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La fabrication additive révolutionne la manière dont les chercheurs et les industriels conçoivent et fabriquent des dispositifs chimiques pour répondre à leurs besoins spécifiques. Dans ce travail, nous présentons le premier exemple d'un réacteur à flux continu réalisé par la technique de lamination de feuilles métalliques à l'état solide (fabrication additive ultrasonique, UAM), intégrant directement des éléments catalytiques et de détection. La technologie UAM permet non seulement de surmonter de nombreuses limitations actuellement associées à la fabrication additive de réacteurs chimiques, mais aussi d'accroître significativement les performances de ces dispositifs. Une série de composés 1,4-disubstitués de 1,2,3-triazole, d'importance biologique, ont été synthétisés et optimisés avec succès par une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen catalysée par le cuivre, grâce à un dispositif UAM. Tirant parti des propriétés uniques de l'UAM et du traitement en flux continu, le dispositif est capable de catalyser des réactions en cours tout en fournissant un retour d'information en temps réel pour le suivi et l'optimisation des réactions.
Grâce à ses avantages significatifs par rapport à la chimie en masse, la chimie en flux continu est un domaine important et en pleine expansion, tant dans le milieu académique qu'industriel, car elle permet d'accroître la sélectivité et l'efficacité de la synthèse chimique. Ceci s'étend de la formation de molécules organiques simples¹ aux composés pharmaceutiques²,³ et aux produits naturels⁴,⁵,⁶. Plus de 50 % des réactions dans les industries de la chimie fine et pharmaceutique peuvent bénéficier de l'utilisation du procédé en flux continu⁷.
Ces dernières années, on a constaté une tendance croissante à remplacer la verrerie traditionnelle ou les équipements de chimie en flux continu par des « réacteurs » de chimie personnalisables, fabriqués par fabrication additive (FA)⁸. La conception itérative, la production rapide et les capacités tridimensionnelles (3D) de ces techniques sont avantageuses pour ceux qui souhaitent adapter leurs dispositifs à un ensemble spécifique de réactions, d’appareils ou de conditions. À ce jour, ces travaux se sont concentrés presque exclusivement sur l’utilisation de techniques d’impression 3D à base de polymères, telles que la stéréolithographie (SL)⁹,¹⁰,¹¹, le dépôt de fil fondu (FDM)⁸,¹²,¹³,¹⁴ et l’impression à jet d’encre⁷,¹⁵,¹⁶. Le manque de robustesse et l’incapacité de ces dispositifs à réaliser une large gamme de réactions/analyses chimiques¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰ constituent un facteur limitant majeur pour une plus large diffusion de la FA dans ce domaine¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰.
Face à l'essor de la chimie en flux continu et aux propriétés avantageuses de la fabrication additive, il est nécessaire d'explorer des techniques plus avancées permettant de fabriquer des réacteurs à flux continu aux capacités chimiques et analytiques améliorées. Ces techniques devraient offrir aux utilisateurs un choix de matériaux robustes et fonctionnels, capables de supporter un large éventail de conditions réactionnelles, tout en facilitant l'obtention de données analytiques variées pour le suivi et le contrôle des réactions.
L'un des procédés de fabrication additive présentant un potentiel pour le développement de réacteurs chimiques sur mesure est la fabrication additive ultrasonique (UAM). Cette technique de stratification de feuilles à l'état solide applique des oscillations ultrasoniques à de fines feuilles métalliques afin de les assembler couche par couche, avec un échauffement minimal et une grande fluidité plastique^21,22,23. Contrairement à la plupart des autres technologies de fabrication additive, l'UAM peut être directement intégrée à la fabrication soustractive, formant ainsi un procédé de fabrication hybride. Dans ce procédé, le fraisage CNC ou l'usinage laser périodique in situ définit la forme finale d'une couche de matériau lié^24,25. L'utilisateur n'est donc pas limité par les problèmes liés à l'élimination des résidus de matière première dans les petits canaux de fluide, un problème fréquent avec les systèmes de fabrication additive à poudre et liquide^26,27,28. Cette liberté de conception s'étend également au choix des matériaux : l'UAM permet de lier des combinaisons de matériaux thermiquement similaires et dissemblables en une seule étape. Le choix des combinaisons de matériaux, au-delà du simple procédé de fusion, permet de mieux répondre aux exigences mécaniques et chimiques d'applications spécifiques. Lors du soudage par ultrasons, un autre phénomène observé lors du soudage à l'état solide est la forte fluidité des matériaux plastiques à des températures relativement basses^{29,30,31,32,33}. Cette caractéristique unique du soudage par ultrasons permet d'intégrer des éléments mécaniques et thermiques entre les couches métalliques sans les endommager. Les capteurs intégrés au soudage par ultrasons peuvent faciliter la transmission d'informations en temps réel de l'appareil à l'utilisateur grâce à des analyses intégrées.
Les travaux antérieurs des auteurs³² ont démontré la capacité du procédé UAM à créer des structures microfluidiques métalliques 3D dotées de capacités de détection intégrées. Il s'agit d'un dispositif de surveillance uniquement. Cet article présente le premier exemple de réacteur chimique microfluidique fabriqué par UAM ; un dispositif actif qui non seulement surveille, mais induit également la synthèse chimique grâce à des matériaux catalytiques intégrés à la structure. Le dispositif combine plusieurs avantages associés à la technologie UAM dans la fabrication de dispositifs chimiques 3D, tels que : la possibilité de convertir directement des conceptions 3D complètes issues de modèles de conception assistée par ordinateur (CAO) en produits ; la fabrication multi-matériaux pour combiner des matériaux à haute conductivité thermique et des matériaux catalytiques ; L'intégration de capteurs thermiques directement entre les flux de réactifs permet un contrôle précis de la température de réaction. Afin de démontrer la fonctionnalité du réacteur, une collection de composés 1,4-disubstitués de 1,2,3-triazole d'importance pharmaceutique a été synthétisée par cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen catalysée par le cuivre. Ces travaux soulignent comment l'utilisation des sciences des matériaux et de la conception assistée par ordinateur peut ouvrir de nouvelles perspectives et possibilités en chimie grâce à la recherche multidisciplinaire.
Tous les solvants et réactifs ont été achetés auprès de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ou Fischer Scientific et utilisés sans purification préalable. Les spectres RMN 1H et 13C, enregistrés respectivement à 400 MHz et 100 MHz, ont été obtenus à l'aide d'un spectromètre JEOL ECS-400 (400 MHz) ou d'un spectromètre Bruker Avance II (400 MHz), en utilisant le CDCl3 ou le (CD3)2SO comme solvant. Toutes les réactions ont été réalisées sur la plateforme de chimie en flux continu Uniqsis FlowSyn.
La technologie UAM a été utilisée pour fabriquer tous les dispositifs de cette étude. Inventée en 1999, ses détails techniques, ses paramètres de fonctionnement et ses développements depuis sa création sont décrits dans les publications suivantes^34,35,36,37. Le dispositif (Figure 1) a été réalisé à l'aide d'un système UAM SonicLayer 4000® de 9 kW (Fabrisonic, OH, États-Unis). Les matériaux choisis pour la fabrication du dispositif à flux continu étaient le Cu-110 et l'Al 6061. Le Cu-110, à haute teneur en cuivre (minimum 99,9 %), est un excellent candidat pour les réactions catalysées par le cuivre et est donc utilisé comme couche active au sein du microréacteur. L'Al 6061 est utilisé comme matériau de base, ainsi que comme couche d'enrobage pour l'analyse. L'enrobage et le recuit des composants auxiliaires en alliage sont combinés à la couche de Cu-110. L'Al 6061 est un matériau reconnu pour sa grande compatibilité avec la technologie UAM. Les procédés 38, 39, 40 et 41 ont été testés et se sont révélés chimiquement stables avec les réactifs utilisés dans ce travail. L'association d'Al 6061 O avec Cu-110 est également considérée comme une combinaison de matériaux compatible pour l'UAM et constitue donc un matériau approprié pour cette étude. 38,42 Ces dispositifs sont répertoriés dans le tableau 1 ci-dessous.
Étapes de fabrication du réacteur (1) Substrat Al 6061 (2) Fabrication du canal inférieur sur feuille de cuivre (3) Intégration de thermocouples entre les couches (4) Canal supérieur (5) Entrée et sortie (6) Réacteur monolithique.
La philosophie de conception du circuit fluidique repose sur l'utilisation d'un parcours sinueux afin d'accroître la distance parcourue par le fluide au sein de la puce, tout en conservant une taille raisonnable. Cet allongement du parcours est souhaitable pour augmenter le temps d'interaction catalyseur/réactif et garantir d'excellents rendements. Les puces utilisent des coudes à 90° aux extrémités du trajet rectiligne pour induire un mélange turbulent au sein du dispositif⁴⁴ et augmenter le temps de contact du fluide avec la surface (catalyseur). Afin d'optimiser davantage le mélange, le réacteur est conçu avec deux entrées de réactifs combinées au niveau de la jonction en Y avant l'entrée dans la section de mélange en serpentin. Une troisième entrée, qui coupe le flux à mi-parcours, est prévue pour la conception de futures synthèses réactionnelles multi-étapes.
Tous les canaux présentent un profil carré (sans angle de dépouille), résultat du fraisage CNC périodique utilisé pour créer leur géométrie. Leurs dimensions sont choisies pour garantir un débit élevé (pour un microréacteur), tout en étant suffisamment petites pour faciliter les interactions de surface (catalyseurs) pour la plupart des fluides contenus. La taille appropriée est basée sur l'expérience des auteurs avec les dispositifs métallo-fluidiques pour cette réaction. Les dimensions internes du canal final sont de 750 µm x 750 µm et le volume total du réacteur est de 1 ml. Un connecteur intégré (filetage 1/4″ – 28 UNF) permet une interface simple avec les équipements de chimie en flux continu commerciaux. La taille du canal est limitée par l'épaisseur du matériau de la feuille, ses propriétés mécaniques et les paramètres de collage par ultrasons. Pour une largeur spécifique et un matériau donné, celui-ci se déforme dans le canal. Il n'existe actuellement aucun modèle précis pour ce calcul ; la largeur maximale du canal pour un matériau et une conception donnés est donc déterminée expérimentalement. Dans ce cas, une largeur de 750 μm ne provoquera pas d'affaissement.
La forme (carrée) du canal est déterminée à l'aide d'une fraise carrée. La forme et la taille des canaux peuvent être modifiées par des machines CNC utilisant différents outils de coupe afin d'obtenir différents débits et caractéristiques. Un exemple de création d'un canal de forme courbe à l'aide de l'outil de 125 μm est présenté dans les travaux de Monaghan⁴⁵. Lorsque la couche de feuille est déposée de manière plane, le revêtement de matériau sur les canaux présente une finition plane (carrée). Dans ce travail, afin de préserver la symétrie du canal, un contour carré a été utilisé.
Lors d'une pause préprogrammée dans la fabrication, des sondes de température à thermocouple (type K) sont intégrées directement dans le dispositif entre les groupes de canaux supérieur et inférieur (figure 1 – étape 3). Ces thermocouples peuvent surveiller les variations de température de −200 à 1350 °C.
Le procédé de dépôt métallique est réalisé par une sonde UAM utilisant une feuille métallique de 25,4 mm de large et de 150 µm d'épaisseur. Ces couches de feuille sont collées en une série de bandes adjacentes pour couvrir toute la zone de construction ; la taille du matériau déposé est supérieure à celle du produit final, car le procédé soustractif produit la forme nette finale. L'usinage CNC est utilisé pour usiner les contours externes et internes de l'équipement, ce qui permet d'obtenir un état de surface de l'équipement et des canaux conforme aux paramètres d'outil et de processus CNC sélectionnés (environ 1,6 µm Ra dans cet exemple). Des cycles continus de dépôt de matériau par ultrasons et d'usinage sont utilisés tout au long du processus de fabrication du dispositif afin de garantir le maintien de la précision dimensionnelle et que la pièce finie réponde aux niveaux de précision de fraisage CNC. La largeur du canal utilisé pour ce dispositif est suffisamment petite pour éviter que le matériau de la feuille ne s'affaisse dans le canal de fluide, de sorte que le canal conserve une section transversale carrée. Les éventuels écarts dans le matériau de la feuille et les paramètres du procédé UAM ont été déterminés expérimentalement par un partenaire de fabrication (Fabrisonic LLC, États-Unis).
Des études ont montré que peu de diffusion élémentaire se produit à l'interface de liaison UAM 46, 47 sans traitement thermique supplémentaire, donc pour les dispositifs de ce travail, la couche Cu-110 reste distincte de la couche Al 6061 et change brusquement.
Installez un régulateur de contre-pression (RCP) pré-calibré à 250 psi (1724 kPa) à la sortie du réacteur et faites circuler de l'eau à travers celui-ci à un débit de 0,1 à 1 mL/min. La pression du réacteur a été contrôlée à l'aide du capteur de pression intégré au système FlowSyn afin de vérifier sa stabilité. Les éventuels gradients de température au sein du réacteur ont été testés en comparant les températures mesurées par les thermocouples intégrés au réacteur et ceux intégrés à la plaque chauffante de la puce FlowSyn. Pour ce faire, la température de la plaque chauffante programmable a été variée de 100 à 150 °C par paliers de 25 °C, et les écarts entre les températures programmée et enregistrée ont été relevés. Cette opération a été réalisée à l'aide d'un enregistreur de données tc-08 (PicoTech, Cambridge, Royaume-Uni) et du logiciel PicoLog associé.
Les conditions de la réaction de cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane ont été optimisées (Schéma 1 - Cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane). Cette optimisation a été réalisée par une approche de plan d'expériences factoriel complet (DOE), en utilisant la température et le temps de séjour comme paramètres variables, tout en fixant le rapport alcyne:azide à 1:2.
Des solutions séparées d'azoture de sodium (0,25 M, DMF:H₂O 4:1), d'iodoéthane (0,25 M, DMF) et de phénylacétylène (0,125 M, DMF) ont été préparées. Un aliquot de 1,5 mL de chaque solution a été mélangé et pompé à travers le réacteur au débit et à la température souhaités. La réponse du modèle a été définie comme le rapport des aires des pics du triazole produit et du phénylacétylène de départ, et déterminée par chromatographie liquide à haute performance (CLHP). Afin d'assurer la cohérence des analyses, tous les échantillons ont été prélevés immédiatement après la sortie du mélange réactionnel du réacteur. Les plages de paramètres sélectionnées pour l'optimisation sont présentées dans le tableau 2.
Tous les échantillons ont été analysés par HPLC à l'aide d'un système Chromaster (VWR, PA, États-Unis) comprenant une pompe quaternaire, un four à colonne, un détecteur UV à longueur d'onde variable et un passeur d'échantillons automatique. La colonne utilisée était une Equivalence 5 C18 (VWR, PA, États-Unis), de dimensions 4,6 × 100 mm, avec une granulométrie de 5 µm, maintenue à 40 °C. L'éluant était un mélange isocratique méthanol/eau (50/50) à un débit de 1,5 mL/min. Le volume d'injection était de 5 µL et la longueur d'onde de détection de 254 nm. Le pourcentage de surface du pic pour l'échantillon DOE a été calculé à partir des seules surfaces des pics des produits alcyne et triazole résiduels. L'injection du produit de départ permet l'identification des pics pertinents.
Le couplage des données d'analyse du réacteur avec le logiciel MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suède) a permis une analyse approfondie des tendances des résultats et la détermination des conditions réactionnelles optimales pour cette cycloaddition. L'exécution de l'optimiseur intégré et la sélection de tous les termes importants du modèle permettent d'obtenir un ensemble de conditions réactionnelles conçues pour maximiser la surface du pic du produit tout en réduisant la surface du pic de l'acétylène comme matériau de départ.
L'oxydation du cuivre de surface dans la chambre de réaction catalytique a été réalisée à l'aide d'une solution de peroxyde d'hydrogène (36 %) circulant dans la chambre de réaction (débit = 0,4 mL min-1, temps de séjour = 2,5 min) avant la synthèse de chaque bibliothèque de composés triazoles.
Une fois qu'un ensemble optimal de conditions a été identifié, elles ont été appliquées à une gamme de dérivés d'acétylène et d'haloalcane pour permettre la compilation d'une petite bibliothèque de synthèse, établissant ainsi la capacité d'appliquer ces conditions à une gamme plus large de réactifs potentiels (Figure 1).2).
Préparer des solutions séparées d'azoture de sodium (0,25 M, DMF:H₂O 4:1), d'halogénoalcanes (0,25 M, DMF) et d'alcynes (0,125 M, DMF). Des aliquotes de 3 mL de chaque solution ont été mélangées et pompées à travers le réacteur à 75 µL/min et 150 °C. Le volume total a été recueilli dans un flacon et dilué avec 10 mL d'acétate d'éthyle. La solution a été lavée avec 3 × 10 mL d'eau. Les phases aqueuses ont été combinées et extraites avec 10 mL d'acétate d'éthyle ; les phases organiques ont ensuite été combinées, lavées avec 3 × 10 mL de saumure, séchées sur MgSO₄ et filtrées, puis le solvant a été éliminé sous vide. Les échantillons ont été purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle avant analyse par une combinaison de HPLC, RMN ¹H, RMN ¹³C et spectrométrie de masse à haute résolution (HR-MS).
Tous les spectres ont été acquis à l'aide d'un spectromètre de masse Thermofischer Precision Orbitrap avec ESI comme source d'ionisation. Tous les échantillons ont été préparés en utilisant l'acétonitrile comme solvant.
L'analyse TLC a été réalisée sur des plaques de silice à support aluminium. Les plaques ont été visualisées par lumière UV (254 nm) ou par coloration à la vanilline et chauffage.
Tous les échantillons ont été analysés à l'aide d'un système VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Royaume-Uni) équipé d'un échantillonneur automatique, d'un four à colonne, d'une pompe binaire et d'un détecteur à longueur d'onde unique. La colonne utilisée était une ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Écosse).
Des injections (5 µL) ont été réalisées directement à partir du mélange réactionnel brut dilué (dilution 1:10) et analysées avec un mélange eau:méthanol (50:50 ou 70:30), à l'exception de certains échantillons analysés avec le système de solvants 70:30 (indiqué par un astérisque), à ​​un débit de 1,5 mL/min. La colonne a été maintenue à 40 °C. La longueur d'onde du détecteur est de 254 nm.
Le pourcentage de surface du pic de l'échantillon a été calculé à partir de la surface du pic de l'alcyne résiduel, uniquement du produit triazole, et l'injection du matériau de départ a permis l'identification des pics pertinents.
Tous les échantillons ont été analysés à l'aide d'un spectromètre d'émission atomique à plasma inductif (ICP-OES) Thermo iCAP 6000. Toutes les solutions étalons ont été préparées à partir d'une solution standard de cuivre à 1000 ppm dans de l'acide nitrique à 2 % (SPEX Certi Prep). Toutes les solutions étalons ont été préparées dans un mélange de 5 % de DMF et 2 % de HNO3, et tous les échantillons ont été dilués 20 fois dans la solution DMF-HNO3 de l'échantillon.
L'UAM utilise le soudage par ultrasons comme technique d'assemblage des feuilles métalliques servant à la fabrication de l'assemblage final. Ce procédé emploie un outil métallique vibrant (appelé cornet ou sonde ultrasonique) qui applique une pression sur la feuille métallique (ou la couche préalablement consolidée) à assembler, tout en faisant vibrer le matériau. En fonctionnement continu, la sonotrode cylindrique roule sur la surface du matériau, assurant ainsi le collage de toute la zone. Sous l'effet de la pression et des vibrations, les oxydes présents à la surface du matériau peuvent se fissurer. Une pression et des vibrations continues peuvent entraîner l'affaissement des aspérités du matériau³⁶. Le contact étroit induit par la chaleur et la pression locales conduit alors à un collage à l'état solide aux interfaces des matériaux ; il peut également favoriser l'adhérence grâce aux variations d'énergie de surface⁴⁸. La nature de ce mécanisme de collage permet de surmonter de nombreux problèmes liés à la température de fusion variable et aux effets thermiques importants observés dans d'autres techniques de fabrication additive. Ceci permet un collage direct (c'est-à-dire sans modification de surface, ni charges, ni adhésifs) de plusieurs couches de matériaux différents en une structure unique et consolidée.
Un second facteur favorable à la fabrication additive par ultrasons (UAM) est la grande plasticité des matériaux métalliques, même à basse température, c'est-à-dire bien en dessous de leur point de fusion. La combinaison d'oscillations ultrasoniques et de pression induit une forte migration et recristallisation des joints de grains locaux, sans l'élévation de température importante généralement associée aux matériaux massifs. Lors de la fabrication de l'assemblage final, ce phénomène peut être exploité pour intégrer des composants actifs et passifs entre des couches de feuille métallique, couche par couche. Des éléments tels que des fibres optiques⁴⁹, des renforts⁴⁶, des composants électroniques⁵⁰ et des thermocouples (présent travail) ont tous été intégrés avec succès dans des structures UAM pour créer des assemblages composites actifs et passifs.
Dans ce travail, les différentes possibilités de liaison et d'intercalation des matériaux de l'UAM ont été utilisées pour créer le microréacteur ultime de surveillance catalytique de la température.
Comparée au palladium (Pd) et à d'autres catalyseurs métalliques couramment utilisés, la catalyse par le cuivre (Cu) présente plusieurs avantages : (i) Sur le plan économique, le Cu est moins cher que de nombreux autres métaux utilisés en catalyse et constitue donc une option intéressante pour l'industrie chimique. (ii) La gamme des réactions de couplage croisé catalysées par le Cu s'élargit et semble être complémentaire des méthodologies à base de Pd^51,52,53. (iii) Les réactions catalysées par le Cu fonctionnent bien en l'absence d'autres ligands. Ces ligands sont souvent de structure simple et peu coûteux, si nécessaire, tandis que ceux utilisés en chimie du Pd sont souvent complexes, coûteux et sensibles à l'air. (iv) Le Cu est particulièrement connu pour sa capacité à complexer les alcynes en synthèse, par exemple dans le couplage de Sonogashira catalysé par des complexes bimétalliques et la cycloaddition avec les azides (chimie click). (v) Le Cu est également capable de promouvoir l'arylation de plusieurs nucléophiles dans les réactions de type Ullmann.
Des exemples d'hétérogénéisation de toutes ces réactions ont récemment été démontrés en présence de Cu(0). Ceci est dû en grande partie à l'industrie pharmaceutique et à l'intérêt croissant porté à la récupération et à la réutilisation des catalyseurs métalliques55,56.
Initiée par Huisgen dans les années 196057, la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire entre l'acétylène et l'azide pour former le 1,2,3-triazole est considérée comme une réaction de démonstration synergique. Les fragments 1,2,3-triazole résultants présentent un intérêt particulier en tant que pharmacophore dans le domaine de la découverte de médicaments en raison de leurs applications biologiques et de leur utilisation dans divers agents thérapeutiques 58.
Cette réaction a de nouveau attiré l'attention lorsque Sharpless et d'autres ont introduit le concept de « chimie click »59. Le terme « chimie click » est utilisé pour décrire un ensemble de réactions robustes, fiables et sélectives pour la synthèse rapide de nouveaux composés et de bibliothèques combinatoires via une liaison hétéroatomique (CXC)60. L'attrait synthétique de ces réactions provient de leurs rendements élevés associés, de leurs conditions de réaction simples, de leur résistance à l'oxygène et à l'eau, et de la simplicité de la séparation des produits61.
La cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen classique n'appartient pas à la catégorie de la « chimie click ». Cependant, Medal et Sharpless ont démontré que cette réaction de couplage azide-alcyne subit une accélération significative de la vitesse (107 à 108) en présence de Cu(I) par rapport à la cycloaddition 1,3-dipolaire non catalysée (62,63). Ce mécanisme réactionnel amélioré ne nécessite ni groupes protecteurs ni conditions réactionnelles drastiques et permet d'obtenir une conversion et une sélectivité quasi complètes en 1,4-disubstitués-1,2,3-triazoles (anti-1,2,3-triazole) sur une échelle de temps (Figure 3).
Résultats isométriques des cycloadditions de Huisgen conventionnelles et catalysées par le cuivre. Les cycloadditions de Huisgen catalysées par Cu(I) ne donnent que des 1,4-disubstitués 1,2,3-triazoles, tandis que les cycloadditions de Huisgen induites thermiquement donnent généralement un mélange 1:1 de stéréoisomères d'azoles 1,4- et 1,5-triazoles.
La plupart des protocoles impliquent la réduction de sources stables de Cu(II), telles que la réduction de CuSO4 ou la co-combinaison d'espèces Cu(II)/Cu(0) avec des sels de sodium. Comparée à d'autres réactions catalysées par des métaux, l'utilisation de Cu(I) présente l'avantage majeur d'être peu coûteuse et facile à manipuler.
Des études cinétiques et de marquage isotopique réalisées par Worrell et al.⁶⁵ ont montré que, dans le cas des alcynes terminaux, deux équivalents de cuivre sont impliqués dans l'activation de la réactivité de chaque molécule vis-à-vis de l'azide. Le mécanisme proposé se déroule via un cycle métallique de cuivre à six chaînons, formé par la coordination de l'azide à un acétylure de cuivre lié par une liaison σ, le cuivre lié par une liaison π agissant comme ligand donneur stable. Des dérivés de cuivre triazolylés sont formés par contraction du cycle, suivie d'une décomposition protonique pour donner des produits triazoliques et boucler le cycle catalytique.
Bien que les avantages des dispositifs de chimie en flux continu soient bien documentés, il existe un désir d'intégrer des outils analytiques dans ces systèmes pour la surveillance des processus en ligne et in situ66,67. L'UAM s'est avérée être une méthode appropriée pour concevoir et produire des réacteurs à flux continu 3D très complexes, fabriqués à partir de matériaux catalytiquement actifs et thermiquement conducteurs avec des éléments de détection directement intégrés (Figure 4).
Réacteur à flux aluminium-cuivre fabriqué par fabrication additive ultrasonique (UAM) avec une structure de canal interne complexe, des thermocouples intégrés et une chambre de réaction catalytique. Pour visualiser les voies de fluide internes, un prototype transparent fabriqué à l'aide de la stéréolithographie est également présenté.
Afin de garantir que les réacteurs soient adaptés aux futures réactions organiques, les solvants doivent être chauffés en toute sécurité au-dessus de leur point d'ébullition ; ils sont soumis à des tests de pression et de température. Le test de pression a démontré que le système maintient une pression stable et constante même avec une pression système accrue (1,7 MPa). Le test hydrostatique a été réalisé à température ambiante avec de l'eau (H₂O) comme fluide.
Le raccordement du thermocouple intégré (Figure 1) à l'enregistreur de données de température a révélé que sa température était inférieure de 6 °C (± 1 °C) à la température programmée sur le système FlowSyn. En général, une augmentation de température de 10 °C entraîne un doublement de la vitesse de réaction ; ainsi, une différence de température de quelques degrés seulement peut modifier significativement cette vitesse. Cette différence est due à la perte de chaleur dans le réacteur, causée par la forte diffusivité thermique des matériaux utilisés lors de sa fabrication. Cette dérive thermique étant constante, elle peut être prise en compte lors de la configuration de l'équipement afin de garantir la précision des températures atteintes et mesurées pendant la réaction. Par conséquent, cet outil de surveillance en ligne permet un contrôle précis de la température de réaction et facilite une optimisation plus précise du procédé ainsi que la mise au point de conditions optimales. Ces capteurs peuvent également être utilisés pour identifier les réactions exothermiques et prévenir les emballements réactionnels dans les systèmes à grande échelle.
Le réacteur présenté dans ce travail est le premier exemple d'application de la technologie UAM à la fabrication de réacteurs chimiques et aborde plusieurs limitations majeures actuellement associées à l'impression AM/3D de ces dispositifs, telles que : (i) surmonter les problèmes signalés liés au traitement des alliages de cuivre ou d'aluminium ; (ii) améliorer la résolution du canal interne par rapport aux techniques de fusion sur lit de poudre (PBF) telles que la fusion laser sélective (SLM)25,69 ; (iii) réduire la température de traitement, ce qui facilite la liaison directe des capteurs, ce qui n'est pas possible dans la technologie du lit de poudre ; (v) surmonter les mauvaises propriétés mécaniques et la sensibilité des composants à base de polymères à une variété de solvants organiques courants17,19.
La fonctionnalité du réacteur a été démontrée par une série de réactions de cycloaddition d'alcynes et d'azides catalysées par le cuivre en flux continu (Fig. 2). Le réacteur en cuivre imprimé par ultrasons, détaillé en détail sur la figure 4, a été intégré à un système de flux continu commercial et utilisé pour la synthèse d'azides de divers 1,4-disubstitués-1,2,3-triazoles par la réaction, contrôlée en température, d'acétylène et d'halogénures de groupes alkyles en présence de chlorure de sodium (figure 3). L'utilisation d'une approche en flux continu permet de réduire les risques liés aux procédés discontinus, car cette réaction produit des intermédiaires azides hautement réactifs et dangereux [317], [318]. Dans un premier temps, la réaction a été optimisée pour la cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane (Schéma 1 – Cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane) (voir figure 5).
(En haut à gauche) Schéma de la configuration utilisée pour incorporer le réacteur 3DP dans le système d'écoulement (en haut à droite) obtenu dans le schéma optimisé (en bas) du schéma de cycloaddition de Huisgen 57 entre le phénylacétylène et l'iodoéthane pour l'optimisation et montrant le taux de conversion de réaction optimisé des paramètres.
En contrôlant le temps de séjour des réactifs dans la partie catalytique du réacteur et en surveillant de près la température de réaction grâce à une sonde thermocouple intégrée, les conditions réactionnelles peuvent être optimisées rapidement et précisément, avec une consommation minimale de temps et de matière. Il a été rapidement établi que les conversions les plus élevées étaient obtenues avec un temps de séjour de 15 minutes et une température de réaction de 150 °C. L'analyse des coefficients du logiciel MODDE montre que le temps de séjour et la température de réaction sont des paramètres importants du modèle. L'optimisation intégrée, à partir de ces paramètres, génère un ensemble de conditions réactionnelles conçues pour maximiser les aires des pics du produit tout en minimisant celles des pics du réactif de départ. Cette optimisation a permis d'obtenir une conversion de 53 % du triazole, valeur proche de la prédiction du modèle (54 %).
S’appuyant sur la littérature montrant que l’oxyde de cuivre(I) (Cu₂O) peut agir comme catalyseur efficace sur les surfaces de cuivre à l’état d’oxydation zéro dans ces réactions, la possibilité de pré-oxyder la surface du réacteur avant la réaction en flux continu a été étudiée^70,71. La réaction entre le phénylacétylène et l’iodoéthane a ensuite été réalisée à nouveau dans des conditions optimales et les rendements ont été comparés. Il a été observé que cette préparation entraînait une augmentation significative de la conversion du réactif de départ, calculée à plus de 99 %. Cependant, le suivi par HPLC a montré que cette conversion réduisait significativement le temps de réaction, initialement trop long, jusqu’à environ 90 minutes, après quoi l’activité semblait se stabiliser et atteindre un état stationnaire. Cette observation suggère que l’activité catalytique provient de l’oxyde de cuivre de surface plutôt que du substrat de cuivre à l’état d’oxydation zéro. Le cuivre métallique s’oxyde facilement à température ambiante pour former CuO et Cu₂O, qui ne constituent pas des couches auto-protectrices. Ceci élimine la nécessité d’ajouter une source auxiliaire de cuivre(II) pour la co-composition⁷¹.