Nature.com을 방문해 주셔서 감사합니다. 현재 사용 중인 브라우저 버전은 CSS에 대한 지원이 제한적입니다. 최상의 환경을 위해 최신 브라우저를 사용하거나 Internet Explorer에서 호환 모드를 끄는 것이 좋습니다. 지속적인 지원을 보장하기 위해 당분간 스타일과 JavaScript 없이 사이트를 표시하겠습니다.
적층 제조는 연구자와 산업계가 특정 요구 사항을 충족하도록 화학 장치를 설계하고 제조하는 방식을 변화시키고 있습니다. 이 연구에서는 고체 금속 시트 적층 기술인 초음파 적층 제조(UAM)를 사용하여 촉매 부품과 감지 요소를 직접 통합한 유동 반응기의 첫 번째 사례를 보고합니다. UAM 기술은 현재 화학 반응기의 적층 제조와 관련된 많은 한계를 극복할 뿐만 아니라 이러한 장치의 성능을 크게 향상시킵니다. 생물학적으로 중요한 일련의 1,4-이중 치환 1,2,3-트리아졸 화합물이 UAM 화학 설정을 사용하여 Cu 매개 Huisgen 1,3-쌍극자 사이클로 첨가 반응을 통해 성공적으로 합성되고 최적화되었습니다. UAM의 고유한 특성과 연속 유동 공정을 활용하여 이 장치는 진행 중인 반응을 촉매하는 동시에 반응 모니터링 및 최적화를 위한 실시간 피드백을 제공할 수 있습니다.
유동 화학은 벌크 화학에 비해 상당한 장점을 가지고 있어, 화학 합성의 선택성과 효율성을 높이는 능력 덕분에 학계와 산업계 모두에서 중요하고 성장하는 분야입니다. 이는 단순한 유기 분자 형성1부터 제약 화합물2,3 및 천연물4,5,6까지 확장됩니다. 정밀 화학 및 제약 산업에서 반응의 50% 이상이 연속 유동 공정을 통해 이점을 얻을 수 있습니다7.
최근 몇 년 동안 기존 유리 제품이나 유동 화학 장비를 사용자 정의 가능한 적층 제조(AM) 화학 "반응 용기"8로 교체하려는 그룹이 늘어나는 추세입니다. 이러한 기술의 반복적 설계, 빠른 생산 및 3차원(3D) 기능은 장치를 특정 반응, 장치 또는 조건 세트에 맞게 사용자 정의하려는 사람들에게 유익합니다. 지금까지 이 작업은 거의 전적으로 광조형(SL)9,10,11, 용융 증착 모델링(FDM)8,12,13,14 및 잉크젯 인쇄7, 15, 16과 같은 폴리머 기반 3D 인쇄 기술의 사용에 초점을 맞췄습니다. 이러한 장치가 광범위한 화학 반응/분석17, 18, 19, 20을 수행할 수 있는 견고성과 능력이 부족한 것은 이 분야에서 AM을 더 폭넓게 구현하는 데 주요 제한 요소입니다17, 18, 19, 20.
유동 화학의 사용이 증가하고 AM과 관련된 유리한 특성으로 인해 사용자가 향상된 화학적 및 분석 기능을 갖춘 유동 반응 용기를 제작할 수 있도록 하는 보다 진보된 기술을 탐색할 필요성이 있습니다. 이러한 기술을 통해 사용자는 광범위한 반응 조건을 처리할 수 있는 다양한 견고하거나 기능성이 뛰어난 소재를 선택할 수 있어야 하며, 동시에 반응 모니터링 및 제어를 허용하기 위해 장치에서 다양한 형태의 분석 출력을 용이하게 해야 합니다.
맞춤형 화학 반응기를 개발할 수 있는 잠재력을 가진 한 가지 적층 제조 공정은 초음파 적층 제조(UAM)입니다. 이 고체 상태 시트 적층 기술은 얇은 금속 호일에 초음파 진동을 적용하여 최소한의 벌크 가열과 높은 수준의 플라스틱 흐름으로 층별로 결합합니다. 21, 22, 23. 대부분의 다른 AM 기술과 달리 UAM은 하이브리드 제조 공정으로 알려진 삭감 제조와 직접 통합될 수 있습니다. 이 공정에서는 현장 주기적 컴퓨터 수치 제어(CNC) 밀링 또는 레이저 가공이 결합된 재료 층의 최종 모양을 정의합니다. 24, 25. 이는 사용자가 분말 및 액체 AM 시스템에서 종종 발생하는 작은 유체 채널에서 잔여 원시 빌드 재료를 제거하는 것과 관련된 문제에 의해 제한되지 않는다는 것을 의미합니다. 26, 27, 28. 이러한 설계 자유도는 사용 가능한 재료 선택에도 확장됩니다. UAM은 단일 공정 단계에서 열적으로 유사하고 유사하지 않은 재료 조합을 접합할 수 있습니다. 용융 공정을 넘어서는 재료 조합의 선택은 특정 응용 분야의 기계적 및 화학적 요구 사항을 의미합니다. 더 잘 충족될 수 있습니다.고체 상태 접합 외에도 초음파 접합 중에 발생하는 또 다른 현상은 비교적 낮은 온도에서 플라스틱 재료의 높은 흐름입니다.UAM의 이러한 고유한 특징은 손상 없이 금속 층 사이에 기계적/열적 요소를 삽입하는 것을 용이하게 할 수 있습니다.UAM 내장 센서는 통합 분석을 통해 장치에서 사용자에게 실시간 정보를 전달하는 것을 용이하게 할 수 있습니다.
저자의 이전 연구32는 UAM 공정을 통해 통합 감지 기능이 있는 금속 3D 미세유체 구조를 생성할 수 있음을 보여주었습니다. 이것은 모니터링 전용 장치입니다. 이 논문에서는 UAM에서 제작한 미세유체 화학 반응기의 첫 번째 사례를 제시합니다. 모니터링할 뿐만 아니라 구조적으로 통합된 촉매 물질을 통해 화학 합성을 유도하는 능동 장치입니다. 이 장치는 3D 화학 장치 제조에서 UAM 기술과 관련된 여러 가지 장점을 결합합니다. 예를 들어, 컴퓨터 지원 설계(CAD) 모델에서 전체 3D 설계를 제품으로 직접 변환하는 기능, 높은 열전도도와 촉매 물질을 결합하는 다중 재료 제조 등이 있습니다. 그리고 정확한 반응 온도 모니터링과 제어를 위해 시약 흐름 사이에 열 센서를 직접 내장합니다. 반응기의 기능을 보여주기 위해, 약학적으로 중요한 1,4-이중치환 1,2,3-트리아졸 화합물 라이브러리가 구리 촉매화 Huisgen 1,3-쌍극자 고리화 반응을 통해 합성되었습니다. 이 연구는 재료 과학과 컴퓨터 지원 설계를 활용하면 어떻게 학제간 연구를 통해 화학에 새로운 기회와 가능성이 열릴 수 있는지 강조합니다.
모든 용매와 시약은 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI 또는 Fischer Scientific에서 구입하였으며 사전 정제 없이 사용했습니다. 각각 400MHz와 100MHz에서 기록된 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 JEOL ECS-400 400MHz 분광기 또는 Bruker Avance II 400MHz 분광기와 용매로 CDCl3 또는 (CD3)2SO를 사용하여 얻었습니다. 모든 반응은 Uniqsis FlowSyn 유동 화학 플랫폼을 사용하여 수행했습니다.
본 연구에서는 모든 소자를 UAM(Ultra-Ambling Amplification)을 이용하여 제작했습니다. 이 기술은 1999년에 발명되었으며, 발명 이후의 기술적 세부 사항, 작동 매개변수 및 개발 과정은 다음 발표된 자료34, 35, 36, 37를 통해 연구할 수 있습니다. 이 소자(그림 1)는 초고출력 9kW SonicLayer 4000® UAM 시스템(Fabrisonic, OH, USA)을 사용하여 구현되었습니다. 유동 소자 제작에 선택된 재료는 Cu-110과 Al 6061입니다. Cu-110은 구리 함량이 높아(최소 99.9% 구리) 구리 촉매 반응에 적합한 후보 물질이므로 마이크로 반응기 내 "활성층"으로 사용됩니다. Al 6061 O는 "벌크" 재료로 사용되었으며, 분석에는 매립층도 사용됩니다. 합금 보조 부품 매립 및 Cu-110 층과 결합된 어닐링 조건. Al 6061 O는 다음과의 호환성이 높은 것으로 입증된 재료입니다. UAM 공정38, 39, 40, 41은 본 연구에 사용된 시약과 화학적으로 안정한 것으로 시험 및 확인되었습니다. Al 6061 O와 Cu-110의 조합 또한 UAM에 적합한 재료 조합으로 간주되므로 본 연구에 적합한 재료입니다. 38,42 이러한 장치들은 아래 표 1에 나열되어 있습니다.
반응기 제작 단계 (1) Al 6061 기판 (2) 구리 호일에 맞춰진 하부 채널 제작 (3) 층 사이에 열전대 삽입 (4) 상부 채널 (5) 입구 및 출구 (6) 일체형 반응기.
유체 경로의 설계 철학은 칩 내부에서 유체가 이동하는 거리를 늘리는 동시에 칩의 크기를 관리하기 쉬운 상태로 유지하기 위해 구불구불한 경로를 사용하는 것입니다. 이러한 거리 증가는 촉매/시약 상호작용 시간을 늘리고 우수한 제품 수율을 제공하는 데 바람직합니다. 칩은 직선 경로의 끝에서 90° 굽힘을 사용하여 장치 내부에서 난류 혼합을 유도하고44 유체와 표면(촉매)의 접촉 시간을 늘립니다. 달성 가능한 혼합을 더욱 증가시키기 위해 반응기 설계는 사문석 혼합 섹션에 들어가기 전에 Y-접합부에서 결합된 두 개의 시약 유입구를 특징으로 합니다. 체류 시간의 절반에서 흐름과 교차하는 세 번째 유입구는 미래의 다단계 반응 합성 설계에 포함됩니다.
모든 채널은 채널 형상을 만드는 데 사용된 주기적 CNC 밀링의 결과인 정사각형 프로필(구배 각도 없음)을 갖습니다.채널 치수는 포함된 유체 대부분에 대한 표면 상호작용(촉매)을 용이하게 할 만큼 충분히 작으면서도 높은(마이크로반응기의 경우) 용적 출력을 보장하도록 선택되었습니다.적절한 크기는 반응을 위한 금속 유체 장치에 대한 저자의 과거 경험에 근거합니다.최종 채널의 내부 치수는 750µm x 750µm이고 전체 반응기 용적은 1ml입니다.통합 커넥터(1/4″—28 UNF 나사산)가 설계에 포함되어 장치를 상용 유동 화학 장비와 간단히 연결할 수 있습니다.채널 크기는 호일 재료의 두께, 기계적 특성 및 초음파와 함께 사용되는 접합 매개변수에 의해 제한됩니다.주어진 재료에 대한 특정 너비에서 재료는 생성된 채널로 "처집니다".현재 이 계산에 대한 특정 모델이 없으므로 주어진 재료와 설계에 대한 최대 채널 너비는 실험적으로 결정됩니다. 이 경우, 750μm의 폭은 처짐을 일으키지 않습니다.
채널의 모양(사각형)은 정사각형 커터를 사용하여 결정됩니다. 채널의 모양과 크기는 다양한 절삭 도구를 사용하는 CNC 기계로 변경하여 다른 유량 및 특성을 얻을 수 있습니다. 125μm 도구를 사용하여 곡선 모양의 채널을 만드는 예는 Monaghan45의 작업에서 찾을 수 있습니다. 호일 층이 평면 방식으로 증착되면 채널 위의 호일 재료 오버레이는 평평한(사각형) 마감을 갖게 됩니다. 이 작업에서 채널의 대칭성을 유지하기 위해 정사각형 윤곽이 사용되었습니다.
제조 과정에서 사전 프로그래밍된 일시 정지 시간 동안 열전대 온도 프로브(K형)가 장치의 상단 및 하단 채널 그룹 사이에 직접 내장됩니다(그림 1 - 3단계). 이 열전대는 -200°C에서 1350°C까지의 온도 변화를 모니터링할 수 있습니다.
금속 증착 공정은 폭 25.4mm, 두께 150마이크론의 금속 호일을 사용하는 UAM 혼으로 수행됩니다. 이러한 호일 층은 전체 빌드 영역을 덮기 위해 일련의 인접한 스트립으로 접합됩니다. 증착된 재료의 크기는 삭감 공정으로 최종 순형상이 생성되므로 최종 제품보다 큽니다. CNC 가공을 사용하여 장비의 외부 및 내부 윤곽을 가공하여 장비 및 채널의 표면 마감이 선택한 도구 및 CNC 공정 매개변수(이 예에서는 약 1.6μm Ra)와 같아집니다. 치수 정확도가 유지되고 완성된 부품이 CNC 마감 밀링 정확도 수준을 충족하도록 장치 제조 공정 전체에서 연속적이고 지속적인 초음파 재료 증착 및 가공 사이클이 사용됩니다. 이 장치에 사용된 채널 너비는 호일 재료가 유체 채널로 "처지지" 않도록 충분히 작아서 채널이 정사각형 단면을 유지합니다. 호일 재료와 UAM 공정 매개변수의 가능한 틈은 제조 파트너(Fabrisonic LLC, 미국)가 실험을 통해 결정했습니다.
연구에 따르면 추가적인 열처리 없이는 UAM 접합 계면 46, 47에서 원소 확산이 거의 발생하지 않으므로 이 작업의 장치에서는 Cu-110 층이 Al 6061 층과 구별되고 갑자기 변합니다.
사전 교정된 250 psi(1724 kPa) 역압 조절기(BPR)를 반응기 출구에 설치하고 반응기 전체에 0.1~1 mL min-1의 속도로 물을 펌핑합니다. 반응기 압력은 FlowSyn 내장 시스템 압력 센서를 사용하여 모니터링하여 시스템이 일정하고 안정적인 압력을 유지할 수 있는지 확인합니다. 유동 반응기 전체에 걸친 잠재적인 온도 구배는 반응기 내부에 내장된 열전대와 FlowSyn 칩 가열판에 내장된 열전대 사이의 차이를 식별하여 테스트합니다. 이는 프로그래밍 가능한 핫플레이트 온도를 25°C 단위로 100~150°C 사이에서 변화시키고 프로그래밍된 온도와 기록된 온도 사이의 차이를 기록하여 달성합니다. 이는 tc-08 데이터 로거(PicoTech, Cambridge, UK)와 함께 제공되는 PicoLog 소프트웨어를 사용하여 달성했습니다.
페닐아세틸렌과 요오드에탄의 사이클로첨가 반응 조건이 최적화되었습니다(스킴 1 - 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 사이클로첨가 반응 스킴 1 - 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 사이클로첨가 반응). 이 최적화는 온도와 체류 시간을 변수 매개변수로 사용하고 알킨:아지드 비율을 1:2로 고정한 완전 요인 실험 계획(DOE) 방식을 통해 수행되었습니다.
아지드화나트륨(0.25 M, 4:1 DMF:H2O), 요오드에탄(0.25 M, DMF), 페닐아세틸렌(0.125 M, DMF)의 별도 용액을 제조했습니다. 각 용액을 1.5 mL씩 나누어 혼합한 후 원하는 유량과 온도에서 반응기에 펌핑했습니다. 모델 반응은 트리아졸 생성물과 페닐아세틸렌 원료 물질의 피크 면적 비율로 취해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정했습니다. 분석의 일관성을 위해 모든 반응은 반응 혼합물이 반응기를 떠난 직후에 샘플링했습니다. 최적화를 위해 선택된 매개변수 범위는 표 2에 나와 있습니다.
모든 샘플은 4차 펌프, 컬럼 오븐, 가변 파장 UV 검출기 및 자동 샘플러로 구성된 Chromaster HPLC 시스템(VWR, PA, USA)을 사용하여 분석했습니다. 컬럼은 Equivalence 5 C18(VWR, PA, USA)로 크기가 4.6 × 100mm, 입자 크기가 5µm이고 40°C로 유지되었습니다. 용매는 메탄올:물이 50:50으로 등용매였으며 유속은 1.5mL.min-1이었습니다. 주입 용량은 5µL이고 검출기 파장은 254nm였습니다. DOE 샘플의 피크 면적(%)은 잔류 알킨 및 트리아졸 생성물의 피크 면적에서만 계산했습니다. 시작 물질을 주입하면 관련 피크를 식별할 수 있습니다.
반응기 분석 결과를 MODDE DOE 소프트웨어(Umetrics, Malmö, Sweden)에 연결하면 결과 추세를 철저히 분석하고 이 사이클로첨가 반응에 대한 최적 반응 조건을 결정할 수 있습니다. 내장된 최적화 도구를 실행하고 모든 중요한 모델 용어를 선택하면 아세틸렌 원료에 대한 피크 면적을 줄이는 동시에 제품 피크 면적을 최대화하도록 설계된 반응 조건 세트가 생성됩니다.
촉매 반응실 내의 표면 구리 산화는 각 트리아졸 화합물 라이브러리를 합성하기 전에 반응실을 통해 흐르는 과산화수소 용액(36%)을 사용하여 달성되었습니다(유속 = 0.4 mL min-1, 체류 시간 = 2.5분).
최적의 조건 집합이 확인되자 이를 다양한 아세틸렌과 할로알케인 유도체에 적용하여 소규모 라이브러리 합성을 편집하고, 이를 통해 이러한 조건을 더 광범위한 잠재적 시약에 적용할 수 있는 능력을 확립했습니다(그림 1).2).
아지드화나트륨(0.25 M, 4:1 DMF:H2O), 할로알칸(0.25 M, DMF) 및 알킨(0.125 M, DMF)의 별도 용액을 준비합니다. 각 용액을 3 mL씩 나누어 섞은 후 75 µL.min-1의 속도와 150 °C에서 반응기에 펌핑합니다. 전체 부피를 바이알에 모아 에틸 아세테이트 10 mL로 희석합니다. 샘플 용액을 물 3 × 10 mL로 세척합니다. 수용액 층을 합하여 에틸 아세테이트 10 mL로 추출합니다. 그런 다음 유기층을 합하여 염수 3 × 10 mL로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 여과하고 용매를 진공에서 제거합니다. 샘플은 HPLC, 1H NMR, 13C NMR 및 고분해능 질량 분석법(HR-MS)을 결합하여 분석하기 전에 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제합니다.
모든 스펙트럼은 ESI를 이온화 소스로 사용하는 Thermofischer 정밀 Orbitrap 분해능 질량 분석기를 사용하여 수집했습니다. 모든 샘플은 아세토니트릴을 용매로 사용하여 준비했습니다.
TLC 분석은 알루미늄으로 뒷받침된 실리카 판에서 수행되었습니다. 판은 UV 광선(254 nm) 또는 바닐린 염색과 가열을 통해 시각화되었습니다.
모든 샘플은 자동 샘플러, 컬럼 오븐 바이너리 펌프 및 단일 파장 검출기를 갖춘 VWR Chromaster(VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) 시스템을 사용하여 분석했습니다. 사용된 컬럼은 ACE Equivalence 5 C18(150 × 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland)입니다.
주입물(5 µL)은 희석된 조반응 혼합물(1:10 희석)에서 직접 만들어졌고 물:메탄올(50:50 또는 70:30)로 분석했습니다. 다만 일부 샘플은 유속 1.5 mL/min에서 70:30 용매 시스템(별표로 표시)을 사용했습니다. 컬럼은 40 °C로 유지했습니다. 검출기 파장은 254 nm입니다.
샘플의 %피크 면적은 잔류 알킨의 피크 면적으로부터 계산되었으며, 트리아졸 생성물만 사용하였고, 출발 물질을 주입함으로써 관련 피크를 식별할 수 있었습니다.
모든 샘플은 Thermo iCAP 6000 ICP-OES를 사용하여 분석했습니다. 모든 교정 표준은 2% 질산(SPEX Certi Prep)에 1000ppm Cu 표준 용액을 사용하여 준비했습니다. 모든 표준은 5% DMF와 2% HNO3 용액에서 준비했으며 모든 샘플은 샘플 DMF-HNO3 용액에서 20배 희석했습니다.
UAM은 최종 조립품을 만드는 데 사용되는 금속 호일 소재에 대한 접합 기술로 초음파 금속 용접을 활용합니다.초음파 금속 용접은 진동하는 금속 도구(호른 또는 초음파 호른이라고 함)를 사용하여 재료를 진동시키는 동안 접합할 호일 층/이전에 굳어진 층에 압력을 가합니다.연속 작동의 경우, 소노트로드는 원통형이며 재료 표면 위를 굴러 전체 영역을 접합합니다.압력과 진동이 가해지면 재료 표면의 산화물이 균열될 수 있습니다.계속되는 압력과 진동으로 인해 재료의 거칠기가 붕괴될 수 있습니다.36.국부적으로 유도된 열과 압력과의 긴밀한 접촉으로 재료 계면에서 고체 상태 접합이 이루어집니다. 또한 표면 에너지의 변화를 통해 접착력을 높일 수도 있습니다.48 이러한 결합 메커니즘의 특성은 다른 적층 제조 기술에서 언급된 다양한 용융 온도 및 고온 후효과와 관련된 많은 문제를 극복합니다. 이를 통해 여러 층의 서로 다른 재료를 단일 통합 구조로 직접 결합(즉, 표면 개질, 필러 또는 접착제 없이)할 수 있습니다.
UAM에 대한 두 번째 유리한 요인은 금속 재료에서 관찰되는 높은 수준의 소성 흐름인데, 이는 낮은 온도, 즉 금속 재료의 녹는점보다 훨씬 낮은 온도에서도 나타납니다. 초음파 진동과 압력의 조합은 전통적으로 벌크 재료와 관련된 큰 온도 상승 없이 높은 수준의 국부적 결정립 경계 이동 및 재결정을 유도합니다. 최종 조립품을 구성하는 동안 이 현상을 이용하여 금속 호일 층 사이에 활성 및 수동 구성 요소를 층별로 매립할 수 있습니다. 광섬유 49, 보강재 46, 전자 장치 50 및 열전대(이 작업)와 같은 요소는 모두 UAM 구조에 성공적으로 매립되어 활성 및 수동 복합 조립품을 만들었습니다.
이 연구에서는 UAM의 다양한 물질 결합과 삽입 가능성을 모두 활용하여 궁극적인 촉매 온도 모니터링 마이크로 반응기를 만들었습니다.
팔라듐(Pd) 및 일반적으로 사용되는 다른 금속 촉매와 비교했을 때 Cu 촉매는 여러 가지 장점이 있습니다.(i) 경제적으로 Cu는 촉매에 사용되는 다른 많은 금속보다 비용이 저렴하므로 화학 처리 산업에 매력적인 옵션입니다.(ii) Cu 촉매 교차 결합 반응의 범위가 증가하고 있으며 Pd 기반 방법론을 어느 정도 보완하는 것으로 보입니다.51,52,53 (iii) Cu 촉매 반응은 다른 리간드가 없는 경우에도 잘 작동합니다. 이러한 리간드는 필요한 경우 구조적으로 간단하고 저렴한 경우가 많은 반면 Pd 화학에 사용되는 리간드는 종종 복잡하고 비싸며 공기에 민감합니다.(iv) Cu는 특히 합성에서 알킨을 결합하는 능력으로 알려져 있습니다. 예를 들어, 바이메탈 촉매 Sonogashira 커플링 및 아지드와의 사이클로 부가 반응(클릭 화학)이 있습니다.(v) Cu는 또한 울만 유형 반응에서 여러 친핵체의 아릴화를 촉진할 수 있습니다.
최근 Cu(0)의 존재 하에 이러한 모든 반응의 이질화 사례가 입증되었습니다. 이는 주로 제약 산업과 금속 촉매 회수 및 재사용에 대한 관심 증가에 기인합니다.55,56.
Huisgen이 1960년대에 개척한 1,3-쌍극자 고리화 반응은 아세틸렌과 아지드가 1,2,3-트리아졸을 생성하는 것으로, 상승작용을 나타내는 반응으로 간주됩니다. 생성된 1,2,3-트리아졸 부분은 생물학적 응용과 다양한 치료제에서의 사용으로 인해 약물 발견 분야의 약리학적 분자구조로서 특히 관심을 받고 있습니다.
이 반응은 Sharpless 등이 "클릭 화학"59이라는 개념을 도입했을 때 다시 주목을 받았습니다. "클릭 화학"이라는 용어는 헤테로원자 연결(CXC)60을 통해 새로운 화합물과 조합 라이브러리를 빠르게 합성하기 위한 견고하고 안정적이며 선택적인 일련의 반응을 설명하는 데 사용됩니다. 이러한 반응의 합성적 매력은 관련된 높은 수율, 반응 조건이 간단하고 산소와 물에 대한 저항성, 그리고 생성물 분리가 간단하다는 데 기인합니다.61
고전적인 Huisgen 1,3-쌍극자 고리화 반응은 "클릭 화학" 범주에 속하지 않습니다. 그러나 Medal과 Sharpless는 이 아지드-알킨 커플링 이벤트가 촉매화되지 않은 1,3-쌍극자 고리화 반응 62,63과 비교하여 Cu(I)의 존재 하에 107에서 108로 상당한 속도 가속을 겪는다는 것을 보여주었습니다. 이 개선된 반응 메커니즘은 보호기나 혹독한 반응 조건을 필요로 하지 않으며 시간 척도에서 1,4-이중 치환된 1,2,3-트리아졸(안티-1,2,3-트리아졸)로의 거의 완전한 전환 및 선택성을 제공합니다(그림 3).
기존 및 구리 촉매 Huisgen 사이클로 첨가 반응의 등각 투영 결과. Cu(I) 촉매 Huisgen 사이클로 첨가 반응은 1,4-이중 치환된 1,2,3-트리아졸만을 생성하는 반면, 열적으로 유도된 Huisgen 사이클로 첨가 반응은 일반적으로 아졸의 입체 이성질체의 1:1 혼합물인 1,4- 및 1,5-트리아졸을 생성합니다.
대부분의 프로토콜에는 CuSO4의 환원이나 나트륨 염과 결합한 Cu(II)/Cu(0) 종과 같은 안정적인 Cu(II) 공급원의 환원이 포함됩니다. 다른 금속 촉매 반응과 비교할 때 Cu(I)을 사용하면 비용이 저렴하고 취급이 쉽다는 주요 이점이 있습니다.
Worrell 등이 수행한 반응 속도론 및 동위원소 표지 연구에서는 말단 알킨의 경우, 두 당량의 구리가 아지드에 대한 각 분자의 반응성을 활성화하는 데 관여한다는 것을 보여주었습니다. 제안된 메커니즘은 아지드가 σ 결합된 구리 아세틸라이드에 배위되고 π 결합된 구리가 안정적인 공여 리간드로 작용하여 형성된 6원자 구리 금속 고리를 통해 진행됩니다. 고리 수축에 의해 트리아졸릴 구리 유도체가 형성되고, 이어서 양성자 분해가 일어나 트리아졸 생성물이 생성되고 촉매 사이클이 종료됩니다.
유동 화학 장치의 이점은 잘 알려져 있지만, 인라인, 현장 공정 모니터링을 위해 이 시스템에 분석 도구를 통합하려는 요구가 있었습니다.66,67. UAM은 감지 요소를 직접 내장한 촉매 활성, 열 전도성 재료로 만들어진 매우 복잡한 3D 유동 반응기를 설계하고 생산하는 데 적합한 방법임이 입증되었습니다(그림 4).
복잡한 내부 채널 구조, 내장형 열전대 및 촉매 반응 챔버를 갖춘 초음파 적층 제조(UAM)로 제작된 알루미늄-구리 유동 반응기입니다. 내부 유체 경로를 시각화하기 위해 입체석판술을 사용하여 제작된 투명한 프로토타입도 표시됩니다.
미래의 유기 반응을 위해 반응기가 제작되었는지 확인하려면 용매를 끓는점 이상으로 안전하게 가열해야 하며, 압력 및 온도 테스트를 거칩니다. 압력 테스트 결과, 시스템 압력이 증가(1.7MPa)하더라도 시스템이 안정적이고 일정한 압력을 유지한다는 것이 확인되었습니다. 정수압 테스트는 H2O를 유체로 사용하여 실온에서 수행되었습니다.
내장된(그림 1) 열전대를 온도 데이터 로거에 연결한 결과, 열전대가 FlowSyn 시스템에 프로그래밍된 온도보다 6°C(±1°C) 더 낮은 것으로 나타났습니다. 일반적으로 온도가 10°C 상승하면 반응 속도가 두 배가 되므로 단 몇 도의 온도 차이도 반응 속도를 크게 바꿀 수 있습니다. 이 차이는 제조 공정에 사용된 재료의 높은 열 확산성으로 인해 반응기 본체 전체에서 온도가 손실되기 때문에 발생합니다. 이 열 드리프트는 일관되므로 장비 설정에서 이를 고려하여 반응 중에 정확한 온도에 도달하고 측정할 수 있습니다. 따라서 이 온라인 모니터링 도구는 반응 온도를 엄격하게 제어하고 더 정확한 공정 최적화와 최적 조건 개발을 용이하게 합니다. 이러한 센서는 또한 반응 발열을 식별하고 대규모 시스템에서 폭주 반응을 방지하는 데 사용할 수 있습니다.
이 연구에서 제시하는 반응기는 화학 반응기 제작에 UAM 기술을 적용한 최초의 사례이며, 이러한 장치의 AM/3D 인쇄와 관련된 현재 몇 가지 주요 제한 사항을 해결합니다. (i) 구리 또는 알루미늄 합금 가공과 관련된 보고된 문제 극복 (ii) 선택적 레이저 용융(SLM)25,69과 같은 분말 베드 융합(PBF) 기술에 비해 향상된 내부 채널 분해능 불량한 재료 흐름 및 거친 표면 질감26 (iii) 낮아진 가공 온도로 인해 분말 베드 기술에서는 불가능한 센서의 직접 접합이 용이해짐 (v) 다양한 일반 유기 용매에 대한 폴리머 기반 구성 요소의 낮은 기계적 특성 및 민감도 극복17,19
반응기의 기능은 연속 흐름 조건(그림 2)에서 일련의 구리 촉매 알킨 아지드 사이클로 첨가 반응을 통해 입증되었습니다.그림 4에 자세히 나와 있는 초음파 인쇄 구리 반응기는 상업용 흐름 시스템과 통합되어 염화나트륨이 존재하는 상태에서 아세틸렌과 알킬 그룹 할라이드의 온도 제어 반응을 통해 다양한 1,4-이중 치환 1,2,3-트리아졸의 라이브러리 아지드를 합성하는 데 사용되었습니다(그림 3).연속 흐름 방식을 사용하면 이 반응에서 반응성이 매우 높고 위험한 아지드 중간체가 생성되므로 배치 공정에서 발생할 수 있는 안전 문제가 완화됩니다[317], [318].처음에는 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 사이클로 첨가를 위해 반응이 최적화되었습니다(스킴 1 - 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 사이클로 첨가)(그림 5 참조).
(왼쪽 위) 페닐아세틸렌과 요오드에탄 사이의 Huisgen 사이클로첨가 반응 57 계획의 최적화된(아래) 계획에서 얻은 흐름 시스템(오른쪽 위)에 3DP 반응기를 통합하는 데 사용된 설정의 개략도. 최적화를 위한 것이며, 최적화된 매개변수 반응 전환율을 보여줍니다.
반응기의 촉매 부분에서 시약의 체류 시간을 제어하고 직접 통합된 열전대 프로브로 반응 온도를 면밀히 모니터링함으로써 최소한의 시간과 재료 소비로 반응 조건을 빠르고 정확하게 최적화할 수 있습니다.거주 시간이 15분이고 반응 온도가 150°C일 때 가장 높은 전환율을 얻는다는 것이 빠르게 확인되었습니다.MODE 소프트웨어의 계수 플롯에서 체류 시간과 반응 온도가 모두 중요한 모델 용어로 간주된다는 것을 알 수 있습니다.선택된 용어를 사용하여 내장된 최적화 프로그램을 실행하면 시작 물질 피크 면적을 줄이는 동시에 제품 피크 면적을 최대화하도록 설계된 반응 조건 세트가 생성됩니다.이 최적화를 통해 트리아졸 제품의 전환율이 53%가 되었는데, 이는 모델 예측인 54%와 거의 일치했습니다.
문헌에 따르면 산화구리(I)(Cu2O)가 이러한 반응에서 0가 구리 표면에서 효과적인 촉매종으로 작용할 수 있다는 것을 보여주며, 반응을 유동 상태에서 진행하기 전에 반응기 표면을 미리 산화시키는 능력을 조사했습니다70,71. 그런 다음 페닐아세틸렌과 요오드에탄 간의 반응을 최적의 조건에서 다시 수행하고 수율을 비교했습니다. 이 제조법은 출발 물질의 전환율을 크게 증가시키는 것으로 관찰되었으며, 전환율은 99% 이상으로 계산되었습니다. 그러나 HPLC로 모니터링한 결과, 이 전환율은 과도하게 연장된 반응 시간을 약 90분까지 크게 단축시켰고, 그 이후에는 활성이 안정화되어 "정상 상태"에 도달하는 것으로 나타났습니다. 이 관찰 결과는 촉매 활성의 원천이 0가 구리 기질이 아닌 표면 산화구리에서 얻어짐을 시사합니다. Cu 금속은 실온에서 쉽게 산화되어 자체 보호층이 아닌 CuO와 Cu2O를 형성합니다. 따라서 보조 구리(II) 공급원을 추가하여 공조할 필요가 없습니다71.