Tack för att du besöker Nature.com. Webbläsarversionen du använder har begränsat stöd för CSS. För bästa möjliga upplevelse rekommenderar vi att du använder en uppdaterad webbläsare (eller stänger av kompatibilitetsläge i Internet Explorer). Under tiden, för att säkerställa fortsatt stöd, kommer vi att visa webbplatsen utan stilar och JavaScript.
Additiv tillverkning förändrar hur forskare och industrialister designar och tillverkar kemiska anordningar för att möta deras specifika behov. I detta arbete rapporterar vi det första exemplet på en flödesreaktor bildad med lamineringstekniken för fasta metallplåtar, Ultraljudsadditiv tillverkning (UAM), med direkt integrerade katalytiska delar och sensorelement. UAM-tekniken övervinner inte bara många av de begränsningar som för närvarande är förknippade med additiv tillverkning av kemiska reaktorer, utan ökar också avsevärt kapaciteten hos sådana anordningar. En serie biologiskt viktiga 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazolföreningar syntetiserades och optimerades framgångsrikt genom en Cu-medierad Huisgen 1,3-dipolär cykloadditionsreaktion med hjälp av en UAM-kemiuppsättning. Genom att utnyttja de unika egenskaperna hos UAM och kontinuerlig flödesbearbetning kan anordningen katalysera pågående reaktioner samtidigt som den ger feedback i realtid för reaktionsövervakning och optimering.
På grund av dess betydande fördelar jämfört med sin bulkprodukt är flödeskemi ett viktigt och växande område i både akademiska och industriella miljöer på grund av dess förmåga att öka selektiviteten och effektiviteten i kemisk syntes. Detta sträcker sig från enkel organisk molekylbildning1 till farmaceutiska föreningar2,3 och naturprodukter4,5,6. Mer än 50 % av reaktionerna inom finkemisk och farmaceutisk industri kan dra nytta av användningen av kontinuerlig flödesbearbetning7.
Under senare år har det funnits en växande trend att grupper vill ersätta traditionell glasvaror eller flödeskemiutrustning med anpassningsbara kemiska "reaktionskärl" för additiv tillverkning (AM)8. Den iterativa designen, den snabba produktionen och de 3D-baserade (3D) funktionerna hos dessa tekniker är fördelaktiga för dem som vill anpassa sina apparater till en specifik uppsättning reaktioner, apparater eller förhållanden. Hittills har detta arbete nästan uteslutande fokuserat på användningen av polymerbaserade 3D-utskriftstekniker såsom stereolitografi (SL)9,10,11, fused deposition modeling (FDM)8,12,13,14 och bläckstråleutskrift7, 15, 16. Bristen på robusthet och förmåga hos sådana apparater att utföra ett brett spektrum av kemiska reaktioner/analyser17, 18, 19, 20 är en viktig begränsande faktor för en bredare implementering av AM inom detta område17, 18, 19, 20.
På grund av den ökande användningen av flödeskemi och de gynnsamma egenskaper som är förknippade med AM, finns det ett behov av att utforska mer avancerade tekniker som gör det möjligt för användare att tillverka flödesreaktionskärl med förbättrade kemiska och analytiska förmågor. Dessa tekniker bör göra det möjligt för användare att välja mellan en rad mycket robusta eller funktionella material som kan hantera ett brett spektrum av reaktionsförhållanden, samtidigt som de underlättar olika former av analytisk utdata från enheten för att möjliggöra reaktionsövervakning och -kontroll.
En additiv tillverkningsprocess som har potential att utveckla anpassade kemiska reaktorer är Ultraljudsadditiv tillverkning (UAM). Denna teknik för laminering av fasta material applicerar ultraljudsoscillationer på tunna metallfolier för att sammanfoga dem lager för lager med minimal bulkuppvärmning och en hög grad av plastiskt flöde 21, 22, 23. Till skillnad från de flesta andra AM-tekniker kan UAM integreras direkt med subtraktiv tillverkning, känd som en hybridtillverkningsprocess, där periodisk datornumerisk styrning (CNC) eller laserbearbetning på plats definierar nettoformen på ett lager av bundet material 24, 25. Detta innebär att användaren inte begränsas av problemen som är förknippade med att ta bort kvarvarande råmaterial från små vätskekanaler, vilket ofta är fallet med pulver- och flytande AM-system 26,27,28. Denna designfrihet sträcker sig även till de tillgängliga materialvalen – UAM kan binda termiskt liknande och olika materialkombinationer i ett enda processteg. Valet av materialkombinationer utöver smältprocessen innebär att de mekaniska och kemiska kraven för specifika applikationer kan uppfyllas bättre. Förutom fasta materialbindning uppstår ett annat fenomen. Under ultraljudsbindning är det höga flödet av plastmaterial vid relativt låga temperaturer29,30,31,32,33. Denna unika egenskap hos UAM kan underlätta inbäddning av mekaniska/termiska element mellan metalllager utan skador. UAM-inbyggda sensorer kan underlätta leverans av realtidsinformation från enheten till användaren genom integrerad analys.
Författarnas tidigare arbete32 visade UAM-processens förmåga att skapa metalliska 3D-mikrofluidiska strukturer med integrerade sensorfunktioner. Detta är en enda övervakningsanordning. Denna artikel presenterar det första exemplet på en mikrofluidisk kemisk reaktor tillverkad av UAM; en aktiv anordning som inte bara övervakar utan också inducerar kemisk syntes genom strukturellt integrerade katalysatormaterial. Anordningen kombinerar flera fördelar som är förknippade med UAM-teknik vid tillverkning av 3D-kemiska anordningar, såsom: möjligheten att konvertera fullständiga 3D-designer direkt från datorstödd design (CAD) till produkter; tillverkning av flera material för att kombinera hög värmeledningsförmåga och katalytiska material; och inbäddning av termiska sensorer direkt mellan reagensströmmar för exakt övervakning och kontroll av reaktionstemperaturen. För att demonstrera reaktorns funktionalitet syntetiserades ett bibliotek med farmaceutiskt viktiga 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazolföreningar genom kopparkatalyserad Huisgen 1,3-dipolär cykloaddition. Detta arbete belyser hur användningen av materialvetenskap och datorstödd design kan öppna upp nya möjligheter för kemi genom tvärvetenskaplig forskning.
Alla lösningsmedel och reagens köptes från Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI eller Fischer Scientific och användes utan föregående rening. 1H- och 13C-NMR-spektra registrerade vid 400 MHz respektive 100 MHz erhölls med hjälp av en JEOL ECS-400 400 MHz-spektrometer eller en Bruker Avance II 400 MHz-spektrometer och CDCl3 eller (CD3)2SO3 som lösningsmedel. Alla reaktioner utfördes med hjälp av Uniqsis FlowSyn flödeskemiplattform.
UAM användes för att tillverka alla anordningar i denna studie. Tekniken uppfanns 1999, och dess tekniska detaljer, driftsparametrar och utvecklingar sedan dess uppfinning kan studeras genom följande publicerade material34,35,36,37. Anordningen (Figur 1) implementerades med ett ultrahögeffekts 9 kW SonicLayer 4000® UAM-system (Fabrisonic, OH, USA). Materialen som valdes för tillverkning av flödesanordningen var Cu-110 och Al 6061. Cu-110 har en hög kopparhalt (minst 99,9 % koppar), vilket gör den till en bra kandidat för kopparkatalyserade reaktioner och används därför som ett "aktivt lager i en mikroreaktor". Al 6061O används som ett "bulk"-material, även som inbäddningslager som används för analys; inbäddning av legeringshjälpkomponenter och glödgat tillstånd kombinerat med Cu-110-lager. Al 6061O är ett material som har visat sig vara mycket kompatibelt med UAM-processer38, 39, 40, 41 och har testats och befunnits kemiskt stabil med de reagens som används i detta arbete. Kombinationen av Al 6061 O med Cu-110 anses också vara en kompatibel materialkombination för UAM och är därför ett lämpligt material för denna studie. 38,42 Dessa anordningar listas i tabell 1 nedan.
Reaktortillverkningssteg (1) Al 6061-substrat (2) Tillverkning av bottenkanal monterad på kopparfolie (3) Inbäddning av termoelement mellan lagren (4) Övre kanal (5) Inlopp och utlopp (6) Monolitisk reaktor.
Designfilosofin för vätskevägen är att använda en komplicerad väg för att öka avståndet som vätskan färdas inom chipet, samtidigt som chipet hålls på en hanterbar storlek. Denna ökning av avståndet är önskvärd för att öka katalysator/reagens-interaktionstiden och ge utmärkta produktutbyten. Chipsen använder 90°-böjar i ändarna av den raka vägen för att inducera turbulent blandning inom anordningen44 och öka vätskans kontakttid med ytan (katalysatorn). För att ytterligare öka den blandning som kan uppnås har reaktordesignen två reagensinlopp kombinerade vid Y-övergången innan de går in i den serpentinformade blandningssektionen. Det tredje inloppet, som skär strömmen halvvägs genom dess uppehållstid, ingår i designen av framtida flerstegsreaktionssynteser.
Alla kanaler har en fyrkantig profil (inga dragvinklar), resultatet av den periodiska CNC-fräsning som används för att skapa kanalgeometrin. Kanaldimensionerna är valda för att säkerställa en hög (för en mikroreaktor) volymutgång, samtidigt som de är tillräckligt små för att underlätta ytinteraktioner (katalysatorer) för de flesta av de ingående vätskorna. Lämplig storlek baseras på författarnas tidigare erfarenhet av metallfluidiska anordningar för reaktionen. De inre dimensionerna för den slutliga kanalen var 750 µm x 750 µm och den totala reaktorvolymen var 1 ml. En integrerad kontakt (1/4″—28 UNF-gänga) ingår i designen för att möjliggöra enkel gränssnitt mellan anordningen och kommersiell flödeskemiutrustning. Kanalstorleken begränsas av foliematerialets tjocklek, dess mekaniska egenskaper och de bindningsparametrar som används med ultraljud. Vid en specifik bredd för ett givet material kommer materialet att "sjunka" in i den skapade kanalen. Det finns för närvarande ingen specifik modell för denna beräkning, så den maximala kanalbredden för ett givet material och design bestäms experimentellt; i detta fall kommer en bredd på 750 μm inte att orsaka nedhängning.
Kanalens form (kvadratisk) bestäms med hjälp av en fyrkantig skärare. Kanalernas form och storlek kan ändras med CNC-maskiner som använder olika skärverktyg för att erhålla olika flödeshastigheter och egenskaper. Ett exempel på att skapa en krökt kanal med hjälp av 125 μm-verktyget finns i Monaghans arbete45. När folielagret appliceras plant får foliematerialet över kanalerna en plan (kvadratisk) yta. I detta arbete användes en fyrkantig kontur för att bibehålla kanalens symmetri.
Under en förprogrammerad paus i tillverkningen är termoelementtemperaturprober (typ K) inbäddade direkt i enheten mellan den övre och nedre kanalgruppen (figur 1 – steg 3). Dessa termoelement kan övervaka temperaturförändringar från −200 till 1350 °C.
Metallavsättningsprocessen utförs med ett UAM-horn med en 25,4 mm bred och 150 mikron tjock metallfolie. Dessa folielager är sammanfogade till en serie intilliggande remsor för att täcka hela byggarean; storleken på det avsatta materialet är större än slutprodukten eftersom den subtraktiva processen producerar den slutliga nettoformen. CNC-bearbetning används för att bearbeta utrustningens yttre och inre konturer, vilket resulterar i en ytfinish på utrustningen och kanalerna som motsvarar det valda verktyget och CNC-processparametrarna (ungefär 1,6 μm Ra i detta exempel). Kontinuerliga, kontinuerliga ultraljudsmaterialavsättnings- och bearbetningscykler används genom hela enhetens tillverkningsprocessen för att säkerställa att dimensionsnoggrannheten bibehålls och att den färdiga delen uppfyller CNC-finishfräsningsnoggrannhetsnivåerna. Kanalbredden som används för denna enhet är tillräckligt liten för att säkerställa att foliematerialet inte "sjunker" in i vätskekanalen, så kanalen bibehåller ett kvadratiskt tvärsnitt. Möjliga mellanrum i foliematerialet och UAM-processparametrar bestämdes experimentellt av en tillverkningspartner (Fabrisonic LLC, USA).
Studier har visat att liten elementär diffusion sker vid UAM-bindningsgränssnittet 46, 47 utan ytterligare värmebehandling, så för komponenterna i detta arbete förblir Cu-110-skiktet distinkt från Al 6061-skiktet och förändras abrupt.
Installera en förkalibrerad 250 psi (1724 kPa) mottrycksregulator (BPR) till reaktorns utlopp och pumpa vatten genom reaktorn med en hastighet av 0,1 till 1 ml min-1. Reaktortrycket övervakades med hjälp av FlowSyns inbyggda systemtrycksensor för att verifiera att systemet kunde bibehålla ett konstant, stabilt tryck. Potentiella temperaturgradienter över flödesreaktorn testades genom att identifiera eventuella skillnader mellan termoelementen inbäddade i reaktorn och de inbäddade i FlowSyn-chipvärmeplattan. Detta uppnås genom att variera den programmerbara värmeplattans temperatur mellan 100 och 150 °C i steg om 25 °C och notera eventuella skillnader mellan de programmerade och registrerade temperaturerna. Detta uppnåddes med hjälp av en tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, Storbritannien) och tillhörande PicoLog-programvara.
Cykloadditionsförhållandena för fenylacetylen och jodoetan optimerades (Schema 1 - Cykloaddition av fenylacetylen och jodoetan). Schema 1 - Cykloaddition av fenylacetylen och jodoetan). Denna optimering utfördes med en fullständig faktoriell design av experiment (DOE)-metod, med temperatur och uppehållstid som variabla parametrar, medan alkyn:azid-förhållandet fixerades till 1:2.
Separata lösningar av natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodetan (0,25 M, DMF) och fenylacetylen (0,125 M, DMF) framställdes. En alikvot på 1,5 ml av varje lösning blandades och pumpades genom reaktorn vid önskad flödeshastighet och temperatur. Modellresponsen togs som toppareaförhållandet mellan triazolprodukten och fenylacetylenutgångsmaterialet och bestämdes med högpresterande vätskekromatografi (HPLC). För att säkerställa analysens konsekvens provtogs alla reaktioner strax efter att reaktionsblandningen lämnat reaktorn. Parameterintervallen som valdes för optimering visas i tabell 2.
Alla prover analyserades med ett Chromaster HPLC-system (VWR, PA, USA) bestående av en kvaternär pump, kolonnugn, UV-detektor med variabel våglängd och autosampler. Kolonnen var en Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 × 100 mm stor, 5 µm partikelstorlek, hållen vid 40 °C. Lösningsmedlet var isokratiskt 50:50 metanol:vatten vid en flödeshastighet av 1,5 ml.min-1. Injektionsvolymen var 5 µl och detektorns våglängd var 254 nm. Procentuell topparea för DOE-provet beräknades endast från toppareorna för de kvarvarande alkyn- och triazolprodukterna. Injektion av utgångsmaterial möjliggör identifiering av relevanta toppar.
Genom att koppla reaktoranalysen till MODDE DOE-programvaran (Umetrics, Malmö, Sverige) kunde en grundlig analys av resultattrender och bestämning av optimala reaktionsförhållanden för denna cykloaddition genomföras. Genom att köra den inbyggda optimeraren och välja alla viktiga modelltermer får man en uppsättning reaktionsförhållanden utformade för att maximera produktens topparean samtidigt som topparean för acetylenutgångsmaterialet minskas.
Oxidationen av ytkoppar i den katalytiska reaktionskammaren uppnåddes med hjälp av en lösning av väteperoxid (36 %) som flödade genom reaktionskammaren (flödeshastighet = 0,4 ml min-1, uppehållstid = 2,5 min) före syntes av varje triazolföreningsbibliotek.
När en optimal uppsättning förhållanden identifierats tillämpades de på en rad acetylen- och haloalkanderivat för att möjliggöra sammanställning av en liten bibliotekssyntes, vilket därigenom etablerade möjligheten att tillämpa dessa förhållanden på ett bredare spektrum av potentiella reagens (Figur 1).2).
Bered separata lösningar av natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaner (0,25 M, DMF) och alkyner (0,125 M, DMF). 3 ml alikvoter av varje lösning blandades och pumpades genom reaktorn vid 75 µL.min-1 och 150 °C. Den totala volymen samlades upp i en ampull och späddes med 10 ml etylacetat. Provlösningen tvättades med 3 × 10 ml vatten. Vattenskikten kombinerades och extraherades med 10 ml etylacetat; de organiska skikten kombinerades sedan, tvättades med 3 x 10 ml saltlösning, torkades över MgSO4 och filtrerades, varefter lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Proverna renades genom kolonnkromatografi på kiselgel med användning av etylacetat före analys med en kombination av HPLC, 1H-NMR, 13C-NMR och högupplösande masspektrometri (HR-MS).
Alla spektra erhölls med hjälp av en Thermofischer precision Orbitrap-upplösningsmasspektrometer med ESI som joniseringskälla. Alla prover framställdes med acetonitril som lösningsmedel.
TLC-analys utfördes på aluminiumbelagda kiseldioxidplattor. Plattorna visualiserades med UV-ljus (254 nm) eller vanillinfärgning och uppvärmning.
Alla prover analyserades med hjälp av ett VWR Chromaster-system (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Storbritannien) utrustat med en autosampler, binär kolonnugnspump och envåglängdsdetektor. Den använda kolonnen var en ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skottland).
Injektioner (5 µL) gjordes direkt från utspädd rå reaktionsblandning (1:10 utspädning) och analyserades med vatten:metanol (50:50 eller 70:30), förutom för vissa prover som använde lösningsmedelssystemet 70:30 (betecknat som ett stjärnnummer) vid en flödeshastighet av 1,5 ml/min. Kolonnen hölls vid 40 °C. Detektorns våglängd är 254 nm.
Provets procentuella topparean beräknades från topparean för den kvarvarande alkynen, endast triazolprodukten, och injektionen av utgångsmaterialet möjliggjorde identifiering av de relevanta topparna.
Alla prover analyserades med en Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alla kalibreringsstandarder framställdes med en 1000 ppm Cu-standardlösning i 2 % salpetersyra (SPEX Certi Prep). Alla standarder framställdes i 5 % DMF- och 2 % HNO3-lösning, och alla prover späddes 20 gånger i DMF-HNO3-lösningen.
UAM använder ultraljudsmetallsvetsning som en bindningsteknik för metallfoliematerialet som används för att bygga den slutliga monteringen. Ultraljudsmetallsvetsning använder ett vibrerande metallverktyg (kallat ett horn eller ultraljudshorn) för att applicera tryck på folieskiktet/tidigare konsoliderade skiktet som ska bindas medan materialet vibreras. För kontinuerlig drift är sonotroden cylindrisk och rullar över materialets yta och binder hela området. När tryck och vibrationer appliceras kan oxiderna på materialets yta spricka. Fortsatt tryck och vibration kan orsaka att materialets skrovligheter kollapsar 36. Intim kontakt med lokalt inducerad värme och tryck leder sedan till fastfasbindning vid materialgränssnitt; det kan också underlätta vidhäftning genom förändringar i ytenergi 48. Bindningsmekanismens natur övervinner många av de problem som är förknippade med den variabla smälttemperaturen och höga temperatureffekter som nämns i andra additiva tillverkningstekniker. Detta möjliggör direkt bindning (dvs. utan ytmodifiering, fyllmedel eller lim) av flera lager av olika material till en enda konsoliderad struktur.
En andra gynnsam faktor för UAM är den höga graden av plastiskt flöde som observeras i metalliska material, även vid låga temperaturer, dvs. långt under smältpunkten för metalliska material. Kombinationen av ultraljudsoscillation och tryck inducerar höga nivåer av lokal korngränsmigration och omkristallisation utan den stora temperaturökning som traditionellt förknippas med bulkmaterial. Under konstruktionen av den slutliga monteringen kan detta fenomen utnyttjas för att bädda in aktiva och passiva komponenter mellan lager av metallfolie, lager för lager. Element som optiska fibrer 49, förstärkningar 46, elektronik 50 och termoelement (detta arbete) har alla framgångsrikt bäddats in i UAM-strukturer för att skapa aktiva och passiva kompositaggregat.
I detta arbete har både de olika materialbindnings- och interkaleringsmöjligheterna hos UAM använts för att skapa den ultimata mikroreaktorn för katalytisk temperaturövervakning.
Jämfört med palladium (Pd) och andra vanligt förekommande metallkatalysatorer har Cu-katalys flera fördelar: (i) Ekonomiskt sett är Cu billigare än många andra metaller som används i katalys och är därför ett attraktivt alternativ för den kemiska processindustrin (ii) Utbudet av Cu-katalyserade korskopplingsreaktioner ökar och verkar vara något komplementärt till Pd-baserade metoder51,52,53 (iii) Cu-katalyserade reaktioner fungerar bra i frånvaro av andra ligander. Dessa ligander är ofta strukturellt enkla och billiga om så önskas, medan de som används i Pd-kemi ofta är komplexa, dyra och luftkänsliga. (iv) Cu, särskilt känt för sin förmåga att binda alkyner i syntes. Till exempel bimetallkatalyserad Sonogashira-koppling och cykloaddition med azider (klickkemi). (v) Cu kan också främja aryleringen av flera nukleofiler i Ullmann-typreaktioner.
Exempel på heterogenisering av alla dessa reaktioner har nyligen demonstrerats i närvaro av Cu(0). Detta beror till stor del på läkemedelsindustrin och det växande fokuset på återvinning och återanvändning av metallkatalysatorer55,56.
Den 1,3-dipolära cykloadditionsreaktionen mellan acetylen och azid till 1,2,3-triazol, som introducerades av Huisgen på 1960-talet57, anses vara en synergistisk demonstrationsreaktion. De resulterande 1,2,3-triazolenheterna är av särskilt intresse som farmakoforer inom läkemedelsutveckling på grund av deras biologiska tillämpningar och användning i olika terapeutiska medel58.
Denna reaktion kom i fokus igen när Sharpless och andra introducerade konceptet "klickkemi"59. Termen "klickkemi" används för att beskriva en robust, tillförlitlig och selektiv uppsättning reaktioner för snabb syntes av nya föreningar och kombinatoriska bibliotek via heteroatombindning (CXC)60 Den syntetiska attraktionskraften hos dessa reaktioner härrör från deras associerade höga utbyten, reaktionsförhållandena är enkla, syre- och vattenbeständigheten och produktseparationen är enkel61.
Den klassiska Huisgen 1,3-dipolcykloadditionen tillhör inte kategorin "klickkemi". Medal och Sharpless visade dock att denna azid-alkyn-kopplingshändelse genomgår 107 till 108 i närvaro av Cu(I) jämfört med den okatalyserade 1,3-dipolära cykloadditionen 62,63 signifikant hastighetsacceleration. Denna förbättrade reaktionsmekanism kräver inte skyddsgrupper eller hårda reaktionsförhållanden och ger nästan fullständig omvandling och selektivitet till 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazoler (anti-1,2,3-triazol) på en tidsskala (Figur 3).
Isometriska resultat av konventionella och kopparkatalyserade Huisgen-cykloadditioner. Cu(I)-katalyserade Huisgen-cykloadditioner ger endast 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazoler, medan termiskt inducerade Huisgen-cykloadditioner vanligtvis ger 1,4- och 1,5-triazoler i en 1:1-blandning av stereoisomerer av azoler.
De flesta protokoll involverar reduktion av stabila Cu(II)-källor, såsom reduktion av CuSO4 eller Cu(II)/Cu(0)-föreningar i kombination med natriumsalter. Jämfört med andra metallkatalyserade reaktioner har användningen av Cu(I) de stora fördelarna att vara billig och enkel att hantera.
Kinetiska och isotopiska märkningsstudier av Worrell et al. 65 visade att, i fallet med terminala alkyner, är två ekvivalenter koppar involverade i att aktivera reaktiviteten hos varje molekyl gentemot azid. Den föreslagna mekanismen fortskrider genom en sexledad kopparmetallring som bildas genom koordination av azid till σ-bunden kopparacetylid med π-bunden koppar som en stabil donatorligand. Triazolylkopparderivat bildas genom ringkrympning, följt av protonsönderdelning för att ge triazolprodukter och avsluta den katalytiska cykeln.
Även om fördelarna med flödeskemianordningar är väl dokumenterade, har det funnits en önskan att integrera analytiska verktyg i dessa system för in-line, in situ, processövervakning66,67. UAM visade sig vara en lämplig metod för att designa och producera mycket komplexa 3D-flödesreaktorer gjorda av katalytiskt aktiva, termiskt ledande material med direkt inbäddade sensorelement (Figur 4).
Aluminium-kopparflödesreaktor tillverkad med ultraljudsadditiv tillverkning (UAM) med komplex intern kanalstruktur, inbäddade termoelement och katalytisk reaktionskammare. För att visualisera interna vätskebanor visas även en transparent prototyp tillverkad med stereolitografi.
För att säkerställa att reaktorerna är tillverkade för framtida organiska reaktioner måste lösningsmedel värmas upp säkert över kokpunkten; de tryck- och temperaturtestas. Trycktestet visade att systemet bibehåller ett stabilt och konstant tryck även med ett ökat systemtryck (1,7 MPa). Det hydrostatiska testet utfördes vid rumstemperatur med H2O som vätska.
Genom att ansluta det inbyggda (Figur 1) termoelementet till temperaturdataloggern visade det sig att termoelementet var 6 °C (± 1 °C) kallare än den programmerade temperaturen i FlowSyn-systemet. Vanligtvis resulterar en temperaturökning på 10 °C i en fördubbling av reaktionshastigheten, så en temperaturskillnad på bara några få grader kan avsevärt förändra reaktionshastigheten. Denna skillnad beror på temperaturförlusten i hela reaktorkroppen på grund av den höga termiska diffusiviteten hos de material som används i tillverkningsprocessen. Denna termiska drift är konsekvent och kan därför beaktas i utrustningens installation för att säkerställa att exakta temperaturer uppnås och mäts under reaktionen. Därför underlättar detta onlineövervakningsverktyg noggrann kontroll av reaktionstemperaturen och underlättar mer noggrann processoptimering och utveckling av optimala förhållanden. Dessa sensorer kan också användas för att identifiera reaktionsexotermer och förhindra skenande reaktioner i storskaliga system.
Reaktorn som presenteras i detta arbete är det första exemplet på tillämpning av UAM-teknik för tillverkning av kemiska reaktorer och adresserar flera stora begränsningar som för närvarande är förknippade med AM/3D-utskrift av dessa anordningar, såsom: (i) att övervinna de rapporterade problemen relaterade till bearbetning av koppar- eller aluminiumlegeringar (ii) förbättrad intern kanalupplösning jämfört med pulverbäddsfusionstekniker (PBF) såsom selektiv lasersmältning (SLM)25,69 Dåligt materialflöde och grov ytstruktur26 (iii) Minskad bearbetningstemperatur, vilket underlättar direkt bindning av sensorer, vilket inte är möjligt med pulverbäddsteknik, (v) att övervinna dåliga mekaniska egenskaper och känslighet hos polymerbaserade komponenter för en mängd olika vanliga organiska lösningsmedel17,19.
Reaktorns funktionalitet demonstrerades genom en serie kopparkatalyserade alkynazid-cykloadditionsreaktioner under kontinuerliga flödesförhållanden (Fig. 2). Den ultraljudstryckta kopparreaktorn som beskrivs i figur 4 integrerades med ett kommersiellt flödessystem och användes för att syntetisera biblioteksazider av olika 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazoler via den temperaturkontrollerade reaktionen av acetylen och alkylgrupphalider i närvaro av natriumklorid (Figur 3). Användningen av en kontinuerlig flödesmetod mildrar de säkerhetsproblem som kan uppstå i batchprocesser, eftersom denna reaktion producerar mycket reaktiva och farliga azidmellanprodukter [317], [318]. Inledningsvis optimerades reaktionen för cykloadditionen av fenylacetylen och jodoetan (Schema 1 – Cykloaddition av fenylacetylen och jodoetan) (se figur 5).
(Överst till vänster) Schematisk bild av uppställningen som används för att integrera 3DP-reaktorn i flödessystemet (överst till höger) som erhållits i det optimerade (nederst) schemat för Huisgen cykloaddition 57-schemat mellan fenylacetylen och jodetan för optimering och som visar de optimerade parametrarna för reaktionsomvandlingshastigheten.
Genom att kontrollera reagensernas uppehållstid i den katalytiska delen av reaktorn och noggrant övervaka reaktionstemperaturen med en direkt integrerad termoelementsond kan reaktionsförhållandena optimeras snabbt och noggrant med minimal tids- och materialåtgång. Det konstaterades snabbt att de högsta omvandlingarna erhölls när en uppehållstid på 15 minuter och en reaktionstemperatur på 150 °C användes. Från koefficientdiagrammet i MODDE-programvaran kan man se att både uppehållstid och reaktionstemperatur anses vara viktiga modelltermer. Genom att köra den inbyggda optimeraren med dessa valda termer genereras en uppsättning reaktionsförhållanden utformade för att maximera produktens topparean samtidigt som utgångsmaterialets topparean minskas. Denna optimering gav en omvandling på 53 % av triazolprodukten, vilket nära matchade modellens förutsägelse på 54 %.
Baserat på litteraturen som visar att koppar(I)oxid (Cu₂O) kan fungera som en effektiv katalytisk art på nollvalenta kopparytor i dessa reaktioner, undersöktes förmågan att föroxidera reaktorytan innan reaktionen utfördes i flöde70,71. Reaktionen mellan fenylacetylen och jodetan utfördes sedan igen under optimala förhållanden och utbytena jämfördes. Det observerades att denna beredning resulterade i en signifikant ökning av omvandlingen av utgångsmaterialet, vilken beräknades till >99%. Övervakning med HPLC visade dock att denna omvandling signifikant minskade den alltför förlängda reaktionstiden till cirka 90 minuter, varefter aktiviteten tycktes plana ut och nå ett "stationärt tillstånd". Denna observation tyder på att källan till katalytisk aktivitet erhålls från ytans kopparoxid snarare än det nollvalenta kopparsubstratet. Cu-metall oxideras lätt vid rumstemperatur för att bilda CuO och Cu₂O som inte är självskyddande lager. Detta eliminerar behovet av att tillsätta en extra koppar(II)-källa för samkomposition71.