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A fabricazione additiva cambia u modu in cui i circadori è l'industriali cuncepiscenu è fabricanu dispositivi chimichi per risponde à i so bisogni specifichi. In questu travagliu, riportemu u primu esempiu di un reattore di flussu furmatu da a tecnica di laminazione di fogli metallichi à statu solidu Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) cù parti catalitiche è elementi di rilevamentu direttamente integrati. A tecnulugia UAM ùn solu supera parechje di e limitazioni attualmente assuciate à a fabricazione additiva di reattori chimichi, ma aumenta ancu significativamente e capacità di tali dispositivi. Una seria di cumposti 1,2,3-triazoli biologicamente impurtanti 1,4-disustituiti sò stati sintetizzati è ottimizzati cù successu da una reazione di cicloaddizione Huisgen 1,3-dipolare mediata da Cu utilizendu una cunfigurazione chimica UAM. Sfruttendu e proprietà uniche di UAM è di trasfurmazione à flussu continuu, u dispusitivu hè capace di catalizà e reazioni in corsu mentre furnisce ancu feedback in tempu reale per u monitoraghju è l'ottimisazione di e reazioni.
Per via di i so vantaghji significativi annantu à a so contraparte in massa, a chimica di flussu hè un campu impurtante è in crescita in i cuntesti accademichi è industriali per via di a so capacità di aumentà a selettività è l'efficienza di a sintesi chimica. Questu si estende da a furmazione simplice di molecule organiche1 à i cumposti farmaceutici2,3 è i prudutti naturali4,5,6. Più di u 50% di e reazzioni in l'industrie chimiche fini è farmaceutiche ponu prufittà di l'usu di u trattamentu à flussu cuntinuu7.
In l'ultimi anni, ci hè stata una tendenza crescente di gruppi chì cercanu di rimpiazzà l'attrezzatura tradiziunale di vetru o di chimica di flussu cù "vasi di reazione" di chimica di fabricazione additiva (AM) persunalizabili8. U cuncepimentu iterativu, a pruduzzione rapida è e capacità tridimensionali (3D) di queste tecniche sò benefiche per quelli chì desideranu persunalizà i so dispositivi à un inseme specificu di reazioni, dispositivi o cundizioni. Finu à oghje, questu travagliu s'hè cuncentratu quasi esclusivamente nantu à l'usu di tecniche di stampa 3D basate nantu à polimeri cum'è a stereolitografia (SL)9,10,11, a modellazione di deposizione fusa (FDM)8,12,13,14 è a stampa à getto d'inchiostru7, 15, 16. A mancanza di robustezza è di capacità di tali dispositivi di realizà una vasta gamma di reazioni/analisi chimiche17, 18, 19, 20 hè un fattore limitante maiò per una implementazione più ampia di AM in questu campu17, 18, 19, 20.
A causa di l'usu crescente di a chimica di flussu è di e proprietà favurevuli assuciate à l'AM, ci hè bisognu di esplorà tecniche più avanzate chì permettenu à l'utilizatori di fabricà recipienti di reazione di flussu cù capacità chimiche è analitiche migliorate. Queste tecniche devenu permette à l'utilizatori di sceglie trà una gamma di materiali altamente robusti o funziunali capaci di trattà una vasta gamma di cundizioni di reazione, facilitendu ancu varie forme di output analiticu da u dispusitivu per permette u monitoraghju è u cuntrollu di a reazione.
Un prucessu di fabricazione additiva chì hà u putenziale di sviluppà reattori chimichi persunalizati hè a Fabbricazione Additiva Ultrasonica (UAM). Questa tecnica di laminazione di fogli à statu solidu applica oscillazioni ultrasoniche à fogli metallichi sottili per unisceli inseme stratu per stratu cù un riscaldamentu minimu di massa è un altu gradu di flussu di plastica 21, 22, 23. À u cuntrariu di a maiò parte di l'altre tecnulugie AM, UAM pò esse integratu direttamente cù a fabricazione sottrattiva, cunnisciuta cum'è prucessu di fabricazione ibrida, in quale a fresatura à cuntrollu numericu computerizatu periodicu in situ (CNC) o a lavorazione laser definisce a forma netta di un stratu di materiale ligatu 24, 25. Questu significa chì l'utente ùn hè micca limitatu da i prublemi assuciati à a rimozione di materiale grezzu di custruzzione residuale da picculi canali di fluidu, chì hè spessu u casu cù i sistemi AM in polvere è liquidi 26,27,28. Questa libertà di cuncepimentu si estende ancu à e scelte di materiali dispunibili - UAM pò ligà cumminazzioni di materiali termicamente simili è dissimili in un unicu passu di prucessu. A scelta di cumminazzioni di materiali al di là di u prucessu di fusione significa chì e esigenze meccaniche è chimiche di applicazioni specifiche ponu esse megliu soddisfatte. Oltre à u ligame à statu solidu, un altru fenomenu incontratu durante l'ultrasoni L'incollaggio hè l'altu flussu di materiali plastichi à temperature relativamente basse29,30,31,32,33. Questa caratteristica unica di UAM pò facilità l'integrazione di elementi meccanichi/termici trà strati metallici senza danni. I sensori integrati UAM ponu facilità a consegna di informazioni in tempu reale da u dispositivu à l'utente attraversu analisi integrate.
U travagliu passatu di l'autori32 hà dimustratu a capacità di u prucessu UAM di creà strutture microfluidiche 3D metalliche cù capacità di rilevamentu integrate. Questu hè un dispositivu di solu monitoraghju. Questu articulu presenta u primu esempiu di un reattore chimicu microfluidicu fabbricatu da UAM; un dispositivu attivu chì ùn solu monitorizza ma induce ancu a sintesi chimica attraversu materiali catalizzatori strutturalmente integrati. U dispositivu combina parechji vantaghji assuciati à a tecnulugia UAM in a fabricazione di dispositivi chimichi 3D, cume: a capacità di cunvertisce disinni 3D cumpleti direttamente da mudelli di cuncepimentu assistitu da computer (CAD) in prudutti; fabricazione multi-materiale per cumminà alta conducibilità termica è materiali catalitici; è integrazione di sensori termichi direttamente trà i flussi di reagenti per un monitoraghju è un cuntrollu precisu di a temperatura di reazione. Per dimustrà a funzionalità di u reattore, una biblioteca di cumposti 1,2,3-triazoli 1,4-disustituiti farmaceuticamente impurtanti hè stata sintetizzata da cicloaddizione 1,3-dipolare Huisgen catalizzata da rame. Questu travagliu mette in risaltu cumu l'utilizazione di a scienza di i materiali è di u cuncepimentu assistitu da computer pò apre nuove opportunità è pussibilità per a chimica attraversu a ricerca multidisciplinare.
Tutti i solventi è i reagenti sò stati acquistati da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific è sò stati aduprati senza purificazione previa. I spettri 1H è 13C NMR registrati rispettivamente à 400 MHz è 100 MHz sò stati ottenuti aduprendu un spettrometru JEOL ECS-400 400 MHz o un spettrometru Bruker Avance II 400 MHz è CDCl3 o (CD3)2SO4 cum'è solvente. Tutte e reazioni sò state realizate aduprendu a piattaforma di chimica di flussu Uniqsis FlowSyn.
L'UAM hè statu utilizatu per fabricà tutti i dispusitivi in ​​questu studiu. A tecnulugia hè stata inventata in u 1999, è i so dettagli tecnichi, i parametri operativi è i sviluppi dapoi a so invenzione ponu esse studiati attraversu i seguenti materiali publicati34,35,36,37. U dispusitivu (Figura 1) hè statu implementatu utilizendu un sistema SonicLayer 4000® UAM di putenza ultra-alta, 9 kW (Fabrisonic, OH, USA). I ​​materiali scelti per a fabricazione di u dispusitivu di flussu eranu Cu-110 è Al 6061. Cu-110 hà un altu cuntenutu di rame (minimu 99,9% di rame), ciò chì ne face un bon candidatu per e reazioni catalizzate da u rame, è hè dunque utilizatu cum'è "stratu attivu in un microreattore. Al 6061 O hè utilizatu cum'è materiale "bulk", ancu stratu d'incrustazione utilizatu per l'analisi; Incrustazione di cumpunenti ausiliari in lega è cundizione ricotta cumminata cù u stratu di Cu-110. Al 6061 O hè un materiale chì hè statu dimustratu esse altamente cumpatibile cù i prucessi UAM38, 39, 40, 41 è hè statu testatu è trovu chimicamente stabile cù i reagenti utilizati in questu travagliu. A cumminazione di Al 6061 O cù Cu-110 hè ancu cunsiderata una cumminazione di materiali cumpatibile per UAM è hè dunque un materiale adattatu per questu studiu. 38,42 Questi dispositivi sò elencati in a Tabella 1 quì sottu.
Fasi di fabricazione di u reattore (1) Sustratu Al 6061 (2) Fabricazione di u canale inferiore fissatu à una lamina di rame (3) Integrazione di termocoppie trà i strati (4) Canale superiore (5) Entrata è uscita (6) Reattore monoliticu.
A filusufia di cuncepimentu di u percorsu di u fluidu hè di utilizà un percorsu cunvolutu per aumentà a distanza chì u fluidu viaghja in u chip, mantenendu u chip à una dimensione gestibile. Questu aumentu di a distanza hè desiderabile per aumentà u tempu d'interazzione catalizatore/reagente è furnisce eccellenti rendimenti di produttu. I chip utilizanu curve di 90° à l'estremità di u percorsu drittu per induce una miscelazione turbulenta in u dispusitivu44 è aumentà u tempu di cuntattu di u fluidu cù a superficia (catalizatore). Per aumentà ulteriormente a miscelazione chì pò esse ottenuta, u cuncepimentu di u reattore presenta duie entrate di reagente cumminate à a giunzione Y prima di entre in a sezione di miscelazione serpentina. A terza entrata, chì interseca u flussu à metà strada per a so residenza, hè inclusa in u cuncepimentu di e future sintesi di reazione multistadio.
Tutti i canali anu un prufilu quadratu (senza anguli di sforzu), u risultatu di a fresatura CNC periodica aduprata per creà a geometria di u canale. E dimensioni di u canale sò scelte per assicurà un vulume di pruduzzione altu (per un microreattore), mentre sò abbastanza chjuchi per facilità l'interazzione superficiale (catalizatori) per a maiò parte di i fluidi cuntenuti. A dimensione adatta hè basata annantu à l'esperienza passata di l'autori cù i dispusitivi metallo-fluidici per a reazione. E dimensioni interne di u canale finale eranu 750 µm x 750 µm è u vulume tutale di u reattore era 1 ml. Un connettore integratu (filettatura 1/4″-28 UNF) hè inclusu in u disignu per permette una semplice interfaccia di u dispusitivu cù l'equipaggiu cummerciale di chimica di flussu. A dimensione di u canale hè limitata da u spessore di u materiale di a lamina, e so proprietà meccaniche è i parametri di ligame aduprati cù l'ultrasoni. À una larghezza specifica per un materiale datu, u materiale si "piegarà" in u canale creatu. Attualmente ùn ci hè micca un mudellu specificu per questu calculu, dunque a larghezza massima di u canale per un materiale è un disignu dati hè determinata sperimentalmente; in questu casu, una larghezza di 750 μm ùn pruvucarà micca cedimenti.
A forma (quadrata) di u canale hè determinata aduprendu una fresa quadrata. A forma è a dimensione di i canali ponu esse mudificate da macchine CNC aduprendu diversi strumenti di taglio per ottene diverse portate è caratteristiche. Un esempiu di creazione di un canale di forma curva aduprendu u strumentu di 125 μm si pò truvà in u travagliu di Monaghan45. Quandu u stratu di foglia hè depositatu in modu planare, a sovrapposizione di materiale di foglia sopra i canali avarà una finitura piatta (quadrata). In questu travagliu, per mantene a simmetria di u canale, hè statu utilizatu un contornu quadratu.
Durante una pausa preprogrammata in a fabricazione, e sonde di temperatura di e termocuppie (Tipu K) sò integrate direttamente in u dispusitivu trà i gruppi di canali superiore è inferiore (Figura 1 - Fase 3). Queste termocuppie ponu monitorà i cambiamenti di temperatura da -200 à 1350 °C.
U prucessu di deposizione di metallu hè realizatu da una cornu UAM utilizendu una lamina metallica larga 25,4 mm è spessa 150 micron. Questi strati di lamina sò incollati in una seria di strisce adiacenti per copre tutta l'area di custruzzione; a dimensione di u materiale depositatu hè più grande di u pruduttu finale postu chì u prucessu sottrattivu produce a forma netta finale. A machinazione CNC hè aduprata per machinà i contorni esterni è interni di l'attrezzatura, risultendu in una finitura superficiale di l'attrezzatura è di i canali uguale à l'utensile sceltu è à i parametri di u prucessu CNC (circa 1,6 μm Ra in questu esempiu). I cicli continui è continui di deposizione è machinazione di materiale ultrasonicu sò aduprati in tuttu u prucessu di fabricazione di u dispositivu per assicurà chì a precisione dimensionale sia mantenuta è chì a parte finita risponderà à i livelli di precisione di fresatura di finitura CNC. A larghezza di u canale aduprata per questu dispositivu hè abbastanza chjuca per assicurà chì u materiale di a lamina ùn si "piega" micca in u canale di fluidu, cusì u canale mantene una sezione trasversale quadrata. I pussibuli spazii in u materiale di a lamina è i parametri di u prucessu UAM sò stati determinati sperimentalmente da un partenariu di fabricazione (Fabrisonic LLC, USA).
Studi anu dimustratu chì poca diffusione elementale si verifica à l'interfaccia di ligame UAM 46, 47 senza trattamentu termicu supplementu, dunque per i dispositivi in ​​questu travagliu, u stratu Cu-110 ferma distintu da u stratu Al 6061 è cambia bruscamente.
Installate un regulatore di pressione di ritornu (BPR) precalibratu di 250 psi (1724 kPa) à l'uscita di u reattore è pompate l'acqua attraversu u reattore à una velocità da 0,1 à 1 mL min-1. A pressione di u reattore hè stata monitorata utilizendu u sensore di pressione di u sistema integratu FlowSyn per verificà chì u sistema puderia mantene una pressione stabile costante. I gradienti di temperatura potenziali in u reattore di flussu sò stati testati identificendu qualsiasi differenza trà e termocoppie integrate in u reattore è quelle integrate in a piastra di riscaldamentu di chip FlowSyn. Questu hè ottenutu variendu a temperatura di a piastra riscaldante programmabile trà 100 è 150 °C in incrementi di 25 °C è nutendu qualsiasi differenza trà e temperature programmate è registrate. Questu hè statu ottenutu utilizendu un registratore di dati tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) è u software PicoLog chì l'accumpagna.
E cundizioni di reazione di cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu sò state ottimizzate (Schema 1 - Cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu Schema 1 - Cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu). Questa ottimizazione hè stata realizata cù un approcciu di cuncepimentu fattoriale cumpletu di l'esperimenti (DOE), utilizendu a temperatura è u tempu di residenza cum'è parametri variabili, fissendu u rapportu alchinu:azide à 1:2.
Soluzioni separate di azide di sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetanu (0,25 M, DMF) è fenilacetilene (0,125 M, DMF) sò state preparate. Un'aliquota di 1,5 mL di ogni soluzione hè stata mischiata è pompata attraversu u reattore à a velocità di flussu è a temperatura desiderate. A risposta di u mudellu hè stata presa cum'è u rapportu di l'area di piccu di u pruduttu triazolu à u materiale di partenza di fenilacetilene è determinata da cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC). Per a coerenza di l'analisi, tutte e reazioni sò state campionate subitu dopu chì a mistura di reazione hà lasciatu u reattore. L'intervalli di parametri selezziunati per l'ottimisazione sò mostrati in a Tabella 2.
Tutti i campioni sò stati analizati cù un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) custituitu da una pompa quaternaria, un fornu à colonna, un detector UV à lunghezza d'onda variabile è un autocampionatore. A colonna era un Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), di dimensione 4,6 × 100 mm, dimensione di particelle di 5 µm, mantenuta à 40 °C. U solvente era isocraticu 50:50 metanolu:acqua à una velocità di flussu di 1,5 mL.min-1. U vulume di iniezione era di 5 µL è a lunghezza d'onda di u detector era di 254 nm. L'area di piccu % per u campione DOE hè stata calculata solu da l'area di piccu di i prudutti alchini è triazolici residui. L'iniezione di materiale di partenza permette l'identificazione di i picchi pertinenti.
L'accoppiamentu di l'output di l'analisi di u reattore à u software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Svezia) hà permessu un'analisi approfondita di e tendenze di i risultati è a determinazione di e cundizioni di reazione ottimali per sta cicloaddizione. L'esecuzione di l'ottimizzatore integratu è a selezzione di tutti i termini impurtanti di u mudellu produce un inseme di cundizioni di reazione cuncepite per massimizà l'area di u piccu di u pruduttu riducendu l'area di u piccu per u materiale di partenza di l'acetilene.
L'ossidazione di u rame superficiale in a camera di reazione catalitica hè stata ottenuta aduprendu una soluzione di perossidu d'idrogenu (36%) chì scorre attraversu a camera di reazione (portata = 0,4 mL min-1, tempu di residenza = 2,5 min) prima di a sintesi di ogni biblioteca di cumposti triazolici.
Una volta chì un inseme ottimale di cundizioni hè statu identificatu, sò state applicate à una gamma di derivati ​​​​d'acetilene è aloalcani per permette a compilazione di una piccula sintesi di biblioteca, stabilendu cusì a capacità di applicà queste cundizioni à una gamma più larga di reagenti potenziali (Figura 1).2).
Preparate suluzioni separate di azide di sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), aloalcani (0,25 M, DMF) è alchini (0,125 M, DMF). Aliquote di 3 mL di ogni suluzione sò state mischiate è pompate attraversu u reattore à 75 µL.min-1 è 150 °C. U vulume tutale hè statu raccoltu in una fiala è diluitu cù 10 mL di acetatu d'etile. A suluzione campione hè stata lavata cù 3 × 10 mL d'acqua. I strati acquosi sò stati cumminati è estratti cù 10 mL di acetatu d'etile; i strati organici sò stati poi cumminati, lavati cù 3 x 10 mL di salamoia, secchi nantu à MgSO4 è filtrati, poi u solvente hè statu eliminatu sottu vuoto. I campioni sò stati purificati per cromatografia in colonna nantu à gel di silice utilizendu acetatu d'etile prima di l'analisi per una cumminazione di HPLC, 1H NMR, 13C NMR è spettrometria di massa ad alta risoluzione (HR-MS).
Tutti i spettri sò stati acquistati aduprendu un spettrometru di massa di risoluzione Orbitrap di precisione Thermofischer cù ESI cum'è fonte di ionizazione. Tutti i campioni sò stati preparati aduprendu acetonitrile cum'è solvente.
L'analisi TLC hè stata realizata nantu à piastre di silice cù supportu d'aluminiu. E piastre sò state visualizate per luce UV (254 nm) o culurazione è riscaldamentu cù vanillina.
Tutti i campioni sò stati analizati cù un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) equipatu cù un autocampionatore, una pompa binaria di fornu à colonna è un rilevatore à lunghezza d'onda unica. A colonna aduprata era un ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scozia).
L'iniezioni (5 µL) sò state fatte direttamente da a mistura di reazione grezza diluita (diluzione 1:10) è analizate cù acqua:metanolo (50:50 o 70:30), eccettu per alcuni campioni chì utilizanu u sistema di solvente 70:30 (indicatu cum'è un numeru stella) à una velocità di flussu di 1,5 mL/min. A colonna hè stata mantenuta à 40 °C. A lunghezza d'onda di u rilevatore hè 254 nm.
L'area di piccu % di u campione hè stata calculata da l'area di piccu di l'alchinu residuale, solu u pruduttu triazolicu, è l'iniezione di u materiale di partenza hà permessu l'identificazione di i picchi pertinenti.
Tutti i campioni sò stati analizati cù un Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tutti i standard di calibrazione sò stati preparati cù una soluzione standard di Cu di 1000 ppm in acidu nitricu à 2% (SPEX Certi Prep). Tutti i standard sò stati preparati in una soluzione di DMF à 5% è HNO3 à 2%, è tutti i campioni sò stati diluiti 20 volte in una soluzione di DMF-HNO3.
UAM utilizza a saldatura metallica à ultrasoni cum'è tecnica di ligame per u materiale di foglia metallica utilizatu per custruisce l'assemblea finale. A saldatura metallica à ultrasoni utilizza un strumentu metallicu vibrante (chjamatu cornu o cornu ultrasonicu) per applicà pressione à u stratu di foglia / stratu precedentemente consolidatu da ligà mentre vibra u materiale. Per un funziunamentu continuu, u sonotrodu hè cilindricu è rotola nantu à a superficia di u materiale, ligendu tutta l'area. Quandu si applicanu pressione è vibrazioni, l'ossidi nantu à a superficia di u materiale ponu crepà. A pressione è a vibrazione cuntinue ponu causà u collassu di l'asperità di u materiale 36. U cuntattu intimu cù u calore è a pressione indotti lucalmente porta tandu à un ligame à statu solidu à l'interfacce di u materiale; pò ancu aiutà l'adesione per via di cambiamenti in l'energia superficiale 48. A natura di u mecanismu di ligame supera parechji di i prublemi assuciati à a temperatura di fusione variabile è à l'effetti secundarii di l'alta temperatura citati in altre tecniche di fabricazione additiva. Questu permette l'incollaggio direttu (vale à dì, senza mudificazione di a superficia, riempitivi o adesivi) di più strati di materiali diversi in una sola struttura consolidata.
Un secondu fattore favurevule per l'UAM hè l'altu gradu di flussu plasticu osservatu in i materiali metallichi, ancu à basse temperature, vale à dì assai sottu à u puntu di fusione di i materiali metallichi. A cumbinazione di l'oscillazione ultrasonica è di a pressione induce alti livelli di migrazione lucale di i limiti di i grani è di ricristallizazione senza u grande aumentu di temperatura tradiziunalmente assuciatu à i materiali in massa. Durante a custruzzione di l'assemblea finale, questu fenomenu pò esse sfruttatu per integrà cumpunenti attivi è passivi trà strati di foglia metallica, stratu per stratu. Elementi cum'è fibre ottiche 49, rinforzi 46, elettronica 50 è termocoppie (questu travagliu) sò stati tutti integrati cù successu in strutture UAM per creà assemblaggi cumposti attivi è passivi.
In questu travagliu, e diverse pussibilità di ligame è d'intercalazione di i materiali di UAM sò state aduprate per creà u microreattore di monitoraghju di a temperatura catalitica perfettu.
In paragone cù u palladiu (Pd) è altri catalizatori metallichi cumunimenti usati, a catalisi di u Cu hà parechji vantaghji: (i) Ecunomicamente, u Cu hè menu caru chè parechji altri metalli usati in a catalisi è hè dunque una opzione attraente per l'industria di trasfurmazione chimica (ii) A gamma di reazzioni di accoppiamentu incrociatu catalizate da u Cu hè in crescita è pare esse in qualchì modu cumplementare à e metodologie basate nantu à u Pd51,52,53 (iii) E reazzioni catalizate da u Cu funzionanu bè in assenza di altri ligandi, Quessi ligandi sò spessu strutturalmente simplici è economici se desideratu, mentre quelli usati in a chimica di u Pd sò spessu cumplessi, cari è sensibili à l'aria (iv) U Cu, particularmente cunnisciutu per a so capacità di ligà l'alchini in a sintesi, Per esempiu, l'accoppiamentu Sonogashira catalizatu da bimetalli è a cicloaddizione cù azidi (chimica click) (v) U Cu hè ancu capace di prumove l'arilazione di parechji nucleofili in reazzioni di tipu Ullmann.
Esempi di eterogenizazione di tutte queste reazioni sò stati recentemente dimustrati in presenza di Cu(0). Questu hè in gran parte duvutu à l'industria farmaceutica è à a crescente attenzione à u recuperu è u riutilizazione di catalizatori metallici55,56.
Pioniera da Huisgen in l'anni 196057, a reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare trà acetilene è azide à 1,2,3-triazole hè cunsiderata una reazione di dimostrazione sinergica. I gruppi 1,2,3 triazoli risultanti sò di particulare interessu cum'è farmacofori in u campu di a scuperta di farmaci per via di e so applicazioni biologiche è di u so usu in diversi agenti terapeutici 58.
Sta reazione hè tornata in focus quandu Sharpless è altri anu introduttu u cuncettu di "chimica di clic"59. U termine "chimica di clic" hè adupratu per discrive un inseme robustu, affidabile è selettivu di reazioni per a sintesi rapida di novi cumposti è biblioteche combinatorie via ligame eteroatomicu (CXC)60 L'attrazione sintetica di ste reazioni deriva da i so alti rendimenti assuciati, e cundizioni di reazione sò simplici, a resistenza à l'ossigenu è à l'acqua, è a separazione di i prudutti hè simplice61.
A cicloaddizione classica di Huisgen 1,3-dipolo ùn appartene micca à a categuria di "chimica di clic". Tuttavia, Medal è Sharpless anu dimustratu chì questu avvenimentu di accoppiamentu azide-alchinu subisce 107 à 108 in presenza di Cu (I) paragunatu à a cicloaddizione 1,3-dipolare non catalizzata 62,63 una accelerazione di velocità significativa. Questu mecanismu di reazione miglioratu ùn richiede micca gruppi protettivi o cundizioni di reazione dure è produce una cunversione è una selettività quasi cumplete à 1,2,3-triazoli 1,4-disustituiti (anti-1,2,3-triazolo) nantu à una scala di tempu (Figura 3).
Risultati isometrichi di cicloaddizioni Huisgen convenzionali è catalizate da rame. E cicloaddizioni Huisgen catalizate da Cu(I) producenu solu 1,2,3-triazoli 1,4-disustituiti, mentre chì e cicloaddizioni Huisgen indotte termicamente producenu tipicamente 1,4- è 1,5-triazoli in una miscela 1:1 di stereoisomeri di azoli.
A maiò parte di i protokolli implicanu a riduzione di fonti stabili di Cu(II), cum'è a riduzione di CuSO4 o a co-combinazione di spezie Cu(II)/Cu(0) cù sali di sodiu. In paragone cù altre reazioni catalizate da metalli, l'usu di Cu(I) hà i principali vantaghji di esse economicu è faciule da manighjà.
Studi di marcatura cinetica è isotopica da Worrell et al. 65 anu dimustratu chì, in u casu di alchini terminali, dui equivalenti di rame sò implicati in l'attivazione di a reattività di ogni molecula versu l'azide. U mecanismu prupostu procede per mezu di un anellu metallicu di rame à sei membri furmatu da a coordinazione di l'azide à l'acetilu di rame ligatu σ cù u rame ligatu π cum'è ligante donatore stabile. I derivati ​​di rame triazolil sò furmati da a contrazione di l'anellu, seguita da a decomposizione di u protone per furnisce prudutti triazolici è chjude u ciclu cataliticu.
Mentre chì i benefici di i dispositivi di chimica di flussu sò ben documentati, ci hè statu u desideriu d'integrà strumenti analitici in questi sistemi per u monitoraghju di prucessi in linea, in situ66,67. L'UAM s'hè rivelatu un metudu adattatu per cuncepisce è pruduce reattori di flussu 3D altamente cumplessi fatti di materiali cataliticamente attivi è termicamente conduttivi cù elementi di rilevamentu integrati direttamente (Figura 4).
Reattore di flussu d'aluminiu-rame fabbricatu per fabricazione additiva ultrasonica (UAM) cù una struttura di canali interni cumplessa, termocoppie integrate è camera di reazione catalitica. Per visualizà i percorsi di fluidi interni, hè ancu mostratu un prototipu trasparente fabbricatu cù stereolitografia.
Per assicurà chì i reattori sianu fabbricati per e future reazioni organiche, i solventi devenu esse riscaldati in modu sicuru sopra u puntu di ebullizione; sò testati à pressione è temperatura. A prova di pressione hà dimustratu chì u sistema mantene una pressione stabile è costante ancu cù una pressione di sistema aumentata (1,7 MPa). A prova idrostatica hè stata realizata à temperatura ambiente aduprendu H2O cum'è fluidu.
Cunnettendu a termocuppia integrata (Figura 1) à u registratore di dati di temperatura, hè statu dimustratu chì a termocuppia era 6 °C (± 1 °C) più fresca di a temperatura prugrammata nantu à u sistema FlowSyn. Tipicamente, un aumentu di 10 °C di a temperatura si traduce in un raddoppiu di a velocità di reazione, dunque una differenza di temperatura di pochi gradi pò alterà significativamente a velocità di reazione. Questa differenza hè dovuta à a perdita di temperatura in tuttu u corpu di u reattore per via di l'alta diffusività termica di i materiali utilizati in u prucessu di fabricazione. Questa deriva termica hè consistente è pò dunque esse presa in contu in a cunfigurazione di l'equipaggiu per assicurà chì e temperature precise sianu raggiunte è misurate durante a reazione. Dunque, questu strumentu di monitoraghju in linea facilita un cuntrollu strettu di a temperatura di reazione è facilita una ottimizazione di u prucessu più precisa è u sviluppu di cundizioni ottimali. Questi sensori ponu ancu esse aduprati per identificà l'esotermi di reazione è prevene reazioni fuggitive in sistemi à grande scala.
U reattore presentatu in questu travagliu hè u primu esempiu di l'applicazione di a tecnulugia UAM à a fabricazione di reattori chimichi è affronta parechje limitazioni maiò attualmente assuciate à a stampa AM/3D di questi dispositivi, cume: (i) superà i prublemi segnalati relativi à a trasfurmazione di leghe di rame o d'aluminiu (ii) risoluzione di u canale internu migliorata paragunata à e tecniche di fusione à lettu di polvere (PBF) cum'è a fusione laser selettiva (SLM)25,69 Scarso flussu di materiale è struttura superficiale ruvida26 (iii) Temperatura di trasfurmazione ridotta, chì facilita l'incollaggio direttu di sensori, chì ùn hè micca pussibule in a tecnulugia di lettu di polvere, (v) supera e scarse proprietà meccaniche è a sensibilità di i cumpunenti à basa di polimeri à una varietà di solventi organici cumuni17,19.
A funziunalità di u reattore hè stata dimustrata da una seria di reazzioni di cicloaddizione di azidi alchini catalizate da rame in cundizioni di flussu cuntinuu (Fig. 2). U reattore di rame stampatu à ultrasoni detallatu in a Figura 4 hè statu integratu cù un sistema di flussu cummerciale è utilizatu per sintetizà azidi di biblioteca di vari 1,2,3-triazoli 1,4-disustituiti via a reazione à temperatura cuntrullata di alogenuri di gruppi acetilene è alchili in presenza di cloruru di sodiu (Figura 3). L'usu di un approcciu à flussu cuntinuu mitiga e preoccupazioni di sicurezza chì ponu nasce in i prucessi in batch, postu chì sta reazione produce intermedi azidici altamente reattivi è periculosi [317], [318]. Inizialmente, a reazione hè stata ottimizzata per a cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu (Schema 1 - Cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu) (vede Figura 5).
(In cima à manca) Schema di a cunfigurazione aduprata per incorporà u reattore 3DP in u sistema di flussu (in cima à diritta) ottenutu in u schema ottimizatu (in fondu) di u schema di cicloaddizione Huisgen 57 trà fenilacetilene è iodoetanu per l'ottimizazione è chì mostra a velocità di cunversione di a reazione di i parametri ottimizzati.
Cuntrullendu u tempu di residenza di i reagenti in a parte catalitica di u reattore è monitorizendu attentamente a temperatura di reazione cù una sonda à termocuppia integrata direttamente, e cundizioni di reazione ponu esse ottimizzate rapidamente è precisamente cù un cunsumu minimu di tempu è materiale. Hè statu determinatu rapidamente chì e cunversioni più alte sò state ottenute quandu sò stati utilizati un tempu di residenza di 15 minuti è una temperatura di reazione di 150 °C. Da u graficu di u coefficiente di u software MODDE, si pò vede chì sia u tempu di residenza sia a temperatura di reazione sò cunsiderati termini impurtanti di u mudellu. L'esecuzione di l'ottimizzatore integratu utilizendu questi termini selezziunati genera un inseme di cundizioni di reazione cuncepite per massimizà e zone di piccu di u pruduttu riducendu e zone di piccu di u materiale di partenza. Questa ottimizazione hà datu una cunversione di 53% di u pruduttu triazolu, chì currisponde strettamente à a previsione di u mudellu di 54%.
Basatu annantu à a literatura chì mostra chì l'ossidu di rame (I) (Cu2O) pò agisce cum'è una spezia catalitica efficace nantu à e superfici di rame zero-valente in queste reazioni, hè stata investigata a capacità di pre-ossidà a superficia di u reattore prima di realizà a reazione in flussu70,71. A reazione trà fenilacetilene è iodoetanu hè stata poi realizata di novu in cundizioni ottimali è i rendimenti sò stati paragunati. Hè statu osservatu chì sta preparazione hà risultatu in un aumentu significativu di a cunversione di u materiale di partenza, chì hè statu calculatu à > 99%. Tuttavia, u monitoraghju per HPLC hà dimustratu chì sta cunversione hà riduttu significativamente u tempu di reazione eccessivamente prulungatu finu à circa 90 minuti, dopu à quale l'attività pareva stabilizzassi è ghjunghje à un "statu stabile". Questa osservazione suggerisce chì a fonte di attività catalitica hè ottenuta da l'ossidu di rame di a superficia piuttostu chè da u substratu di rame zero-valente. U metallu Cu hè facilmente ossidatu à temperatura ambiente per furmà CuO è Cu2O chì ùn sò micca strati autoprotettivi. Questu elimina a necessità di aghjunghje una fonte ausiliaria di rame (II) per a co-cumposizione71.