen gebruikte metaalkatalisators, het Cu-katalise verskeie voordele: (i) Ekonomies is Cu goedkoper as baie ander metale wat in katalise gebruik word en is dus 'n aantreklike opsie vir die chemiese verwerkingsbedryf (ii) Die reeks Cu-gekataliseerde kruiskoppelingsreaksies neem toe en blyk ietwat komplementêr te wees tot Pd-gebaseerde metodologieë51,52,53 (iii) Cu-gekataliseerde reaksies werk goed in die afwesigheid van ander ligande. Hierdie ligande is dikwels struktureel eenvoudig en goedkoop indien verlang, terwyl dié wat in Pd-chemie gebruik word, dikwels kompleks, duur en luggevoelig is. (iv) Cu, veral bekend vir sy vermoë om alkyne in sintese te bind. Byvoorbeeld, bimetaal-gekataliseerde Sonogashira-koppeling en sikloaddisie met asiede (klikchemie). (v) Cu is ook in staat om die arilering van verskeie nukleofiele in Ullmann-tipe reaksies te bevorder.
Voorbeelde van heterogenisering van al hierdie reaksies is onlangs in die teenwoordigheid van Cu(0) gedemonstreer. Dit is grootliks te danke aan die farmaseutiese industrie en die groeiende fokus op metaalkatalisatorherwinning en hergebruik55,56.
Die 1,3-dipolêre sikloadditiereaksie tussen asetileen en asied aan 1,2,3-triasool, wat deur Huisgen in die 1960's57 gepionier is, word as 'n sinergistiese demonstrasiereaksie beskou. Die gevolglike 1,2,3-triasoolmolekules is van besondere belang as farmakofoor op die gebied van geneesmiddelontdekking vanweë hul biologiese toepassings en gebruik in verskeie terapeutiese middels 58.
Hierdie reaksie het weer in fokus gekom toe Sharpless en ander die konsep van "klikchemie"59 bekendgestel het. Die term "klikchemie" word gebruik om 'n robuuste, betroubare en selektiewe stel reaksies te beskryf vir die vinnige sintese van nuwe verbindings en kombinatoriese biblioteke via heteroatoombinding (CXC)60. Die sintetiese aantrekkingskrag van hierdie reaksies spruit uit hul geassosieerde hoë opbrengste, reaksiekondisies is eenvoudig, suurstof- en waterbestandheid, en produkskeiding is eenvoudig61.
Die klassieke Huisgen 1,3-dipool sikloaddisie behoort nie tot die kategorie van "klikchemie" nie. Medal en Sharpless het egter gedemonstreer dat hierdie asied-alkyn-koppelingsgebeurtenis 107 tot 108 in die teenwoordigheid van Cu(I) ondergaan in vergelyking met die ongekataliseerde 1,3-dipolêre sikloaddisie 62,63 beduidende tempoversnelling. Hierdie verbeterde reaksiemeganisme vereis nie beskermende groepe of strawwe reaksietoestande nie en lewer byna volledige omskakeling en selektiwiteit na 1,4-disubstitueerde 1,2,3-triasole (anti-1,2,3-triasool) op 'n tydskaal (Figuur 3).
Isometriese resultate van konvensionele en koper-gekataliseerde Huisgen sikloaddisies. Cu(I)-gekataliseerde Huisgen sikloaddisies lewer slegs 1,4-disubstitueerde 1,2,3-triasole, terwyl termies geïnduseerde Huisgen sikloaddisies tipies 1,4- en 1,5-triasole 1:1 mengsel van stereoisomere van asole lewer.
Die meeste protokolle behels die reduksie van stabiele Cu(II)-bronne, soos die reduksie van CuSO4- of Cu(II)/Cu(0)-spesies se ko-kombinasie met natriumsoute. In vergelyking met ander metaalgekataliseerde reaksies, het die gebruik van Cu(I) die grootste voordele dat dit goedkoop en maklik hanteerbaar is.
Kinetiese en isotopiese etiketteringstudies deur Worrell et al. 65 het getoon dat, in die geval van terminale alkyne, twee ekwivalente koper betrokke is by die aktivering van die reaktiwiteit van elke molekule teenoor asied. Die voorgestelde meganisme verloop deur 'n sesledige kopermetaalring wat gevorm word deur die koördinasie van asied tot σ-gebonde koperasetielied met π-gebonde koper as 'n stabiele skenkerligand. Triasolielkoperderivate word gevorm deur ringkrimping, gevolg deur protonontbinding om triasoolprodukte te verskaf en die katalitiese siklus te sluit.
Alhoewel die voordele van vloeichemie-toestelle goed gedokumenteer is, is daar 'n begeerte om analitiese gereedskap in hierdie stelsels te integreer vir in-lyn, in-situ, prosesmonitering66,67. VMB het bewys dat dit 'n geskikte metode is vir die ontwerp en vervaardiging van hoogs komplekse 3D-vloeireaktore gemaak van katalisaties aktiewe, termies geleidende materiale met direk ingebedde sensorelemente (Figuur 4).
Aluminium-koper vloeireaktor vervaardig deur ultrasoniese additiewe vervaardiging (UAM) met komplekse interne kanaalstruktuur, ingebedde termokoppels en katalitiese reaksiekamer. Om interne vloeistofpaaie te visualiseer, word 'n deursigtige prototipe wat met behulp van stereolitografie vervaardig is, ook getoon.
Om te verseker dat die reaktore vir toekomstige organiese reaksies vervaardig word, moet oplosmiddels veilig bo kookpunt verhit word; hulle word onder druk- en temperatuurtoetsing geplaas. Die druktoets het getoon dat die stelsel 'n stabiele en konstante druk handhaaf, selfs met 'n verhoogde stelseldruk (1.7 MPa). Die hidrostatiese toets is by kamertemperatuur uitgevoer met H2O as die vloeistof.
Deur die ingebedde (Figuur 1) termokoppel aan die temperatuurdatalogger te koppel, is getoon dat die termokoppel 6 °C (± 1 °C) koeler was as die geprogrammeerde temperatuur op die FlowSyn-stelsel. Tipies lei 'n temperatuurtoename van 10 °C tot 'n verdubbeling van die reaksiesnelheid, dus kan 'n temperatuurverskil van net 'n paar grade die reaksiesnelheid aansienlik verander. Hierdie verskil is te wyte aan die temperatuurverlies dwarsdeur die reaktorliggaam as gevolg van die hoë termiese diffusiwiteit van die materiale wat in die vervaardigingsproses gebruik word. Hierdie termiese drywing is konsekwent en kan dus in die toerustingopstelling in ag geneem word om te verseker dat akkurate temperature tydens die reaksie bereik en gemeet word. Daarom vergemaklik hierdie aanlyn moniteringsinstrument streng beheer van reaksietemperatuur en meer akkurate prosesoptimalisering en ontwikkeling van optimale toestande. Hierdie sensors kan ook gebruik word om reaksie-eksoterme te identifiseer en wegholreaksies in grootskaalse stelsels te voorkom.
Die reaktor wat in hierdie werk aangebied word, is die eerste voorbeeld van die toepassing van UAM-tegnologie op die vervaardiging van chemiese reaktore en spreek verskeie groot beperkings aan wat tans verband hou met AM/3D-drukwerk van hierdie toestelle, soos: (i) die oorkoming van die gerapporteerde probleme wat verband hou met koper- of aluminiumlegeringsverwerking (ii) verbeterde interne kanaalresolusie in vergelyking met poeierbedfusie (PBF) tegnieke soos selektiewe lasersmelting (SLM)25,69 Swak materiaalvloei en growwe oppervlaktekstuur26 (iii) Verlaagde verwerkingstemperatuur, wat direkte binding van sensors vergemaklik, wat nie moontlik is in poeierbedtegnologie nie, (v) oorkom swak meganiese eienskappe en sensitiwiteit van polimeer-gebaseerde komponente vir 'n verskeidenheid algemene organiese oplosmiddels17,19.
Die funksionaliteit van die reaktor is gedemonstreer deur 'n reeks kopergekataliseerde alkynasied-sikloaddisie-reaksies onder deurlopende vloeitoestande (Fig. 2). Die ultrasonies-gedrukte koperreaktor wat in Figuur 4 uiteengesit word, is geïntegreer met 'n kommersiële vloeistelsel en gebruik om biblioteekasiede van verskeie 1,4-disubstitueerde 1,2,3-triasole te sintetiseer via die temperatuurbeheerde reaksie van asetileen en alkielgroephaliede in die teenwoordigheid van natriumchloried (Figuur 3). Die gebruik van 'n deurlopende vloeibenadering verminder die veiligheidskwessies wat in bondelprosesse kan ontstaan, aangesien hierdie reaksie hoogs reaktiewe en gevaarlike asied-tussenprodukte produseer [317], [318]. Aanvanklik is die reaksie geoptimaliseer vir die sikloaddisie van fenielasetileen en jodoëtaan (Skema 1 - Sikloaddisie van fenielasetileen en jodoëtaan) (sien Figuur 5).
(Links bo) Skematiese voorstelling van die opstelling wat gebruik is om die 3DP-reaktor in die vloeistelsel (regs bo) te inkorporeer wat verkry is in die geoptimaliseerde (onder) skema van die Huisgen sikloaddisie 57-skema tussen fenielasetileen en jodoëtaan vir optimalisering en wat die geoptimaliseerde parameters se reaksieomskakelingskoers toon.
Deur die verblyftyd van die reagense in die katalitiese deel van die reaktor te beheer en die reaksietemperatuur noukeurig te monitor met 'n direk geïntegreerde termokoppelsonde, kan reaksiekondisies vinnig en akkuraat geoptimaliseer word met minimale tyd- en materiaalverbruik. Daar is vinnig bepaal dat die hoogste omskakelings verkry is toe 'n verblyftyd van 15 minute en 'n reaksietemperatuur van 150 °C gebruik is. Uit die koëffisiëntgrafiek van die MODDE-sagteware kan gesien word dat beide verblyftyd en reaksietemperatuur as belangrike modelterme beskou word. Deur die ingeboude optimiseerder met behulp van hierdie geselekteerde terme te gebruik, genereer 'n stel reaksiekondisies wat ontwerp is om produkpiekareas te maksimeer terwyl die uitgangsmateriaalpiekareas verminder word. Hierdie optimalisering het 'n 53% omskakeling van die triasoolproduk opgelewer, wat nou ooreengestem het met die modelvoorspelling van 54%.
Gebaseer op die literatuur wat toon dat koper(I)oksied (Cu2O) as 'n effektiewe katalitiese spesie op nul-valente koperoppervlaktes in hierdie reaksies kan optree, is die vermoë om die reaktoroppervlak voor die uitvoering van die reaksie in vloei ondersoek70,71. Die reaksie tussen fenielasetileen en jodoëtaan is toe weer onder optimale toestande uitgevoer en die opbrengste is vergelyk. Daar is waargeneem dat hierdie voorbereiding gelei het tot 'n beduidende toename in die omskakeling van die uitgangsmateriaal, wat bereken is as >99%. Monitering deur HPLC het egter getoon dat hierdie omskakeling die oormatig langdurige reaksietyd aansienlik verminder het tot ongeveer 90 minute, waarna die aktiwiteit blykbaar afplat en 'n "bestendige toestand" bereik het. Hierdie waarneming dui daarop dat die bron van katalitiese aktiwiteit verkry word van die oppervlak koperoksied eerder as die nul-valente kopersubstraat. Cu-metaal word maklik by kamertemperatuur geoksideer om CuO en Cu2O te vorm wat nie selfbeskermende lae is nie. Dit elimineer die behoefte om 'n hulp koper(II)-bron vir ko-samestelling by te voeg71.