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La produzione additiva sta cambiando il modo in cui ricercatori e industriali progettano e realizzano dispositivi chimici per soddisfare le loro esigenze specifiche. In questo lavoro, riportiamo il primo esempio di un reattore a flusso formato dalla tecnica di laminazione di fogli di metallo allo stato solido Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) con parti catalitiche ed elementi di rilevamento integrati direttamente. La tecnologia UAM non solo supera molte delle limitazioni attualmente associate alla produzione additiva di reattori chimici, ma aumenta anche significativamente le capacità di tali dispositivi. Una serie di composti 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti biologicamente importanti sono stati sintetizzati con successo e ottimizzati da una reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen mediata da Cu utilizzando una configurazione chimica UAM. Sfruttando le proprietà uniche di UAM e l'elaborazione a flusso continuo, il dispositivo è in grado di catalizzare reazioni in corso fornendo al contempo un feedback in tempo reale per il monitoraggio e l'ottimizzazione della reazione.
Grazie ai suoi significativi vantaggi rispetto alla sua controparte in massa, la chimica a flusso continuo è un campo importante e in crescita sia in ambito accademico che industriale, grazie alla sua capacità di aumentare la selettività e l'efficienza della sintesi chimica. Questo si estende dalla semplice formazione di molecole organiche1 ai composti farmaceutici2,3 e ai prodotti naturali4,5,6. Oltre il 50% delle reazioni nell'industria chimica fine e farmaceutica può trarre vantaggio dall'uso del processo a flusso continuo7.
Negli ultimi anni, si è assistito a una crescente tendenza da parte di gruppi che cercano di sostituire la tradizionale vetreria o le apparecchiature per la chimica a flusso con "recipienti di reazione" per la chimica di produzione additiva (AM) personalizzabili8. La progettazione iterativa, la produzione rapida e le capacità tridimensionali (3D) di queste tecniche sono vantaggiose per coloro che desiderano personalizzare i propri dispositivi per un insieme specifico di reazioni, dispositivi o condizioni. Ad oggi, questo lavoro si è concentrato quasi esclusivamente sull'uso di tecniche di stampa 3D basate su polimeri come la stereolitografia (SL)9,10,11, la modellazione a deposizione fusa (FDM)8,12,13,14 e la stampa a getto d'inchiostro7, 15, 16. La mancanza di robustezza e capacità di tali dispositivi di eseguire un'ampia gamma di reazioni/analisi chimiche17, 18, 19, 20 è un importante fattore limitante per una più ampia implementazione dell'AM in questo campo17, 18, 19, 20.
A causa del crescente utilizzo della chimica di flusso e delle proprietà favorevoli associate alla fabbricazione additiva, è necessario esplorare tecniche più avanzate che consentano agli utenti di fabbricare recipienti di reazione di flusso con capacità chimiche e analitiche migliorate. Queste tecniche dovrebbero consentire agli utenti di scegliere tra una gamma di materiali altamente robusti o funzionali in grado di gestire un'ampia gamma di condizioni di reazione, facilitando al contempo varie forme di output analitico dal dispositivo per consentire il monitoraggio e il controllo della reazione.
Un processo di produzione additiva che ha il potenziale per sviluppare reattori chimici personalizzati è la produzione additiva a ultrasuoni (UAM). Questa tecnica di laminazione di fogli allo stato solido applica oscillazioni ultrasoniche a sottili fogli di metallo per unirli insieme strato per strato con un riscaldamento minimo della massa e un alto grado di flusso plastico 21, 22, 23. A differenza della maggior parte delle altre tecnologie AM, l'UAM può essere integrato direttamente con la produzione sottrattiva, nota come processo di produzione ibrido, in cui la fresatura periodica a controllo numerico computerizzato (CNC) in situ o la lavorazione laser definiscono la forma netta di uno strato di materiale legato 24, 25. Ciò significa che l'utente non è limitato dai problemi associati alla rimozione del materiale di costruzione grezzo residuo da piccoli canali del fluido, che è spesso il caso con i sistemi AM a polvere e liquido 26, 27, 28. Questa libertà di progettazione si estende anche alle scelte di materiali disponibili: l'UAM può legare combinazioni di materiali termicamente simili e dissimili in un'unica fase del processo. La scelta di combinazioni di materiali oltre il processo di fusione significa che le esigenze meccaniche e chimiche di applicazioni specifiche possono essere meglio soddisfatte.Oltre alla saldatura allo stato solido, un altro fenomeno riscontrato durante la saldatura a ultrasuoni è l'elevato flusso di materiali plastici a temperature relativamente basse29,30,31,32,33.Questa caratteristica unica dell'UAM può facilitare l'inserimento di elementi meccanici/termici tra strati metallici senza danni.I sensori integrati nell'UAM possono facilitare la trasmissione di informazioni in tempo reale dal dispositivo all'utente tramite analisi integrate.
I lavori precedenti degli autori32 hanno dimostrato la capacità del processo UAM di creare strutture microfluidiche 3D metalliche con capacità di rilevamento integrate. Si tratta di un dispositivo di solo monitoraggio. Questo documento presenta il primo esempio di un reattore chimico microfluidico fabbricato da UAM; un dispositivo attivo che non solo monitora ma induce anche la sintesi chimica tramite materiali catalizzatori strutturalmente integrati. Il dispositivo combina diversi vantaggi associati alla tecnologia UAM nella produzione di dispositivi chimici 3D, come: la capacità di convertire progetti 3D completi direttamente da modelli di progettazione assistita da computer (CAD) in prodotti; fabbricazione multi-materiale per combinare elevata conduttività termica e materiali catalitici; e l'inserimento di sensori termici direttamente tra i flussi di reagenti per un monitoraggio e un controllo precisi della temperatura di reazione. Per dimostrare la funzionalità del reattore, è stata sintetizzata una libreria di composti 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti di importanza farmaceutica mediante cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen catalizzata dal rame. Questo lavoro evidenzia come l'utilizzo della scienza dei materiali e della progettazione assistita da computer possa aprire nuove opportunità e possibilità per la chimica attraverso la ricerca multidisciplinare.
Tutti i solventi e i reagenti sono stati acquistati da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific e sono stati utilizzati senza purificazione preventiva. Gli spettri NMR 1H e 13C registrati rispettivamente a 400 MHz e 100 MHz sono stati ottenuti utilizzando uno spettrometro JEOL ECS-400 da 400 MHz o uno spettrometro Bruker Avance II da 400 MHz e CDCl3 o (CD3)2SO come solvente. Tutte le reazioni sono state eseguite utilizzando la piattaforma di chimica a flusso Uniqsis FlowSyn.
L'UAM è stato utilizzato per fabbricare tutti i dispositivi in ​​questo studio. La tecnologia è stata inventata nel 1999 e i suoi dettagli tecnici, i parametri operativi e gli sviluppi successivi alla sua invenzione possono essere studiati attraverso i seguenti materiali pubblicati34,35,36,37. Il dispositivo (Figura 1) è stato implementato utilizzando un sistema UAM SonicLayer 4000® ad altissima potenza da 9 kW (Fabrisonic, OH, USA). I ​​materiali scelti per la fabbricazione del dispositivo di flusso sono stati Cu-110 e Al 6061. Il Cu-110 ha un alto contenuto di rame (minimo 99,9% di rame), che lo rende un buon candidato per reazioni catalizzate dal rame, ed è quindi utilizzato come "strato attivo" all'interno di un microreattore. L'Al 6061O è utilizzato come materiale "di massa", così come lo strato di inclusione utilizzato per l'analisi; l'inclusione di componenti ausiliari in lega e la condizione di ricottura combinate con uno strato di Cu-110. L'Al 6061O è un materiale che ha dimostrato di essere altamente compatibile con l'UAM. processi38, 39, 40, 41 ed è stato testato e trovato chimicamente stabile con i reagenti utilizzati in questo lavoro. Anche la combinazione di Al 6061O con Cu-110 è considerata una combinazione di materiali compatibile per UAM ed è quindi un materiale adatto per questo studio.38,42 Questi dispositivi sono elencati nella Tabella 1 seguente.
Fasi di fabbricazione del reattore (1) Substrato Al 6061 (2) Fabbricazione del canale inferiore fissato al foglio di rame (3) Incorporamento delle termocoppie tra gli strati (4) Canale superiore (5) Ingresso e uscita (6) Reattore monolitico.
La filosofia di progettazione del percorso del fluido è quella di utilizzare un percorso contorto per aumentare la distanza percorsa dal fluido all'interno del chip, mantenendo al contempo dimensioni gestibili. Questo aumento della distanza è auspicabile per aumentare il tempo di interazione catalizzatore/reagente e garantire rese di prodotto eccellenti. I chip utilizzano curve a 90° alle estremità del percorso rettilineo per indurre una miscelazione turbolenta all'interno del dispositivo44 e aumentare il tempo di contatto del fluido con la superficie (catalizzatore). Per aumentare ulteriormente la miscelazione ottenibile, il progetto del reattore prevede due ingressi dei reagenti combinati nella giunzione a Y prima di entrare nella sezione di miscelazione serpentina. Il terzo ingresso, che interseca il flusso a metà della sua residenza, è incluso nel progetto delle future sintesi di reazioni multifase.
Tutti i canali presentano un profilo quadrato (senza angoli di spoglia), risultato della fresatura CNC periodica utilizzata per creare la geometria del canale. Le dimensioni del canale sono scelte per garantire un volume di uscita elevato (per un microreattore), pur essendo sufficientemente piccole da facilitare le interazioni superficiali (catalizzatori) per la maggior parte dei fluidi contenuti. La dimensione appropriata si basa sull'esperienza pregressa degli autori con dispositivi metallo-fluidici per la reazione. Le dimensioni interne del canale finale erano 750 µm x 750 µm e il volume totale del reattore era di 1 ml. Un connettore integrato (filettatura 1/4″—28 UNF) è incluso nel progetto per consentire un semplice interfacciamento del dispositivo con apparecchiature commerciali per la chimica a flusso. La dimensione del canale è limitata dallo spessore del materiale della lamina, dalle sue proprietà meccaniche e dai parametri di legame utilizzati con gli ultrasuoni. A una larghezza specifica per un dato materiale, il materiale "si incurverà" nel canale creato. Attualmente non esiste un modello specifico per questo calcolo, quindi la larghezza massima del canale per un dato materiale e progetto viene determinata sperimentalmente; in questo caso una larghezza di 750 μm non causerà cedimenti.
La forma (quadrata) del canale viene determinata utilizzando una fresa quadrata. La forma e le dimensioni dei canali possono essere modificate tramite macchine CNC utilizzando diversi utensili da taglio per ottenere diverse portate e caratteristiche. Un esempio di creazione di un canale di forma curva utilizzando l'utensile da 125 μm può essere trovato nel lavoro di Monaghan45. Quando lo strato di lamina viene depositato in modo planare, la sovrapposizione del materiale in lamina sui canali avrà una finitura piatta (quadrata). In questo lavoro, per mantenere la simmetria del canale, è stato utilizzato un contorno quadrato.
Durante una pausa preprogrammata nella produzione, le sonde di temperatura a termocoppia (tipo K) vengono integrate direttamente nel dispositivo tra i gruppi di canali superiore e inferiore (Figura 1 – Fase 3). Queste termocoppie possono monitorare le variazioni di temperatura da -200 a 1350 °C.
Il processo di deposizione del metallo viene eseguito da un corno UAM utilizzando un foglio metallico largo 25,4 mm e spesso 150 micron. Questi strati di foglio vengono uniti in una serie di strisce adiacenti per coprire l'intera area di costruzione; la dimensione del materiale depositato è maggiore del prodotto finale poiché il processo sottrattivo produce la forma netta finale. La lavorazione CNC viene utilizzata per lavorare i contorni esterni e interni dell'attrezzatura, ottenendo una finitura superficiale dell'attrezzatura e dei canali pari all'utensile selezionato e ai parametri di processo CNC (circa 1,6 μm Ra in questo esempio). Cicli continui di deposizione e lavorazione del materiale a ultrasuoni vengono utilizzati durante l'intero processo di fabbricazione del dispositivo per garantire che la precisione dimensionale venga mantenuta e che il pezzo finito soddisfi i livelli di precisione della fresatura di finitura CNC. La larghezza del canale utilizzata per questo dispositivo è sufficientemente piccola da garantire che il materiale del foglio non si "abbassi" nel canale del fluido, in modo che il canale mantenga una sezione trasversale quadrata. Eventuali lacune nel materiale del foglio e nei parametri del processo UAM sono state determinate sperimentalmente da un partner di produzione (Fabrisonic LLC, USA).
Gli studi hanno dimostrato che si verifica una piccola diffusione elementare nell'interfaccia di legame UAM 46, 47 senza ulteriore trattamento termico, quindi per i dispositivi in ​​questo lavoro, lo strato di Cu-110 rimane distinto dallo strato di Al 6061 e cambia bruscamente.
Installare un regolatore di contropressione (BPR) precalibrato da 250 psi (1724 kPa) all'uscita del reattore e pompare acqua attraverso il reattore a una velocità da 0,1 a 1 mL min-1. La pressione del reattore è stata monitorata utilizzando il sensore di pressione del sistema integrato FlowSyn per verificare che il sistema potesse mantenere una pressione costante. I potenziali gradienti di temperatura attraverso il reattore di flusso sono stati testati identificando eventuali differenze tra le termocoppie integrate nel reattore e quelle integrate nella piastra riscaldante del chip FlowSyn. Ciò si ottiene variando la temperatura programmabile della piastra riscaldante tra 100 e 150 °C con incrementi di 25 °C e annotando eventuali differenze tra le temperature programmate e registrate. Ciò è stato ottenuto utilizzando un data logger tc-08 (PicoTech, Cambridge, Regno Unito) e il software PicoLog in dotazione.
Sono state ottimizzate le condizioni della reazione di cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano (Schema 1 - Cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano). Questa ottimizzazione è stata eseguita mediante un approccio di progettazione fattoriale completa degli esperimenti (DOE), utilizzando temperatura e tempo di residenza come parametri variabili, fissando il rapporto alchino:azide a 1:2.
Sono state preparate soluzioni separate di sodio azide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetano (0,25 M, DMF) e fenilacetilene (0,125 M, DMF). Un'aliquota di 1,5 mL di ciascuna soluzione è stata miscelata e pompata attraverso il reattore alla portata e alla temperatura desiderate. La risposta del modello è stata assunta come rapporto tra l'area del picco del prodotto triazolo e il materiale di partenza fenilacetilene ed è stata determinata mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC). Per garantire la coerenza dell'analisi, tutte le reazioni sono state campionate subito dopo che la miscela di reazione ha lasciato il reattore. Gli intervalli dei parametri selezionati per l'ottimizzazione sono riportati nella Tabella 2.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) costituito da una pompa quaternaria, un forno a colonna, un rilevatore UV a lunghezza d'onda variabile e un autocampionatore. La colonna era una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), di dimensioni 4,6 × 100 mm, dimensione delle particelle 5 µm, mantenuta a 40 °C. Il solvente era metanolo:acqua isocratico 50:50 a una portata di 1,5 mL·min-1. Il volume di iniezione era 5 µL e la lunghezza d'onda del rilevatore era 254 nm. L'area di picco % per il campione DOE è stata calcolata solo dalle aree di picco dei prodotti alchinici e triazolici residui. L'iniezione del materiale di partenza consente l'identificazione dei picchi rilevanti.
L'accoppiamento dell'output dell'analisi del reattore al software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Svezia) ha consentito un'analisi approfondita delle tendenze dei risultati e la determinazione delle condizioni di reazione ottimali per questa cicloaddizione. L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato e la selezione di tutti i termini importanti del modello producono un set di condizioni di reazione progettate per massimizzare l'area del picco del prodotto riducendo al contempo l'area del picco per il materiale di partenza acetilene.
L'ossidazione del rame superficiale all'interno della camera di reazione catalitica è stata ottenuta utilizzando una soluzione di perossido di idrogeno (36%) che scorreva attraverso la camera di reazione (portata = 0,4 mL min-1, tempo di residenza = 2,5 min) prima della sintesi di ciascuna libreria di composti triazolici.
Una volta identificato un insieme ottimale di condizioni, queste sono state applicate a una gamma di derivati ​​dell'acetilene e dell'aloalcano per consentire la compilazione di una piccola sintesi di libreria, stabilendo così la possibilità di applicare queste condizioni a una gamma più ampia di potenziali reagenti (Figura 1).2).
Preparare soluzioni separate di sodio azide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), alogenoalcani (0,25 M, DMF) e alchini (0,125 M, DMF). Aliquote da 3 mL di ciascuna soluzione sono state miscelate e pompate attraverso il reattore a 75 µL.min-1 e 150 °C. Il volume totale è stato raccolto in una fiala e diluito con 10 mL di acetato di etile. La soluzione campione è stata lavata con 3 × 10 mL di acqua. Gli strati acquosi sono stati combinati ed estratti con 10 mL di acetato di etile; Gli strati organici sono stati quindi combinati, lavati con 3 x 10 mL di salamoia, essiccati su MgSO4 e filtrati, quindi il solvente è stato rimosso sotto vuoto. I campioni sono stati purificati mediante cromatografia su colonna su gel di silice utilizzando acetato di etile prima dell'analisi mediante una combinazione di HPLC, 1H NMR, 13C NMR e spettrometria di massa ad alta risoluzione (HR-MS).
Tutti gli spettri sono stati acquisiti utilizzando uno spettrometro di massa di precisione Thermofischer Orbitrap Resolution con ESI come sorgente di ionizzazione. Tutti i campioni sono stati preparati utilizzando acetonitrile come solvente.
L'analisi TLC è stata eseguita su piastre di silice con supporto in alluminio. Le piastre sono state visualizzate mediante luce UV (254 nm) o colorazione con vanillina e riscaldamento.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Regno Unito) dotato di autocampionatore, pompa binaria con forno a colonna e rivelatore a lunghezza d'onda singola. La colonna utilizzata era una ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scozia).
Le iniezioni (5 µL) sono state effettuate direttamente dalla miscela di reazione grezza diluita (diluizione 1:10) e analizzate con acqua:metanolo (50:50 o 70:30), ad eccezione di alcuni campioni che utilizzavano il sistema solvente 70:30 (indicato da un numero asterisco) a una portata di 1,5 mL/min. La colonna è stata mantenuta a 40 °C. La lunghezza d'onda del rivelatore è 254 nm.
L'area % del picco del campione è stata calcolata dall'area del picco dell'alchino residuo, solo del prodotto triazolo, e l'iniezione del materiale di partenza ha permesso l'identificazione dei picchi rilevanti.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tutti gli standard di calibrazione sono stati preparati utilizzando una soluzione standard di Cu da 1000 ppm in acido nitrico al 2% (SPEX Certi Prep). Tutti gli standard sono stati preparati in una soluzione di DMF al 5% e HNO3 al 2% e tutti i campioni sono stati diluiti 20 volte nella soluzione campione di DMF-HNO3.
L'UAM utilizza la saldatura a ultrasuoni dei metalli come tecnica di saldatura per il materiale in lamina metallica utilizzato per costruire l'assemblaggio finale. La saldatura a ultrasuoni dei metalli utilizza uno strumento metallico vibrante (chiamato corno o corno ultrasonico) per applicare pressione allo strato di lamina/strato precedentemente consolidato da saldare mentre il materiale vibra. Per il funzionamento continuo, il sonotrodo è cilindrico e rotola sulla superficie del materiale, saldando l'intera area. Quando vengono applicate pressione e vibrazione, gli ossidi sulla superficie del materiale possono rompersi. La pressione e la vibrazione continue possono causare il collasso delle asperità del materiale 36. Il contatto intimo con calore e pressione indotti localmente porta quindi alla saldatura allo stato solido alle interfacce dei materiali; Può anche favorire l'adesione attraverso modifiche nell'energia superficiale48. La natura del meccanismo di legame supera molti dei problemi associati alla temperatura di fusione variabile e agli effetti collaterali delle alte temperature menzionati in altre tecniche di produzione additiva. Ciò consente il legame diretto (vale a dire, senza modifiche superficiali, riempitivi o adesivi) di più strati di materiali diversi in un'unica struttura consolidata.
Un secondo fattore favorevole per l'UAM è l'elevato grado di flusso plastico osservato nei materiali metallici, anche a basse temperature, vale a dire ben al di sotto del punto di fusione dei materiali metallici. La combinazione di oscillazione ultrasonica e pressione induce elevati livelli di migrazione locale dei bordi dei grani e di ricristallizzazione senza il grande aumento di temperatura tradizionalmente associato ai materiali sfusi. Durante la costruzione dell'assemblaggio finale, questo fenomeno può essere sfruttato per incorporare componenti attivi e passivi tra strati di lamina metallica, strato per strato. Elementi come fibre ottiche 49, rinforzi 46, componenti elettronici 50 e termocoppie (questo lavoro) sono stati tutti incorporati con successo nelle strutture UAM per creare assemblaggi compositi attivi e passivi.
In questo lavoro sono state sfruttate le diverse possibilità di legame e intercalazione dei materiali dell'UAM per creare il microreattore catalitico definitivo per il monitoraggio della temperatura.
Rispetto al palladio (Pd) e ad altri catalizzatori metallici comunemente usati, la catalisi con Cu presenta diversi vantaggi: (i) Dal punto di vista economico, il Cu è meno costoso di molti altri metalli usati nella catalisi e rappresenta quindi un'opzione interessante per l'industria di trasformazione chimica. (ii) La gamma di reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate da Cu è in aumento e sembra essere in qualche modo complementare alle metodologie basate su Pd51,52,53. (iii) Le reazioni catalizzate da Cu funzionano bene in assenza di altri ligandi. Questi ligandi sono spesso strutturalmente semplici ed economici se desiderato, mentre quelli usati nella chimica del Pd sono spesso complessi, costosi e sensibili all'aria. (iv) Il Cu è particolarmente noto per la sua capacità di legare gli alchini nella sintesi. Ad esempio, l'accoppiamento di Sonogashira catalizzato da bimetalli e la cicloaddizione con azidi (click chemistry). (v) Il Cu è anche in grado di promuovere l'arilazione di diversi nucleofili nelle reazioni di tipo Ullmann.
Esempi di eterogeneizzazione di tutte queste reazioni sono stati recentemente dimostrati in presenza di Cu(0). Ciò è dovuto in gran parte all'industria farmaceutica e alla crescente attenzione rivolta al recupero e al riutilizzo dei catalizzatori metallici55,56.
Introdotta da Huisgen negli anni '6057, la reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare tra acetilene e azide a 1,2,3-triazolo è considerata una reazione dimostrativa sinergica. Le frazioni 1,2,3-triazolo risultanti sono di particolare interesse come farmacofori nel campo della scoperta di farmaci a causa delle loro applicazioni biologiche e dell'uso in vari agenti terapeutici58.
Questa reazione tornò alla ribalta quando Sharpless e altri introdussero il concetto di "click chemistry"59. Il termine "click chemistry" viene utilizzato per descrivere un insieme di reazioni robuste, affidabili e selettive per la sintesi rapida di nuovi composti e librerie combinatorie tramite legame eteroatomico (CXC)60. L'attrattiva sintetica di queste reazioni deriva dalle loro elevate rese associate, dalle condizioni di reazione semplici, dalla resistenza all'ossigeno e all'acqua e dalla semplice separazione del prodotto61.
La classica cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen non appartiene alla categoria della "click chemistry". Tuttavia, Medal e Sharpless hanno dimostrato che questo evento di accoppiamento azide-alchino subisce una significativa accelerazione della velocità in presenza di Cu(I) rispetto alla cicloaddizione 1,3-dipolare non catalizzata. Questo meccanismo di reazione migliorato non richiede gruppi protettivi o condizioni di reazione difficili e produce una conversione e una selettività quasi complete in 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti (anti-1,2,3-triazolo) su una scala temporale (Figura 3).
Risultati isometrici delle cicloaddizioni di Huisgen convenzionali e catalizzate dal rame. Le cicloaddizioni di Huisgen catalizzate dal rame (I) producono solo 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti, mentre le cicloaddizioni di Huisgen indotte termicamente producono in genere 1,4- e 1,5-triazoli, miscela 1:1 di stereoisomeri di azoli.
La maggior parte dei protocolli prevede la riduzione delle fonti stabili di Cu(II), come la riduzione di CuSO4 o la cocombinazione di specie Cu(II)/Cu(0) con sali di sodio. Rispetto ad altre reazioni catalizzate da metalli, l'uso di Cu(I) presenta i principali vantaggi di essere poco costoso e facile da gestire.
Studi di marcatura cinetica e isotopica condotti da Worrell et al. 65 hanno dimostrato che, nel caso degli alchini terminali, due equivalenti di rame sono coinvolti nell'attivazione della reattività di ciascuna molecola verso l'azide. Il meccanismo proposto procede attraverso un anello metallico di rame a sei elementi formato dalla coordinazione dell'azide con l'acetiluro di rame legato σ con rame legato π come legante donatore stabile. I derivati ​​del rame triazolile si formano mediante restringimento dell'anello, seguito da decomposizione protonica per fornire prodotti triazolici e chiudere il ciclo catalitico.
Sebbene i vantaggi dei dispositivi di chimica a flusso siano ben documentati, si è manifestato il desiderio di integrare strumenti analitici in questi sistemi per il monitoraggio dei processi in linea e in situ66,67. L'UAM si è dimostrato un metodo adatto per progettare e produrre reattori a flusso 3D altamente complessi realizzati con materiali cataliticamente attivi e termicamente conduttivi con elementi di rilevamento direttamente incorporati (Figura 4).
Reattore a flusso di alluminio-rame fabbricato mediante fabbricazione additiva a ultrasuoni (UAM) con struttura complessa del canale interno, termocoppie incorporate e camera di reazione catalitica. Per visualizzare i percorsi interni del fluido, viene mostrato anche un prototipo trasparente fabbricato mediante stereolitografia.
Per garantire che i reattori siano realizzati per future reazioni organiche, i solventi devono essere riscaldati in sicurezza oltre il punto di ebollizione; vengono testati in pressione e temperatura. Il test di pressione ha dimostrato che il sistema mantiene una pressione stabile e costante anche con una pressione del sistema aumentata (1,7 MPa). Il test idrostatico è stato eseguito a temperatura ambiente utilizzando H2O come fluido.
Collegando la termocoppia integrata (Figura 1) al data logger della temperatura è stato rilevato che la termocoppia era 6 °C (± 1 °C) più fredda rispetto alla temperatura programmata sul sistema FlowSyn. In genere, un aumento di temperatura di 10 °C comporta il raddoppio della velocità di reazione, quindi una differenza di temperatura di soli pochi gradi può alterare significativamente la velocità di reazione. Questa differenza è dovuta alla perdita di temperatura in tutto il corpo del reattore dovuta all'elevata diffusività termica dei materiali utilizzati nel processo di fabbricazione. Questa deriva termica è costante e può quindi essere presa in considerazione nella configurazione dell'apparecchiatura per garantire che vengano raggiunte e misurate temperature precise durante la reazione. Pertanto, questo strumento di monitoraggio online facilita un controllo rigoroso della temperatura di reazione e agevola un'ottimizzazione più accurata del processo e lo sviluppo di condizioni ottimali. Questi sensori possono essere utilizzati anche per identificare reazioni esotermiche e prevenire reazioni incontrollabili in sistemi su larga scala.
Il reattore presentato in questo lavoro è il primo esempio di applicazione della tecnologia UAM alla fabbricazione di reattori chimici e affronta diverse importanti limitazioni attualmente associate alla stampa AM/3D di questi dispositivi, come: (i) superamento dei problemi segnalati relativi alla lavorazione di leghe di rame o alluminio (ii) migliore risoluzione del canale interno rispetto alle tecniche di fusione a letto di polvere (PBF) come la fusione laser selettiva (SLM)25,69 Scarso flusso del materiale e consistenza superficiale ruvida26 (iii) ridotta temperatura di lavorazione, che facilita l'incollaggio diretto dei sensori, che non è possibile nella tecnologia a letto di polvere, (v) supera le scarse proprietà meccaniche e la sensibilità dei componenti a base di polimeri a una varietà di solventi organici comuni17,19.
La funzionalità del reattore è stata dimostrata da una serie di reazioni di cicloaddizione di alchino azide catalizzate dal rame in condizioni di flusso continuo (Fig. 2). Il reattore di rame stampato a ultrasuoni dettagliato nella Figura 4 è stato integrato con un sistema di flusso commerciale e utilizzato per sintetizzare azidi di libreria di vari 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti tramite la reazione a temperatura controllata di acetilene e alogenuri di gruppi alchilici in presenza di cloruro di sodio (Figura 3). L'uso di un approccio a flusso continuo mitiga i problemi di sicurezza che possono sorgere nei processi batch, poiché questa reazione produce intermedi azidici altamente reattivi e pericolosi [317], [318].Inizialmente, la reazione è stata ottimizzata per la cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano (Schema 1 - Cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano) (vedere Figura 5).
(In alto a sinistra) Schema della configurazione utilizzata per incorporare il reattore 3DP nel sistema di flusso (in alto a destra) ottenuto nello schema ottimizzato (in basso) dello schema di cicloaddizione Huisgen 57 tra fenilacetilene e iodoetano per l'ottimizzazione e che mostra il tasso di conversione della reazione dei parametri ottimizzati.
Controllando il tempo di residenza dei reagenti nella parte catalitica del reattore e monitorando attentamente la temperatura di reazione con una sonda termocoppia integrata direttamente, le condizioni di reazione possono essere ottimizzate in modo rapido e preciso con un tempo e un consumo di materiali minimi. È stato rapidamente determinato che le conversioni più elevate si ottenevano quando venivano utilizzati un tempo di residenza di 15 minuti e una temperatura di reazione di 150 °C. Dal grafico dei coefficienti del software MODDE, si può vedere che sia il tempo di residenza sia la temperatura di reazione sono considerati termini importanti del modello. L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato utilizzando questi termini selezionati genera un set di condizioni di reazione progettate per massimizzare le aree dei picchi del prodotto riducendo al contempo le aree dei picchi del materiale di partenza. Questa ottimizzazione ha prodotto una conversione del 53% del prodotto triazolo, che corrispondeva da vicino alla previsione del modello del 54%.
Sulla base della letteratura che mostra come l'ossido di rame(I) (Cu2O) possa agire come una specie catalitica efficace sulle superfici di rame zerovalente in queste reazioni, è stata studiata la capacità di pre-ossidare la superficie del reattore prima di eseguire la reazione in flusso70,71. La reazione tra fenilacetilene e iodoetano è stata quindi eseguita nuovamente in condizioni ottimali e le rese sono state confrontate. È stato osservato che questa preparazione ha portato a un aumento significativo nella conversione del materiale di partenza, che è stata calcolata essere >99%. Tuttavia, il monitoraggio tramite HPLC ha mostrato che questa conversione ha ridotto significativamente il tempo di reazione eccessivamente prolungato fino a circa 90 minuti, dopodiché l'attività sembrava stabilizzarsi e raggiungere uno "stato stazionario". Questa osservazione suggerisce che la fonte di attività catalitica è ottenuta dall'ossido di rame superficiale piuttosto che dal substrato di rame zerovalente. Il metallo Cu si ossida facilmente a temperatura ambiente per formare CuO e Cu2O che non sono strati autoprotettivi. Ciò elimina la necessità di aggiungere una fonte ausiliaria di rame(II) per la co-composizione71.