Hvala vam što ste posjetili Nature.com. Verzija preglednika koju koristite ima ograničenu podršku za CSS. Za najbolje iskustvo preporučujemo da koristite ažurirani preglednik (ili isključite način kompatibilnosti u Internet Exploreru). U međuvremenu, kako bismo osigurali kontinuiranu podršku, prikazat ćemo stranicu bez stilova i JavaScripta.
Aditivna proizvodnja mijenja način na koji istraživači i industrijalci dizajniraju i proizvode kemijske uređaje kako bi zadovoljili svoje specifične potrebe. U ovom radu izvještavamo o prvom primjeru protočnog reaktora formiranog tehnikom laminiranja metalnih ploča u čvrstom stanju ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) s izravno integriranim katalitičkim dijelovima i senzorskim elementima. UAM tehnologija ne samo da prevladava mnoga ograničenja koja su trenutno povezana s aditivnom proizvodnjom kemijskih reaktora, već i značajno povećava mogućnosti takvih uređaja. Niz biološki važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva uspješno je sintetiziran i optimiziran Cu-posredovanom Huisgenovom 1,3-dipolarnom cikloadicijom korištenjem UAM kemijskog sustava. Iskorištavanjem jedinstvenih svojstava UAM-a i kontinuirane protočne obrade, uređaj je u stanju katalizirati tekuće reakcije, a istovremeno pruža povratne informacije u stvarnom vremenu za praćenje i optimizaciju reakcija.
Zbog značajnih prednosti u odnosu na kemiju rasutih tvari, protočna kemija važno je i rastuće područje u akademskim i industrijskim okruženjima zbog svoje sposobnosti povećanja selektivnosti i učinkovitosti kemijske sinteze. To se proteže od jednostavnog stvaranja organskih molekula1 do farmaceutskih spojeva2,3 i prirodnih proizvoda4,5,6. Više od 50% reakcija u industriji fine kemikalije i farmaceutskoj industriji može imati koristi od korištenja kontinuiranog protočnog procesa7.
Posljednjih godina postoji rastući trend grupa koje žele zamijeniti tradicionalno stakleno posuđe ili opremu za protočnu kemiju prilagodljivim „reakcijskim posudama“ za aditivnu proizvodnju (AM)8. Iterativni dizajn, brza proizvodnja i trodimenzionalne (3D) mogućnosti ovih tehnika korisne su za one koji žele prilagoditi svoje uređaje određenom skupu reakcija, uređaja ili uvjeta. Do danas se ovaj rad gotovo isključivo usredotočio na korištenje tehnika 3D ispisa na bazi polimera kao što su stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje taloženja taloženjem (FDM)8,12,13,14 i inkjet ispis 7, 15, 16. Nedostatak robusnosti i sposobnosti takvih uređaja za izvođenje širokog raspona kemijskih reakcija/analiza17, 18, 19, 20 glavni je ograničavajući faktor za širu primjenu AM-a u ovom području17, 18, 19, 20.
Zbog sve veće upotrebe protočne kemije i povoljnih svojstava povezanih s aditivno-modificirajućom tehnikom (AM), postoji potreba za istraživanjem naprednijih tehnika koje korisnicima omogućuju izradu protočnih reakcijskih posuda s poboljšanim kemijskim i analitičkim mogućnostima. Ove tehnike trebale bi korisnicima omogućiti odabir iz niza vrlo robusnih ili funkcionalnih materijala sposobnih za rukovanje širokim rasponom reakcijskih uvjeta, a istovremeno olakšavaju različite oblike analitičkog izlaza iz uređaja kako bi se omogućilo praćenje i kontrola reakcije.
Jedan aditivni proizvodni proces koji ima potencijal za razvoj prilagođenih kemijskih reaktora je ultrazvučna aditivna proizvodnja (UAM). Ova tehnika laminiranja ploča u čvrstom stanju primjenjuje ultrazvučne oscilacije na tanke metalne folije kako bi ih spojila sloj po sloj uz minimalno zagrijavanje u masi i visoki stupanj plastičnog toka 21, 22, 23. Za razliku od većine drugih AM tehnologija, UAM se može izravno integrirati sa subtraktivnom proizvodnjom, poznatom kao hibridni proizvodni proces, u kojem in-situ periodično računalno numeričko upravljanje (CNC) glodanjem ili laserskom obradom definira neto oblik sloja vezanog materijala 24, 25. To znači da korisnik nije ograničen problemima povezanim s uklanjanjem preostalog sirovog materijala iz malih kanala za tekućine, što je često slučaj s AM sustavima praha i tekućine 26,27,28. Ova sloboda dizajna proteže se i na dostupne izbore materijala - UAM može spajati termički slične i različite kombinacije materijala u jednom koraku procesa. Izbor kombinacija materijala izvan procesa taljenja znači da se mehanički i kemijski zahtjevi specifičnih primjena mogu bolje zadovoljiti. Osim vezanja u čvrstom stanju, još jedan fenomen koji se susreće tijekom ultrazvučnog vezanja je visoki protok plastičnih materijala na relativno niskim temperaturama29,30,31,32,33. Ova jedinstvena značajka UAM-a može olakšati ugradnju mehaničkih/termičkih elemenata između metalnih slojeva bez oštećenja. Ugrađeni senzori UAM-a mogu olakšati isporuku informacija u stvarnom vremenu s uređaja korisniku putem integrirane analitike.
U dosadašnjem radu autora32 prikazana je sposobnost UAM procesa stvaranja metalnih 3D mikrofluidnih struktura s integriranim senzorskim mogućnostima. Ovo je uređaj samo za praćenje. Ovaj rad predstavlja prvi primjer mikrofluidnog kemijskog reaktora izrađenog UAM-om; aktivni uređaj koji ne samo da prati, već i inducira kemijsku sintezu putem strukturno integriranih katalitičkih materijala. Uređaj kombinira nekoliko prednosti povezanih s UAM tehnologijom u proizvodnji 3D kemijskih uređaja, kao što su: mogućnost pretvaranja punih 3D dizajna izravno iz modela računalno potpomognutog dizajna (CAD) u proizvode; izrada od više materijala za kombiniranje visoke toplinske vodljivosti i katalitičkih materijala; i ugradnja toplinskih senzora izravno između struja reagensa za precizno praćenje i kontrolu temperature reakcije. Kako bi se demonstrirala funkcionalnost reaktora, sintetizirana je biblioteka farmaceutski važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva pomoću Huisgenove 1,3-dipolarne cikloadicije katalizirane bakrom. Ovaj rad ističe kako korištenje znanosti o materijalima i računalno potpomognutog dizajna može otvoriti nove mogućnosti i potencijale za kemiju kroz multidisciplinarna istraživanja.
Sva otapala i reagensi kupljeni su od tvrtki Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ili Fischer Scientific i korišteni su bez prethodnog pročišćavanja. 1H i 13C NMR spektri snimljeni na 400 MHz odnosno 100 MHz dobiveni su korištenjem JEOL ECS-400 400 MHz spektrometra ili Bruker Avance II 400 MHz spektrometra i CDCl3 ili (CD3)2SO4 kao otapala. Sve reakcije provedene su korištenjem Uniqsis FlowSyn platforme za protočnu kemiju.
UAM je korišten za izradu svih uređaja u ovoj studiji. Tehnologija je izumljena 1999. godine, a njezini tehnički detalji, radni parametri i razvoj od izuma mogu se proučavati putem sljedećih objavljenih materijala34,35,36,37. Uređaj (Slika 1) implementiran je korištenjem ultra-snažnog, 9kW SonicLayer 4000® UAM sustava (Fabrisonic, OH, SAD). Materijali odabrani za izradu protočnog uređaja bili su Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ima visok sadržaj bakra (minimalno 99,9% bakra), što ga čini dobrim kandidatom za reakcije katalizirane bakrom, te se stoga koristi kao „aktivni sloj unutar mikroreaktora“. Al 6061 O koristi se kao „rasuti“ materijal, a također i kao sloj za ugradnju koji se koristi za analizu; ugradnja pomoćnih komponenti legure i žareno stanje u kombinaciji sa slojem Cu-110. Al 6061 O je materijal za koji se pokazalo da je vrlo kompatibilan s UAM procesima38, 39, 40, 41 te je testiran i utvrđeno je da je kemijski stabilan s reagensima korištenim u ovom radu. Kombinacija Al 6061 O s Cu-110 također se smatra kompatibilnom kombinacijom materijala za UAM te je stoga prikladan materijal za ovu studiju. 38,42 Ovi uređaji navedeni su u Tablici 1 u nastavku.
Faze izrade reaktora (1) Podloga Al 6061 (2) Izrada donjeg kanala postavljenog na bakrenu foliju (3) Ugradnja termoelemenata između slojeva (4) Gornji kanal (5) Ulaz i izlaz (6) Monolitni reaktor.
Filozofija dizajna puta fluida je korištenje zavojitog puta kako bi se povećala udaljenost koju fluid prelazi unutar čipa, a istovremeno zadržala veličina čipa prihvatljiva za upravljanje. Ovo povećanje udaljenosti poželjno je za povećanje vremena interakcije katalizatora i reagensa i postizanje izvrsnih prinosa produkta. Čipovi koriste zavoje od 90° na krajevima ravnog puta kako bi izazvali turbulentno miješanje unutar uređaja44 i povećali vrijeme kontakta fluida s površinom (katalizatorom). Kako bi se dodatno povećalo miješanje koje se može postići, dizajn reaktora ima dva ulaza za reagense kombinirana na Y-spoju prije ulaska u serpentinski dio za miješanje. Treći ulaz, koji presijeca tok na pola puta njegovog boravka, uključen je u dizajn budućih višestupanjskih reakcijskih sinteza.
Svi kanali imaju kvadratni profil (bez kutova nagiba), rezultat periodičnog CNC glodanja korištenog za stvaranje geometrije kanala. Dimenzije kanala odabrane su kako bi se osigurao visok (za mikroreaktor) izlazni volumen, a istovremeno su dovoljno male da olakšaju površinske interakcije (katalizatori) za većinu sadržanih tekućina. Odgovarajuća veličina temelji se na dosadašnjem iskustvu autora s metalno-fluidnim uređajima za reakciju. Unutarnje dimenzije konačnog kanala bile su 750 µm x 750 µm, a ukupni volumen reaktora bio je 1 ml. Integrirani konektor (1/4″—28 UNF navoj) uključen je u dizajn kako bi se omogućilo jednostavno povezivanje uređaja s komercijalnom opremom za protočnu kemiju. Veličina kanala ograničena je debljinom folijskog materijala, njegovim mehaničkim svojstvima i parametrima vezivanja koji se koriste s ultrazvukom. Pri određenoj širini za određeni materijal, materijal će se "uvući" u stvoreni kanal. Trenutno ne postoji specifičan model za ovaj izračun, pa se maksimalna širina kanala za određeni materijal i dizajn određuje eksperimentalno; u ovom slučaju, širina od 750 μm neće uzrokovati progib.
Oblik (kvadrat) kanala određuje se pomoću kvadratnog rezača. Oblik i veličina kanala mogu se mijenjati CNC strojevima pomoću različitih alata za rezanje kako bi se postigle različite brzine protoka i karakteristike. Primjer stvaranja zakrivljenog kanala pomoću alata od 125 μm može se naći u radu Monaghana45. Kada se sloj folije nanosi na planaran način, sloj folijskog materijala preko kanala imat će ravnu (kvadratnu) završnu obradu. U ovom radu, kako bi se održala simetrija kanala, korišten je kvadratni obris.
Tijekom unaprijed programirane pauze u proizvodnji, termoelementi (tip K) ugrađeni su izravno u uređaj između gornje i donje skupine kanala (Slika 1 – Faza 3). Ovi termoelementi mogu pratiti promjene temperature od -200 do 1350 °C.
Proces taloženja metala izvodi se UAM rogom pomoću metalne folije širine 25,4 mm i debljine 150 mikrona. Ovi slojevi folije spojeni su u niz susjednih traka kako bi se prekrilo cijelo područje izrade; veličina taloženog materijala veća je od konačnog proizvoda jer subtraktivni proces proizvodi konačni neto oblik. CNC obrada koristi se za obradu vanjskih i unutarnjih kontura opreme, što rezultira površinskom završnom obradom opreme i kanala jednakom odabranom alatu i parametrima CNC procesa (približno 1,6 μm Ra u ovom primjeru). Kontinuirani, kontinuirani ultrazvučni ciklusi taloženja materijala i obrade koriste se tijekom cijelog procesa proizvodnje uređaja kako bi se osigurala dimenzionalna točnost i kako bi gotovi dio zadovoljio razine točnosti CNC glodanja. Širina kanala korištena za ovaj uređaj dovoljno je mala da se osigura da se materijal folije ne "uvuče" u kanal za tekućinu, tako da kanal održava kvadratni presjek. Moguće praznine u materijalu folije i parametri UAM procesa eksperimentalno su određeni od strane proizvodnog partnera (Fabrisonic LLC, SAD).
Studije su pokazale da se na UAM veznoj površini 46, 47 događa mala elementarna difuzija bez dodatne toplinske obrade, tako da kod uređaja u ovom radu sloj Cu-110 ostaje različit od sloja Al 6061 i naglo se mijenja.
Ugradite prethodno kalibrirani regulator povratnog tlaka (BPR) od 250 psi (1724 kPa) na izlaz reaktora i pumpajte vodu kroz reaktor brzinom od 0,1 do 1 mL min-1. Tlak u reaktoru praćen je pomoću ugrađenog senzora tlaka sustava FlowSyn kako bi se provjerilo može li sustav održavati konstantan stabilni tlak. Potencijalni temperaturni gradijenti u protočnom reaktoru testirani su identificiranjem bilo kakvih razlika između termoelemenata ugrađenih u reaktor i onih ugrađenih u grijaću ploču FlowSyn čipa. To se postiže promjenom programabilne temperature grijaće ploče između 100 i 150 °C u koracima od 25 °C i bilježenjem bilo kakvih razlika između programiranih i zabilježenih temperatura. To je postignuto korištenjem tc-08 zapisivača podataka (PicoTech, Cambridge, UK) i pratećeg PicoLog softvera.
Optimizirani su uvjeti reakcije cikloadicije fenilacetilena i jodoetana (Shema 1 - Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana). Ova optimizacija provedena je pristupom potpunog faktorskog dizajna eksperimenata (DOE), korištenjem temperature i vremena zadržavanja kao varijabilnih parametara, uz fiksiranje omjera alkina i azida na 1:2.
Pripremljene su odvojene otopine natrijevog azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) i fenilacetilena (0,125 M, DMF). Alikvot od 1,5 mL svake otopine pomiješan je i pumpan kroz reaktor pri željenoj brzini protoka i temperaturi. Odziv modela uzet je kao omjer površine vrha triazolnog produkta i fenilacetilena kao početnog materijala i određen je visokoučinkovitom tekućinskom kromatografijom (HPLC). Radi dosljednosti analize, sve reakcije su uzorkovane odmah nakon što je reakcijska smjesa napustila reaktor. Rasponi parametara odabrani za optimizaciju prikazani su u Tablici 2.
Svi uzorci analizirani su pomoću Chromaster HPLC sustava (VWR, PA, SAD) koji se sastoji od kvaternarne pumpe, kolonske peći, UV detektora promjenjive valne duljine i automatskog uzorkovanja. Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, SAD), veličine 4,6 × 100 mm, veličine čestica 5 µm, održavana na 40 °C. Otapalo je bilo izokratski 50:50 metanol:voda pri brzini protoka od 1,5 mL.min-1. Volumen injektiranja bio je 5 µL, a valna duljina detektora bila je 254 nm. % površine vrha za DOE uzorak izračunat je samo iz površina vrhova preostalih alkinskih i triazolnih produkata. Injektiranje početnog materijala omogućuje identifikaciju relevantnih vrhova.
Spajanje rezultata analize reaktora s MODDE DOE softverom (Umetrics, Malmö, Švedska) omogućilo je temeljitu analizu trendova rezultata i određivanje optimalnih reakcijskih uvjeta za ovu cikloadiciju. Pokretanje ugrađenog optimizatora i odabir svih važnih uvjeta modela daje skup reakcijskih uvjeta osmišljenih za maksimiziranje površine vrha produkta uz smanjenje površine vrha za početni materijal acetilen.
Oksidacija površinskog bakra unutar katalitičke reakcijske komore postignuta je korištenjem otopine vodikovog peroksida (36%) koja je tekla kroz reakcijsku komoru (brzina protoka = 0,4 mL min-1, vrijeme zadržavanja = 2,5 min) prije sinteze svake biblioteke triazolnih spojeva.
Nakon što je identificiran optimalni skup uvjeta, oni su primijenjeni na niz derivata acetilena i haloalkana kako bi se omogućilo sastavljanje male biblioteke sinteza, čime se uspostavlja mogućnost primjene tih uvjeta na širi raspon potencijalnih reagensa (Slika 1).2).
Pripremite odvojene otopine natrijevog azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF) i alkina (0,125 M, DMF). Alikvoti od 3 mL svake otopine pomiješani su i pumpani kroz reaktor pri 75 µL.min-1 i 150 °C. Ukupni volumen sakupljen je u bočicu i razrijeđen s 10 mL etil acetata. Otopina uzorka isprana je s 3 × 10 mL vode. Vodeni slojevi su spojeni i ekstrahirani s 10 mL etil acetata; organski slojevi su zatim spojeni, isprani s 3 x 10 mL slane otopine, osušeni preko MgSO4 i filtrirani, a zatim je otapalo uklonjeno u vakuumu. Uzorci su pročišćeni kolonskom kromatografijom na silika gelu korištenjem etil acetata prije analize kombinacijom HPLC, 1H NMR, 13C NMR i masene spektrometrije visoke rezolucije (HR-MS).
Svi spektri su dobiveni korištenjem Thermofischer preciznog Orbitrap rezolucijskog masenog spektrometra s ESI kao izvorom ionizacije. Svi uzorci su pripremljeni korištenjem acetonitrila kao otapala.
TLC analiza provedena je na silika pločama s aluminijskom podlogom. Ploče su vizualizirane UV svjetlom (254 nm) ili bojenjem vanilinom i zagrijavanjem.
Svi uzorci analizirani su pomoću VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) sustava opremljenog automatskim uzorkivačem, binarnom pumpom u kolonskoj peći i detektorom jedne valne duljine. Korištena kolona bila je ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 µL) su napravljene izravno iz razrijeđene sirove reakcijske smjese (razrjeđenje 1:10) i analizirane s voda:metanol (50:50 ili 70:30), osim za neke uzorke korištenjem sustava otapala 70:30 (označeno kao zvjezdica) pri brzini protoka od 1,5 mL/min. Kolona je držana na 40 °C. Valna duljina detektora je 254 nm.
% površine vrha uzorka izračunat je iz površine vrha preostalog alkina, samo triazolnog produkta, a injekcija početnog materijala omogućila je identifikaciju relevantnih vrhova.
Svi uzorci analizirani su pomoću Thermo iCAP 6000 ICP-OES uređaja. Svi kalibracijski standardi pripremljeni su korištenjem standardne otopine Cu od 1000 ppm u 2%-tnoj dušičnoj kiselini (SPEX Certi Prep). Svi standardi pripremljeni su u 5%-tnoj otopini DMF-a i 2%-tnoj otopini HNO3, a svi uzorci razrijeđeni su 20 puta u otopini uzorka DMF-HNO3.
UAM koristi ultrazvučno zavarivanje metala kao tehniku ​​lijepljenja metalne folije koja se koristi za izradu konačnog sklopa. Ultrazvučno zavarivanje metala koristi vibrirajući metalni alat (nazvan rog ili ultrazvučni rog) za primjenu pritiska na sloj folije/prethodno konsolidirani sloj koji se lijepi dok vibrira materijal. Za kontinuirani rad, sonotroda je cilindrična i kotrlja se po površini materijala, lijepeći cijelo područje. Kada se primijene pritisak i vibracije, oksidi na površini materijala mogu pucati. Kontinuirani pritisak i vibracije mogu uzrokovati kolaps hrapavosti materijala 36. Bliski kontakt s lokalno induciranom toplinom i tlakom zatim dovodi do vezivanja u čvrstom stanju na granicama materijala; također može pomoći adheziji promjenama površinske energije 48. Priroda mehanizma lijepljenja prevladava mnoge probleme povezane s promjenjivom temperaturom taline i posljedicama visoke temperature spomenutim u drugim tehnikama aditivne proizvodnje. To omogućuje izravno lijepljenje (tj. bez modifikacije površine, punila ili ljepila) više slojeva različitih materijala u jednu konsolidiranu strukturu.
Drugi povoljan faktor za UAM je visok stupanj plastičnog tečenja koji se opaža u metalnim materijalima, čak i na niskim temperaturama, tj. znatno ispod tališta metalnih materijala. Kombinacija ultrazvučnih oscilacija i tlaka inducira visoke razine lokalne migracije granica zrna i rekristalizacije bez velikog porasta temperature koji se tradicionalno povezuje s rasutim materijalima. Tijekom konstrukcije konačnog sklopa, ovaj se fenomen može iskoristiti za ugradnju aktivnih i pasivnih komponenti između slojeva metalne folije, sloj po sloj. Elementi poput optičkih vlakana 49, ojačanja 46, elektronike 50 i termoelemenata (ovaj rad) uspješno su ugrađeni u UAM strukture za stvaranje aktivnih i pasivnih kompozitnih sklopova.
U ovom radu korištene su različite mogućnosti vezanja materijala i interkalacije UAM-a za stvaranje vrhunskog mikroreaktora za katalitički nadzor temperature.
U usporedbi s paladijem (Pd) i drugim uobičajeno korištenim metalnim katalizatorima, Cu kataliza ima nekoliko prednosti: (i) Ekonomski, Cu je jeftiniji od mnogih drugih metala koji se koriste u katalizi i stoga je atraktivna opcija za kemijsku industriju (ii) Raspon Cu-kataliziranih reakcija unakrsnog spajanja se povećava i čini se da je donekle komplementaran Pd-baziranim metodologijama51,52,53 (iii) Cu-katalizirane reakcije dobro funkcioniraju u odsutnosti drugih liganada. Ovi ligandi su često strukturno jednostavni i jeftini ako je potrebno, dok su oni koji se koriste u Pd kemiji često složeni, skupi i osjetljivi na zrak (iv) Cu, posebno poznat po svojoj sposobnosti vezanja alkina u sintezi. Na primjer, bimetalno katalizirano Sonogashira spajanje i cikloadicija s azidima (klik kemija) (v) Cu je također sposoban potaknuti arilaciju nekoliko nukleofila u Ullmannovim reakcijama.
Primjeri heterogenizacije svih ovih reakcija nedavno su demonstrirani u prisutnosti Cu(0). To je uglavnom zbog farmaceutske industrije i rastućeg fokusa na recikliranje i ponovnu upotrebu metalnih katalizatora55,56.
Pionir reakcije 1,3-dipolarne cikloadicije između acetilena i azida u 1,2,3-triazol, koju je 1960-ih godina osmislio Huisgen57, smatra se sinergističkom demonstracijskom reakcijom. Dobiveni 1,2,3-triazolni dijelovi su od posebnog interesa kao farmakofori u području otkrivanja lijekova zbog svojih bioloških primjena i upotrebe u raznim terapijskim sredstvima58.
Ova reakcija ponovno je došla u središte pozornosti kada su Sharpless i drugi uveli koncept „klik kemije“59. Izraz „klik kemija“ koristi se za opis robusnog, pouzdanog i selektivnog skupa reakcija za brzu sintezu novih spojeva i kombinatornih biblioteka putem heteroatomskog povezivanja (CXC)60 Sintetska privlačnost ovih reakcija proizlazi iz njihovih visokih prinosa, jednostavnih reakcijskih uvjeta, otpornosti na kisik i vodu te jednostavnog odvajanja produkata61.
Klasična Huisgenova 1,3-dipolna cikloadicija ne pripada kategoriji "klik kemije". Međutim, Medal i Sharpless su pokazali da ovaj događaj spajanja azida i alkina prolazi kroz 107 do 108 u prisutnosti Cu(I) u usporedbi s nekataliziranom 1,3-dipolarnom cikloadicijom 62,63, što rezultira značajnim ubrzanjem brzine. Ovaj poboljšani reakcijski mehanizam ne zahtijeva zaštitne skupine ili oštre reakcijske uvjete i daje gotovo potpunu konverziju i selektivnost prema 1,4-disupstituiranim 1,2,3-triazolima (anti-1,2,3-triazol) na vremenskoj skali (Slika 3).
Izometrijski rezultati konvencionalnih i bakrom kataliziranih Huisgenovih cikloadicija. Cu(I)-katalizirane Huisgenove cikloadicije daju samo 1,4-disupstituirane 1,2,3-triazole, dok termički inducirane Huisgenove cikloadicije obično daju 1,4- i 1,5-triazole u smjesi stereoizomera azola u omjeru 1:1.
Većina protokola uključuje redukciju stabilnih izvora Cu(II), kao što je redukcija CuSO4 ili kokombinacija Cu(II)/Cu(0) vrsta s natrijevim solima. U usporedbi s drugim reakcijama kataliziranim metalima, upotreba Cu(I) ima glavne prednosti jer je jeftina i jednostavna za rukovanje.
Kinetičke i izotopske studije označavanja koje su proveli Worrell i suradnici65 pokazale su da su, u slučaju terminalnih alkina, dva ekvivalenta bakra uključena u aktiviranje reaktivnosti svake molekule prema azidu. Predloženi mehanizam odvija se kroz šesteročlani metalni prsten bakra koji nastaje koordinacijom azida na σ-vezani bakrov acetilid s π-vezanim bakrom kao stabilnim donorskim ligandom. Triazolilni derivati ​​bakra nastaju skupljanjem prstena, nakon čega slijedi razgradnja protona kako bi se dobili triazolni produkti i zatvorio katalitički ciklus.
Iako su prednosti uređaja za protočnu kemiju dobro dokumentirane, postoji želja za integracijom analitičkih alata u ove sustave za in-line, in-situ, praćenje procesa66,67. UAM se pokazao kao prikladna metoda za projektiranje i proizvodnju vrlo složenih 3D protočnih reaktora izrađenih od katalitički aktivnih, toplinski vodljivih materijala s izravno ugrađenim senzorskim elementima (slika 4).
Protočni reaktor od aluminija i bakra izrađen ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) sa složenom unutarnjom strukturom kanala, ugrađenim termoparovima i katalitičkom reakcijskom komorom. Za vizualizaciju unutarnjih putova fluida prikazan je i prozirni prototip izrađen stereolitografijom.
Kako bi se osiguralo da su reaktori izrađeni za buduće organske reakcije, otapala se moraju sigurno zagrijati iznad vrelišta; testiraju se na tlak i temperaturu. Ispitivanje tlakom pokazalo je da sustav održava stabilan i konstantan tlak čak i uz povećani tlak sustava (1,7 MPa). Hidrostatski test proveden je na sobnoj temperaturi korištenjem H2O kao tekućine.
Spajanje ugrađenog (Slika 1) termoelementa na uređaj za bilježenje temperature pokazalo je da je termoelement bio 6 °C (± 1 °C) hladniji od programirane temperature na FlowSyn sustavu. Tipično, povećanje temperature od 10 °C rezultira udvostručenjem brzine reakcije, tako da temperaturna razlika od samo nekoliko stupnjeva može značajno promijeniti brzinu reakcije. Ova razlika je posljedica gubitka temperature u tijelu reaktora zbog visoke toplinske difuzivnosti materijala korištenih u proizvodnom procesu. Ovaj toplinski pomak je konzistentan i stoga se može uzeti u obzir pri postavljanju opreme kako bi se osiguralo postizanje i mjerenje točnih temperatura tijekom reakcije. Stoga ovaj online alat za praćenje olakšava strogu kontrolu temperature reakcije i olakšava točniju optimizaciju procesa i razvoj optimalnih uvjeta. Ovi senzori također se mogu koristiti za identifikaciju egzotermnih reakcija reakcija i sprječavanje nekontroliranih reakcija u velikim sustavima.
Reaktor predstavljen u ovom radu prvi je primjer primjene UAM tehnologije u izradi kemijskih reaktora i rješava nekoliko glavnih ograničenja trenutno povezanih s AM/3D ispisom ovih uređaja, kao što su: (i) prevladavanje prijavljenih problema povezanih s obradom bakrenih ili aluminijskih legura, (ii) poboljšana unutarnja rezolucija kanala u usporedbi s tehnikama fuzije u sloju praha (PBF) kao što je selektivno lasersko taljenje (SLM)25,69, slab protok materijala i hrapava tekstura površine26, (iii) smanjena temperatura obrade, što olakšava izravno lijepljenje senzora, što nije moguće u tehnologiji sloja praha, (v) prevladava loša mehanička svojstva i osjetljivost komponenti na bazi polimera na razne uobičajene organske otopine17,19.
Funkcionalnost reaktora demonstrirana je nizom reakcija cikloadicije alkinskih azida kataliziranih bakrom u uvjetima kontinuiranog protoka (slika 2). Ultrazvučno otisnuti bakreni reaktor detaljno prikazan na slici 4 integriran je s komercijalnim protočnim sustavom i korišten je za sintezu bibliotečnih azida različitih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazola putem temperaturno kontrolirane reakcije acetilena i halida alkilnih skupina u prisutnosti natrijevog klorida (slika 3). Korištenje pristupa kontinuiranog protoka ublažava sigurnosne probleme koji se mogu pojaviti u šaržnim procesima, jer ova reakcija proizvodi visoko reaktivne i opasne azidne međuprodukte [317], [318]. U početku je reakcija optimizirana za cikloadiciju fenilacetilena i jodeetana (Shema 1 - Cikloadicija fenilacetilena i jodeetana) (vidi sliku 5).
(Gore lijevo) Shematski prikaz postava korištenih za uključivanje 3DP reaktora u protočni sustav (gore desno) dobiven u optimiziranoj (dolje) shemi Huisgenove cikloadicije 57 između fenilacetilena i jodoetana za optimizaciju i prikazuje optimizirane parametre brzine konverzije reakcije.
Kontroliranjem vremena zadržavanja reagensa u katalitičkom dijelu reaktora i pomnim praćenjem temperature reakcije izravno integriranom termoelementnom sondom, uvjeti reakcije mogu se brzo i točno optimizirati uz minimalnu potrošnju vremena i materijala. Brzo je utvrđeno da su najveće konverzije postignute kada je korišteno vrijeme zadržavanja od 15 minuta i temperatura reakcije od 150 °C. Iz grafa koeficijenata MODDE softvera može se vidjeti da se i vrijeme zadržavanja i temperatura reakcije smatraju važnim pojmovima modela. Pokretanje ugrađenog optimizatora korištenjem ovih odabranih pojmova generira skup uvjeta reakcije osmišljenih za maksimiziranje površina vrhova produkta uz smanjenje površina vrhova početnog materijala. Ova optimizacija dala je 53% konverzije triazolnog produkta, što se blisko podudaralo s predviđanjem modela od 54%.
Na temelju literature koja pokazuje da bakrov(I) oksid (Cu2O) može djelovati kao učinkovita katalitička vrsta na površinama bakra s nultom valentom u tim reakcijama, istražena je sposobnost prethodne oksidacije površine reaktora prije provođenja reakcije u protoku70,71. Reakcija između fenilacetilena i jodetana zatim je ponovno provedena pod optimalnim uvjetima i prinosi su uspoređeni. Uočeno je da je ova priprema rezultirala značajnim povećanjem konverzije početnog materijala, koja je izračunata na >99%. Međutim, praćenje HPLC-om pokazalo je da je ova konverzija značajno smanjila pretjerano produljeno vrijeme reakcije do približno 90 minuta, nakon čega se aktivnost čini da se izravnava i dostiže "stabilno stanje". Ovo opažanje sugerira da se izvor katalitičke aktivnosti dobiva iz površinskog bakrovog oksida, a ne iz bakrene podloge s nultom valentom. Metal Cu se lako oksidira na sobnoj temperaturi i tvori CuO i Cu2O koji nisu samozaštitni slojevi. To eliminira potrebu za dodavanjem pomoćnog izvora bakra(II) za ko-kompoziciju71.