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La produzione additiva sta cambiando il modo in cui ricercatori e industriali progettano e realizzano dispositivi chimici per soddisfare le loro esigenze specifiche. In questo lavoro, presentiamo il primo esempio di un reattore a flusso formato dalla tecnica di laminazione di lamiere metalliche allo stato solido Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) con parti catalitiche ed elementi di rilevamento integrati direttamente. La tecnologia UAM non solo supera molte delle limitazioni attualmente associate alla produzione additiva di reattori chimici, ma aumenta anche significativamente le capacità di tali dispositivi. Una serie di composti 1,4-disostituiti 1,2,3-triazolo biologicamente importanti sono stati sintetizzati e ottimizzati con successo mediante una reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen mediata da Cu utilizzando un sistema chimico UAM. Sfruttando le proprietà uniche dell'UAM e della lavorazione a flusso continuo, il dispositivo è in grado di catalizzare reazioni in corso fornendo al contempo un feedback in tempo reale per il monitoraggio e l'ottimizzazione della reazione.
Grazie ai suoi notevoli vantaggi rispetto ai processi in massa, la chimica in flusso continuo è un campo importante e in crescita sia in ambito accademico che industriale, grazie alla sua capacità di aumentare la selettività e l'efficienza della sintesi chimica. Ciò si estende dalla semplice formazione di molecole organiche¹ ai composti farmaceutici²,³ e ai prodotti naturali⁴,⁵,⁶. Oltre il 50% delle reazioni nell'industria chimica fine e farmaceutica può beneficiare dell'utilizzo di processi in flusso continuo⁷.
Negli ultimi anni, si è assistito a una crescente tendenza da parte di gruppi di ricerca a sostituire la vetreria tradizionale o le apparecchiature per la chimica a flusso con "recipienti di reazione" chimici personalizzabili realizzati con la manifattura additiva (AM)8. La progettazione iterativa, la produzione rapida e le capacità tridimensionali (3D) di queste tecniche sono vantaggiose per coloro che desiderano personalizzare i propri dispositivi per un insieme specifico di reazioni, dispositivi o condizioni. Ad oggi, questo lavoro si è concentrato quasi esclusivamente sull'uso di tecniche di stampa 3D a base di polimeri come la stereolitografia (SL)9,10,11, la modellazione a deposizione fusa (FDM)8,12,13,14 e la stampa a getto d'inchiostro7, 15, 16. La mancanza di robustezza e di capacità di tali dispositivi di eseguire un'ampia gamma di reazioni/analisi chimiche17, 18, 19, 20 rappresenta un importante fattore limitante per una più ampia implementazione dell'AM in questo campo17, 18, 19, 20.
A causa del crescente utilizzo della chimica in flusso e delle proprietà favorevoli associate alla manifattura additiva, è necessario esplorare tecniche più avanzate che consentano agli utenti di fabbricare recipienti di reazione in flusso con capacità chimiche e analitiche migliorate. Queste tecniche dovrebbero consentire agli utenti di scegliere tra una gamma di materiali altamente robusti o funzionali in grado di gestire un'ampia gamma di condizioni di reazione, facilitando al contempo diverse forme di output analitico dal dispositivo per consentire il monitoraggio e il controllo della reazione.
Un processo di produzione additiva che ha il potenziale per sviluppare reattori chimici personalizzati è la produzione additiva a ultrasuoni (UAM). Questa tecnica di laminazione a stato solido applica oscillazioni ultrasoniche a sottili lamine metalliche per unirle strato per strato con un riscaldamento minimo e un elevato grado di flusso plastico 21, 22, 23. A differenza della maggior parte delle altre tecnologie AM, l'UAM può essere integrato direttamente con la produzione sottrattiva, nota come processo di produzione ibrido, in cui la fresatura periodica in situ a controllo numerico computerizzato (CNC) o la lavorazione laser definiscono la forma finale di uno strato di materiale legato 24, 25. Ciò significa che l'utente non è limitato dai problemi associati alla rimozione del materiale grezzo residuo da piccoli canali fluidici, come spesso accade con i sistemi AM a polvere e liquidi 26, 27, 28. Questa libertà di progettazione si estende anche alla scelta dei materiali disponibili: l'UAM può legare combinazioni di materiali termicamente simili e dissimili in un unico passaggio di processo. La scelta di combinazioni di materiali oltre il processo di fusione significa che le esigenze meccaniche e chimiche di applicazioni specifiche possono essere meglio soddisfatte. Oltre al legame allo stato solido, un altro fenomeno riscontrato durante il legame a ultrasuoni è l'elevato flusso di materiali plastici a temperature relativamente basse29,30,31,32,33. Questa caratteristica unica dell'UAM può facilitare l'incorporazione di elementi meccanici/termici tra strati metallici senza danni. I sensori incorporati tramite UAM possono facilitare la trasmissione di informazioni in tempo reale dal dispositivo all'utente attraverso analisi integrate.
Il precedente lavoro degli autori32 ha dimostrato la capacità del processo UAM di creare strutture microfluidiche 3D metalliche con capacità di rilevamento integrate. Questo è un dispositivo di solo monitoraggio. Questo articolo presenta il primo esempio di un reattore chimico microfluidico fabbricato tramite UAM; un dispositivo attivo che non solo monitora ma induce anche la sintesi chimica attraverso materiali catalitici strutturalmente integrati. Il dispositivo combina diversi vantaggi associati alla tecnologia UAM nella produzione di dispositivi chimici 3D, come: la capacità di convertire progetti 3D completi direttamente da modelli di progettazione assistita da computer (CAD) in prodotti; fabbricazione multimateriale per combinare materiali ad alta conduttività termica e catalitici; e incorporando sensori termici direttamente tra i flussi di reagenti per un monitoraggio e un controllo precisi della temperatura di reazione. Per dimostrare la funzionalità del reattore, è stata sintetizzata una libreria di composti 1,4-disostituiti 1,2,3-triazolo di importanza farmaceutica mediante cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen catalizzata dal rame. Questo lavoro evidenzia come l'utilizzo della scienza dei materiali e della progettazione assistita da computer possa aprire nuove opportunità e possibilità per la chimica attraverso la ricerca multidisciplinare.
Tutti i solventi e i reagenti sono stati acquistati da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific e sono stati utilizzati senza previa purificazione. Gli spettri NMR 1H e 13C, registrati rispettivamente a 400 MHz e 100 MHz, sono stati ottenuti utilizzando uno spettrometro JEOL ECS-400 da 400 MHz o uno spettrometro Bruker Avance II da 400 MHz e CDCl3 o (CD3)2SO come solvente. Tutte le reazioni sono state eseguite utilizzando la piattaforma di chimica a flusso Uniqsis FlowSyn.
La tecnologia UAM è stata utilizzata per fabbricare tutti i dispositivi in ​​questo studio. La tecnologia è stata inventata nel 1999 e i suoi dettagli tecnici, i parametri operativi e gli sviluppi successivi alla sua invenzione possono essere studiati attraverso i seguenti materiali pubblicati34,35,36,37. Il dispositivo (Figura 1) è stato realizzato utilizzando un sistema UAM SonicLayer 4000® ad altissima potenza da 9 kW (Fabrisonic, OH, USA). I ​​materiali scelti per la fabbricazione del dispositivo a flusso sono stati Cu-110 e Al 6061. Il Cu-110 ha un alto contenuto di rame (minimo 99,9% di rame), il che lo rende un buon candidato per le reazioni catalizzate dal rame, ed è quindi utilizzato come "strato attivo" all'interno di un microrreattore. L'Al 6061 O è utilizzato come materiale "di massa", anche come strato di inglobamento utilizzato per l'analisi; inglobamento del componente ausiliario in lega e condizione di ricottura combinata con lo strato di Cu-110. L'Al 6061 O è un materiale che ha dimostrato di essere altamente compatibile con i processi UAM38, 39, 40, 41 ed è stato testato e trovato chimicamente stabile con i reagenti utilizzati in questo lavoro. La combinazione di Al 6061 O con Cu-110 è anche considerata una combinazione di materiali compatibile per UAM ed è quindi un materiale adatto per questo studio. 38,42 Questi dispositivi sono elencati nella Tabella 1 qui sotto.
Fasi di fabbricazione del reattore (1) Substrato Al 6061 (2) Fabbricazione del canale inferiore su lamina di rame (3) Inserimento delle termocoppie tra gli strati (4) Canale superiore (5) Ingresso e uscita (6) Reattore monolitico.
La filosofia progettuale del percorso del fluido è quella di utilizzare un percorso tortuoso per aumentare la distanza percorsa dal fluido all'interno del chip, mantenendo al contempo le dimensioni del chip gestibili. Questo aumento di distanza è auspicabile per incrementare il tempo di interazione catalizzatore/reagente e fornire rese di prodotto eccellenti. I chip utilizzano curve a 90° alle estremità del percorso rettilineo per indurre una miscelazione turbolenta all'interno del dispositivo44 e aumentare il tempo di contatto del fluido con la superficie (catalizzatore). Per incrementare ulteriormente la miscelazione ottenibile, il design del reattore prevede due ingressi per reagenti combinati in corrispondenza della giunzione a Y prima di entrare nella sezione di miscelazione a serpentina. Il terzo ingresso, che interseca il flusso a metà del suo percorso, è incluso nella progettazione di future sintesi di reazione a più fasi.
Tutti i canali hanno un profilo quadrato (senza angoli di sformo), risultato della fresatura CNC periodica utilizzata per creare la geometria del canale. Le dimensioni del canale sono scelte per garantire un'elevata portata volumetrica (per un microrreattore), pur essendo sufficientemente piccole da facilitare le interazioni superficiali (catalizzatori) per la maggior parte dei fluidi contenuti. La dimensione appropriata si basa sull'esperienza passata degli autori con dispositivi metallo-fluidici per la reazione. Le dimensioni interne del canale finale erano 750 µm x 750 µm e il volume totale del reattore era di 1 ml. Un connettore integrato (filettatura da 1/4″—28 UNF) è incluso nel progetto per consentire una semplice interfaccia del dispositivo con apparecchiature commerciali per la chimica di flusso. La dimensione del canale è limitata dallo spessore del materiale del foglio, dalle sue proprietà meccaniche e dai parametri di incollaggio utilizzati con gli ultrasuoni. A una larghezza specifica per un dato materiale, il materiale "si incurverà" nel canale creato. Attualmente non esiste un modello specifico per questo calcolo, quindi la larghezza massima del canale per un dato materiale e progetto viene determinata sperimentalmente; In questo caso, una larghezza di 750 μm non causerà cedimenti.
La forma (quadrata) del canale è determinata dall'utilizzo di una fresa quadrata. La forma e le dimensioni dei canali possono essere modificate da macchine CNC utilizzando diversi utensili da taglio per ottenere diverse portate e caratteristiche. Un esempio di creazione di un canale di forma curva utilizzando l'utensile da 125 μm si trova nel lavoro di Monaghan45. Quando lo strato di lamina viene depositato in modo planare, la sovrapposizione del materiale della lamina sui canali avrà una finitura piatta (quadrata). In questo lavoro, al fine di mantenere la simmetria del canale, è stato utilizzato un contorno quadrato.
Durante una pausa pre-programmata nella produzione, le sonde di temperatura a termocoppia (Tipo K) vengono incorporate direttamente all'interno del dispositivo tra i gruppi di canali superiore e inferiore (Figura 1 – Fase 3). Queste termocoppie possono monitorare le variazioni di temperatura da -200 a 1350 °C.
Il processo di deposizione del metallo viene eseguito da un corno UAM utilizzando una lamina metallica larga 25,4 mm e spessa 150 micron. Questi strati di lamina vengono uniti in una serie di strisce adiacenti per coprire l'intera area di costruzione; la dimensione del materiale depositato è maggiore rispetto al prodotto finale, poiché il processo sottrattivo produce la forma finale netta. La lavorazione CNC viene utilizzata per lavorare i contorni esterni e interni dell'apparecchiatura, ottenendo una finitura superficiale dell'apparecchiatura e dei canali pari ai parametri dell'utensile e del processo CNC selezionati (circa 1,6 μm Ra in questo esempio). Cicli continui di deposizione e lavorazione del materiale tramite ultrasuoni vengono utilizzati durante tutto il processo di fabbricazione del dispositivo per garantire che venga mantenuta la precisione dimensionale e che il pezzo finito soddisfi i livelli di precisione della fresatura di finitura CNC. La larghezza del canale utilizzata per questo dispositivo è sufficientemente piccola da garantire che il materiale della lamina non si "abbassi" nel canale del fluido, in modo che il canale mantenga una sezione trasversale quadrata. Eventuali discrepanze nel materiale della lamina e nei parametri del processo UAM sono state determinate sperimentalmente da un partner di produzione (Fabrisonic LLC, USA).
Gli studi hanno dimostrato che si verifica una scarsa diffusione elementare all'interfaccia di legame UAM 46, 47 senza trattamento termico aggiuntivo, quindi per i dispositivi in ​​questo lavoro, lo strato di Cu-110 rimane distinto dallo strato di Al 6061 e cambia bruscamente.
Installare un regolatore di contropressione (BPR) precalibrato da 250 psi (1724 kPa) all'uscita del reattore e pompare acqua attraverso il reattore a una velocità compresa tra 0,1 e 1 mL min⁻¹. La pressione del reattore è stata monitorata utilizzando il sensore di pressione integrato nel sistema FlowSyn per verificare che il sistema potesse mantenere una pressione costante. I potenziali gradienti di temperatura attraverso il reattore a flusso sono stati testati identificando eventuali differenze tra le termocoppie incorporate nel reattore e quelle incorporate nella piastra riscaldante del chip FlowSyn. Ciò si ottiene variando la temperatura programmabile della piastra riscaldante tra 100 e 150 °C con incrementi di 25 °C e annotando eventuali differenze tra le temperature programmate e quelle registrate. Questo è stato realizzato utilizzando un data logger tc-08 (PicoTech, Cambridge, Regno Unito) e il relativo software PicoLog.
Le condizioni di reazione di cicloaddizione del fenilacetilene e dello iodoetano sono state ottimizzate (Schema 1 - Cicloaddizione del fenilacetilene e dello iodoetano). Questa ottimizzazione è stata eseguita mediante un approccio di progettazione sperimentale fattoriale completa (DOE), utilizzando la temperatura e il tempo di permanenza come parametri variabili, mantenendo fisso il rapporto alchino:azide a 1:2.
Sono state preparate soluzioni separate di azide di sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetano (0,25 M, DMF) e fenilacetilene (0,125 M, DMF). Un'aliquota di 1,5 mL di ciascuna soluzione è stata miscelata e pompata attraverso il reattore alla velocità di flusso e alla temperatura desiderate. La risposta del modello è stata considerata come il rapporto tra l'area del picco del prodotto triazolico e quella del materiale di partenza fenilacetilene ed è stata determinata mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC). Per garantire la coerenza dell'analisi, tutti i campioni di reazione sono stati prelevati subito dopo che la miscela di reazione aveva lasciato il reattore. Gli intervalli dei parametri selezionati per l'ottimizzazione sono riportati nella Tabella 2.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema HPLC Chromaster (VWR, PA, USA) composto da una pompa quaternaria, un forno per colonna, un rivelatore UV a lunghezza d'onda variabile e un autocampionatore. La colonna utilizzata era una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), di dimensioni 4,6 × 100 mm, con particelle di 5 µm, mantenuta a 40 °C. Il solvente utilizzato era una miscela isocratica di metanolo e acqua 50:50 con una portata di 1,5 mL/min. Il volume di iniezione era di 5 µL e la lunghezza d'onda del rivelatore era di 254 nm. La percentuale dell'area del picco per il campione DOE è stata calcolata a partire dalle aree dei picchi dei soli prodotti residui di alchino e triazolo. L'iniezione del materiale di partenza consente l'identificazione dei picchi rilevanti.
L'integrazione dei risultati dell'analisi del reattore con il software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Svezia) ha permesso un'analisi approfondita delle tendenze dei risultati e la determinazione delle condizioni di reazione ottimali per questa cicloaddizione. L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato e la selezione di tutti i termini del modello più importanti hanno fornito una serie di condizioni di reazione progettate per massimizzare l'area del picco del prodotto, riducendo al contempo l'area del picco del materiale di partenza acetilene.
L'ossidazione del rame superficiale all'interno della camera di reazione catalitica è stata ottenuta utilizzando una soluzione di perossido di idrogeno (36%) che fluiva attraverso la camera di reazione (portata = 0,4 mL min-1, tempo di residenza = 2,5 min) prima della sintesi di ciascuna libreria di composti triazolici.
Una volta individuato un insieme ottimale di condizioni, queste sono state applicate a una serie di derivati ​​dell'acetilene e degli aloalcani per consentire la compilazione di una piccola libreria di sintesi, stabilendo così la possibilità di applicare queste condizioni a una gamma più ampia di potenziali reagenti (Figura 1).2.
Preparare soluzioni separate di azide di sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), aloalcani (0,25 M, DMF) e alchini (0,125 M, DMF). Aliquote di 3 mL di ciascuna soluzione sono state mescolate e pompate attraverso il reattore a 75 µL.min-1 e 150 °C. Il volume totale è stato raccolto in una fiala e diluito con 10 mL di acetato di etile. La soluzione campione è stata lavata con 3 × 10 mL di acqua. Gli strati acquosi sono stati combinati ed estratti con 10 mL di acetato di etile; Gli strati organici sono stati quindi combinati, lavati con 3 x 10 mL di soluzione salina, essiccati su MgSO4 e filtrati, quindi il solvente è stato rimosso sotto vuoto. I campioni sono stati purificati mediante cromatografia su colonna su gel di silice utilizzando acetato di etile prima dell'analisi mediante una combinazione di HPLC, 1H NMR, 13C NMR e spettrometria di massa ad alta risoluzione (HR-MS).
Tutti gli spettri sono stati acquisiti utilizzando uno spettrometro di massa ad alta risoluzione Thermofischer Precision Orbitrap con ESI come sorgente di ionizzazione. Tutti i campioni sono stati preparati utilizzando acetonitrile come solvente.
L'analisi TLC è stata eseguita su lastre di silice con supporto in alluminio. Le lastre sono state visualizzate mediante luce UV (254 nm) o colorazione con vanillina e riscaldamento.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Regno Unito) dotato di autocampionatore, forno per colonna, pompa binaria e rivelatore a singola lunghezza d'onda. La colonna utilizzata era una ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scozia).
Le iniezioni (5 µL) sono state effettuate direttamente dalla miscela di reazione grezza diluita (diluizione 1:10) e analizzate con acqua:metanolo (50:50 o 70:30), ad eccezione di alcuni campioni per i quali è stato utilizzato il sistema di solventi 70:30 (indicato con un asterisco) a una velocità di flusso di 1,5 mL/min. La colonna è stata mantenuta a 40 °C. La lunghezza d'onda del rivelatore è di 254 nm.
La % dell'area del picco del campione è stata calcolata dall'area del picco dell'alchino residuo, solo il prodotto triazolico, e l'iniezione del materiale di partenza ha permesso l'identificazione dei picchi rilevanti.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando uno spettrometro ICP-OES Thermo iCAP 6000. Tutti gli standard di calibrazione sono stati preparati utilizzando una soluzione standard di Cu a 1000 ppm in acido nitrico al 2% (SPEX Certi Prep). Tutti gli standard sono stati preparati in una soluzione di DMF al 5% e HNO3 al 2%, e tutti i campioni sono stati diluiti 20 volte nella soluzione di DMF-HNO3 del campione.
La UAM utilizza la saldatura a ultrasuoni dei metalli come tecnica di incollaggio per il materiale in lamina metallica utilizzato per costruire l'assemblaggio finale. La saldatura a ultrasuoni dei metalli utilizza un utensile metallico vibrante (chiamato corno o corno ultrasonico) per applicare pressione allo strato di lamina/strato precedentemente consolidato da incollare mentre fa vibrare il materiale. Per un funzionamento continuo, il sonotrodo è cilindrico e rotola sulla superficie del materiale, incollando l'intera area. Quando vengono applicate pressione e vibrazioni, gli ossidi sulla superficie del materiale possono incrinarsi. Pressione e vibrazioni continue possono causare il collasso delle asperità del materiale 36. Il contatto intimo con il calore e la pressione indotti localmente porta quindi a un incollaggio allo stato solido alle interfacce del materiale; può anche favorire l'adesione attraverso cambiamenti nell'energia superficiale48. La natura del meccanismo di incollaggio supera molti dei problemi associati alla temperatura di fusione variabile e agli effetti residui ad alta temperatura menzionati in altre tecniche di produzione additiva. Ciò consente l'incollaggio diretto (ovvero, senza modifiche superficiali, riempitivi o adesivi) di più strati di materiali diversi in un'unica struttura consolidata.
Un secondo fattore favorevole per l'UAM è l'elevato grado di flusso plastico osservato nei materiali metallici, anche a basse temperature, ovvero ben al di sotto del punto di fusione dei materiali metallici. La combinazione di oscillazione ultrasonica e pressione induce elevati livelli di migrazione locale dei bordi di grano e ricristallizzazione senza il grande aumento di temperatura tradizionalmente associato ai materiali massivi. Durante la costruzione dell'assemblaggio finale, questo fenomeno può essere sfruttato per incorporare componenti attivi e passivi tra gli strati di lamina metallica, strato per strato. Elementi come fibre ottiche 49, rinforzi 46, componenti elettronici 50 e termocoppie (questo lavoro) sono stati tutti incorporati con successo nelle strutture UAM per creare assemblaggi compositi attivi e passivi.
In questo lavoro, sono state sfruttate le diverse possibilità di legame e intercalazione dei materiali UAM per creare un microrreattore catalitico per il monitoraggio della temperatura di livello superiore.
Rispetto al palladio (Pd) e ad altri catalizzatori metallici comunemente utilizzati, la catalisi con Cu presenta diversi vantaggi: (i) Economicamente, il Cu è meno costoso di molti altri metalli utilizzati nella catalisi ed è quindi un'opzione interessante per l'industria di processo chimico (ii) La gamma di reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate da Cu è in aumento e sembra essere in qualche modo complementare alle metodologie basate su Pd51,52,53 (iii) Le reazioni catalizzate da Cu funzionano bene in assenza di altri ligandi. Questi ligandi sono spesso strutturalmente semplici ed economici, se desiderato, mentre quelli utilizzati nella chimica del Pd sono spesso complessi, costosi e sensibili all'aria (iv) Il Cu, particolarmente noto per la sua capacità di legare gli alchini nella sintesi, ad esempio, l'accoppiamento di Sonogashira catalizzato da bimetalli e la cicloaddizione con azidi (chimica click) (v) Il Cu è anche in grado di promuovere l'arilazione di diversi nucleofili nelle reazioni di tipo Ullmann.
Esempi di eterogeneizzazione di tutte queste reazioni sono stati recentemente dimostrati in presenza di Cu(0). Ciò è dovuto in gran parte all'industria farmaceutica e alla crescente attenzione al recupero e al riutilizzo dei catalizzatori metallici55,56.
La reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare tra acetilene e azide per formare 1,2,3-triazolo, introdotta da Huisgen negli anni '6057, è considerata una reazione dimostrativa sinergica. Le unità 1,2,3-triazolo risultanti sono di particolare interesse come farmacofori nel campo della scoperta di farmaci per le loro applicazioni biologiche e il loro utilizzo in vari agenti terapeutici58.
Questa reazione è tornata alla ribalta quando Sharpless e altri hanno introdotto il concetto di "chimica click"59. Il termine "chimica click" viene utilizzato per descrivere una serie di reazioni robuste, affidabili e selettive per la sintesi rapida di nuovi composti e librerie combinatorie tramite legame eteroatomico (CXC)60. L'attrattiva sintetica di queste reazioni deriva dalle loro elevate rese, dalle semplici condizioni di reazione, dalla resistenza all'ossigeno e all'acqua e dalla semplicità di separazione del prodotto61.
La classica cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen non appartiene alla categoria della "chimica click". Tuttavia, Medal e Sharpless hanno dimostrato che questo evento di accoppiamento azide-alchino subisce un'accelerazione significativa della velocità di reazione rispetto alla cicloaddizione 1,3-dipolare non catalizzata. Questo meccanismo di reazione migliorato non richiede gruppi protettivi o condizioni di reazione drastiche e produce una conversione quasi completa e selettività verso 1,4-disostituiti 1,2,3-triazoli (anti-1,2,3-triazolo) su una scala temporale (Figura 3).
Risultati isometrici di cicloaddizioni di Huisgen convenzionali e catalizzate dal rame. Le cicloaddizioni di Huisgen catalizzate da Cu(I) producono solo 1,4-disostituiti 1,2,3-triazoli, mentre le cicloaddizioni di Huisgen indotte termicamente producono tipicamente 1,4- e 1,5-triazoli, una miscela 1:1 di stereoisomeri di azoli.
La maggior parte dei protocolli prevede la riduzione di fonti stabili di Cu(II), come la riduzione di CuSO4 o la co-combinazione di specie Cu(II)/Cu(0) con sali di sodio. Rispetto ad altre reazioni catalizzate da metalli, l'uso di Cu(I) presenta i principali vantaggi di essere economico e facile da gestire.
Studi di marcatura cinetica e isotopica condotti da Worrell et al. 65 hanno dimostrato che, nel caso degli alchini terminali, due equivalenti di rame sono coinvolti nell'attivazione della reattività di ciascuna molecola verso l'azide. Il meccanismo proposto procede attraverso un anello metallico di rame a sei membri formato dalla coordinazione dell'azide all'acetiluro di rame legato σ con il rame legato π come ligando donatore stabile. I derivati ​​del rame triazolilico si formano per contrazione dell'anello, seguita dalla decomposizione del protone per fornire prodotti triazolici e chiudere il ciclo catalitico.
Sebbene i vantaggi dei dispositivi per la chimica di flusso siano ben documentati, si è manifestata l'esigenza di integrare strumenti analitici in questi sistemi per il monitoraggio in linea e in situ del processo66,67. L'UAM si è dimostrato un metodo adatto per la progettazione e la produzione di reattori di flusso 3D altamente complessi, realizzati con materiali cataliticamente attivi e termicamente conduttivi, con elementi di rilevamento incorporati direttamente (Figura 4).
Reattore a flusso alluminio-rame realizzato mediante produzione additiva a ultrasuoni (UAM) con complessa struttura interna a canali, termocoppie incorporate e camera di reazione catalitica. Per visualizzare i percorsi interni del fluido, viene mostrato anche un prototipo trasparente realizzato mediante stereolitografia.
Per garantire che i reattori siano adatti a future reazioni organiche, i solventi devono essere riscaldati in sicurezza al di sopra del punto di ebollizione; vengono quindi sottoposti a test di pressione e temperatura. Il test di pressione ha dimostrato che il sistema mantiene una pressione stabile e costante anche con un aumento della pressione di sistema (1,7 MPa). Il test idrostatico è stato eseguito a temperatura ambiente utilizzando H2O come fluido.
Collegando la termocoppia integrata (Figura 1) al registratore di dati di temperatura, si è osservato che la termocoppia era 6 °C (± 1 °C) più fredda rispetto alla temperatura programmata sul sistema FlowSyn. Tipicamente, un aumento di temperatura di 10 °C comporta un raddoppio della velocità di reazione, quindi una differenza di temperatura di pochi gradi può alterare significativamente la velocità di reazione. Questa differenza è dovuta alla perdita di calore in tutto il corpo del reattore a causa dell'elevata diffusività termica dei materiali utilizzati nel processo di produzione. Questa deriva termica è costante e può quindi essere presa in considerazione nella configurazione dell'apparecchiatura per garantire che le temperature vengano raggiunte e misurate con precisione durante la reazione. Pertanto, questo strumento di monitoraggio online facilita un controllo preciso della temperatura di reazione e consente un'ottimizzazione del processo più accurata e lo sviluppo di condizioni ottimali. Questi sensori possono essere utilizzati anche per identificare le reazioni esotermiche e prevenire reazioni incontrollate in sistemi su larga scala.
Il reattore presentato in questo lavoro è il primo esempio di applicazione della tecnologia UAM alla fabbricazione di reattori chimici e affronta diverse importanti limitazioni attualmente associate alla stampa AM/3D di questi dispositivi, come: (i) il superamento dei problemi segnalati relativi alla lavorazione di leghe di rame o alluminio (ii) una migliore risoluzione del canale interno rispetto alle tecniche di fusione a letto di polvere (PBF) come la fusione laser selettiva (SLM)25,69 Scarso flusso di materiale e texture superficiale ruvida26 (iii) Temperatura di lavorazione ridotta, che facilita il legame diretto dei sensori, cosa non possibile nella tecnologia a letto di polvere, (v) il superamento delle scarse proprietà meccaniche e della sensibilità dei componenti a base di polimeri a una varietà di solventi organici comuni17,19.
La funzionalità del reattore è stata dimostrata da una serie di reazioni di cicloaddizione di alchini azidici catalizzate dal rame in condizioni di flusso continuo (Fig. 2). Il reattore in rame stampato a ultrasuoni, dettagliato nella Figura 4, è stato integrato con un sistema di flusso commerciale e utilizzato per sintetizzare una libreria di azidi di vari 1,4-disostituiti 1,2,3-triazoli tramite la reazione a temperatura controllata di acetilene e alogenuri di gruppi alchilici in presenza di cloruro di sodio (Figura 3). L'uso di un approccio a flusso continuo attenua i problemi di sicurezza che possono sorgere nei processi batch, poiché questa reazione produce intermedi azidici altamente reattivi e pericolosi [317], [318]. Inizialmente, la reazione è stata ottimizzata per la cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano (Schema 1 – Cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano) (vedere Figura 5).
(In alto a sinistra) Schema dell'apparato utilizzato per incorporare il reattore 3DP nel sistema di flusso (in alto a destra) ottenuto nello schema ottimizzato (in basso) della cicloaddizione di Huisgen 57 tra fenilacetilene e iodoetano per l'ottimizzazione e che mostra i parametri ottimizzati della velocità di conversione della reazione.
Controllando il tempo di permanenza dei reagenti nella parte catalitica del reattore e monitorando attentamente la temperatura di reazione con una sonda termocoppia integrata, è possibile ottimizzare rapidamente e con precisione le condizioni di reazione, riducendo al minimo i tempi e il consumo di materiale. È stato rapidamente determinato che le conversioni più elevate si ottenevano con un tempo di permanenza di 15 minuti e una temperatura di reazione di 150 °C. Dal grafico dei coefficienti del software MODDE, si può osservare che sia il tempo di permanenza che la temperatura di reazione sono considerati termini importanti del modello. L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato utilizzando questi termini selezionati genera una serie di condizioni di reazione progettate per massimizzare le aree dei picchi del prodotto riducendo al contempo le aree dei picchi del materiale di partenza. Questa ottimizzazione ha prodotto una conversione del 53% del prodotto triazolico, che corrisponde strettamente alla previsione del modello del 54%.
Sulla base della letteratura che mostra come l'ossido di rame(I) (Cu2O) possa agire come specie catalitica efficace sulle superfici di rame a valenza zero in queste reazioni, è stata studiata la capacità di pre-ossidare la superficie del reattore prima di eseguire la reazione in flusso70,71. La reazione tra fenilacetilene e iodoetano è stata quindi eseguita nuovamente in condizioni ottimali e le rese sono state confrontate. È stato osservato che questa preparazione ha portato a un aumento significativo della conversione del materiale di partenza, che è stata calcolata essere >99%. Tuttavia, il monitoraggio tramite HPLC ha mostrato che questa conversione ha ridotto significativamente il tempo di reazione eccessivamente prolungato fino a circa 90 minuti, dopodiché l'attività sembrava stabilizzarsi e raggiungere uno "stato stazionario". Questa osservazione suggerisce che la fonte dell'attività catalitica si ottiene dall'ossido di rame superficiale piuttosto che dal substrato di rame a valenza zero. Il rame metallico si ossida facilmente a temperatura ambiente per formare CuO e Cu2O che non sono strati autoprotettivi. Ciò elimina la necessità di aggiungere una fonte ausiliaria di rame(II) per la co-composizione71.