Благодарим вас за посещение Nature.com. Версия браузера, которую вы используете, имеет ограниченную поддержку CSS. Для наилучшей работы мы рекомендуем вам использовать обновленный браузер (или отключить режим совместимости в Internet Explorer). В то же время, чтобы обеспечить постоянную поддержку, мы будем отображать сайт без стилей и JavaScript.
Аддитивное производство меняет способ, которым исследователи и промышленники проектируют и производят химические устройства для удовлетворения своих конкретных потребностей. В этой работе мы сообщаем о первом примере проточного реактора, сформированного с помощью технологии ламинирования твердотельных металлических листов Ультразвуковое аддитивное производство (UAM) с непосредственно интегрированными каталитическими деталями и чувствительными элементами. Технология UAM не только преодолевает многие ограничения, в настоящее время связанные с аддитивным производством химических реакторов, но и значительно расширяет возможности таких устройств. Ряд биологически важных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазольных соединений были успешно синтезированы и оптимизированы с помощью реакции диполярного циклоприсоединения Хьюзгена 1,3, опосредованной Cu, с использованием химической установки UAM. Используя уникальные свойства UAM и непрерывную поточную обработку, устройство способно катализировать текущие реакции, а также обеспечивать обратную связь в реальном времени для мониторинга и оптимизации реакции.
Благодаря своим значительным преимуществам по сравнению с объемным аналогом, химия потока является важной и растущей областью как в академических, так и в промышленных условиях из-за ее способности повышать селективность и эффективность химического синтеза. Это простирается от образования простых органических молекул1 до фармацевтических соединений2,3 и натуральных продуктов4,5,6. Более 50% реакций в тонкой химической и фармацевтической промышленности могут выиграть от использования непрерывной обработки потока7.
В последние годы наблюдается растущая тенденция к тому, что группы стремятся заменить традиционную стеклянную посуду или оборудование для поточной химии на настраиваемые химические «реакционные сосуды» аддитивного производства (AM)8. Итеративное проектирование, быстрое производство и трехмерные (3D) возможности этих методов полезны для тех, кто хочет настроить свои устройства под определенный набор реакций, устройств или условий. На сегодняшний день эта работа была сосредоточена почти исключительно на использовании технологий 3D-печати на основе полимеров, таких как стереолитография (SL)9,10,11, моделирование методом послойного наплавления (FDM)8,12,13,14 и струйная печать7, 15, 16. Отсутствие надежности и способности таких устройств выполнять широкий спектр химических реакций/анализов17, 18, 19, 20 является основным ограничивающим фактором для более широкого внедрения AM в этой области17, 18, 19, 20.
В связи с растущим использованием проточной химии и благоприятными свойствами, связанными с АМ, существует необходимость в изучении более передовых методов, которые позволят пользователям изготавливать проточные реакционные сосуды с улучшенными химическими и аналитическими возможностями. Эти методы должны позволить пользователям выбирать из ряда высокопрочных или функциональных материалов, способных работать в широком диапазоне условий реакции, а также облегчать получение различных форм аналитического вывода с устройства для обеспечения мониторинга и управления реакцией.
Одним из процессов аддитивного производства, который может потенциально разрабатывать индивидуальные химические реакторы, является ультразвуковое аддитивное производство (UAM). Эта технология ламинирования твердотельных листов применяет ультразвуковые колебания к тонкой металлической фольге для их соединения слой за слоем с минимальным объемным нагревом и высокой степенью пластического течения21, 22, 23. В отличие от большинства других технологий AM, UAM может быть напрямую интегрирована с субтрактивным производством, известным как гибридный производственный процесс, в котором периодическое фрезерование с числовым программным управлением (ЧПУ) на месте или лазерная обработка определяют чистую форму слоя связанного материала24, 25. Это означает, что пользователь не ограничен проблемами, связанными с удалением остаточного исходного материала из небольших жидкостных каналов, что часто бывает в системах порошкового и жидкостного AM26,27,28. Эта свобода проектирования также распространяется на выбор доступных материалов — UAM может связывать термически схожие и разнородные комбинации материалов за один технологический этап. Выбор комбинаций материалов за пределами процесса плавления означает, что механические и химические требования конкретных приложений могут быть лучше удовлетворены. Помимо твердотельной сварки, еще одним явлением, встречающимся во время ультразвуковой сварки, является высокая текучесть пластиковых материалов при относительно низких температурах29,30,31,32,33. Эта уникальная особенность UAM может облегчить встраивание механических/термических элементов между металлическими слоями без повреждения. Встроенные датчики UAM могут облегчить доставку информации в реальном времени от устройства к пользователю с помощью интегрированной аналитики.
Предыдущая работа авторов32 продемонстрировала способность процесса UAM создавать металлические 3D микрофлюидные структуры со встроенными возможностями датчиков. Это устройство предназначено только для мониторинга. В данной статье представлен первый пример микрофлюидного химического реактора, изготовленного UAM; активного устройства, которое не только контролирует, но и вызывает химический синтез с помощью структурно интегрированных каталитических материалов. Устройство сочетает в себе несколько преимуществ, связанных с технологией UAM в производстве 3D химических устройств, таких как: возможность преобразования полных 3D-проектов непосредственно из моделей автоматизированного проектирования (САПР) в продукты; изготовление из нескольких материалов для объединения высокой теплопроводности и каталитических материалов; и встраивание термодатчиков непосредственно между потоками реагентов для точного мониторинга и управления температурой реакции. Для демонстрации функциональности реактора была синтезирована библиотека фармацевтически важных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазольных соединений с помощью катализируемого медью 1,3-диполярного циклоприсоединения Хьюзгена. В этой работе подчеркивается, как использование материаловедения и компьютерного проектирования может открыть новые возможности и перспективы для химии посредством междисциплинарных исследований.
Все растворители и реагенты были приобретены у Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI или Fischer Scientific и использовались без предварительной очистки. Спектры ЯМР 1H и 13C, записанные на частотах 400 МГц и 100 МГц соответственно, были получены с использованием спектрометра JEOL ECS-400 400 МГц или спектрометра Bruker Avance II 400 МГц и CDCl3 или (CD3)2SO в качестве растворителя. Все реакции были выполнены с использованием платформы проточной химии Uniqsis FlowSyn.
UAM использовался для изготовления всех устройств в этом исследовании. Технология была изобретена в 1999 году, и ее технические детали, рабочие параметры и разработки с момента ее изобретения можно изучить с помощью следующих опубликованных материалов34,35,36,37. Устройство (рисунок 1) было реализовано с использованием сверхмощной системы SonicLayer 4000® UAM мощностью 9 кВт (Fabrisonic, Огайо, США). Материалами, выбранными для изготовления проточного устройства, были Cu-110 и Al 6061. Cu-110 имеет высокое содержание меди (минимум 99,9% меди), что делает его хорошим кандидатом для реакций, катализируемых медью, и поэтому используется в качестве «активного слоя в микрореакторе». Al 6061 O используется в качестве «объемного» материала, а также в качестве слоя встраивания, используемого для анализа; встраивание вспомогательного компонента сплава и отожженное состояние в сочетании со слоем Cu-110. Al 6061 O — это материал, который был показал высокую совместимость с процессами UAM38, 39, 40, 41 и был протестирован и признан химически стабильным с реагентами, используемыми в этой работе. Комбинация Al 6061 O с Cu-110 также считается совместимой комбинацией материалов для UAM и, следовательно, является подходящим материалом для этого исследования. 38,42 Эти устройства перечислены в таблице 1 ниже.
Этапы изготовления реактора (1) Подложка из Al 6061 (2) Изготовление нижнего канала, установленного на медной фольге (3) Встраивание термопар между слоями (4) Верхний канал (5) Вход и выход (6) Монолитный реактор.
Философия проектирования пути жидкости заключается в использовании извилистого пути для увеличения расстояния, которое жидкость проходит внутри чипа, при этом сохраняя чип в управляемом размере. Такое увеличение расстояния желательно для увеличения времени взаимодействия катализатора/реагента и обеспечения превосходного выхода продукта. Чипы используют 90° изгибы на концах прямого пути для того, чтобы вызвать турбулентное смешивание внутри устройства44 и увеличить время контакта жидкости с поверхностью (катализатором). Для дальнейшего увеличения смешивания, которое может быть достигнуто, конструкция реактора имеет два входа реагентов, объединенных в Y-образном соединении перед входом в секцию змеевидного смешивания. Третий вход, который пересекает поток на полпути через его резидентность, включен в конструкцию будущих многоступенчатых реакционных синтезов.
Все каналы имеют квадратный профиль (без углов наклона), что является результатом периодической фрезеровки с ЧПУ, используемой для создания геометрии канала. Размеры канала выбраны для обеспечения высокого (для микрореактора) выходного объема, при этом они достаточно малы для облегчения поверхностных взаимодействий (катализаторов) для большинства содержащихся жидкостей. Соответствующий размер основан на прошлом опыте авторов с металло-жидкостными устройствами для реакции. Внутренние размеры конечного канала составляли 750 мкм x 750 мкм, а общий объем реактора составлял 1 мл. В конструкцию включен встроенный соединитель (резьба 1/4″ — 28 UNF), позволяющий легко стыковать устройство с коммерческим оборудованием для химии потока. Размер канала ограничен толщиной материала фольги, его механическими свойствами и параметрами связывания, используемыми с ультразвуком. При определенной ширине для данного материала материал «провиснет» в созданный канал. В настоящее время нет конкретной модели для этого расчета, поэтому максимальная ширина канала для данного материала и конструкции определяется экспериментально; в этом случае ширина 750 мкм не вызовет провисания.
Форма (квадрат) канала определяется с помощью квадратного резака. Форму и размер каналов можно изменять на станках с ЧПУ с использованием различных режущих инструментов для получения различных скоростей потока и характеристик. Пример создания изогнутого канала с использованием инструмента 125 мкм можно найти в работе Monaghan45. Когда слой фольги наносится планарным образом, наложение материала фольги на каналы будет иметь плоскую (квадратную) поверхность. В этой работе для сохранения симметрии канала использовался квадратный контур.
Во время заранее запрограммированной паузы в производстве термопарные датчики температуры (тип K) встраиваются непосредственно в устройство между верхней и нижней группами каналов (рисунок 1 – этап 3). Эти термопары могут контролировать изменения температуры от −200 до 1350 °C.
Процесс осаждения металла выполняется с помощью рупора UAM с использованием металлической фольги шириной 25,4 мм и толщиной 150 микрон. Эти слои фольги склеиваются в ряд смежных полос, чтобы покрыть всю область сборки; размер нанесенного материала больше, чем конечный продукт, поскольку субтрактивный процесс создает окончательную чистовую форму. Обработка с ЧПУ используется для обработки внешних и внутренних контуров оборудования, в результате чего качество поверхности оборудования и каналов соответствует выбранному инструменту и параметрам процесса ЧПУ (приблизительно 1,6 мкм Ra в этом примере). Непрерывные, непрерывные циклы ультразвукового осаждения материала и обработки используются на протяжении всего процесса изготовления устройства, чтобы гарантировать сохранение точности размеров, а готовая деталь будет соответствовать уровням точности чистового фрезерования с ЧПУ. Ширина канала, используемого для этого устройства, достаточно мала, чтобы гарантировать, что материал фольги не «провиснет» в канал жидкости, поэтому канал сохраняет квадратное поперечное сечение. Возможные зазоры в материале фольги и параметры процесса UAM были определены экспериментально производственным партнером (Fabrisonic LLC, США).
Исследования показали, что без дополнительной термической обработки на границе соединения UAM происходит лишь незначительная диффузия элементов 46, 47, поэтому для устройств, рассматриваемых в данной работе, слой Cu-110 остается отличным от слоя Al 6061 и резко изменяется.
Установите предварительно откалиброванный регулятор обратного давления (BPR) на 250 фунтов на кв. дюйм (1724 кПа) на выходе из реактора и прокачивайте воду через реактор со скоростью от 0,1 до 1 мл/мин. Давление в реакторе контролировалось с помощью встроенного в систему датчика давления FlowSyn, чтобы убедиться, что система может поддерживать постоянное устойчивое давление. Потенциальные градиенты температуры в проточном реакторе проверялись путем выявления любых различий между термопарами, встроенными в реактор, и термопарами, встроенными в нагревательную пластину чипа FlowSyn. Это достигается путем изменения программируемой температуры нагревательной пластины в диапазоне от 100 до 150 °C с шагом 25 °C и отметки любых различий между запрограммированными и зарегистрированными температурами. Это достигалось с помощью регистратора данных tc-08 (PicoTech, Кембридж, Великобритания) и сопутствующего программного обеспечения PicoLog.
Были оптимизированы условия реакции циклоприсоединения фенилацетилена и иодэтана (Схема 1. Циклоприсоединение фенилацетилена и иодэтана Схема 1. Циклоприсоединение фенилацетилена и иодэтана). Эта оптимизация была выполнена с использованием подхода полного факторного проектирования экспериментов (DOE), используя температуру и время пребывания в качестве переменных параметров, при этом фиксируя соотношение алкин:азид на уровне 1:2.
Были приготовлены отдельные растворы азида натрия (0,25 М, 4:1 ДМФА:H2O), йодэтана (0,25 М, ДМФА) и фенилацетилена (0,125 М, ДМФА). Аликвота объемом 1,5 мл каждого раствора была смешана и прокачана через реактор при желаемой скорости потока и температуре. Модельный отклик был взят как отношение площади пика продукта триазола к исходному материалу фенилацетилена и определен с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для согласованности анализа все реакции были отобраны сразу после того, как реакционная смесь покинула реактор. Диапазоны параметров, выбранные для оптимизации, показаны в таблице 2.
Все образцы анализировались с использованием системы ВЭЖХ Chromaster (VWR, PA, США), состоящей из кватернированного насоса, колоночной печи, УФ-детектора с переменной длиной волны и автосэмплера. Колонка представляла собой Equivalence 5 C18 (VWR, PA, США) размером 4,6 × 100 мм, размером частиц 5 мкм, поддерживаемую при 40 °C. Растворитель представлял собой изократический метанол:вода 50:50 при скорости потока 1,5 мл.мин-1. Объем инъекции составлял 5 мкл, а длина волны детектора составляла 254 нм. Процент площади пика для образца DOE рассчитывался только из площадей пиков остаточных алкиновых и триазольных продуктов. Впрыск исходного материала позволяет идентифицировать соответствующие пики.
Объединение выходных данных анализа реактора с программным обеспечением MODDE DOE (Umetrics, Мальмё, Швеция) позволило провести тщательный анализ тенденций результатов и определить оптимальные условия реакции для этого циклоприсоединения. Запуск встроенного оптимизатора и выбор всех важных членов модели дает набор условий реакции, разработанных для максимизации площади пика продукта при одновременном уменьшении площади пика для исходного материала ацетилена.
Окисление поверхностной меди в каталитической реакционной камере достигалось с помощью раствора перекиси водорода (36%), протекающего через реакционную камеру (скорость потока = 0,4 мл мин-1, время пребывания = 2,5 мин) перед синтезом каждой библиотеки триазольных соединений.
После того, как был определен оптимальный набор условий, они были применены к ряду производных ацетилена и галогеналканов, что позволило составить небольшую библиотеку синтеза, тем самым установив возможность применения этих условий к более широкому диапазону потенциальных реагентов (рисунок 1).2).
Подготовьте отдельные растворы азида натрия (0,25 М, 4:1 ДМФА:H2O), галогеналканов (0,25 М, ДМФА) и алкинов (0,125 М, ДМФА). Аликвоты по 3 мл каждого раствора смешивали и прокачивали через реактор при 75 мкл.мин-1 и 150 °C. Общий объем собирали во флакон и разбавляли 10 мл этилацетата. Раствор образца промывали 3 × 10 мл воды. Водные слои объединяли и экстрагировали 10 мл этилацетата; органические слои затем объединяли, промывали 3 × 10 мл рассола, сушили над MgSO4 и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Образцы очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата перед анализом с помощью комбинации ВЭЖХ, 1H ЯМР, 13C ЯМР и масс-спектрометрии высокого разрешения (HR-MS).
Все спектры были получены с использованием прецизионного масс-спектрометра с разрешением Orbitrap компании Thermofischer с ESI в качестве источника ионизации. Все образцы были приготовлены с использованием ацетонитрила в качестве растворителя.
Анализ методом ТСХ проводили на пластинах с силикагелем на алюминиевой подложке. Пластины визуализировали с помощью УФ-света (254 нм) или окрашивания ванилином и нагревания.
Все образцы анализировались с использованием системы VWR Chromaster (VWR International Ltd., Лейтон-Баззард, Великобритания), оснащенной автосемплером, бинарным насосом термостата колонки и одноволновым детектором. Использовалась колонка ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 мм, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Абердин, Шотландия).
Инъекции (5 мкл) производились непосредственно из разбавленной сырой реакционной смеси (разбавление 1:10) и анализировались с использованием смеси вода:метанол (50:50 или 70:30), за исключением некоторых образцов, в которых использовалась система растворителей 70:30 (обозначенная звездочкой) при скорости потока 1,5 мл/мин. Колонку поддерживали при температуре 40 °C. Длина волны детектора составляла 254 нм.
Процент площади пика образца рассчитывался из площади пика остаточного алкина, только триазольного продукта, а введение исходного материала позволило идентифицировать соответствующие пики.
Все образцы анализировались с помощью Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Все калибровочные стандарты готовились с использованием стандартного раствора Cu 1000 ppm в 2% азотной кислоте (SPEX Certi Prep). Все стандарты готовились в 5% растворе ДМФА и 2% растворе HNO3, и все образцы разбавлялись в 20 раз в растворе образца ДМФА-HNO3.
UAM использует ультразвуковую сварку металлов в качестве метода соединения для материала металлической фольги, используемого для создания окончательной сборки. Ультразвуковая сварка металлов использует вибрирующий металлический инструмент (называемый рупором или ультразвуковым рупором) для приложения давления к слою фольги/ранее консолидированному слою, подлежащему соединению, при вибрации материала. Для непрерывной работы сонотрод имеет цилиндрическую форму и катится по поверхности материала, склеивая всю площадь. При приложении давления и вибрации оксиды на поверхности материала могут треснуть. Постоянное давление и вибрация могут привести к разрушению неровностей материала 36 . Тесный контакт с локально вызванным теплом и давлением затем приводит к твердотельной связи на границах раздела материалов; он также может способствовать адгезии посредством изменения поверхностной энергии48. Природа механизма связывания позволяет преодолеть многие проблемы, связанные с переменной температурой расплава и последствиями высокой температуры, упомянутыми в других технологиях аддитивного производства. Это позволяет осуществлять прямое связывание (т. е. без модификации поверхности, наполнителей или клеев) нескольких слоев различных материалов в единую консолидированную структуру.
Вторым благоприятным фактором для UAM является высокая степень пластического течения, наблюдаемая в металлических материалах, даже при низких температурах, т. е. значительно ниже точки плавления металлических материалов. Сочетание ультразвуковых колебаний и давления вызывает высокие уровни локальной миграции границ зерен и рекристаллизации без значительного повышения температуры, традиционно связанного с объемными материалами. Во время создания окончательной сборки это явление можно использовать для внедрения активных и пассивных компонентов между слоями металлической фольги, слой за слоем. Такие элементы, как оптические волокна 49, арматура 46, электроника 50 и термопары (данная работа) были успешно внедрены в структуры UAM для создания активных и пассивных композитных сборок.
В данной работе были использованы как различные возможности связывания материалов, так и возможности интеркаляции UAM для создания совершенного микрореактора каталитического контроля температуры.
По сравнению с палладием (Pd) и другими обычно используемыми металлическими катализаторами, катализ Cu имеет несколько преимуществ: (i) С экономической точки зрения Cu менее затратен, чем многие другие металлы, используемые в катализе, и поэтому является привлекательным вариантом для химической перерабатывающей промышленности (ii) Диапазон реакций кросс-сочетания, катализируемых Cu, увеличивается и, по-видимому, в некоторой степени дополняет методологии на основе Pd51,52,53 (iii) Реакции, катализируемые Cu, хорошо работают в отсутствие других лигандов. Эти лиганды часто структурно просты и недороги, если это необходимо, тогда как лиганды, используемые в химии Pd, часто сложны, дороги и чувствительны к воздуху. (iv) Cu, особенно известная своей способностью связывать алкины в синтезе, например, биметаллически катализируемое сочетание Соногаширы и циклоприсоединение с азидами (клик-химия). (v) Cu также способна способствовать арилированию нескольких нуклеофилов в реакциях типа Ульмана.
Недавно были продемонстрированы примеры гетерогенизации всех этих реакций в присутствии Cu(0). Это во многом связано с фармацевтической промышленностью и растущим вниманием к восстановлению и повторному использованию металлических катализаторов55,56.
Впервые описанная Хейсгеном в 1960-х годах57 реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения между ацетиленом и азидом с образованием 1,2,3-триазола считается синергической демонстрационной реакцией. Получающиеся в результате 1,2,3-триазольные фрагменты представляют особый интерес в качестве фармакофоров в области открытия лекарств из-за их биологического применения и использования в различных терапевтических агентах58.
Эта реакция снова оказалась в центре внимания, когда Шарплесс и другие ввели концепцию «клик-химии»59. Термин «клик-химия» используется для описания надежного, прочного и селективного набора реакций для быстрого синтеза новых соединений и комбинаторных библиотек с помощью гетероатомной связи (CXC)60 Синтетическая привлекательность этих реакций обусловлена ​​их высокими выходами, простотой условий реакции, устойчивостью к кислороду и воде, а также простотой разделения продуктов61.
Классическое 1,3-дипольное циклоприсоединение Хьюзгена не относится к категории «клик-химии». Однако Медаль и Шарплесс продемонстрировали, что это событие связывания азида с алкином претерпевает значительное ускорение скорости в 107–108 в присутствии Cu(I) по сравнению с некатализируемым 1,3-дипольным циклоприсоединением62,63. Этот улучшенный механизм реакции не требует защитных групп или жестких условий реакции и обеспечивает почти полную конверсию и селективность по отношению к 1,4-дизамещенным 1,2,3-триазолам (анти-1,2,3-триазолу) во временной шкале (рисунок 3).
Изометрические результаты обычных и катализируемых медью циклоприсоединений Хьюзгена. Катализируемые Cu(I) циклоприсоединения Хьюзгена дают только 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы, тогда как термически индуцированные циклоприсоединения Хьюзгена обычно дают 1,4- и 1,5-триазолы, смесь стереоизомеров азолов 1:1.
Большинство протоколов включают восстановление стабильных источников Cu(II), таких как восстановление CuSO4 или совместное сочетание видов Cu(II)/Cu(0) с солями натрия. По сравнению с другими реакциями, катализируемыми металлами, использование Cu(I) имеет основные преимущества, заключающиеся в дешевизне и простоте в обращении.
Исследования кинетики и изотопной маркировки, проведенные Уорреллом и соавторами 65, показали, что в случае терминальных алкинов два эквивалента меди участвуют в активации реакционной способности каждой молекулы по отношению к азиду. Предложенный механизм осуществляется через шестичленное медное металлическое кольцо, образованное координацией азида с σ-связанным ацетилидом меди с π-связанной медью в качестве стабильного донорного лиганда. Триазолилмедные производные образуются путем сжатия кольца с последующим разложением протона с образованием триазольных продуктов и замыканием каталитического цикла.
Хотя преимущества устройств для химии потока хорошо документированы, возникло желание интегрировать аналитические инструменты в эти системы для мониторинга процесса на месте и в потоке66,67. Метод UAM оказался подходящим для проектирования и производства сложнейших трехмерных проточных реакторов из каталитически активных теплопроводящих материалов с непосредственно встроенными чувствительными элементами (рисунок 4).
Алюминиево-медный проточный реактор, изготовленный методом ультразвуковой аддитивной обработки (UAM), со сложной внутренней структурой каналов, встроенными термопарами и каталитической реакционной камерой. Для визуализации внутренних путей движения жидкости также показан прозрачный прототип, изготовленный с помощью стереолитографии.
Чтобы обеспечить изготовление реакторов для будущих органических реакций, растворители необходимо безопасно нагревать выше точки кипения; они проходят испытания давлением и температурой. Испытание давлением показало, что система поддерживает стабильное и постоянное давление даже при повышенном давлении в системе (1,7 МПа). Гидростатическое испытание проводилось при комнатной температуре с использованием H2O в качестве жидкости.
Подключение встроенной термопары (рисунок 1) к регистратору данных температуры показало, что термопара была на 6 °C (± 1 °C) холоднее запрограммированной температуры в системе FlowSyn. Обычно повышение температуры на 10 °C приводит к удвоению скорости реакции, поэтому разница температур всего в несколько градусов может значительно изменить скорость реакции. Эта разница обусловлена ​​потерей температуры по всему корпусу реактора из-за высокой температуропроводности материалов, используемых в процессе производства. Этот тепловой дрейф является постоянным и, следовательно, может быть учтен при настройке оборудования для обеспечения достижения и измерения точных температур во время реакции. Таким образом, этот онлайн-инструмент мониторинга обеспечивает строгий контроль температуры реакции и способствует более точной оптимизации процесса и разработке оптимальных условий. Эти датчики также могут использоваться для определения экзотермических реакций и предотвращения неконтролируемых реакций в крупномасштабных системах.
Реактор, представленный в этой работе, является первым примером применения технологии UAM для изготовления химических реакторов и решает несколько основных ограничений, в настоящее время связанных с AM/3D-печатью этих устройств, таких как: (i) преодоление выявленных проблем, связанных с обработкой медных или алюминиевых сплавов, (ii) улучшенное разрешение внутреннего канала по сравнению с методами сплавления порошкового слоя (PBF), такими как селективная лазерная плавка (SLM)25,69, плохая текучесть материала и грубая текстура поверхности26, (iii) пониженная температура обработки, что облегчает прямое склеивание датчиков, что невозможно в технологии порошкового слоя, (v) преодоление плохих механических свойств и чувствительности компонентов на основе полимеров к различным распространенным органическим растворителям17,19.
Функциональность реактора была продемонстрирована серией реакций циклоприсоединения алкиназидов, катализируемых медью, в условиях непрерывного потока (рис. 2). Реактор из меди с ультразвуковой печатью, подробно представленный на рисунке 4, был интегрирован с коммерческой проточной системой и использовался для синтеза библиотечных азидов различных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов посредством контролируемой температурой реакции галогенидов ацетилена и алкильных групп в присутствии хлорида натрия (рис. 3). Использование подхода с непрерывным потоком снижает проблемы безопасности, которые могут возникнуть в периодических процессах, поскольку эта реакция дает высокореакционноспособные и опасные промежуточные азиды [317], [318]. Первоначально реакция была оптимизирована для циклоприсоединения фенилацетилена и иодэтана (Схема 1 – Циклоприсоединение фенилацетилена и иодэтана) (см. рисунок 5).
(Вверху слева) Схема установки, используемой для включения реактора 3DP в проточную систему (вверху справа), полученная в оптимизированной (внизу) схеме циклоприсоединения 57 Хьюзгена между фенилацетиленом и иодэтаном для оптимизации и показывающая оптимизированные параметры скорости конверсии реакции.
Контролируя время пребывания реагентов в каталитической части реактора и тщательно отслеживая температуру реакции с помощью непосредственно интегрированного термопарного зонда, можно быстро и точно оптимизировать условия реакции с минимальными затратами времени и материалов. Было быстро определено, что самые высокие конверсии были получены при использовании времени пребывания 15 минут и температуры реакции 150 °C. Из графика коэффициентов программного обеспечения MODDE видно, что как время пребывания, так и температура реакции считаются важными членами модели. Запуск встроенного оптимизатора с использованием этих выбранных членов генерирует набор условий реакции, разработанных для максимизации площадей пиков продукта при одновременном уменьшении площадей пиков исходного материала. Эта оптимизация дала 53% конверсии триазольного продукта, что близко соответствовало прогнозу модели в 54%.
На основании литературы, показывающей, что оксид меди (I) (Cu2O) может действовать как эффективный каталитический вид на поверхностях нулевой валентности меди в этих реакциях, была исследована способность предварительно окислять поверхность реактора перед проведением реакции в потоке70,71. Затем реакция между фенилацетиленом и иодэтаном была проведена снова в оптимальных условиях, и выходы были сравнены. Было отмечено, что эта подготовка привела к значительному увеличению конверсии исходного материала, которая, как было рассчитано, составила >99%. Однако мониторинг с помощью ВЭЖХ показал, что эта конверсия значительно сократила чрезмерно длительное время реакции примерно до 90 минут, после чего активность, по-видимому, выровнялась и достигла «устойчивого состояния». Это наблюдение предполагает, что источником каталитической активности является поверхностный оксид меди, а не субстрат нулевой валентности меди. Металлическая Cu легко окисляется при комнатной температуре с образованием CuO и Cu2O, которые не являются самозащитными слоями. Это устраняет необходимость добавления вспомогательного источника меди (II) для совместного состава71.