Дякуємо за відвідування Nature.com. Версія браузера, яку ви використовуєте, має обмежену підтримку CSS. Для найкращого досвіду рекомендуємо використовувати оновлений браузер (або вимкнути режим сумісності в Internet Explorer). Тим часом, щоб забезпечити постійну підтримку, ми відображатимемо сайт без стилів та JavaScript.
Адитивне виробництво змінює спосіб проектування та виробництва хімічних пристроїв дослідниками та промисловцями для задоволення їхніх конкретних потреб. У цій роботі ми повідомляємо про перший приклад проточного реактора, сформованого методом твердотільного ламінування металевих листів ультразвуковим адитивним виробництвом (UAM) з безпосередньо інтегрованими каталітичними деталями та сенсорними елементами. Технологія UAM не тільки долає багато обмежень, пов'язаних з адитивним виробництвом хімічних реакторів, але й значно розширює можливості таких пристроїв. Серію біологічно важливих 1,4-дизаміщених 1,2,3-триазольних сполук було успішно синтезовано та оптимізовано за допомогою Cu-опосередкованої реакції 1,3-диполярного циклоприєднання Huisgen з використанням хімічної установки UAM. Використовуючи унікальні властивості UAM та безперервну потокову обробку, пристрій здатний каталізувати поточні реакції, а також забезпечувати зворотний зв'язок у режимі реального часу для моніторингу та оптимізації реакцій.
Завдяки значним перевагам над об'ємним аналогом, проточна хімія є важливою та зростаючою галуззю як в академічних, так і в промислових умовах завдяки своїй здатності підвищувати селективність та ефективність хімічного синтезу. Це поширюється від простого утворення органічних молекул1 до фармацевтичних сполук2,3 та натуральних продуктів4,5,6. Більше 50% реакцій у промисловості тонкої хімії та фармацевтичній промисловості можуть отримати користь від використання безперервної проточної обробки7.
В останні роки спостерігається зростаюча тенденція груп, які прагнуть замінити традиційний скляний посуд або обладнання для проточної хімії на налаштовувані «реакційні посудини» для адитивного виробництва (AM)8. Ітеративне проектування, швидке виробництво та тривимірні (3D) можливості цих методів є корисними для тих, хто бажає налаштувати свої пристрої для певного набору реакцій, пристроїв або умов. На сьогоднішній день ця робота зосереджувалася майже виключно на використанні методів 3D-друку на основі полімерів, таких як стереолітографія (SL)9,10,11, моделювання методом наплавлення (FDM)8,12,13,14 та струменевий друк7, 15, 16. Відсутність надійності та здатності таких пристроїв виконувати широкий спектр хімічних реакцій/аналізів17, 18, 19, 20 є основним обмежувальним фактором для ширшого впровадження AM у цій галузі17, 18, 19, 20.
Через зростаюче використання проточної хімії та сприятливі властивості, пов'язані з адитивним моделюванням (AM), існує потреба у дослідженні більш просунутих методів, які дозволять користувачам виготовляти проточні реакційні судини з покращеними хімічними та аналітичними можливостями. Ці методи повинні дозволити користувачам вибирати з ряду високоміцних або функціональних матеріалів, здатних працювати в широкому діапазоні реакційних умов, а також сприяти отриманню різних форм аналітичного виводу з пристрою, що дозволяє здійснювати моніторинг та контроль реакції.
Одним із процесів адитивного виробництва, який має потенціал для розробки хімічних реакторів на замовлення, є ультразвукове адитивне виробництво (UAM). Ця техніка твердотільного ламінування листів застосовує ультразвукові коливання до тонких металевих фольг, щоб з'єднати їх шар за шаром з мінімальним об'ємним нагріванням та високим ступенем пластичної течії 21, 22, 23. На відміну від більшості інших технологій адитивного виробництва, UAM може бути безпосередньо інтегрований з субтрактивним виробництвом, відомим як гібридний виробничий процес, в якому періодичне фрезерування з числовим програмним керуванням (ЧПК) на місці або лазерна обробка визначає чисту форму шару склеєного матеріалу 24, 25. Це означає, що користувач не обмежений проблемами, пов'язаними з видаленням залишків сировини з невеликих каналів для рідини, що часто трапляється з порошковими та рідкими системами адитивного виробництва 26, 27, 28. Ця свобода проектування також поширюється на доступний вибір матеріалів – UAM може з'єднувати термічно подібні та різнорідні комбінації матеріалів за один етап процесу. Вибір комбінацій матеріалів поза процесом плавлення означає, що механічні та хімічні вимоги конкретних застосувань можуть бути краще задоволені. На додаток до твердотільного з'єднання, під час ультразвукового з'єднання виникає ще одне явище... є висока текучість пластичних матеріалів за відносно низьких температур29,30,31,32,33. Ця унікальна особливість UAM може полегшити вбудовування механічних/термічних елементів між металевими шарами без пошкоджень. Вбудовані датчики UAM можуть полегшити передачу інформації в режимі реального часу від пристрою до користувача за допомогою інтегрованої аналітики.
У попередніх роботах авторів32 було продемонстровано здатність процесу UAM створювати металеві 3D-мікрофлюїдні структури з інтегрованими сенсорними можливостями. Це пристрій лише для моніторингу. У цій статті представлено перший приклад мікрофлюїдного хімічного реактора, виготовленого за допомогою UAM; активний пристрій, який не тільки контролює, але й індукує хімічний синтез за допомогою структурно інтегрованих каталітичних матеріалів. Пристрій поєднує кілька переваг, пов'язаних з технологією UAM у виробництві 3D-хімічних пристроїв, таких як: можливість перетворення повних 3D-проектів безпосередньо з моделей автоматизованого проектування (CAD) у продукти; виготовлення з кількох матеріалів для поєднання високої теплопровідності та каталітичних матеріалів; та вбудовування теплових датчиків безпосередньо між потоками реагентів для точного моніторингу та контролю температури реакції. Щоб продемонструвати функціональність реактора, бібліотеку фармацевтично важливих 1,4-дизаміщених 1,2,3-тріазольних сполук було синтезовано за допомогою каталізованого міддю 1,3-диполярного циклоприєднання Huisgen. У цій роботі підкреслюється, як використання матеріалознавства та автоматизованого проектування може відкрити нові можливості для хімії завдяки міждисциплінарним дослідженням.
Усі розчинники та реагенти були придбані у Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI або Fischer Scientific та використовувалися без попереднього очищення. Спектри ЯМР 1H та 13C, записані при 400 МГц та 100 МГц відповідно, були отримані за допомогою спектрометра JEOL ECS-400 400 МГц або спектрометра Bruker Avance II 400 МГц та CDCl3 або (CD3)2SO4 як розчинника. Усі реакції проводили за допомогою платформи проточної хімії Uniqsis FlowSyn.
Для виготовлення всіх пристроїв у цьому дослідженні було використано UAM. Технологію було винайдено в 1999 році, а її технічні деталі, робочі параметри та розробки з моменту винаходу можна вивчити за допомогою наступних опублікованих матеріалів34,35,36,37. Пристрій (Рисунок 1) було реалізовано з використанням надпотужної системи SonicLayer 4000® UAM потужністю 9 кВт (Fabrisonic, Огайо, США). Матеріалами, обраними для виготовлення проточного пристрою, були Cu-110 та Al 6061. Cu-110 має високий вміст міді (мінімум 99,9% міді), що робить його хорошим кандидатом для реакцій, що каталізуються міддю, і тому використовується як «активний шар у мікрореакторі». Al 6061 O використовується як «об'ємний» матеріал, а також як шар вбудовування, що використовується для аналізу; вбудовування допоміжних компонентів зі сплаву та відпал у поєднанні з шаром Cu-110. Al 6061 O – це матеріал, який, як було показано, має високу сумісність з процесами UAM38, 39, 40, 41, і був протестований і визнаний хімічно стабільним з реагентами, що використовуються в цій роботі. Комбінація Al 6061 O з Cu-110 також вважається сумісною комбінацією матеріалів для UAM і тому є придатним матеріалом для цього дослідження. 38,42 Ці пристрої перелічені в Таблиці 1 нижче.
Етапи виготовлення реактора (1) Підкладка з Al 6061 (2) Виготовлення нижнього каналу, встановленого на мідну фольгу (3) Вбудовування термопар між шарами (4) Верхній канал (5) Вхід і вихід (6) Монолітний реактор.
Філософія проектування рідинного шляху полягає у використанні звивистого шляху для збільшення відстані, яку рідина проходить усередині чіпа, зберігаючи при цьому керований розмір чіпа. Це збільшення відстані бажане для збільшення часу взаємодії каталізатора/реагенту та забезпечення відмінного виходу продукту. Чіпи використовують вигини на 90° на кінцях прямого шляху, щоб викликати турбулентне перемішування всередині пристрою44 та збільшити час контакту рідини з поверхнею (каталізатором). Для подальшого збільшення перемішування, якого можна досягти, конструкція реактора передбачає два входи для реагентів, об'єднані на Y-подібному з'єднанні перед входом у секцію змішаного змішування. Третій вхід, який перетинає потік на півдорозі його перебування, включено до проектування майбутніх багатоступеневих реакційних синтезів.
Усі канали мають квадратний профіль (без кутів нахилу), що є результатом періодичного фрезерування на верстаті з ЧПК, що використовується для створення геометрії каналу. Розміри каналу обрані таким чином, щоб забезпечити високий (для мікрореактора) об'ємний вихід, але водночас достатньо малі, щоб полегшити поверхневу взаємодію (каталізатори) для більшості рідин, що містяться. Відповідний розмір базується на попередньому досвіді авторів з метало-флюїдними пристроями для реакції. Внутрішні розміри кінцевого каналу становили 750 мкм x 750 мкм, а загальний об'єм реактора – 1 мл. У конструкцію включено інтегрований роз'єм (різьба 1/4″—28 UNF), що дозволяє легко з'єднати пристрій з комерційним обладнанням для проточної хімії. Розмір каналу обмежений товщиною фольгованого матеріалу, його механічними властивостями та параметрами з'єднання, що використовуються з ультразвуком. При певній ширині для даного матеріалу матеріал буде «провисати» у створений канал. Наразі немає конкретної моделі для цього розрахунку, тому максимальна ширина каналу для даного матеріалу та конструкції визначається експериментально; у цьому випадку ширина 750 мкм не спричинить провисання.
Форма (квадрат) каналу визначається за допомогою квадратного різця. Форму та розмір каналів можна змінювати за допомогою верстатів з ЧПК, використовуючи різні ріжучі інструменти, щоб отримати різні швидкості потоку та характеристики. Приклад створення криволінійного каналу за допомогою інструменту 125 мкм можна знайти в роботі Монагана45. Коли шар фольги наноситься площинним способом, шар фольги на канали матиме плоску (квадратну) поверхню. У цій роботі, щоб зберегти симетрію каналу, було використано квадратний контур.
Під час попередньо запрограмованої паузи у виробництві термопарні температурні зонди (тип K) вбудовані безпосередньо в пристрій між верхньою та нижньою групами каналів (Рисунок 1 – Етап 3). Ці термопари можуть контролювати зміни температури від -200 до 1350 °C.
Процес нанесення металу виконується за допомогою рупора UAM з використанням металевої фольги шириною 25,4 мм та товщиною 150 мікрон. Ці шари фольги скріплені в серію суміжних смуг, щоб покрити всю площу складання; розмір нанесеного матеріалу більший за кінцевий продукт, оскільки процес віднімання створює кінцеву форму. Для обробки зовнішніх та внутрішніх контурів обладнання використовується ЧПК-обробка, що призводить до обробки поверхні обладнання та каналів, що дорівнює обраному інструменту та параметрам процесу ЧПК (приблизно 1,6 мкм Ra у цьому прикладі). Безперервні цикли ультразвукового нанесення матеріалу та обробки використовуються протягом усього процесу виготовлення пристрою, щоб забезпечити точність розмірів та відповідність готової деталі рівням точності чистового фрезерування ЧПК. Ширина каналу, що використовується для цього пристрою, достатньо мала, щоб фольгований матеріал не «провисав» у канал для рідини, тому канал зберігає квадратний поперечний переріз. Можливі зазори у фольгованому матеріалі та параметри процесу UAM були визначені експериментально виробничим партнером (Fabrisonic LLC, США).
Дослідження показали, що на межі з'єднання UAM 46, 47 без додаткової термічної обробки відбувається незначна елементарна дифузія, тому для пристроїв у цій роботі шар Cu-110 залишається відмінним від шару Al 6061 і змінюється різко.
Встановіть попередньо калібрований регулятор зворотного тиску (BPR) на 250 psi (1724 кПа) на виході з реактора та прокачуйте воду через реактор зі швидкістю від 0,1 до 1 мл/хв. Тиск у реакторі контролювали за допомогою вбудованого датчика тиску системи FlowSyn, щоб перевірити, чи може система підтримувати постійний стабільний тиск. Потенційні градієнти температури в проточному реакторі перевіряли шляхом виявлення будь-яких відмінностей між термопарами, вбудованими в реактор, та тими, що вбудовані в нагрівальну пластину чіпа FlowSyn. Це досягається шляхом зміни програмованої температури нагрівальної пластини від 100 до 150 °C з кроком 25 °C та відмітки будь-яких відмінностей між запрограмованою та записаною температурою. Це було досягнуто за допомогою реєстратора даних tc-08 (PicoTech, Кембридж, Велика Британія) та супутнього програмного забезпечення PicoLog.
Умови реакції циклоприєднання фенілацетилену та йодоетану були оптимізовані (Схема 1 - Циклоприєднання фенілацетилену та йодоетану). Цю оптимізацію було виконано за допомогою методу повного факторного планування експериментів (DOE), використовуючи температуру та час перебування як змінні параметри, при цьому співвідношення алкін:азид було зафіксовано на рівні 1:2.
Були приготовані окремі розчини азиду натрію (0,25 М, 4:1 ДМФ:H2O), йодоетану (0,25 М, ДМФ) та фенілацетилену (0,125 М, ДМФ). Аліквоту об'ємом 1,5 мл кожного розчину змішували та прокачували через реактор з бажаною швидкістю потоку та температурою. Відгук моделі приймали як відношення площі піку триазольного продукту до вихідної речовини фенілацетилену та визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Для узгодженості аналізу всі реакції відбирали одразу після того, як реакційна суміш залишала реактор. Діапазони параметрів, вибрані для оптимізації, наведено в таблиці 2.
Всі зразки аналізували за допомогою системи ВЕРХ Chromaster (VWR, PA, США), що складається з четвертинного насоса, колонкової печі, УФ-детектора зі змінною довжиною хвилі та автосамплера. Колонка була Equivalence 5 C18 (VWR, PA, США), розміром 4,6 × 100 мм, розміром частинок 5 мкм, підтримувалася при 40 °C. Розчинник був ізократичним розчином метанол:вода 50:50 зі швидкістю потоку 1,5 мл/хв. Об'єм інжекції становив 5 мкл, а довжина хвилі детектора - 254 нм. % площі піку для зразка DOE розраховували лише з площ піків залишкових алкінових та триазольних продуктів. Інжекція вихідної речовини дозволяє ідентифікувати відповідні піки.
Поєднання результатів аналізу реактора з програмним забезпеченням MODDE DOE (Umetrics, Мальме, Швеція) дозволило ретельно проаналізувати тенденції результатів та визначити оптимальні умови реакції для цього циклоприєднання. Запуск вбудованого оптимізатора та вибір усіх важливих умов моделі дає набір умов реакції, розроблених для максимізації площі піку продукту та зменшення площі піку для вихідного матеріалу ацетилену.
Окислення поверхневої міді в каталітичній реакційній камері досягалося за допомогою розчину перекису водню (36%), що протікав через реакційну камеру (швидкість потоку = 0,4 мл/хв, час перебування = 2,5 хв) перед синтезом кожної бібліотеки триазольних сполук.
Після визначення оптимального набору умов їх застосували до низки похідних ацетилену та галогеналканів, щоб дозволити складання невеликої бібліотеки синтезу, тим самим забезпечивши можливість застосування цих умов до ширшого кола потенційних реагентів (Рисунок 1).2).
Приготували окремі розчини азиду натрію (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), галогеналканів (0,25 M, DMF) та алкінів (0,125 M, DMF). 3 мл аліквоти кожного розчину змішували та прокачували через реактор зі швидкістю 75 мкл/хв та температурою 150 °C. Загальний об'єм збирали у флакон та розбавляли 10 мл етилацетату. Розчин зразка промивали 3 × 10 мл води. Водні шари об'єднували та екстрагували 10 мл етилацетату; потім органічні шари об'єднували, промивали 3 × 10 мл розсолу, сушили над MgSO4 та фільтрували, потім розчинник видаляли у вакуумі. Зразки очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням етилацетату перед аналізом за допомогою комбінації ВЕРХ, 1H ЯМР, 13C ЯМР та мас-спектрометрії високої роздільної здатності (HR-MS).
Всі спектри були отримані за допомогою прецизійного мас-спектрометра Thermofischer Orbitrap з роздільною здатністю ESI як джерелом іонізації. Всі зразки були підготовлені з використанням ацетонітрилу як розчинника.
Аналіз методом тонкошарової хроматографії (ТШХ) проводили на кремнеземних пластинах з алюмінієвою підкладкою. Пластини візуалізували за допомогою УФ-світла (254 нм) або фарбування ваніліном та нагрівання.
Усі зразки аналізували за допомогою системи VWR Chromaster (VWR International Ltd., Лейтон-Баззард, Велика Британія), оснащеної автосамплером, бінарним насосом для колонкової печі та однохвильовим детектором. Використовувалася колонка ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 мм, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Абердин, Шотландія).
Ін'єкції (5 мкл) робили безпосередньо з розведеної неочищеної реакційної суміші (розведення 1:10) та аналізували сумішшю вода:метанол (50:50 або 70:30), за винятком деяких зразків, що використовували систему розчинників 70:30 (позначено зірочкою) зі швидкістю потоку 1,5 мл/хв. Колонку підтримували при 40 °C. Довжина хвилі детектора становила 254 нм.
% площі піку зразка розраховували з площі піку залишкового алкіну, лише триазольного продукту, а введення вихідної речовини дозволило ідентифікувати відповідні піки.
Усі зразки аналізували за допомогою приладу Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Усі калібрувальні стандарти готували з використанням стандартного розчину Cu з концентрацією 1000 ppm у 2% азотній кислоті (SPEX Certi Prep). Усі стандарти готували у 5% розчині DMF та 2% розчині HNO3, а всі зразки розводили у 20 разів у розчині DMF-HNO3.
UAM використовує ультразвукове зварювання металу як техніку склеювання матеріалу металевої фольги, що використовується для створення остаточної збірки. Ультразвукове зварювання металу використовує вібруючий металевий інструмент (так званий рупор або ультразвуковий рупор) для прикладання тиску до шару фольги/попередньо консолідованого шару, що склеюється, одночасно вібруючи матеріал. Для безперервної роботи сонотрод має циліндричну форму та котиться по поверхні матеріалу, склеюючи всю площу. При застосуванні тиску та вібрації оксиди на поверхні матеріалу можуть тріскатися. Тривалий тиск та вібрація можуть призвести до руйнування нерівностей матеріалу 36. Тісний контакт з локально індукованим теплом і тиском призводить до твердотільного склеювання на межі розділу матеріалів; це також може сприяти адгезії через зміни поверхневої енергії 48. Характер механізму склеювання долає багато проблем, пов'язаних зі змінною температурою розплаву та наслідками високої температури, згаданими в інших технологіях адитивного виробництва. Це дозволяє здійснювати пряме склеювання (тобто без модифікації поверхні, наповнювачів або клеїв) кількох шарів різних матеріалів в єдину консолідовану структуру.
Другим сприятливим фактором для UAM є високий ступінь пластичної течії, що спостерігається в металевих матеріалах, навіть за низьких температур, тобто значно нижче точки плавлення металевих матеріалів. Поєднання ультразвукових коливань і тиску викликає високий рівень локальної міграції меж зерен та рекристалізації без значного підвищення температури, традиційно пов'язаного з об'ємними матеріалами. Під час будівництва кінцевої збірки це явище можна використовувати для вбудовування активних і пасивних компонентів між шарами металевої фольги, шар за шаром. Такі елементи, як оптичні волокна 49, арматура 46, електроніка 50 і термопари (ця робота), були успішно вбудовані в структури UAM для створення активних і пасивних композитних збірок.
У цій роботі для створення найкращого каталітичного мікрореактора для моніторингу температури було використано як різні можливості зв'язування матеріалів, так і інтеркаляції UAM.
Порівняно з паладієм (Pd) та іншими поширеними металевими каталізаторами, Cu-каталіз має кілька переваг: (i) З економічної точки зору, Cu є менш дорогим, ніж багато інших металів, що використовуються в каталізі, і тому є привабливим варіантом для хімічної промисловості; (ii) Діапазон Cu-каталізованих реакцій перехресного сполучення розширюється і, здається, певною мірою доповнює методології на основі Pd51,52,53; (iii) Cu-каталізовані реакції добре працюють за відсутності інших лігандів. Ці ліганди часто структурно прості та недорогі, якщо це необхідно, тоді як ті, що використовуються в хімії Pd, часто є складними, дорогими та чутливими до повітря; (iv) Cu, особливо відомий своєю здатністю зв'язувати алкіни в синтезі. Наприклад, біметалічно-каталізоване сполучення Соногашири та циклоприєднання з азидами (клік-хімія); (v) Cu також здатний сприяти арилюванню кількох нуклеофілів в реакціях типу Ульмана.
Приклади гетерогенізації всіх цих реакцій нещодавно були продемонстровані у присутності Cu(0). Це значною мірою пов'язано з фармацевтичною промисловістю та зростаючою увагою до відновлення та повторного використання металевих каталізаторів55,56.
Вперше запропонована Хюйсгеном у 1960-х роках57, реакція 1,3-диполярного циклоприєднання між ацетиленом та азидом до 1,2,3-триазолу вважається синергетичною демонстраційною реакцією. Отримані 1,2,3-тріазольні фрагменти становлять особливий інтерес як фармакофори в галузі розробки ліків завдяки їх біологічному застосуванню та використанню в різних терапевтичних засобах58.
Ця реакція знову опинилася в центрі уваги, коли Шарплесс та інші запропонували концепцію «клікохімічної реакції»59. Термін «клікохімічна реакція» використовується для опису надійного, стійкого та селективного набору реакцій для швидкого синтезу нових сполук та комбінаторних бібліотек через гетероатомне зв'язування (CXC)60. Синтетична привабливість цих реакцій зумовлена ​​пов'язаними з ними високими виходами, простими умовами реакції, стійкістю до кисню та води, а також простим розділенням продуктів61.
Класичне 1,3-дипольне циклоприєднання Гюйсгена не належить до категорії «клікохімічних реакцій». Однак, Медал та Шарплесс продемонстрували, що ця подія азид-алкінового сполучення зазнає значного прискорення швидкості від 107 до 108 у присутності Cu(I) порівняно з некаталізованим 1,3-диполярним циклоприєднанням [62,63]. Цей покращений механізм реакції не вимагає захисних груп або жорстких умов реакції та забезпечує майже повне перетворення та селективність до 1,4-дизаміщених 1,2,3-триазолів (анти-1,2,3-триазол) у часовому масштабі (Рисунок 3).
Ізометричні результати традиційних та міддю-каталізованих циклоприєднань Гейсгена. Cu(I)-каталізовані циклоприєднання Гейсгена дають лише 1,4-дизаміщені 1,2,3-триазоли, тоді як термічно індуковані циклоприєднання Гейсгена зазвичай дають 1,4- та 1,5-триазоли у вигляді суміші стереоізомерів азолів у співвідношенні 1:1.
Більшість протоколів передбачають відновлення стабільних джерел Cu(II), таких як відновлення CuSO4 або кокомбінації частинок Cu(II)/Cu(0) з солями натрію. Порівняно з іншими реакціями, що каталізуються металами, використання Cu(I) має основні переваги: ​​він недорогий та простий у використанні.
Кінетичні та ізотопні дослідження мічення, проведені Ворреллом та ін.65, показали, що у випадку термінальних алкінів два еквіваленти міді беруть участь в активації реакційної здатності кожної молекули щодо азиду. Запропонований механізм відбувається через шестичленне металеве кільце міді, утворене координацією азиду з σ-зв'язаним ацетилідом міді з π-зв'язаною міддю як стабільним донорним лігандом. Триазолілні похідні міді утворюються шляхом усадки кільця з подальшим розкладом протонів для утворення триазольних продуктів та замикання каталітичного циклу.
Хоча переваги пристроїв проточної хімії добре задокументовані, існує бажання інтегрувати аналітичні інструменти в ці системи для моніторингу процесів на місці та в потоку [66,67]. UAM виявився придатним методом для проектування та виробництва високоскладних 3D проточних реакторів, виготовлених з каталітично активних теплопровідних матеріалів із безпосередньо вбудованими сенсорними елементами (Рисунок 4).
Алюмінієво-мідний проточний реактор, виготовлений методом ультразвукового адитивного виробництва (UAM) зі складною внутрішньою структурою каналів, вбудованими термопарами та каталітичною реакційною камерою. Для візуалізації внутрішніх шляхів рідини також показано прозорий прототип, виготовлений за допомогою стереолітографії.
Щоб забезпечити придатність реакторів для майбутніх органічних реакцій, розчинники необхідно безпечно нагрівати вище точки кипіння; вони проходять випробування під тиском і температурою. Випробування під тиском показало, що система підтримує стабільний і постійний тиск навіть за підвищеного тиску в системі (1,7 МПа). Гідростатичне випробування проводилося за кімнатної температури з використанням H2O як рідини.
Підключення вбудованої (Рис. 1) термопари до реєстратора даних температури показало, що термопара була на 6 °C (± 1 °C) нижчою за запрограмовану температуру в системі FlowSyn. Зазвичай підвищення температури на 10 °C призводить до подвоєння швидкості реакції, тому різниця температур лише на кілька градусів може суттєво змінити швидкість реакції. Ця різниця зумовлена ​​втратою температури по всьому корпусу реактора через високу температуропровідність матеріалів, що використовуються у виробничому процесі. Цей тепловий дрейф є постійним і тому може бути врахований під час налаштування обладнання, щоб забезпечити досягнення та вимірювання точних температур під час реакції. Таким чином, цей онлайн-інструмент моніторингу сприяє жорсткому контролю температури реакції та сприяє більш точній оптимізації процесу та розробці оптимальних умов. Ці датчики також можна використовувати для виявлення екзотермічних реакцій та запобігання неконтрольованим реакціям у великомасштабних системах.
Реактор, представлений у цій роботі, є першим прикладом застосування технології UAM для виготовлення хімічних реакторів та вирішує кілька основних обмежень, пов'язаних з AM/3D-друком цих пристроїв, таких як: (i) подолання повідомлених проблем, пов'язаних з обробкою мідних або алюмінієвих сплавів, (ii) покращена роздільна здатність внутрішнього каналу порівняно з методами порошкового наплавлення (PBF), такими як селективне лазерне плавлення (SLM)25,69 Поганий потік матеріалу та шорстка текстура поверхні26 (iii) Знижена температура обробки, що полегшує пряме склеювання сенсорів, що неможливо в технології порошкового наплавлення, (v) подолання поганих механічних властивостей та чутливості компонентів на основі полімерів до різноманітних поширених органічних розчинників17,19.
Функціональність реактора була продемонстрована серією реакцій циклоприєднання алкінових азидів, каталізованих міддю, в умовах безперервного потоку (рис. 2). Мідний реактор, надрукований ультразвуком, детально зображений на рисунку 4, був інтегрований з комерційною проточною системою та використаний для синтезу бібліотечних азидів різних 1,4-дизаміщених 1,2,3-триазолів шляхом температурно-контрольованої реакції ацетилену та галогенідів алкільних груп у присутності хлориду натрію (рис. 3). Використання методу безперервного потоку зменшує проблеми безпеки, які можуть виникнути в періодичних процесах, оскільки ця реакція утворює високореактивні та небезпечні азидні проміжні продукти [317], [318]. Спочатку реакцію було оптимізовано для циклоприєднання фенілацетилену та йодоетану (Схема 1 – Циклоприєднання фенілацетилену та йодоетану) (див. рис. 5).
(Угорі ліворуч) Схема установки, що використовується для включення реактора 3DP у проточну систему (угорі праворуч), отриману за оптимізованою (внизу) схемою циклоприєднання Хюйсгена 57 між фенілацетиленом та йодоетаном для оптимізації, що показує оптимізовані параметри швидкості конверсії реакції.
Контролюючи час перебування реагентів у каталітичній частині реактора та ретельно контролюючи температуру реакції за допомогою безпосередньо інтегрованого термопарного зонда, умови реакції можна швидко та точно оптимізувати з мінімальними витратами часу та матеріалів. Було швидко визначено, що найвищі конверсії були отримані при використанні часу перебування 15 хвилин та температури реакції 150 °C. З графіка коефіцієнтів програмного забезпечення MODDE видно, що як час перебування, так і температура реакції вважаються важливими складовими моделі. Запуск вбудованого оптимізатора з використанням цих вибраних складових генерує набір умов реакції, розроблених для максимізації площ піків продукту та зменшення площ піків вихідної речовини. Ця оптимізація забезпечила 53% конверсію триазольного продукту, що точно відповідає прогнозу моделі в 54%.
На основі літературних даних, які показують, що оксид міді(I) (Cu2O) може діяти як ефективний каталітичний вид на поверхнях міді з нульовою валентністю в цих реакціях, було досліджено здатність попередньо окислювати поверхню реактора перед проведенням реакції в потоці70,71. Реакцію між фенілацетиленом та йодоетаном потім проводили знову за оптимальних умов, і порівнювали виходи. Було відзначено, що ця підготовка призвела до значного збільшення конверсії вихідної речовини, яка, за розрахунками, становила >99%. Однак моніторинг за допомогою ВЕРХ показав, що ця конверсія значно скоротила надмірно тривалий час реакції приблизно до 90 хвилин, після чого активність, здається, вирівнювалася та досягала «стаціонарного стану». Це спостереження свідчить про те, що джерелом каталітичної активності є поверхневий оксид міді, а не мідний субстрат з нульовою валентністю. Металева мідь легко окислюється при кімнатній температурі з утворенням CuO та Cu2O, які не є самозахисними шарами. Це усуває необхідність додавання допоміжного джерела міді(II) для спільного утворення71.