Благодарим вас за посещение сайта Nature.com. Версия вашего браузера имеет ограниченную поддержку CSS. Для наилучшего взаимодействия с сайтом мы рекомендуем использовать обновленную версию браузера (или отключить режим совместимости в Internet Explorer). В настоящее время, для обеспечения дальнейшей поддержки, мы будем отображать сайт без стилей и JavaScript.
Аддитивное производство меняет подход исследователей и промышленников к проектированию и изготовлению химических устройств, удовлетворяя их специфические потребности. В данной работе мы представляем первый пример проточного реактора, созданного с помощью технологии твердотельной ламинации металлических листов — ультразвукового аддитивного производства (УАП), — с непосредственно интегрированными каталитическими элементами и сенсорными элементами. Технология УАП не только преодолевает многие ограничения, связанные с аддитивным производством химических реакторов, но и значительно расширяет возможности таких устройств. Серия биологически важных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазольных соединений была успешно синтезирована и оптимизирована с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения Хёйсгена, опосредованной медью, с использованием химической установки УАП. Благодаря уникальным свойствам УАП и непрерывной проточной обработки, устройство способно катализировать текущие реакции, а также обеспечивать обратную связь в реальном времени для мониторинга и оптимизации реакции.
Благодаря своим значительным преимуществам перед традиционными методами, проточная химия является важной и быстро развивающейся областью как в академической, так и в промышленной сферах, поскольку она позволяет повысить селективность и эффективность химического синтеза. Это касается как образования простых органических молекул1, так и фармацевтических соединений2,3 и природных продуктов4,5,6. Более 50% реакций в химической и фармацевтической промышленности могут быть успешно осуществлены с использованием непрерывного проточного процесса7.
В последние годы наблюдается растущая тенденция к замене традиционной стеклянной посуды или оборудования для проточной химии на настраиваемые химические «реакционные сосуды» из аддитивного производства (АМ)⁸. Итеративный дизайн, быстрое производство и трехмерные (3D) возможности этих методов выгодны для тех, кто хочет адаптировать свои устройства к конкретному набору реакций, устройств или условий. До настоящего времени эта работа была сосредоточена почти исключительно на использовании методов 3D-печати на основе полимеров, таких как стереолитография (SL)⁹,¹⁰,¹¹, моделирование методом послойного наплавления (FDM)⁸,¹²,¹³,¹⁴ и струйная печать⁷,¹⁵,¹⁶. Недостаточная надежность и способность таких устройств выполнять широкий спектр химических реакций/анализов¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰ являются основным ограничивающим фактором для более широкого внедрения АМ в этой области¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰.
В связи с растущим использованием проточной химии и благоприятными свойствами аддитивных технологий, возникает необходимость в изучении более совершенных методов, позволяющих изготавливать проточные реакционные сосуды с расширенными химическими и аналитическими возможностями. Эти методы должны позволять пользователям выбирать из ряда высокопрочных или функциональных материалов, способных выдерживать широкий спектр условий реакции, а также обеспечивать различные формы аналитической информации от устройства для мониторинга и контроля реакции.
Одним из процессов аддитивного производства, обладающих потенциалом для разработки химических реакторов по индивидуальному заказу, является ультразвуковое аддитивное производство (УАП). Эта технология твердотельной листовой ламинации применяет ультразвуковые колебания к тонким металлическим фольгам для их послойного соединения с минимальным нагревом и высокой степенью пластической текучести 21, 22, 23. В отличие от большинства других технологий аддитивного производства, УАП может быть напрямую интегрировано с субтрактивным производством, известным как гибридный производственный процесс, в котором периодическая обработка на станках с ЧПУ или лазерная обработка определяют форму слоя склеенного материала 24, 25. Это означает, что пользователь не ограничен проблемами, связанными с удалением остатков исходного материала из небольших каналов для жидкости, что часто происходит в системах аддитивного производства с использованием порошков и жидкостей 26, 27, 28. Эта свобода проектирования также распространяется на выбор доступных материалов – УАП может соединять термически сходные и разнородные комбинации материалов за один технологический этап. Выбор комбинаций материалов, выходящих за рамки процесса плавления, означает, что механические и химические требования конкретных применений могут быть лучше удовлетворены. Помимо твердотельной сварки, еще одним явлением, наблюдаемым при ультразвуковой сварке, является высокая текучесть пластиковых материалов при относительно низких температурах29,30,31,32,33. Эта уникальная особенность ультразвуковой аддитивной технологии (УАМ) позволяет внедрять механические/термические элементы между металлическими слоями без повреждений. Встроенные в УАМ датчики могут обеспечивать передачу информации в реальном времени от устройства к пользователю посредством интегрированной аналитики.
В предыдущих работах авторов32 была продемонстрирована способность процесса UAM создавать металлические 3D микрофлюидные структуры с интегрированными возможностями сенсорного управления. Это устройство предназначено только для мониторинга. В данной статье представлен первый пример микрофлюидного химического реактора, изготовленного методом UAM; активного устройства, которое не только осуществляет мониторинг, но и инициирует химический синтез посредством структурно интегрированных каталитических материалов. Устройство сочетает в себе несколько преимуществ, связанных с технологией UAM в производстве 3D химических устройств, таких как: возможность преобразования полных 3D-моделей непосредственно из моделей автоматизированного проектирования (CAD) в готовые изделия; многокомпонентное изготовление для сочетания материалов с высокой теплопроводностью и каталитических материалов; и внедрение термодатчиков непосредственно между потоками реагентов для точного мониторинга и контроля температуры реакции. Для демонстрации функциональности реактора была синтезирована библиотека фармацевтически важных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазольных соединений путем катализируемого медью 1,3-диполярного циклоприсоединения Хёйсгена. Эта работа подчеркивает, как использование материаловедения и компьютерного проектирования может открыть новые возможности для химии посредством междисциплинарных исследований.
Все растворители и реагенты были приобретены у компаний Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI или Fischer Scientific и использовались без предварительной очистки. Спектры ЯМР 1H и 13C, записанные при 400 МГц и 100 МГц соответственно, были получены с использованием спектрометра JEOL ECS-400 400 МГц или спектрометра Bruker Avance II 400 МГц и CDCl3 или (CD3)2SO4 в качестве растворителя. Все реакции проводились с использованием платформы проточной химии Uniqsis FlowSyn.
Для изготовления всех устройств в данном исследовании использовалась технология UAM. Технология была изобретена в 1999 году, и ее технические детали, рабочие параметры и разработки с момента изобретения можно изучить в следующих опубликованных материалах34,35,36,37. Устройство (рис. 1) было реализовано с использованием сверхмощной системы UAM SonicLayer 4000® мощностью 9 кВт (Fabrisonic, Огайо, США). Материалами, выбранными для изготовления проточного устройства, были Cu-110 и Al 6061. Cu-110 имеет высокое содержание меди (минимум 99,9% меди), что делает его хорошим кандидатом для реакций, катализируемых медью, и поэтому используется в качестве «активного слоя» внутри микрореактора. Al 6061 O используется в качестве «основного» материала, а также в качестве встраиваемого слоя для анализа; встраиваемый вспомогательный компонент сплава и отожженное состояние в сочетании со слоем Cu-110. Al 6061 O — это материал, который, как было показано, является Обладает высокой совместимостью с процессами UAM38, 39, 40, 41 и был протестирован и признан химически стабильным с реагентами, использованными в данной работе. Комбинация Al 6061 O с Cu-110 также считается совместимой комбинацией материалов для UAM и, следовательно, является подходящим материалом для данного исследования. 38,42 Эти устройства перечислены в таблице 1 ниже.
Этапы изготовления реактора: (1) Подложка из сплава Al 6061 (2) Изготовление нижнего канала с использованием медной фольги (3) Встраивание термопар между слоями (4) Верхний канал (5) Вход и выход (6) Монолитный реактор.
Основная идея конструкции жидкостного тракта заключается в использовании извилистого пути для увеличения расстояния, которое жидкость проходит внутри чипа, при сохранении его приемлемых размеров. Это увеличение расстояния желательно для увеличения времени взаимодействия катализатора и реагента и обеспечения превосходного выхода продукта. В чипах используются изгибы на 90° на концах прямого пути для создания турбулентного перемешивания внутри устройства44 и увеличения времени контакта жидкости с поверхностью (катализатором). Для дальнейшего увеличения степени перемешивания конструкция реактора предусматривает два входных отверстия для реагентов, объединенных в Y-образном соединении перед входом в змеевидную секцию перемешивания. Третье входное отверстие, которое пересекает поток на полпути его пребывания, включено в конструкцию будущих многоступенчатых реакций синтеза.
Все каналы имеют квадратный профиль (без углов уклона), что является результатом периодической фрезеровки на станке с ЧПУ, используемой для создания геометрии канала. Размеры каналов выбраны таким образом, чтобы обеспечить большой (для микрореактора) объем выходного потока, оставаясь при этом достаточно малыми для облегчения взаимодействия поверхностей (катализаторов) для большинства содержащихся в них жидкостей. Соответствующий размер основан на предыдущем опыте авторов с металложидкостными устройствами для реакции. Внутренние размеры конечного канала составили 750 мкм x 750 мкм, а общий объем реактора — 1 мл. В конструкцию включен встроенный соединитель (резьба 1/4″—28 UNF) для упрощения сопряжения устройства с коммерческим оборудованием для проточной химии. Размер канала ограничен толщиной фольгового материала, его механическими свойствами и параметрами склеивания, используемыми с ультразвуком. При определенной ширине для данного материала материал будет «провисать» в созданном канале. В настоящее время нет специальной модели для этого расчета, поэтому максимальная ширина канала для данного материала и конструкции определяется экспериментально; В этом случае ширина 750 мкм не вызовет провисания.
Форма (квадратная) канала определяется с помощью квадратной фрезы. Форма и размер каналов могут изменяться на станках с ЧПУ с использованием различных режущих инструментов для получения различных скоростей потока и характеристик. Пример создания канала изогнутой формы с помощью инструмента 125 мкм можно найти в работе Монагана45. Когда слой фольги наносится в плоском виде, покрытие из фольги поверх каналов будет иметь плоскую (квадратную) поверхность. В данной работе для сохранения симметрии канала использовался квадратный контур.
Во время запрограммированной паузы в процессе производства термопарные датчики температуры (тип K) встраиваются непосредственно в устройство между верхней и нижней группами каналов (рис. 1 – этап 3). Эти термопары могут отслеживать изменения температуры от −200 до 1350 °C.
Процесс нанесения металла осуществляется с помощью ультразвукового аддитивного устройства (UAM) с использованием металлической фольги шириной 25,4 мм и толщиной 150 микрон. Эти слои фольги соединяются в ряд смежных полос, покрывающих всю область построения; Размер осажденного материала больше, чем размер конечного продукта, поскольку процесс удаления материала формирует окончательную форму изделия. Для обработки внешних и внутренних контуров оборудования используется ЧПУ-обработка, в результате чего достигается чистота поверхности оборудования и каналов, соответствующая выбранным параметрам инструмента и процесса ЧПУ (приблизительно 1,6 мкм Ra в этом примере). В процессе изготовления устройства используются непрерывные циклы ультразвукового осаждения материала и обработки, чтобы обеспечить поддержание точности размеров и соответствие готовой детали уровню точности фрезерования на станках с ЧПУ. Ширина канала, используемого для этого устройства, достаточно мала, чтобы гарантировать, что фольга не «провисает» в канал для жидкости, поэтому канал сохраняет квадратное поперечное сечение. Возможные зазоры в фольге и параметрах процесса ультразвуковой аддитивной обработки были определены экспериментально производственным партнером (Fabrisonic LLC, США).
Исследования показали, что без дополнительной термической обработки на границе раздела UAM происходит незначительная диффузия элементов 46, 47, поэтому для устройств, представленных в данной работе, слой Cu-110 остается отдельным от слоя Al 6061 и резко меняется.
Установите предварительно откалиброванный регулятор противодавления на 250 psi (1724 кПа) на выходе из реактора и прокачайте воду через реактор со скоростью от 0,1 до 1 мл/мин. Давление в реакторе контролировалось с помощью встроенного в систему датчика давления FlowSyn, чтобы убедиться, что система может поддерживать постоянное стабильное давление. Потенциальные градиенты температуры в проточном реакторе проверялись путем выявления любых различий между термопарами, встроенными в реактор, и термопарами, встроенными в нагревательную пластину чипа FlowSyn. Это достигается путем изменения программируемой температуры нагревательной пластины от 100 до 150 °C с шагом 25 °C и фиксации любых различий между запрограммированной и зарегистрированной температурами. Это было достигнуто с помощью регистратора данных tc-08 (PicoTech, Кембридж, Великобритания) и соответствующего программного обеспечения PicoLog.
Были оптимизированы условия реакции циклоприсоединения фенилацетилена и иодэтана (Схема 1 - Циклоприсоединение фенилацетилена и иодэтана). Эта оптимизация была выполнена с использованием подхода полного факторного планирования экспериментов (DOE), используя температуру и время пребывания в качестве переменных параметров, при этом соотношение алкин:азид было зафиксировано на уровне 1:2.
Были приготовлены отдельные растворы азида натрия (0,25 М, 4:1 ДМФ:H2O), йодэтана (0,25 М, ДМФ) и фенилацетилена (0,125 М, ДМФ). Аликвота объемом 1,5 мл каждого раствора смешивалась и прокачивалась через реактор с заданной скоростью потока и температурой. В качестве отклика модели использовалось отношение площадей пиков триазольного продукта к исходному фенилацетилену, определяемое методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для обеспечения согласованности анализа отбор проб из всех реакций проводился сразу после выхода реакционной смеси из реактора. Диапазоны параметров, выбранные для оптимизации, показаны в таблице 2.
Все образцы анализировались с использованием системы ВЭЖХ Chromaster (VWR, Пенсильвания, США), состоящей из кватернарного насоса, термостата для колонки, УФ-детектора с переменной длиной волны и автосамплера. Колонка представляла собой Equivalence 5 C18 (VWR, Пенсильвания, США) размером 4,6 × 100 мм, с размером частиц 5 мкм, поддерживаемую при температуре 40 °C. В качестве растворителя использовался изократический раствор метанола и воды в соотношении 50:50 со скоростью потока 1,5 мл/мин. Объем инъекции составлял 5 мкл, а длина волны детектора — 254 нм. Процент площади пика для образца DOE рассчитывался только по площадям пиков остаточных алкиновых и триазольных продуктов. Введение исходного материала позволяет идентифицировать соответствующие пики.
Сопоставление результатов анализа реактора с программным обеспечением MODDE DOE (Umetrics, Мальмё, Швеция) позволило провести тщательный анализ тенденций результатов и определить оптимальные условия реакции для данной циклоприсоединительной реакции. Запуск встроенного оптимизатора и выбор всех важных параметров модели позволили получить набор условий реакции, разработанных для максимизации площади пика продукта при одновременном уменьшении площади пика исходного ацетилена.
Окисление поверхностной меди внутри каталитической реакционной камеры осуществлялось с помощью раствора перекиси водорода (36%), протекающего через реакционную камеру (скорость потока = 0,4 мл/мин, время пребывания = 2,5 мин) перед синтезом каждой библиотеки триазольных соединений.
После определения оптимального набора условий, они были применены к ряду производных ацетилена и галогеналканов, что позволило составить небольшую библиотеку синтезов и тем самым обеспечить возможность применения этих условий к более широкому кругу потенциальных реагентов (рис. 1).2).
Приготовьте отдельные растворы азида натрия (0,25 М, 4:1 ДМФ:H2O), галогеналканов (0,25 М, ДМФ) и алкинов (0,125 М, ДМФ). Аликвоты по 3 мл каждого раствора смешивали и прокачивали через реактор со скоростью 75 мкл/мин при температуре 150 °C. Весь объем собирали в пробирку и разбавляли 10 мл этилацетата. Раствор образца промывали 3 раза по 10 мл воды. Водные слои объединяли и экстрагировали 10 мл этилацетата; затем органические слои объединяли, промывали 3 раза по 10 мл рассола, сушили над MgSO4 и фильтровали, после чего растворитель удаляли в вакууме. Образцы очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата перед анализом с помощью комбинации ВЭЖХ, ЯМР 1H, ЯМР 13C и масс-спектрометрии высокого разрешения (ВР-МС).
Все спектры были получены с помощью высокоточного масс-спектрометра Thermofischer Orbitrap с источником ионизации ESI. Все образцы были приготовлены с использованием ацетонитрила в качестве растворителя.
Тонкослойная хроматография (ТСХ) проводилась на кремниевых пластинах с алюминиевой подложкой. Визуализация пластин осуществлялась с помощью УФ-излучения (254 нм) или окрашивания ванилином и нагревания.
Все образцы анализировались с использованием системы VWR Chromaster (VWR International Ltd., Лейтон-Баззард, Великобритания), оснащенной автосамплером, бинарным насосом для термостата колонки и одноволновым детектором. Использовалась колонка ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 мм, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Абердин, Шотландия).
Впрыскивание (5 мкл) производилось непосредственно из разбавленной сырой реакционной смеси (разведение 1:10) и анализировалось с использованием смеси воды и метанола (50:50 или 70:30), за исключением некоторых образцов, для которых использовалась система растворителей 70:30 (обозначаемая звездочкой) при скорости потока 1,5 мл/мин. Колонка поддерживалась при температуре 40 °C. Длина волны детектора составляла 254 нм.
Процент площади пика образца рассчитывался исходя из площади пика остаточного алкина, только триазольного продукта, а введение исходного материала позволило идентифицировать соответствующие пики.
Все образцы анализировались с помощью прибора Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Все калибровочные стандарты были приготовлены с использованием стандартного раствора Cu с концентрацией 1000 ppm в 2% азотной кислоте (SPEX Certi Prep). Все стандарты были приготовлены в 5% растворе ДМФ и 2% растворе HNO3, а все образцы были разбавлены в 20 раз в растворе ДМФ-HNO3.
Ультразвуковая аддитивная технология (УАМ) использует ультразвуковую сварку металлов в качестве метода соединения металлической фольги, используемой для сборки конечного изделия. Ультразвуковая сварка металлов использует вибрирующий металлический инструмент (называемый ультразвуковым излучателем) для приложения давления к склеиваемому слою фольги/предварительно уплотненному слою, одновременно вибрируя материал. Для непрерывной работы сонотрод имеет цилиндрическую форму и перемещается по поверхности материала, соединяя всю площадь. При приложении давления и вибрации оксиды на поверхности материала могут растрескиваться. Продолжительное давление и вибрация могут привести к разрушению неровностей материала 36. Тесный контакт с локально возникающим теплом и давлением затем приводит к твердотельной сварке на границах раздела материалов; Это также может способствовать адгезии за счет изменений поверхностной энергии48. Природа механизма соединения преодолевает многие проблемы, связанные с переменной температурой расплава и высокотемпературными побочными эффектами, упомянутыми в других методах аддитивного производства. Это позволяет осуществлять прямое соединение (т.е., без модификации поверхности, наполнителей или клеев) нескольких слоев различных материалов в единую сплошную структуру.
Вторым благоприятным фактором для УАМ является высокая степень пластической деформации, наблюдаемая в металлических материалах, даже при низких температурах, то есть значительно ниже точки плавления металлических материалов. Сочетание ультразвуковых колебаний и давления вызывает высокую степень локальной миграции границ зерен и рекристаллизации без значительного повышения температуры, традиционно связанного с объемными материалами. В процессе сборки конечного изделия это явление можно использовать для послойного внедрения активных и пассивных компонентов между слоями металлической фольги. Такие элементы, как оптические волокна 49, армирующие элементы 46, электроника 50 и термопары (данная работа), были успешно внедрены в структуры, созданные методом УАМ, для получения активных и пассивных композитных сборок.
В данной работе для создания совершенного каталитического микрореактора для мониторинга температуры были использованы как различные возможности связывания материалов, так и возможности интеркаляции в UAM.
По сравнению с палладием (Pd) и другими широко используемыми металлическими катализаторами, катализ с использованием меди имеет ряд преимуществ: (i) Экономически медь дешевле многих других металлов, используемых в катализе, и поэтому является привлекательным вариантом для химической промышленности; (ii) Диапазон реакций кросс-сочетания, катализируемых медью, расширяется и, по-видимому, в некоторой степени дополняет методы, основанные на палладии51,52,53; (iii) Реакции, катализируемые медью, хорошо работают в отсутствие других лигандов. Эти лиганды часто имеют простую структуру и недороги, если это необходимо, тогда как лиганды, используемые в химии палладия, часто сложны, дороги и чувствительны к воздуху; (iv) медь, особенно известная своей способностью связывать алкины в синтезе. Например, биметаллически катализируемое сочетание Соногаширы и циклоприсоединение с азидами (клик-химия); (v) медь также способна способствовать арилированию нескольких нуклеофилов в реакциях типа Ульмана.
Недавно были продемонстрированы примеры гетерогенизации всех этих реакций в присутствии Cu(0). Это во многом связано с фармацевтической промышленностью и растущим вниманием к восстановлению и повторному использованию металлических катализаторов55,56.
Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения между ацетиленом и азидом с образованием 1,2,3-триазола, впервые предложенная Хёйсгеном в 1960-х годах57, считается синергетической демонстрационной реакцией. Полученные фрагменты 1,2,3-триазола представляют особый интерес в качестве фармакофора в области разработки лекарственных средств благодаря их биологическому применению и использованию в различных терапевтических агентах58.
Эта реакция вновь оказалась в центре внимания, когда Шарплесс и другие ввели концепцию «клик-химии»59. Термин «клик-химия» используется для описания надежного, стабильного и селективного набора реакций для быстрого синтеза новых соединений и комбинаторных библиотек посредством гетероатомной связи (CXC)60. Синтетическая привлекательность этих реакций обусловлена ​​их высокой урожайностью, простыми условиями реакции, устойчивостью к кислороду и воде, а также простотой разделения продуктов61.
Классическая 1,3-дипольная циклоприсоединительная реакция Хёйсгена не относится к категории «клик-химии». Однако Медал и Шарплесс продемонстрировали, что это событие сочетания азида и алкина в присутствии Cu(I) значительно ускоряет скорость реакции по сравнению с некатализируемой 1,3-диполярной циклоприсоединительной реакцией (62,63). Этот улучшенный механизм реакции не требует защитных групп или жестких условий реакции и обеспечивает почти полную конверсию и селективность в 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы (анти-1,2,3-триазол) за короткий промежуток времени (рис. 3).
Результаты изометрических реакций обычного и катализируемого медью циклоприсоединения Хёйсгена. Катализируемое Cu(I) циклоприсоединение Хёйсгена приводит только к образованию 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов, тогда как термически индуцированное циклоприсоединение Хёйсгена обычно приводит к образованию 1,4- и 1,5-триазолов в виде смеси стереоизомеров азолов в соотношении 1:1.
Большинство протоколов включают восстановление стабильных источников Cu(II), таких как восстановление CuSO4 или совместное соединение Cu(II)/Cu(0) с солями натрия. По сравнению с другими реакциями, катализируемыми металлами, использование Cu(I) имеет основные преимущества: это недорого и простота в обращении.
Кинетические исследования и исследования с использованием изотопной маркировки, проведенные Уорреллом и др. 65, показали, что в случае концевых алкинов два эквивалента меди участвуют в активации реакционной способности каждой молекулы по отношению к азиду. Предложенный механизм протекает через шестичленное кольцо из металла меди, образованное координацией азида с σ-связанным ацетилидом меди, причем медь с π-связью выступает в качестве стабильного донорного лиганда. Триазолильные производные меди образуются путем сжатия кольца, за которым следует разложение протона с образованием триазольных продуктов и замыканием каталитического цикла.
Хотя преимущества устройств для проточной химии хорошо задокументированы, существовало желание интегрировать аналитические инструменты в эти системы для оперативного мониторинга процесса66,67. Технология UAM оказалась подходящим методом для проектирования и производства высокосложных трехмерных проточных реакторов, изготовленных из каталитически активных, теплопроводящих материалов с непосредственно встроенными чувствительными элементами (рис. 4).
Алюминиево-медный проточный реактор, изготовленный методом ультразвукового аддитивного производства (УАМ), имеет сложную внутреннюю структуру каналов, встроенные термопары и каталитическую реакционную камеру. Для визуализации внутренних путей движения жидкости также показан прозрачный прототип, изготовленный с использованием стереолитографии.
Для обеспечения возможности проведения будущих органических реакций в реакторах необходимо безопасно нагревать растворители выше точки кипения; они проходят испытания на давление и температуру. Испытание на давление показало, что система поддерживает стабильное и постоянное давление даже при повышении давления в системе (1,7 МПа). Гидростатическое испытание проводилось при комнатной температуре с использованием H2O в качестве рабочей среды.
Подключение встроенного (рис. 1) термоэлемента к регистратору данных температуры показало, что температура термоэлемента была на 6 °C (± 1 °C) ниже запрограммированной температуры в системе FlowSyn. Как правило, повышение температуры на 10 °C приводит к удвоению скорости реакции, поэтому разница температур всего в несколько градусов может значительно изменить скорость реакции. Эта разница обусловлена ​​потерями температуры по всему корпусу реактора из-за высокой теплопроводности материалов, используемых в процессе производства. Этот температурный дрейф является постоянным и, следовательно, может быть учтен при настройке оборудования для обеспечения достижения и измерения точных температур во время реакции. Таким образом, этот инструмент онлайн-мониторинга обеспечивает жесткий контроль температуры реакции и способствует более точной оптимизации процесса и разработке оптимальных условий. Эти датчики также могут использоваться для выявления экзотермических реакций и предотвращения неконтролируемых реакций в крупномасштабных системах.
Представленный в данной работе реактор является первым примером применения технологии UAM для изготовления химических реакторов и решает ряд основных проблем, в настоящее время связанных с AM/3D-печатью этих устройств, таких как: (i) преодоление проблем, связанных с обработкой медных или алюминиевых сплавов; (ii) улучшенное разрешение внутренних каналов по сравнению с методами порошкового спекания (PBF), такими как селективное лазерное плавление (SLM)25,69; плохая текучесть материала и шероховатая текстура поверхности26; (iii) снижение температуры обработки, что облегчает прямое соединение датчиков, что невозможно в технологии порошкового спекания; (v) преодоление плохих механических свойств и чувствительности компонентов на основе полимеров к различным распространенным органическим растворителям17,19.
Функциональность реактора была продемонстрирована серией реакций циклоприсоединения алкинов и азидов, катализируемых медью, в условиях непрерывного потока (рис. 2). Ультразвуковой медный реактор, подробно описанный на рисунке 4, был интегрирован с коммерческой проточной системой и использовался для синтеза азидов библиотеки различных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов посредством реакции ацетилена и галогенидов алкильных групп с контролируемой температурой в присутствии хлорида натрия (рис. 3). Использование подхода непрерывного потока снижает проблемы безопасности, которые могут возникнуть в периодических процессах, поскольку эта реакция производит высокореактивные и опасные промежуточные азиды [317], [318]. Первоначально реакция была оптимизирована для циклоприсоединения фенилацетилена и йодэтана (схема 1 – Циклоприсоединение фенилацетилена и йодэтана) (см. рисунок 5).
(Вверху слева) Схема установки, используемой для включения 3D-реактора в проточную систему (вверху справа), полученную в оптимизированной (внизу) схеме циклоприсоединения Хёйсгена 57 между фенилацетиленом и йодэтаном для оптимизации и с указанием оптимизированных параметров скорости превращения реакции.
Контролируя время пребывания реагентов в каталитической части реактора и тщательно отслеживая температуру реакции с помощью встроенного термопарного датчика, можно быстро и точно оптимизировать условия реакции с минимальными затратами времени и материалов. Быстро было установлено, что наибольшая степень превращения достигается при времени пребывания 15 минут и температуре реакции 150 °C. Из графика коэффициентов программного обеспечения MODDE видно, что как время пребывания, так и температура реакции считаются важными параметрами модели. Запуск встроенного оптимизатора с использованием этих выбранных параметров генерирует набор условий реакции, предназначенных для максимизации площадей пиков продукта при одновременном уменьшении площадей пиков исходного материала. Эта оптимизация дала 53% превращения триазольного продукта, что точно соответствует прогнозируемому моделью значению в 54%.
На основании литературных данных, свидетельствующих о том, что оксид меди(I) (Cu2O) может выступать в качестве эффективного каталитического вещества на поверхностях нулевалентной меди в этих реакциях, была исследована возможность предварительного окисления поверхности реактора перед проведением реакции в проточном режиме70,71. Затем реакция между фенилацетиленом и йодэтаном была проведена повторно в оптимальных условиях, и были сравнены выходы. Было замечено, что такая подготовка привела к значительному увеличению конверсии исходного материала, которая, по расчетам, составила >99%. Однако мониторинг с помощью ВЭЖХ показал, что эта конверсия значительно сократила чрезмерно длительное время реакции примерно до 90 минут, после чего активность, по-видимому, стабилизировалась и достигла «стационарного состояния». Это наблюдение предполагает, что источником каталитической активности является поверхностный оксид меди, а не субстрат нулевалентной меди. Металлическая медь легко окисляется при комнатной температуре с образованием CuO и Cu2O, которые не являются самозащитными слоями. Это устраняет необходимость добавления вспомогательного источника меди(II) для сосоединения71.