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적층 제조 기술은 연구자와 산업계 종사자들이 특정 요구 사항을 충족하는 화학 장치를 설계하고 제조하는 방식을 혁신적으로 변화시키고 있습니다. 본 연구에서는 초음파 적층 제조(UAM)라는 고체 금속 시트 적층 기술을 이용하여 촉매 부품과 감지 소자를 직접 통합한 유동 반응기를 최초로 제작하여 보고합니다. UAM 기술은 기존 화학 반응기 적층 제조의 한계를 극복할 뿐만 아니라, 이러한 장치의 성능을 크게 향상시킵니다. 생물학적으로 중요한 1,4-이치환 1,2,3-트리아졸 화합물들을 UAM 화학 장치를 이용한 Cu 촉매 Huisgen 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응을 통해 성공적으로 합성하고 최적화했습니다. UAM과 연속 흐름 공정의 고유한 특성을 활용하여, 이 장치는 진행 중인 반응을 촉매하는 동시에 반응 모니터링 및 최적화를 위한 실시간 피드백을 제공할 수 있습니다.
연속 흐름 화학은 대량 생산 방식에 비해 여러 가지 장점이 있어 화학 합성의 선택성과 효율성을 높일 수 있기 때문에 학계와 산업계 모두에서 중요하고 성장하는 분야입니다. 이는 단순한 유기 분자 형성¹부터 의약품 화합물²,³ 및 천연물⁴,⁵,⁶에 이르기까지 폭넓게 적용됩니다. 정밀 화학 및 제약 산업에서 일어나는 반응의 50% 이상이 연속 흐름 공정의 활용을 통해 이점을 얻을 수 있습니다.⁷
최근 몇 년 동안 기존의 유리 기구나 유동 화학 장비를 맞춤형 적층 제조(AM) 화학 "반응 용기"로 대체하려는 연구 그룹이 증가하는 추세입니다.8 이러한 기술의 반복적인 설계, 빠른 생산 및 3차원(3D) 기능은 특정 반응, 장치 또는 조건에 맞게 장치를 맞춤화하려는 사람들에게 유용합니다. 현재까지 이 연구는 스테레오리소그래피(SL)9,10,11, 융합 적층 모델링(FDM)8,12,13,14 및 잉크젯 프린팅7, 15, 16과 같은 폴리머 기반 3D 프린팅 기술의 사용에 거의 전적으로 초점을 맞추었습니다. 이러한 장치의 견고성 부족과 광범위한 화학 반응/분석을 수행하는 능력의 부족17, 18, 19, 20은 이 분야에서 AM의 광범위한 구현을 제한하는 주요 요인입니다.17, 18, 19, 20
유동 화학의 활용 증가와 적층 제조(AM)의 유리한 특성으로 인해, 향상된 화학적 및 분석적 기능을 갖춘 유동 반응 용기를 제작할 수 있는 더욱 발전된 기술을 탐구할 필요가 있습니다. 이러한 기술은 사용자가 광범위한 반응 조건을 처리할 수 있는 매우 견고하거나 기능적인 재료를 선택할 수 있도록 지원하는 동시에, 반응 모니터링 및 제어를 위해 장치에서 다양한 형태의 분석 결과를 얻을 수 있도록 해야 합니다.
맞춤형 화학 반응기를 개발할 수 있는 잠재력을 가진 적층 제조 공정 중 하나는 초음파 적층 제조(UAM)입니다. 이 고체 상태 시트 적층 기술은 얇은 금속 호일에 초음파 진동을 가하여 최소한의 전체 가열과 높은 수준의 소성 유동성으로 층별로 접합합니다.21, 22, 23 대부분의 다른 적층 제조 기술과 달리 UAM은 절삭 가공과 직접 통합될 수 있는 하이브리드 제조 공정으로, 현장에서 주기적인 컴퓨터 수치 제어(CNC) 밀링 또는 레이저 가공을 통해 접합된 재료 층의 최종 형상을 정의합니다.24, 25 이는 사용자가 분말 및 액체 적층 제조 시스템에서 흔히 발생하는 작은 유체 채널에서 잔류 원료를 제거하는 문제와 관련된 제약을 받지 않음을 의미합니다.26, 27, 28 이러한 설계 자유도는 사용 가능한 재료 선택에도 적용됩니다. UAM은 단일 공정 단계에서 열적으로 유사하거나 다른 재료 조합을 접합할 수 있습니다. 용융 공정을 넘어선 재료 조합 ​​선택은 특정 응용 분야의 기계적 및 화학적 요구 사항을 더욱 효과적으로 충족할 수 있음을 의미합니다. 초음파 접합 과정에서 고체 접합 외에도 상대적으로 낮은 온도에서 플라스틱 재료의 높은 유동성이 나타나는 현상이 관찰되었습니다.29,30,31,32,33 이러한 UAM의 고유한 특성 덕분에 금속층 사이에 기계적/열적 요소를 손상 없이 삽입할 수 있습니다. UAM에 내장된 센서는 통합 분석을 통해 장치에서 사용자에게 실시간 정보를 제공할 수 있습니다.
저자들의 이전 연구32에서는 UAM 공정을 이용하여 센싱 기능이 통합된 금속 3D 미세유체 구조를 제작할 수 있음을 보여주었습니다. 이는 모니터링 전용 장치였습니다. 본 논문에서는 UAM으로 제작된 최초의 미세유체 화학 반응기를 제시합니다. 이 반응기는 모니터링 기능뿐만 아니라 구조적으로 통합된 촉매 재료를 통해 화학 합성을 유도하는 능동형 장치입니다. 이 장치는 3D 화학 장치 제조에서 UAM 기술과 관련된 여러 장점을 결합합니다. 예를 들어, 컴퓨터 지원 설계(CAD) 모델에서 완전한 3D 설계를 직접 제품으로 변환할 수 있는 능력, 높은 열전도율과 촉매 재료를 결합하기 위한 다중 재료 제작 등이 있습니다. 또한 반응 온도를 정밀하게 모니터링하고 제어하기 위해 시약 흐름 사이에 열 센서를 직접 내장했습니다. 반응기의 기능을 입증하기 위해 구리 촉매 Huisgen 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응을 통해 의약적으로 중요한 1,4-이치환 1,2,3-트리아졸 화합물 라이브러리를 합성했습니다. 본 연구는 재료 과학과 컴퓨터 지원 설계를 활용하여 다학제 연구를 통해 화학 분야에 새로운 기회와 가능성을 열어줄 수 있음을 보여줍니다.
모든 용매와 시약은 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI 또는 Fischer Scientific에서 구입하여 별도의 정제 과정 없이 사용했습니다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 400 MHz 및 100 MHz에서 JEOL ECS-400 400 MHz 분광기 또는 Bruker Avance II 400 MHz 분광기와 CDCl3 또는 (CD3)2SO4를 용매로 사용하여 측정했습니다. 모든 반응은 Uniqsis FlowSyn 플로우 케미스트리 플랫폼을 이용하여 수행했습니다.
본 연구의 모든 장치는 UAM(초고출력 적층 제조) 기술을 이용하여 제작되었습니다. 이 기술은 1999년에 발명되었으며, 발명 이후의 기술적 세부 사항, 작동 매개변수 및 개발 과정은 다음 문헌34,35,36,37을 통해 확인할 수 있습니다. 그림 1에 나타낸 장치는 초고출력 9kW SonicLayer 4000® UAM 시스템(Fabrisonic, OH, USA)을 사용하여 제작되었습니다. 유동 장치 제작에 사용된 재료는 Cu-110과 Al 6061O입니다. Cu-110은 높은 구리 함량(최소 99.9%)을 가지고 있어 구리 촉매 반응에 적합하며, 따라서 마이크로 반응기 내 활성층으로 사용됩니다. Al 6061O는 벌크 재료이자 분석용 임베딩 층으로 사용되었으며, 합금 보조 구성 요소는 Cu-110 층과 결합된 어닐링 조건으로 처리되었습니다. Al 6061O는 UAM과의 높은 호환성이 입증된 재료입니다. 이 물질은 공정38, 39, 40, 41에 따라 제조되었으며, 본 연구에 사용된 시약과 화학적으로 안정적인 것으로 확인되었습니다. Al 6061 O와 Cu-110의 조합은 UAM에 적합한 재료 조합으로 간주되므로 본 연구에 적합한 재료입니다. 38,42 이러한 장치는 아래 표 1에 나열되어 있습니다.
반응기 제작 단계 (1) Al 6061 기판 (2) 구리 호일로 하부 채널 세트 제작 (3) 층 사이에 열전대 삽입 (4) 상부 채널 (5) 입구 및 출구 (6) 일체형 반응기.
유체 경로의 설계 철학은 칩의 크기를 관리 가능한 수준으로 유지하면서 칩 내부에서 유체가 이동하는 거리를 늘리기 위해 복잡한 경로를 사용하는 것입니다. 이러한 거리 증가는 촉매/시약 상호작용 시간을 늘려 우수한 제품 수율을 제공하는 데 바람직합니다. 칩은 직선 경로 양 끝에 90° 굽힘을 사용하여 장치 내부에서 난류 혼합을 유도하고 유체와 표면(촉매)의 접촉 시간을 증가시킵니다.44 혼합을 더욱 향상시키기 위해 반응기 설계에는 구불구불한 혼합 섹션으로 들어가기 전에 Y자형 교차점에서 결합된 두 개의 시약 유입구가 있습니다. 유체 흐름의 중간 지점에서 교차하는 세 번째 유입구는 향후 다단계 반응 합성 설계에 포함될 예정입니다.
모든 채널은 주기적인 CNC 밀링 가공을 통해 채널 형상을 만들어 정사각형 단면(경사각 없음)을 갖습니다. 채널 크기는 마이크로 반응기에서 높은 용량 출력을 보장하는 동시에 대부분의 유체에 대한 표면 상호작용(촉매)을 용이하게 할 수 있도록 충분히 작게 설계되었습니다. 적절한 크기는 저자들이 금속-유체 반응 장치에 대한 기존 경험을 바탕으로 결정되었습니다. 최종 채널의 내부 크기는 750 µm x 750 µm이고 전체 반응기 용량은 1 ml입니다. 상용 유동 화학 장비와의 간편한 연결을 위해 통합 커넥터(1/4″-28 UNF 나사산)가 설계에 포함되어 있습니다. 채널 크기는 포일 재료의 두께, 기계적 특성, 초음파 접합에 사용되는 접합 매개변수에 의해 제한됩니다. 특정 재료의 경우 특정 너비에서 재료가 생성된 채널 안쪽으로 처지게 됩니다. 현재 이 계산을 위한 특정 모델이 없으므로 주어진 재료와 설계에 대한 최대 채널 너비는 실험적으로 결정됩니다. 이 경우 750μm의 너비는 처짐을 유발하지 않습니다.
채널의 모양(정사각형)은 정사각형 커터를 사용하여 결정됩니다. 채널의 모양과 크기는 CNC 기계에서 다양한 절삭 공구를 사용하여 변경할 수 있으며, 이를 통해 다양한 유량과 특성을 얻을 수 있습니다. 125μm 공구를 사용하여 곡선형 채널을 제작한 예는 Monaghan45의 연구에서 찾아볼 수 있습니다. 포일 층을 평면으로 증착하면 채널 위에 덮이는 포일 재료는 평평한(정사각형) 표면을 갖게 됩니다. 본 연구에서는 채널의 대칭성을 유지하기 위해 정사각형 윤곽을 사용했습니다.
제조 과정에서 미리 프로그래밍된 일시 정지 시간 동안 열전대 온도 프로브(K형)가 상부 및 하부 채널 그룹 사이에 있는 장치 내부에 직접 삽입됩니다(그림 1 - 3단계). 이 열전대는 -200°C에서 1350°C까지의 온도 변화를 모니터링할 수 있습니다.
금속 증착 공정은 25.4mm 폭, 150미크론 두께의 금속 포일을 사용하는 UAM 혼을 통해 수행됩니다. 이러한 포일 층은 전체 제작 영역을 덮도록 일련의 인접한 스트립으로 접합됩니다. 증착된 재료의 크기는 최종 제품보다 큰데, 이는 절삭 공정을 통해 최종 형상이 만들어지기 때문입니다. CNC 가공을 사용하여 장비의 외부 및 내부 윤곽을 가공함으로써 장비와 채널의 표면 조도를 선택된 공구 및 CNC 공정 매개변수에 맞게 조정합니다(이 예에서는 약 1.6μm Ra). 장치 제조 공정 전반에 걸쳐 연속적인 초음파 재료 증착 및 가공 사이클을 사용하여 치수 정확도를 유지하고 완성품이 CNC 정밀 밀링 정확도 수준을 충족하도록 합니다. 이 장치에 사용된 채널 폭은 포일 재료가 유체 채널로 처지지 않도록 충분히 작아서 채널의 단면이 정사각형을 유지합니다. 포일 재료 및 UAM 공정 매개변수의 가능한 간격은 제조 파트너(Fabrisonic LLC, 미국)에서 실험적으로 결정했습니다.
연구에 따르면 추가적인 열처리 없이 UAM 접합 계면에서 원소 확산이 거의 발생하지 않는 것으로 나타났습니다. 46, 47 따라서 본 연구의 장치에서는 Cu-110 층이 Al 6061 층과 구별되며 급격하게 변화합니다.
반응기 출구에 사전 보정된 250 psi(1724 kPa) 배압 조절기(BPR)를 설치하고 0.1~1 mL/min의 유속으로 반응기를 통해 물을 주입합니다. FlowSyn 시스템에 내장된 압력 센서를 사용하여 반응기 압력을 모니터링하고 시스템이 일정한 압력을 유지할 수 있는지 확인했습니다. 유동 반응기 전체에 걸쳐 발생할 수 있는 온도 구배는 반응기 내부에 내장된 열전대와 FlowSyn 칩 가열판에 내장된 열전대 간의 온도 차이를 측정하여 확인했습니다. 이를 위해 프로그래밍 가능한 가열판 온도를 100~150 °C 범위에서 25 °C 간격으로 변화시키면서 프로그래밍된 온도와 기록된 온도 간의 차이를 관찰했습니다. 이 과정은 tc-08 데이터 로거(PicoTech, Cambridge, UK)와 PicoLog 소프트웨어를 사용하여 수행했습니다.
페닐아세틸렌과 아이오도에탄의 고리화첨가 반응 조건을 최적화하였다(Scheme 1 - 페닐아세틸렌과 아이오도에탄의 고리화첨가 반응). 이 최적화는 온도와 반응 시간을 변수로, 알킨:아지드화물 비율을 1:2로 고정한 상태에서 완전 요인 설계 실험(DOE) 방법을 이용하여 수행하였다.
아지드화나트륨(0.25 M, 4:1 DMF:H2O), 요오드에탄(0.25 M, DMF), 페닐아세틸렌(0.125 M, DMF)의 별도 용액을 제조하였다. 각 용액 1.5 mL를 취하여 혼합한 후, 원하는 유속과 온도로 반응기에 통과시켰다. 모델 반응은 트리아졸 생성물과 출발 물질인 페닐아세틸렌의 피크 면적 비율로 정의하고 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 분석의 일관성을 유지하기 위해 모든 반응은 반응 혼합물이 반응기를 떠난 직후에 샘플링하였다. 최적화를 위해 선택된 매개변수 범위는 표 2에 제시되어 있다.
모든 시료는 4중 펌프, 컬럼 오븐, 가변 파장 UV 검출기 및 자동 시료 주입기로 구성된 Chromaster HPLC 시스템(VWR, PA, USA)을 사용하여 분석했습니다. 컬럼은 Equivalence 5 C18(VWR, PA, USA)이며, 크기는 4.6 × 100 mm, 입자 크기는 5 µm이고, 온도는 40 °C로 유지했습니다. 용매는 메탄올과 물을 50:50으로 혼합한 등용매 조건으로 유속 1.5 mL/min으로 사용했습니다. 주입량은 5 µL였고, 검출기 파장은 254 nm였습니다. DOE 시료의 피크 면적 비율(%)은 잔류 알킨 및 트리아졸 생성물의 피크 면적만을 이용하여 계산했습니다. 출발 물질을 주입하면 관련 피크를 확인할 수 있습니다.
반응기 분석 결과를 MODDE DOE 소프트웨어(Umetrics, Malmö, Sweden)와 연동하여 결과 추세를 철저히 분석하고 이 고리화 첨가 반응에 대한 최적 반응 조건을 결정할 수 있었습니다. 내장된 최적화 도구를 실행하고 모든 중요한 모델 항을 선택하면 생성물 피크 면적을 최대화하고 출발 물질인 아세틸렌의 피크 면적을 최소화하도록 설계된 반응 조건을 얻을 수 있습니다.
촉매 반응 챔버 내 표면 구리의 산화는 각 트리아졸 화합물 라이브러리 합성 전에 반응 챔버를 통해 과산화수소 용액(36%)을 흘려보냄으로써 이루어졌습니다(유속 = 0.4 mL min⁻¹, 체류 시간 = 2.5분).
최적의 조건 세트가 확인되면, 이를 다양한 아세틸렌 및 할로알칸 유도체에 적용하여 소규모 라이브러리 합성을 구축함으로써 이러한 조건을 더 넓은 범위의 잠재적 시약에 적용할 수 있음을 입증했습니다(그림 1).2).
아지드화나트륨(0.25 M, DMF:H2O 4:1), 할로알칸(0.25 M, DMF), 알킨(0.125 M, DMF) 용액을 각각 제조하였다. 각 용액 3 mL씩을 취하여 혼합한 후, 75 µL/min의 유속과 150 °C의 온도로 반응기에 통과시켰다. 전체 용액을 바이알에 모아 에틸아세테이트 10 mL로 희석하였다. 시료 용액을 물 10 mL로 세 번 세척하였다. 수층을 합쳐 에틸아세테이트 10 mL로 추출하였다. 유기층을 합쳐 염수 10 mL로 세 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 마지막으로 감압 하에서 용매를 제거하였다. 시료는 HPLC, 1H NMR, 13C NMR 및 고해상도 질량 분석기(HR-MS)를 이용하여 분석하기 전에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트로 정제하였다.
모든 스펙트럼은 ESI를 이온화 소스로 사용하는 Thermofischer 정밀 Orbitrap 분해능 질량 분석기를 사용하여 얻었습니다. 모든 시료는 아세토니트릴을 용매로 사용하여 준비했습니다.
TLC 분석은 알루미늄 지지 실리카 플레이트에서 수행되었습니다. 플레이트는 자외선(254 nm) 또는 바닐린 염색 및 가열을 통해 시각화되었습니다.
모든 시료는 자동 시료 주입기, 컬럼 오븐 이중 펌프 및 단일 파장 검출기가 장착된 VWR Chromaster 시스템(VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK)을 사용하여 분석되었습니다. 사용된 컬럼은 ACE Equivalence 5 C18(150 × 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland)이었습니다.
희석된 조반응 혼합물(1:10 희석)에서 직접 5 µL를 주입하고, 일부 시료를 제외하고 물:메탄올(50:50 또는 70:30) 용매 시스템을 사용하여 분석하였다(일부 시료는 70:30 용매 시스템 사용, 별표로 표시). 유속은 1.5 mL/min이었다. 컬럼 온도는 40 °C로 유지하였고, 검출기 파장은 254 nm였다.
시료의 피크 면적 비율은 잔류 알킨, 트리아졸 생성물의 피크 면적으로부터 계산되었으며, 출발 물질을 주입함으로써 관련 피크를 식별할 수 있었습니다.
모든 시료는 Thermo iCAP 6000 ICP-OES를 사용하여 분석했습니다. 모든 검정 표준 용액은 2% 질산(SPEX Certi Prep)에 1000 ppm Cu 표준 용액을 사용하여 제조했습니다. 모든 표준 용액은 5% DMF와 2% HNO3 용액에 제조했으며, 모든 시료는 시료 DMF-HNO3 용액에 20배 희석했습니다.
UAM(초음파 적층 제조)은 최종 조립품 제작에 사용되는 금속 호일 재료의 접합 기술로 초음파 금속 용접을 활용합니다. 초음파 금속 용접은 진동하는 금속 도구(혼 또는 초음파 혼이라고 함)를 사용하여 접합될 호일 층/이전에 응고된 층에 압력을 가하면서 재료를 진동시킵니다. 연속 작동을 위해 초음파 전극은 원통형이며 재료 표면 위를 굴러가면서 전체 영역을 접합합니다. 압력과 진동이 가해지면 재료 표면의 산화물이 균열될 수 있습니다. 지속적인 압력과 진동은 재료의 요철을 붕괴시킬 수 있습니다.36 국부적으로 유도된 열과 압력에 의한 긴밀한 접촉은 재료 계면에서 고체 상태 접합을 유도하며, 표면 에너지 변화를 통해 접착력을 향상시킬 수도 있습니다.48 이러한 접합 메커니즘의 특성은 다른 적층 제조 기술에서 언급되는 가변적인 용융 온도 및 고온 후처리 효과와 관련된 많은 문제를 극복합니다. 이를 통해 표면 개질, 충전재 또는 접착제 없이 여러 층의 서로 다른 재료를 하나의 응고된 구조로 직접 접합할 수 있습니다.
UAM에 유리한 두 번째 요인은 금속 재료에서 관찰되는 높은 수준의 소성 유동입니다. 이는 금속 재료의 융점보다 훨씬 낮은 저온에서도 나타납니다. 초음파 진동과 압력의 조합은 기존의 벌크 재료에서 흔히 발생하는 큰 온도 상승 없이 높은 수준의 국부적인 결정립계 이동 및 재결정을 유도합니다. 최종 조립 과정에서 이러한 현상을 이용하여 금속 호일 층 사이에 능동 및 수동 구성 요소를 층층이 삽입할 수 있습니다. 광섬유 49, 보강재 46, 전자 장치 50, 열전대(본 연구)와 같은 요소들이 모두 UAM 구조에 성공적으로 삽입되어 능동 및 수동 복합 조립체를 제작하는 데 사용되었습니다.
본 연구에서는 UAM의 다양한 재료 결합 및 층간 삽입 가능성을 모두 활용하여 궁극적인 촉매 온도 모니터링 마이크로 반응기를 제작했습니다.
팔라듐(Pd) 및 기타 일반적으로 사용되는 금속 촉매와 비교했을 때, Cu 촉매는 다음과 같은 여러 가지 장점을 가지고 있습니다. (i) 경제적으로 Cu는 촉매에 사용되는 다른 많은 금속보다 저렴하므로 화학 공정 산업에 매력적인 선택지입니다. (ii) Cu 촉매 교차 결합 반응의 범위가 증가하고 있으며 Pd 기반 방법론과 어느 정도 상호 보완적인 것으로 보입니다.51,52,53 (iii) Cu 촉매 반응은 다른 리간드 없이도 잘 작동합니다. 이러한 리간드는 원하는 경우 구조적으로 간단하고 저렴한 경우가 많지만, Pd 화학에 사용되는 리간드는 종종 복잡하고 비싸며 공기에 민감합니다. (iv) Cu는 특히 합성에서 알킨을 결합하는 능력으로 잘 알려져 있습니다. 예를 들어, 이중 금속 촉매 소노가시라 커플링 및 아지드와의 고리화 첨가 반응(클릭 화학) 등이 있습니다. (v) Cu는 또한 울만형 반응에서 여러 친핵체의 아릴화를 촉진할 수 있습니다.
최근 Cu(0) 존재 하에서 이러한 모든 반응의 이종화 사례가 입증되었습니다. 이는 주로 제약 산업과 금속 촉매 회수 및 재사용에 대한 관심 증가 때문입니다.55,56
1960년대 Huisgen이 개척한 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응은 아세틸렌과 아지드로부터 1,2,3-트리아졸을 생성하며, 이는 시너지 효과를 나타내는 반응으로 간주됩니다. 생성된 1,2,3-트리아졸 부분은 생물학적 응용과 다양한 치료제에서의 사용으로 인해 약물 발견 분야에서 약물 활성 부위로서 특히 중요합니다.
Sharpless와 다른 연구자들이 "클릭 화학"이라는 개념을 도입하면서 이 반응은 다시 주목받게 되었습니다.59 "클릭 화학"이라는 용어는 헤테로원자 연결(CXC)60을 통해 새로운 화합물과 조합 라이브러리를 신속하게 합성하기 위한 견고하고 신뢰할 수 있으며 선택적인 일련의 반응을 설명하는 데 사용됩니다. 이러한 반응의 합성적 매력은 높은 수율, 간단한 반응 조건, 산소 및 수분에 대한 내성, 그리고 간단한 생성물 분리에서 비롯됩니다.61
고전적인 Huisgen 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응은 "클릭 화학" 범주에 속하지 않습니다. 그러나 Medal과 Sharpless는 이 아지드-알킨 커플링 반응이 촉매가 없는 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응에 비해 Cu(I) 존재 하에서 107~108만큼 크게 가속화됨을 보여주었습니다. 이 개선된 반응 메커니즘은 보호기나 가혹한 반응 조건을 필요로 하지 않으며, 1,4-이치환 1,2,3-트리아졸(anti-1,2,3-트리아졸)로의 거의 완전한 전환과 선택성을 시간 척도 내에서 제공합니다(그림 3).
기존 및 구리 촉매 Huisgen 고리화 첨가 반응의 등축정 결과. Cu(I) 촉매 Huisgen 고리화 첨가 반응은 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸만 생성하는 반면, 열 유도 Huisgen 고리화 첨가 반응은 일반적으로 1,4- 및 1,5-트리아졸, 즉 아졸의 입체 이성질체 1:1 혼합물을 생성합니다.
대부분의 프로토콜은 CuSO4 환원이나 Cu(II)/Cu(0) 종과 나트륨 염의 공동 결합과 같은 안정적인 Cu(II) 공급원의 환원을 포함합니다. 다른 금속 촉매 반응과 비교했을 때 Cu(I)의 사용은 저렴하고 다루기 쉽다는 주요 이점을 가지고 있습니다.
Worrell et al. 65의 운동학적 및 동위원소 표지 연구에 따르면, 말단 알킨의 경우 각 분자의 아지드에 대한 반응성을 활성화하는 데 두 개의 구리가 관여하는 것으로 나타났습니다. 제안된 메커니즘은 안정적인 공여체 리간드인 π-결합 구리를 갖는 σ-결합 구리 아세틸라이드에 아지드가 배위하여 형성된 6원자 구리 금속 고리를 통해 진행됩니다. 트리아졸릴 구리 유도체는 고리 수축에 의해 형성된 후 양성자 분해를 통해 트리아졸 생성물을 제공하고 촉매 순환을 완료합니다.
유동 화학 장치의 이점은 잘 알려져 있지만, 인라인, 현장, 공정 모니터링을 위해 이러한 시스템에 분석 도구를 통합하려는 요구가 있었습니다.66,67 UAM은 촉매 활성 및 열 전도성 재료로 만들어지고 감지 요소가 직접 내장된 매우 복잡한 3D 유동 반응기를 설계 및 생산하는 데 적합한 방법임이 입증되었습니다(그림 4).
복잡한 내부 채널 구조, 내장형 열전대 및 촉매 반응 챔버를 갖춘 알루미늄-구리 유동 반응기는 초음파 적층 제조(UAM) 방식으로 제작되었습니다. 내부 유체 흐름을 시각화하기 위해 스테레오리소그래피를 사용하여 제작된 투명 프로토타입도 함께 제시됩니다.
향후 유기 반응에 사용할 수 있도록 반응기를 제작하기 위해서는 용매를 끓는점 이상으로 안전하게 가열해야 하며, 이를 위해 압력 및 온도 테스트를 수행했습니다. 압력 테스트 결과, 시스템 압력이 증가하더라도(1.7 MPa) 시스템이 안정적이고 일정한 압력을 유지하는 것으로 나타났습니다. 정수압 테스트는 실온에서 H2O를 유체로 사용하여 수행했습니다.
내장된(그림 1) 열전대를 온도 데이터 로거에 연결한 결과, 열전대의 온도가 FlowSyn 시스템에 설정된 온도보다 6°C(±1°C) 낮게 나타났습니다. 일반적으로 온도가 10°C 상승하면 반응 속도가 두 배로 증가하므로, 단 몇 도의 온도 차이만으로도 반응 속도가 크게 달라질 수 있습니다. 이러한 온도 차이는 제조 공정에 사용된 재료의 높은 열확산율로 인해 반응기 전체에서 발생하는 온도 손실 때문입니다. 이러한 온도 드리프트는 일정하게 발생하므로, 장비 설정을 통해 정확한 온도를 유지하고 측정할 수 있습니다. 따라서 이 온라인 모니터링 도구는 반응 온도를 정밀하게 제어하고, 보다 정확한 공정 최적화 및 최적 조건 개발을 가능하게 합니다. 또한 이러한 센서는 대규모 시스템에서 반응 발열을 식별하고 폭주 반응을 방지하는 데에도 사용할 수 있습니다.
본 연구에서 제시된 반응기는 UAM 기술을 화학 반응기 제작에 적용한 최초의 사례이며, 현재 이러한 장치의 AM/3D 프린팅과 관련된 몇 가지 주요 제한 사항을 해결합니다. 이러한 제한 사항은 다음과 같습니다. (i) 구리 또는 알루미늄 합금 가공과 관련된 보고된 문제 극복, (ii) 선택적 레이저 용융(SLM)25,69과 같은 분말 베드 융합(PBF) 기술에 비해 향상된 내부 채널 해상도, 재료 흐름 불량 및 거친 표면 질감26, (iii) 분말 베드 기술에서는 불가능한 센서의 직접 접합을 용이하게 하는 낮은 처리 온도, (v) 폴리머 기반 구성 요소의 열악한 기계적 특성 및 다양한 일반 유기 용매에 대한 민감도17,19 극복.
반응기의 기능은 연속 흐름 조건 하에서 일련의 구리 촉매 알킨 아지드 고리화 첨가 반응을 통해 입증되었습니다(그림 2). 그림 4에 자세히 설명된 초음파 인쇄 구리 반응기는 상용 흐름 시스템과 통합되어 염화나트륨 존재 하에서 아세틸렌과 알킬기 할라이드의 온도 제어 반응을 통해 다양한 1,4-이치환 1,2,3-트리아졸의 라이브러리 아지드를 합성하는 데 사용되었습니다(그림 3). 연속 흐름 방식을 사용하면 이 반응에서 반응성이 높고 위험한 아지드 중간체가 생성되기 때문에 배치 공정에서 발생할 수 있는 안전 문제를 완화할 수 있습니다[317], [318]. 처음에는 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 고리화 첨가 반응에 대해 반응을 최적화했습니다(도식 1 - 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 고리화 첨가 반응)(그림 5 참조).
(왼쪽 상단) 페닐아세틸렌과 아이오도에탄 사이의 Huisgen 고리화 첨가 반응 57의 최적화된 (하단) 계획에서 얻은 흐름 시스템(오른쪽 상단)에 3DP 반응기를 통합하는 데 사용된 설정의 개략도이며, 최적화된 매개변수 반응 전환율을 보여줍니다.
반응기 촉매부에서 반응물의 체류 시간을 제어하고 직접 통합된 열전대 프로브를 사용하여 반응 온도를 면밀히 모니터링함으로써, 최소한의 시간과 재료 소모로 반응 조건을 신속하고 정확하게 최적화할 수 있습니다. 체류 시간 15분, 반응 온도 150°C에서 가장 높은 전환율을 얻을 수 있음을 빠르게 확인했습니다. MODDE 소프트웨어의 계수 플롯에서 체류 시간과 반응 온도 모두 중요한 모델 항으로 간주됨을 알 수 있습니다. 이러한 선택된 항들을 사용하여 내장된 최적화 도구를 실행하면 생성물 피크 면적을 최대화하고 출발 물질 피크 면적을 최소화하도록 설계된 반응 조건 세트가 생성됩니다. 이 최적화를 통해 트리아졸 생성물의 전환율 53%를 얻었으며, 이는 모델 예측값인 54%와 매우 유사합니다.
문헌에 따르면 산화구리(I)(Cu2O)가 이러한 반응에서 영가 구리 표면에서 효과적인 촉매로 작용할 수 있다는 점을 고려하여, 유동 반응기에서 반응을 수행하기 전에 반응기 표면을 사전 산화시키는 가능성을 조사했습니다.70,71 그 후 페닐아세틸렌과 아이오도에탄의 반응을 최적 조건에서 다시 수행하고 수율을 비교했습니다. 이 전처리를 통해 출발 물질의 전환율이 99% 이상으로 크게 증가하는 것을 확인했습니다. 그러나 HPLC 분석 결과, 전환율 증가는 반응 시간을 약 90분까지 상당히 단축시키다가 그 이후에는 활성이 안정화되는 것을 보여주었습니다. 이러한 관찰 결과는 촉매 활성의 원천이 영가 구리 기질이 아닌 표면의 산화구리에서 비롯된다는 것을 시사합니다. 구리 금속은 상온에서 쉽게 산화되어 자체 보호층이 없는 CuO와 Cu2O를 형성합니다. 따라서 보조 구리(II) 공급원을 첨가할 필요가 없습니다.71