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Français La fabrication additive change la façon dont les chercheurs et les industriels conçoivent et fabriquent des dispositifs chimiques pour répondre à leurs besoins spécifiques. Dans ce travail, nous rapportons le premier exemple d'un réacteur à flux formé par la technique de stratification de tôle à l'état solide Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) avec des pièces catalytiques et des éléments de détection directement intégrés. Non seulement la technologie UAM surmonte de nombreuses limitations actuellement associées à la fabrication additive de réacteurs chimiques, mais elle augmente également considérablement les capacités de ces dispositifs. Une série de composés 1,2,3-triazole 1,4-disubstitués biologiquement importants ont été synthétisés et optimisés avec succès par une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen médiée par Cu en utilisant une configuration chimique UAM. En tirant parti des propriétés uniques de l'UAM et du traitement en flux continu, le dispositif est capable de catalyser les réactions en cours tout en fournissant un retour d'information en temps réel pour la surveillance et l'optimisation des réactions.
En raison de ses avantages significatifs par rapport à son homologue en vrac, la chimie en flux est un domaine important et en pleine croissance, tant dans les milieux universitaires qu'industriels, en raison de sa capacité à accroître la sélectivité et l'efficacité de la synthèse chimique. Cela s'étend de la formation de molécules organiques simples1 aux composés pharmaceutiques2,3 et aux produits naturels4,5,6. Plus de 50 % des réactions dans les industries de la chimie fine et de la pharmacie peuvent bénéficier du traitement en flux continu7.
Français Ces dernières années, on a observé une tendance croissante de groupes cherchant à remplacer la verrerie traditionnelle ou les équipements de chimie en flux par des « récipients de réaction » de chimie de fabrication additive (FA) personnalisables8. La conception itérative, la production rapide et les capacités tridimensionnelles (3D) de ces techniques sont bénéfiques pour ceux qui souhaitent personnaliser leurs appareils en fonction d'un ensemble spécifique de réactions, d'appareils ou de conditions. À ce jour, ces travaux se sont concentrés presque exclusivement sur l'utilisation de techniques d'impression 3D à base de polymères telles que la stéréolithographie (SL)9,10,11, la modélisation par dépôt de fil fondu (FDM)8,12,13,14 et l'impression par jet d'encre 7, 15, 16. Le manque de robustesse et de capacité de ces appareils à effectuer une large gamme de réactions/analyses chimiques17, 18, 19, 20 est un facteur limitant majeur pour une mise en œuvre plus large de la FA dans ce domaine17, 18, 19, 20 .
En raison de l'utilisation croissante de la chimie en flux et des propriétés favorables associées à la FA, il est nécessaire d'explorer des techniques plus avancées qui permettent aux utilisateurs de fabriquer des récipients de réaction en flux avec des capacités chimiques et analytiques améliorées. Ces techniques devraient permettre aux utilisateurs de choisir parmi une gamme de matériaux hautement robustes ou fonctionnels capables de gérer une large gamme de conditions de réaction, tout en facilitant diverses formes de sortie analytique du dispositif pour permettre la surveillance et le contrôle de la réaction.
La fabrication additive par ultrasons (UAM) est un procédé de fabrication additive permettant de développer des réacteurs chimiques sur mesure. Cette technique de laminage de feuilles à l'état solide applique des oscillations ultrasoniques à de fines feuilles métalliques afin de les assembler couche par couche avec un chauffage volumique minimal et un écoulement plastique élevé 21, 22, 23. Contrairement à la plupart des autres technologies de fabrication additive, l'UAM peut être directement intégrée à la fabrication soustractive, appelée procédé de fabrication hybride, dans lequel le fraisage périodique in situ à commande numérique par ordinateur (CNC) ou l'usinage laser définissent la forme finale d'une couche de matériau collé 24, 25. Cela signifie que l'utilisateur n'est pas limité par les problèmes liés à l'élimination des résidus de matière première des petits canaux de fluide, ce qui est souvent le cas avec les systèmes de fabrication additive par poudre et liquide 26, 27, 28. Cette liberté de conception s'étend également au choix des matériaux disponibles : l'UAM permet de lier des combinaisons de matériaux thermiquement similaires et différents en une seule étape. Le choix de combinaisons de matériaux au-delà du procédé de fusion permet d'améliorer les exigences mécaniques et chimiques d'applications spécifiques. Outre le collage à l'état solide, un autre phénomène rencontré lors du collage par ultrasons est le flux élevé de matières plastiques à des températures relativement basses29,30,31,32,33.Cette caractéristique unique de l'UAM peut faciliter l'intégration d'éléments mécaniques/thermiques entre les couches métalliques sans dommage.Les capteurs intégrés UAM peuvent faciliter la livraison d'informations en temps réel de l'appareil à l'utilisateur grâce à des analyses intégrées.
Français Les travaux antérieurs des auteurs32 ont démontré la capacité du procédé UAM à créer des structures microfluidiques métalliques 3D avec des capacités de détection intégrées. Il s'agit d'un dispositif de surveillance uniquement. Cet article présente le premier exemple d'un réacteur chimique microfluidique fabriqué par UAM ; un dispositif actif qui non seulement surveille mais induit également la synthèse chimique grâce à des matériaux catalyseurs structurellement intégrés. Le dispositif combine plusieurs avantages associés à la technologie UAM dans la fabrication de dispositifs chimiques 3D, tels que : la capacité de convertir des conceptions 3D complètes directement à partir de modèles de conception assistée par ordinateur (CAO) en produits ; la fabrication multi-matériaux pour combiner une conductivité thermique élevée et des matériaux catalytiques ; et l'intégration de capteurs thermiques directement entre les flux de réactifs pour une surveillance et un contrôle précis de la température de réaction.Pour démontrer la fonctionnalité du réacteur, une bibliothèque de composés 1,2,3-triazole 1,4-disubstitués pharmaceutiquement importants a été synthétisée par cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen catalysée par le cuivre.Ce travail met en évidence comment l'utilisation de la science des matériaux et de la conception assistée par ordinateur peut ouvrir de nouvelles opportunités et possibilités pour la chimie grâce à la recherche multidisciplinaire.
Tous les solvants et réactifs ont été achetés auprès de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ou Fischer Scientific et ont été utilisés sans purification préalable. Les spectres RMN 1H et 13C enregistrés à 400 MHz et 100 MHz, respectivement, ont été obtenus à l'aide d'un spectromètre JEOL ECS-400 400 MHz ou d'un spectromètre Bruker Avance II 400 MHz et de CDCl3 ou (CD3)2SO comme solvant. Toutes les réactions ont été réalisées à l'aide de la plateforme de chimie en flux Uniqsis FlowSyn.
L'UAM a été utilisé pour fabriquer tous les dispositifs de cette étude. Cette technologie a été inventée en 1999 et ses détails techniques, ses paramètres de fonctionnement et ses développements depuis son invention peuvent être étudiés à travers les publications suivantes34,35,36,37. Le dispositif (figure 1) a été mis en œuvre à l'aide d'un système UAM SonicLayer 4000® de 9 kW à très haute puissance (Fabrisonic, OH, États-Unis). Les matériaux choisis pour la fabrication du dispositif d'écoulement étaient le Cu-110 et l'Al 6061. Le Cu-110 présente une teneur élevée en cuivre (minimum 99,9 %), ce qui en fait un bon candidat pour les réactions catalysées par le cuivre. Il est donc utilisé comme couche active dans un microréacteur. L'Al 6061O est utilisé comme matériau « massif », ainsi que comme couche d'enrobage pour l'analyse ; l'enrobage des composants auxiliaires de l'alliage et l'état recuit combinés à la couche de Cu-110. L'Al 6061O est un matériau dont la compatibilité avec Les procédés UAM38, 39, 40, 41 ont été testés et se sont révélés chimiquement stables avec les réactifs utilisés dans ce travail. La combinaison d'Al 6061 O et de Cu-110 est également considérée comme une combinaison de matériaux compatible pour l'UAM et constitue donc un matériau approprié pour cette étude. 38,42 Ces dispositifs sont répertoriés dans le tableau 1 ci-dessous.
Etapes de fabrication du réacteur (1) Substrat Al 6061 (2) Fabrication du canal inférieur fixé sur une feuille de cuivre (3) Enrobage des thermocouples entre les couches (4) Canal supérieur (5) Entrée et sortie (6) Réacteur monolithique.
La philosophie de conception du trajet du fluide est d'utiliser un trajet convoluté pour augmenter la distance parcourue par le fluide dans la puce, tout en gardant la puce à une taille gérable. Cette augmentation de la distance est souhaitable pour augmenter le temps d'interaction catalyseur/réactif et fournir d'excellents rendements de produits. Les puces utilisent des coudes à 90° aux extrémités du trajet rectiligne pour induire un mélange turbulent dans le dispositif44 et augmenter le temps de contact du fluide avec la surface (catalyseur). Pour augmenter encore le mélange qui peut être réalisé, la conception du réacteur comporte deux entrées de réactif combinées à la jonction en Y avant d'entrer dans la section de mélange en serpentin. La troisième entrée, qui coupe le flux à mi-chemin de sa résidence, est incluse dans la conception des futures synthèses de réactions en plusieurs étapes.
Tous les canaux ont un profil carré (sans angles de dépouille), résultat de l'usinage CNC périodique utilisé pour créer la géométrie du canal. Les dimensions du canal sont choisies pour assurer un volume de sortie élevé (pour un microréacteur), tout en étant suffisamment petites pour faciliter les interactions de surface (catalyseurs) pour la plupart des fluides contenus. La taille appropriée est basée sur l'expérience passée des auteurs avec des dispositifs métal-fluidiques pour la réaction. Les dimensions internes du canal final étaient de 750 µm x 750 µm et le volume total du réacteur était de 1 ml. Un connecteur intégré (filetage 1/4″—28 UNF) est inclus dans la conception pour permettre une interface simple du dispositif avec un équipement commercial de chimie en flux. La taille du canal est limitée par l'épaisseur du matériau en feuille, ses propriétés mécaniques et les paramètres de liaison utilisés avec les ultrasons. À une largeur spécifique pour un matériau donné, le matériau « s'affaissera » dans le canal créé. Il n'existe actuellement aucun modèle spécifique pour ce calcul, donc la largeur maximale du canal pour un matériau et une conception donnés est déterminée expérimentalement ; dans ce cas, une largeur de 750 µm ne provoquera pas d'affaissement.
La forme (carrée) du canal est déterminée à l'aide d'une fraise carrée. La forme et la taille des canaux peuvent être modifiées par des machines CNC utilisant différents outils de coupe pour obtenir différents débits et caractéristiques. Un exemple de création d'un canal de forme courbe à l'aide de l'outil de 125 μm peut être trouvé dans le travail de Monaghan45. Lorsque la couche de feuille est déposée de manière plane, la superposition de matériau en feuille sur les canaux aura une finition plate (carrée). Dans ce travail, afin de maintenir la symétrie du canal, un contour carré a été utilisé.
Lors d'une pause préprogrammée dans la fabrication, des sondes de température à thermocouple (type K) sont intégrées directement dans l'appareil entre les groupes de canaux supérieur et inférieur (Figure 1 – Étape 3). Ces thermocouples peuvent surveiller les variations de température de −200 à 1350 °C.
Français Le processus de dépôt de métal est effectué par une corne UAM utilisant une feuille métallique de 25,4 mm de large et de 150 microns d'épaisseur. Ces couches de feuille sont collées en une série de bandes adjacentes pour couvrir toute la zone de construction ; la taille du matériau déposé est plus grande que le produit final car le processus soustractif produit la forme nette finale. L'usinage CNC est utilisé pour usiner les contours externes et internes de l'équipement, ce qui donne une finition de surface de l'équipement et des canaux égale à l'outil sélectionné et aux paramètres du processus CNC (environ 1,6 μm Ra dans cet exemple). Des cycles continus de dépôt de matériau par ultrasons et d'usinage sont utilisés tout au long du processus de fabrication de l'appareil pour garantir que la précision dimensionnelle est maintenue et que la pièce finie répondra aux niveaux de précision de fraisage de finition CNC. La largeur du canal utilisée pour cet appareil est suffisamment petite pour garantir que le matériau de la feuille ne « s'affaisse » pas dans le canal de fluide, de sorte que le canal conserve une section transversale carrée. Les éventuels écarts dans le matériau de la feuille et les paramètres du processus UAM ont été déterminés expérimentalement par un partenaire de fabrication (Fabrisonic LLC, États-Unis).
Des études ont montré que peu de diffusion élémentaire se produit à l'interface de liaison UAM 46, 47 sans traitement thermique supplémentaire, donc pour les dispositifs de ce travail, la couche Cu-110 reste distincte de la couche Al 6061 et change brusquement.
Installez un régulateur de contre-pression (BPR) pré-étalonné de 250 psi (1724 kPa) à la sortie du réacteur et pompez l'eau à travers le réacteur à un débit de 0,1 à 1 mL min-1. La pression du réacteur a été surveillée à l'aide du capteur de pression système intégré FlowSyn pour vérifier que le système pouvait maintenir une pression constante et stable. Les gradients de température potentiels à travers le réacteur à flux ont été testés en identifiant les différences entre les thermocouples intégrés dans le réacteur et ceux intégrés dans la plaque chauffante de la puce FlowSyn. Ceci est réalisé en faisant varier la température programmable de la plaque chauffante entre 100 et 150 °C par incréments de 25 °C et en notant les différences entre les températures programmées et enregistrées. Ceci a été réalisé à l'aide d'un enregistreur de données tc-08 (PicoTech, Cambridge, Royaume-Uni) et du logiciel PicoLog qui l'accompagne.
Les conditions de réaction de cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane ont été optimisées (Schéma 1 - Cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane Schéma 1 - Cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane). Cette optimisation a été réalisée par une approche de conception factorielle complète d'expériences (DOE), en utilisant la température et le temps de séjour comme paramètres variables, tout en fixant le rapport alcyne:azide à 1:2.
Français Des solutions séparées d'azoture de sodium (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), d'iodoéthane (0,25 M, DMF) et de phénylacétylène (0,125 M, DMF) ont été préparées. Une aliquote de 1,5 mL de chaque solution a été mélangée et pompée à travers le réacteur au débit et à la température souhaités. La réponse du modèle a été prise comme le rapport de surface de pic du produit triazole au matériau de départ phénylacétylène et déterminée par chromatographie liquide haute performance (HPLC). Pour la cohérence de l'analyse, toutes les réactions ont été échantillonnées juste après que le mélange réactionnel ait quitté le réacteur. Les plages de paramètres sélectionnées pour l'optimisation sont présentées dans le tableau 2.
Tous les échantillons ont été analysés à l'aide d'un système HPLC Chromaster (VWR, PA, États-Unis) composé d'une pompe quaternaire, d'un four à colonne, d'un détecteur UV à longueur d'onde variable et d'un échantillonneur automatique. La colonne était une Equivalence 5 C18 (VWR, PA, États-Unis), de 4,6 × 100 mm de taille, de granulométrie de 5 µm, maintenue à 40 °C. Le solvant était un mélange isocratique 50:50 méthanol:eau à un débit de 1,5 mL.min-1. Le volume d'injection était de 5 µL et la longueur d'onde du détecteur était de 254 nm. La surface de pic en % pour l'échantillon DOE a été calculée à partir des surfaces de pic des produits résiduels d'alcyne et de triazole uniquement. L'injection du produit de départ permet l'identification des pics pertinents.
Le couplage de la sortie d'analyse du réacteur au logiciel MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suède) a permis une analyse approfondie des tendances des résultats et la détermination des conditions de réaction optimales pour cette cycloaddition. L'exécution de l'optimiseur intégré et la sélection de tous les termes importants du modèle produisent un ensemble de conditions de réaction conçues pour maximiser la surface du pic du produit tout en réduisant la surface du pic pour le matériau de départ acétylène.
L'oxydation du cuivre de surface dans la chambre de réaction catalytique a été réalisée à l'aide d'une solution de peroxyde d'hydrogène (36 %) circulant dans la chambre de réaction (débit = 0,4 mL min-1, temps de séjour = 2,5 min) avant la synthèse de chaque bibliothèque de composés triazole.
Une fois qu'un ensemble optimal de conditions a été identifié, elles ont été appliquées à une gamme de dérivés d'acétylène et d'haloalcane pour permettre la compilation d'une petite synthèse de bibliothèque, établissant ainsi la capacité d'appliquer ces conditions à une gamme plus large de réactifs potentiels (Figure 1).2).
Français Préparez des solutions séparées d'azoture de sodium (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), d'haloalcanes (0,25 M, DMF) et d'alcynes (0,125 M, DMF). Des aliquotes de 3 mL de chaque solution ont été mélangées et pompées à travers le réacteur à 75 µL.min-1 et 150 °C. Le volume total a été recueilli dans un flacon et dilué avec 10 mL d'acétate d'éthyle. La solution d'échantillon a été lavée avec 3 × 10 mL d'eau. Les couches aqueuses ont été combinées et extraites avec 10 mL d'acétate d'éthyle ; les couches organiques ont ensuite été combinées, lavées avec 3 × 10 mL de saumure, séchées sur MgSO4 et filtrées, puis le solvant a été éliminé sous vide. Les échantillons ont été purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle avant analyse par une combinaison de HPLC, 1H RMN, 13C RMN et spectrométrie de masse à haute résolution (HR-MS).
Tous les spectres ont été acquis à l'aide d'un spectromètre de masse de résolution de précision Thermofischer Orbitrap avec ESI comme source d'ionisation. Tous les échantillons ont été préparés en utilisant de l'acétonitrile comme solvant.
L'analyse TLC a été réalisée sur des plaques de silice recouvertes d'aluminium. Les plaques ont été visualisées par lumière UV (254 nm) ou par coloration à la vanilline et chauffage.
Tous les échantillons ont été analysés à l'aide d'un système VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Royaume-Uni) équipé d'un échantillonneur automatique, d'une pompe binaire à four à colonne et d'un détecteur à longueur d'onde unique. La colonne utilisée était une ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Écosse).
Les injections (5 µL) ont été réalisées directement à partir du mélange réactionnel brut dilué (dilution 1:10) et analysées avec de l'eau:méthanol (50:50 ou 70:30), à l'exception de certains échantillons utilisant le système de solvant 70:30 (indiqué par un numéro étoile) à un débit de 1,5 mL/min. La colonne a été maintenue à 40 °C. La longueur d'onde du détecteur est de 254 nm.
La surface du pic en % de l'échantillon a été calculée à partir de la surface du pic de l'alcyne résiduel, uniquement du produit triazole, et l'injection du matériau de départ a permis l'identification des pics pertinents.
Tous les échantillons ont été analysés à l'aide d'un ICP-OES Thermo iCAP 6000. Toutes les normes d'étalonnage ont été préparées à l'aide d'une solution standard de 1000 ppm de Cu dans 2 % d'acide nitrique (SPEX Certi Prep). Toutes les normes ont été préparées dans une solution à 5 % de DMF et 2 % de HNO3, et tous les échantillons ont été dilués 20 fois dans une solution d'échantillon DMF-HNO3.
L'UAM utilise le soudage ultrasonique des métaux comme technique de liaison pour le matériau en feuille métallique utilisé pour construire l'assemblage final. Le soudage ultrasonique des métaux utilise un outil métallique vibrant (appelé cornet ou cornet à ultrasons) pour appliquer une pression sur la couche de feuille/couche précédemment consolidée à coller tout en faisant vibrer le matériau. Pour un fonctionnement continu, la sonotrode est cylindrique et roule sur la surface du matériau, collant toute la zone. Lorsque la pression et les vibrations sont appliquées, les oxydes à la surface du matériau peuvent se fissurer. Une pression et des vibrations continues peuvent provoquer l'effondrement des aspérités du matériau 36 . Un contact intime avec la chaleur et la pression induites localement conduit alors à une liaison à l'état solide aux interfaces du matériau ; il peut également favoriser l'adhésion grâce à des changements d'énergie de surface48. La nature du mécanisme de liaison surmonte de nombreux problèmes associés à la température de fusion variable et aux effets secondaires à haute température mentionnés dans d'autres techniques de fabrication additive. Cela permet une liaison directe (c'est-à-dire sans modification de surface, charges ou adhésifs) de plusieurs couches de matériaux différents en une seule structure consolidée.
Un deuxième facteur favorable à l'UAM est le degré élevé d'écoulement plastique observé dans les matériaux métalliques, même à basse température, c'est-à-dire bien en dessous du point de fusion des matériaux métalliques. La combinaison de l'oscillation ultrasonique et de la pression induit des niveaux élevés de migration et de recristallisation des joints de grains locaux sans la forte augmentation de température traditionnellement associée aux matériaux en vrac. Lors de la construction de l'assemblage final, ce phénomène peut être exploité pour intégrer des composants actifs et passifs entre des couches de feuille métallique, couche par couche. Des éléments tels que des fibres optiques 49, des renforts 46, de l'électronique 50 et des thermocouples (ce travail) ont tous été intégrés avec succès dans des structures UAM pour créer des assemblages composites actifs et passifs.
Dans ce travail, les différentes possibilités de liaison et d'intercalation des matériaux de l'UAM ont été utilisées pour créer le microréacteur de surveillance de la température catalytique ultime.
Français Comparé au palladium (Pd) et à d'autres catalyseurs métalliques couramment utilisés, la catalyse au Cu présente plusieurs avantages : (i) Économiquement, le Cu est moins cher que de nombreux autres métaux utilisés en catalyse et constitue donc une option intéressante pour l'industrie de transformation chimique (ii) La gamme de réactions de couplage croisé catalysées par le Cu augmente et semble être quelque peu complémentaire aux méthodologies basées sur le Pd51,52,53 (iii) Les réactions catalysées par le Cu fonctionnent bien en l'absence d'autres ligands. Ces ligands sont souvent structurellement simples et peu coûteux si on le souhaite, alors que ceux utilisés dans la chimie du Pd sont souvent complexes, coûteux et sensibles à l'air (iv) Le Cu, particulièrement connu pour sa capacité à lier les alcynes en synthèse, par exemple, le couplage de Sonogashira catalysé par bimétallique et la cycloaddition avec des azotures (chimie click) (v) Le Cu est également capable de favoriser l'arylation de plusieurs nucléophiles dans les réactions de type Ullmann.
Des exemples d’hétérogénéisation de toutes ces réactions ont récemment été démontrés en présence de Cu(0). Ceci est dû en grande partie à l’industrie pharmaceutique et à l’intérêt croissant porté à la récupération et à la réutilisation des catalyseurs métalliques55,56.
Lancée par Huisgen dans les années 196057, la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire entre l'acétylène et l'azide en 1,2,3-triazole est considérée comme une réaction de démonstration synergique. Les fractions 1,2,3-triazole résultantes présentent un intérêt particulier en tant que pharmacophore dans le domaine de la découverte de médicaments en raison de leurs applications biologiques et de leur utilisation dans divers agents thérapeutiques 58 .
Cette réaction est revenue au premier plan lorsque Sharpless et d’autres ont introduit le concept de « chimie du clic »59. Le terme « chimie du clic » est utilisé pour décrire un ensemble de réactions robustes, fiables et sélectives pour la synthèse rapide de nouveaux composés et de bibliothèques combinatoires via la liaison hétéroatomique (CXC)60. L’attrait synthétique de ces réactions provient de leurs rendements élevés associés, des conditions de réaction simples, de la résistance à l’oxygène et à l’eau et de la séparation des produits simple61.
Français La cycloaddition 1,3-dipôle classique de Huisgen n'appartient pas à la catégorie de la « chimie click ». Cependant, Medal et Sharpless ont démontré que cet événement de couplage azoture-alcyne subit une accélération significative de la vitesse de 107 à 108 en présence de Cu(I) par rapport à la cycloaddition 1,3-dipôle non catalysée 62,63. Ce mécanisme de réaction amélioré ne nécessite pas de groupes protecteurs ni de conditions de réaction difficiles et donne une conversion et une sélectivité presque complètes en 1,4-disubstitués 1,2,3-triazoles (anti-1,2,3-triazole) sur une échelle de temps (Figure 3).
Résultats isométriques des cycloadditions de Huisgen conventionnelles et catalysées par le cuivre. Les cycloadditions de Huisgen catalysées par le Cu(I) ne produisent que des 1,2,3-triazoles 1,4-disubstitués, tandis que les cycloadditions de Huisgen induites thermiquement produisent généralement des 1,4- et 1,5-triazoles, mélange 1:1 de stéréoisomères d'azoles.
La plupart des protocoles impliquent la réduction de sources stables de Cu(II), telles que la réduction de CuSO4 ou la co-combinaison d'espèces Cu(II)/Cu(0) avec des sels de sodium. Comparé à d'autres réactions catalysées par des métaux, l'utilisation de Cu(I) présente les principaux avantages d'être peu coûteuse et facile à manipuler.
Des études de marquage cinétique et isotopique menées par Worrell et al. 65 ont montré que, dans le cas des alcynes terminaux, deux équivalents de cuivre sont impliqués dans l'activation de la réactivité de chaque molécule envers l'azide. Le mécanisme proposé procède par l'intermédiaire d'un cycle métallique de cuivre à six chaînons formé par la coordination de l'azide à l'acétylure de cuivre lié σ avec du cuivre lié π comme ligand donneur stable. Les dérivés de cuivre triazolylé sont formés par rétrécissement du cycle, suivi d'une décomposition des protons pour fournir des produits triazole et fermer le cycle catalytique.
Bien que les avantages des dispositifs de chimie en flux soient bien documentés, il existe un désir d'intégrer des outils analytiques dans ces systèmes pour la surveillance des processus en ligne et in situ66,67. L'UAM s'est avérée être une méthode appropriée pour la conception et la production de réacteurs à flux 3D très complexes constitués de matériaux catalytiquement actifs et thermoconducteurs avec des éléments de détection directement intégrés (Figure 4).
Réacteur à flux aluminium-cuivre fabriqué par fabrication additive par ultrasons (UAM) avec une structure de canal interne complexe, des thermocouples intégrés et une chambre de réaction catalytique. Pour visualiser les voies de fluide internes, un prototype transparent fabriqué par stéréolithographie est également présenté.
Pour garantir que les réacteurs sont fabriqués pour les futures réactions organiques, les solvants doivent être chauffés en toute sécurité au-dessus du point d'ébullition ; ils sont testés sous pression et en température. Le test de pression a montré que le système maintient une pression stable et constante même avec une pression du système accrue (1,7 MPa). Le test hydrostatique a été réalisé à température ambiante en utilisant H2O comme fluide.
Français La connexion du thermocouple intégré (Figure 1) à l'enregistreur de données de température a montré que le thermocouple était 6 °C (± 1 °C) plus froid que la température programmée sur le système FlowSyn. En règle générale, une augmentation de 10 °C de la température entraîne un doublement de la vitesse de réaction, de sorte qu'une différence de température de quelques degrés seulement peut modifier considérablement la vitesse de réaction. Cette différence est due à la perte de température dans tout le corps du réacteur en raison de la diffusivité thermique élevée des matériaux utilisés dans le processus de fabrication. Cette dérive thermique est cohérente et peut donc être prise en compte dans la configuration de l'équipement pour garantir que des températures précises sont atteintes et mesurées pendant la réaction. Par conséquent, cet outil de surveillance en ligne facilite un contrôle strict de la température de réaction et facilite une optimisation plus précise du processus et le développement de conditions optimales. Ces capteurs peuvent également être utilisés pour identifier les exothermes de réaction et prévenir les réactions incontrôlables dans les systèmes à grande échelle.
Français Le réacteur présenté dans ce travail est le premier exemple de l'application de la technologie UAM à la fabrication de réacteurs chimiques et répond à plusieurs limitations majeures actuellement associées à l'impression AM/3D de ces dispositifs, telles que : (i) surmonter les problèmes signalés liés au traitement des alliages de cuivre ou d'aluminium (ii) une résolution améliorée du canal interne par rapport aux techniques de fusion sur lit de poudre (PBF) telles que la fusion sélective par laser (SLM)25,69 Un mauvais écoulement du matériau et une texture de surface rugueuse26 (iii) Une température de traitement réduite, qui facilite le collage direct des capteurs, ce qui n'est pas possible dans la technologie du lit de poudre, (v) surmonte les mauvaises propriétés mécaniques et la sensibilité des composants à base de polymères à une variété de solvants organiques courants17,19.
Français La fonctionnalité du réacteur a été démontrée par une série de réactions de cycloaddition d'azoture d'alcyne catalysées par le cuivre dans des conditions de flux continu (Fig. 2). Le réacteur en cuivre imprimé par ultrasons détaillé dans la Figure 4 a été intégré à un système de flux commercial et utilisé pour synthétiser des azotures de bibliothèque de divers 1,2,3-triazoles 1,4-disubstitués via la réaction à température contrôlée d'acétylène et d'halogénures de groupes alkyles en présence de chlorure de sodium (Figure 3). L'utilisation d'une approche de flux continu atténue les problèmes de sécurité qui peuvent survenir dans les procédés par lots, car cette réaction produit des intermédiaires d'azoture hautement réactifs et dangereux [317], [318]. Initialement, la réaction a été optimisée pour la cycloaddition de phénylacétylène et d'iodoéthane (Schéma 1 - Cycloaddition de phénylacétylène et d'iodoéthane) (voir Figure 5).
(En haut à gauche) Schéma de la configuration utilisée pour intégrer le réacteur 3DP dans le système d'écoulement (en haut à droite) obtenu dans le schéma optimisé (en bas) du schéma de cycloaddition 57 de Huisgen entre le phénylacétylène et l'iodoéthane pour l'optimisation et montrant le taux de conversion de réaction des paramètres optimisés.
Français En contrôlant le temps de séjour des réactifs dans la partie catalytique du réacteur et en surveillant de près la température de réaction avec une sonde thermocouple directement intégrée, les conditions de réaction peuvent être optimisées rapidement et avec précision avec une consommation minimale de temps et de matériau. Il a été rapidement déterminé que les conversions les plus élevées ont été obtenues lorsqu'un temps de séjour de 15 minutes et une température de réaction de 150 °C ont été utilisés. D'après le tracé des coefficients du logiciel MODDE, on peut voir que le temps de séjour et la température de réaction sont tous deux considérés comme des termes de modèle importants. L'exécution de l'optimiseur intégré à l'aide de ces termes sélectionnés génère un ensemble de conditions de réaction conçues pour maximiser les zones de pic du produit tout en réduisant les zones de pic du matériau de départ. Cette optimisation a donné une conversion de 53 % du produit triazole, ce qui correspond étroitement à la prédiction du modèle de 54 %.
Français Sur la base de la littérature montrant que l'oxyde de cuivre(I) (Cu2O) peut agir comme une espèce catalytique efficace sur les surfaces de cuivre zérovalentes dans ces réactions, la capacité à préoxyder la surface du réacteur avant d'effectuer la réaction en flux a été étudiée70,71. La réaction entre le phénylacétylène et l'iodoéthane a ensuite été réalisée à nouveau dans des conditions optimales et les rendements ont été comparés. Il a été observé que cette préparation a entraîné une augmentation significative de la conversion du matériau de départ, qui a été calculée à > 99 %. Cependant, la surveillance par HPLC a montré que cette conversion a réduit de manière significative le temps de réaction excessivement prolongé jusqu'à environ 90 minutes, après quoi l'activité a semblé se stabiliser et atteindre un « état stationnaire ». Cette observation suggère que la source d'activité catalytique est obtenue à partir de l'oxyde de cuivre de surface plutôt que du substrat de cuivre zérovalent. Le métal Cu est facilement oxydé à température ambiante pour former du CuO et du Cu2O qui ne sont pas des couches autoprotectrices. Cela élimine le besoin d'ajouter une source auxiliaire de cuivre(II) pour la co-composition71.