Kiitos käynnistäsi Nature.com-sivustolla. Käyttämäsi selainversio tukee CSS:ää rajoitetusti. Parhaan käyttökokemuksen saavuttamiseksi suosittelemme käyttämään päivitettyä selainta (tai poistamaan yhteensopivuustilan käytöstä Internet Explorerissa). Sillä välin näytämme sivuston ilman tyylejä ja JavaScriptiä jatkuvan tuen varmistamiseksi.
Additiivinen valmistus muuttaa tapaa, jolla tutkijat ja teollisuusyritykset suunnittelevat ja valmistavat kemiallisia laitteita erityistarpeidensa täyttämiseksi. Tässä työssä raportoimme ensimmäisen esimerkin virtausreaktorista, joka on muodostettu kiinteän olomuodon metallilevylaminointitekniikalla eli ultraäänisellä additiivisella valmistuksella (UAM), johon on integroitu suoraan katalyyttisiä osia ja anturielementtejä. UAM-teknologia ei ainoastaan ​​ratkaise monia kemiallisten reaktoreiden additiiviseen valmistukseen nykyisiä rajoituksia, vaan se myös lisää merkittävästi tällaisten laitteiden ominaisuuksia. Sarja biologisesti tärkeitä 1,4-disubstituoituja 1,2,3-triatsoliyhdisteitä syntetisoitiin ja optimoitiin onnistuneesti Cu-välitteisellä Huisgenin 1,3-dipolaarisella sykloadditioreaktiolla käyttäen UAM-kemian laitteistoa. Hyödyntämällä UAM:n ainutlaatuisia ominaisuuksia ja jatkuvaa virtausprosessia laite pystyy katalysoimaan meneillään olevia reaktioita ja samalla tarjoamaan reaaliaikaista palautetta reaktioiden seurantaa ja optimointia varten.
Merkittävien etujensa ansiosta virtauskemia on tärkeä ja kasvava ala sekä akateemisessa että teollisessa ympäristössä, koska se pystyy lisäämään kemiallisen synteesin selektiivisyyttä ja tehokkuutta. Tämä ulottuu yksinkertaisesta orgaanisen molekyylin muodostamisesta1 farmaseuttisiin yhdisteisiin2,3 ja luonnontuotteisiin4,5,6. Yli 50 % hienokemian ja lääketeollisuuden reaktioista voi hyötyä jatkuvatoimisen virtausprosessin käytöstä7.
Viime vuosina on kasvava trendi ryhmissä, jotka haluavat korvata perinteiset lasiesineet tai virtauskemian laitteet mukautettavilla lisäainevalmistuksen (AM) kemian "reaktioastioilla"8. Näiden tekniikoiden iteratiivinen suunnittelu, nopea tuotanto ja kolmiulotteiset (3D) ominaisuudet ovat hyödyllisiä niille, jotka haluavat räätälöidä laitteitaan tiettyyn reaktioiden, laitteiden tai olosuhteiden joukkoon. Tähän mennessä tämä työ on keskittynyt lähes yksinomaan polymeeripohjaisten 3D-tulostustekniikoiden, kuten stereolitografian (SL)9,10,11, fuusioituneen laskeuman mallinnuksen (FDM)8,12,13,14 ja mustesuihkutulostuksen7, 15, 16, käyttöön. Tällaisten laitteiden heikko kestävyys ja kyky suorittaa laaja valikoima kemiallisia reaktioita/analyysejä17, 18, 19, 20 on merkittävä rajoittava tekijä AM:n laajemmalle käyttöönotolle tällä alalla17, 18, 19, 20.
Virtauskemian lisääntyvän käytön ja AM:hen liittyvien suotuisten ominaisuuksien vuoksi on tarpeen tutkia kehittyneempiä tekniikoita, joiden avulla käyttäjät voivat valmistaa virtausreaktioastioita, joilla on paremmat kemialliset ja analyyttiset ominaisuudet. Näiden tekniikoiden tulisi antaa käyttäjille mahdollisuus valita useista erittäin kestävistä tai toiminnallisista materiaaleista, jotka pystyvät käsittelemään laajan valikoiman reaktio-olosuhteita, samalla kun ne mahdollistavat laitteen erilaisten analyyttisten tulosten tuottamisen reaktioiden seurannan ja hallinnan mahdollistamiseksi.
Yksi additiivisen valmistuksen prosessi, jolla on potentiaalia kehittää räätälöityjä kemiallisia reaktoreita, on ultraääninen additiivinen valmistus (UAM). Tämä kiinteän olomuodon levylaminointitekniikka kohdistaa ultraäänivärähtelyjä ohuisiin metallikalvoihin niiden liittämiseksi kerros kerrokselta minimoimalla massan lämpeneminen ja korkealla muovivirtauksella 21, 22, 23. Toisin kuin useimmat muut AM-teknologiat, UAM voidaan integroida suoraan subtraktiiviseen valmistukseen, joka tunnetaan hybridivalmistusprosessina, jossa in situ -jaksoittainen tietokoneohjattu (CNC) jyrsintä tai lasertyöstö määrittää sidotun materiaalikerroksen nettomuodon 24, 25. Tämä tarkoittaa, että käyttäjää eivät rajoita ongelmat, jotka liittyvät jäännösraaka-aineen poistamiseen pienistä nestekanavista, mikä on usein jauhe- ja nestemäisten AM-järjestelmien tapauksessa 26, 27, 28. Tämä suunnitteluvapaus ulottuu myös käytettävissä oleviin materiaalivalintoihin – UAM voi liittää termisesti samankaltaisia ​​ja erilaisia ​​materiaaliyhdistelmiä yhdessä prosessivaiheessa. Materiaaliyhdistelmien valinta sulatusprosessin ulkopuolella tarkoittaa, että tiettyjen sovellusten mekaaniset ja kemialliset vaatimukset voidaan täyttää paremmin. Kiinteän olomuodon liimauksen lisäksi toinen ultraääniliimauksessa kohdattu ilmiö on muovimateriaalien suuri virtaus suhteellisen matalissa lämpötiloissa29,30,31,32,33. Tämä UAM:n ainutlaatuinen ominaisuus voi helpottaa mekaanisten/lämpöelementtien upottamista metallikerrosten väliin ilman vaurioita. UAM:iin upotetut anturit voivat helpottaa reaaliaikaisen tiedon toimittamista laitteesta käyttäjälle integroidun analytiikan avulla.
Kirjoittajien aiempi työ32 osoitti UAM-prosessin kyvyn luoda metallisia 3D-mikrofluidirakenteita, joissa on integroidut tunnistusominaisuudet. Tämä on pelkästään monitorointiin tarkoitettu laite. Tässä artikkelissa esitetään ensimmäinen esimerkki UAM:n valmistamasta mikrofluidisesta kemiallisesta reaktorista; aktiivinen laite, joka paitsi monitoroi myös indusoi kemiallista synteesiä rakenteellisesti integroitujen katalyyttimateriaalien avulla. Laite yhdistää useita UAM-teknologiaan liittyviä etuja 3D-kemiallisten laitteiden valmistuksessa, kuten: kyky muuntaa täydellisiä 3D-malleja suoraan tietokoneella avustetusta suunnittelusta (CAD) tuotteiksi; monimateriaalivalmistus, jossa yhdistyvät korkea lämmönjohtavuus ja katalyyttiset materiaalit; ja lämpöantureiden upottaminen suoraan reagenssivirtojen väliin reaktiolämpötilan tarkkaa seurantaa ja säätöä varten. Reaktorin toimivuuden osoittamiseksi syntetisoitiin kirjasto farmaseuttisesti tärkeitä 1,4-disubstituoituja 1,2,3-triatsoliyhdisteitä kuparikatalysoidulla Huisgenin 1,3-dipolaarisella sykloadditiolla. Tämä työ korostaa, kuinka materiaalitieteen ja tietokoneella avustetun suunnittelun hyödyntäminen voi avata uusia mahdollisuuksia kemialle monitieteisen tutkimuksen kautta.
Kaikki liuottimet ja reagenssit hankittiin Sigma-Aldrichilta, Alfa Aesarilta, TCI:ltä tai Fischer Scientificiltä, ​​ja niitä käytettiin ilman esipuhdistusta.1H- ja 13C-NMR-spektrit, jotka tallennettiin 400 MHz:llä ja 100 MHz:llä, saatiin käyttämällä JEOL ECS-400 400 MHz -spektrometriä tai Bruker Avance II 400 MHz -spektrometriä ja CDCl3:a tai (CD3)2SO:ta liuottimena. Kaikki reaktiot suoritettiin käyttämällä Uniqsis FlowSyn -virtauskemian alustaa.
Kaikki tässä tutkimuksessa käytetyt laitteet valmistettiin UAM-menetelmällä. Teknologia keksittiin vuonna 1999, ja sen teknisiä yksityiskohtia, toimintaparametreja ja kehitystä keksinnön keksimisen jälkeen voidaan tutkia seuraavien julkaistujen materiaalien avulla34,35,36,37. Laite (kuva 1) toteutettiin käyttämällä erittäin tehokasta, 9 kW:n SonicLayer 4000® UAM -järjestelmää (Fabrisonic, OH, USA). Virtauslaitteen valmistukseen valitut materiaalit olivat Cu-110 ja Al 6061. Cu-110:llä on korkea kuparipitoisuus (vähintään 99,9 % kuparia), mikä tekee siitä hyvän ehdokkaan kuparikatalysoituihin reaktioihin, ja sitä käytetään siksi "aktiivisena kerroksena" mikroreaktorissa. Al 6061 O:ta käytetään "bulkkimateriaalina" sekä analyysissä käytettävänä upotuskerroksena; seoksen apukomponenttien upotus- ja hehkutuksessa yhdistettynä Cu-110-kerrokseen. Al 6061 O on materiaali, jonka on osoitettu olevan erittäin yhteensopiva UAM-prosessien kanssa38, 39, 40, 41 ja se on testattu ja todettu kemiallisesti stabiiliksi tässä työssä käytettyjen reagenssien kanssa. Al 6061 O:n ja Cu-110:n yhdistelmää pidetään myös yhteensopivana materiaaliyhdistelmänä UAM:lle ja siksi se on sopiva materiaali tähän tutkimukseen. 38,42 Nämä laitteet on lueteltu alla olevassa taulukossa 1.
Reaktorin valmistusvaiheet (1) Al 6061 -alusta (2) Pohjakanavan valmistus kuparifoliolla (3) Termoelementtien upottaminen kerrosten väliin (4) Yläkanava (5) Tulo- ja poistoaukko (6) Monoliittinen reaktori.
Nestepolun suunnittelufilosofia on käyttää mutkittelevaa polkua nesteen sirun sisällä kulkeman matkan pidentämiseksi samalla, kun siru pidetään hallittavissa olevassa koossa. Tämä etäisyyden kasvu on toivottavaa katalyytin ja reagenssin vuorovaikutusajan pidentämiseksi ja erinomaisten tuotesaantojen aikaansaamiseksi. Siruissa käytetään 90° mutkia suoran reitin päissä turbulentin sekoittumisen aikaansaamiseksi laitteen sisällä44 ja nesteen ja pinnan (katalyytin) kosketusajan pidentämiseksi. Sekoittautumisen lisäämiseksi entisestään reaktorin suunnittelussa on kaksi reagenssien sisääntuloa, jotka on yhdistetty Y-liitoksessa ennen serpentiinimäiseen sekoitusosaan tuloa. Kolmas sisääntulo, joka leikkaa virran puolivälissä sijaintipaikkaansa, on sisällytetty tulevien monivaiheisten reaktiosynteesien suunnitteluun.
Kaikilla kanavilla on neliömäinen profiili (ei vetokulmia), mikä on seurausta kanavageometrian luomiseen käytetystä säännöllisestä CNC-jyrsinnästä. Kanavan mitat on valittu varmistamaan suuri (mikroreaktorille) tilavuusvirta, samalla kun ne ovat riittävän pieniä helpottamaan pintavuorovaikutuksia (katalyyttejä) useimmille sisältyville nesteille. Sopiva koko perustuu tekijöiden aiempaan kokemukseen reaktion metalli-fluidilaitteista. Lopullisen kanavan sisämitat olivat 750 µm x 750 µm ja reaktorin kokonaistilavuus oli 1 ml. Suunnitteluun sisältyy integroitu liitin (1/4″—28 UNF-kierre), jotta laite voidaan helposti liittää kaupallisiin virtauskemian laitteisiin. Kanavan kokoa rajoittavat kalvomateriaalin paksuus, sen mekaaniset ominaisuudet ja ultraäänen kanssa käytettävät sidosparametrit. Tietyllä materiaalin leveydellä materiaali "painuu" luotuun kanavaan. Tällä hetkellä ei ole olemassa erityistä mallia tälle laskelmalle, joten tietyn materiaalin ja rakenteen kanavan enimmäisleveys määritetään kokeellisesti. tässä tapauksessa 750 μm:n leveys ei aiheuta roikkumista.
Kanavan muoto (neliö) määritetään neliöjyrsimellä. Kanavien muotoa ja kokoa voidaan muuttaa CNC-koneilla käyttämällä erilaisia ​​leikkaustyökaluja erilaisten virtausnopeuksien ja ominaisuuksien saavuttamiseksi. Esimerkki kaarevan muotoisen kanavan luomisesta 125 μm:n työkalulla löytyy Monaghanin45 työstä. Kun kalvokerros kerrostetaan tasomaisesti, kanavien päälle levitettävällä kalvomateriaalilla on tasainen (neliönmuotoinen) pinta. Tässä työssä kanavan symmetrian säilyttämiseksi käytettiin neliönmuotoista ääriviivaa.
Valmistuksen esiohjelmoidun tauon aikana termoelementtilämpötila-anturit (tyyppi K) upotetaan suoraan laitteen sisään ylemmän ja alemman kanavaryhmän väliin (kuva 1 – vaihe 3). Nämä termoelementit voivat valvoa lämpötilan muutoksia −200 ja 1350 °C välillä.
Metallin kerrostusprosessi suoritetaan UAM-torvella käyttäen 25,4 mm leveää ja 150 mikronin paksuista metallikalvoa. Nämä kalvokerrokset liimataan sarjaksi vierekkäisiä nauhoja peittämään koko rakennealue; kerrostetun materiaalin koko on suurempi kuin lopputuotteen koko, koska subtraktiivinen prosessi tuottaa lopullisen verkon muodon. CNC-koneistusta käytetään laitteen ulko- ja sisämuotojen koneistamiseen, jolloin laitteen ja kanavien pinnan viimeistely vastaa valittua työkalua ja CNC-prosessiparametreja (tässä esimerkissä noin 1,6 μm Ra). Jatkuvia, jatkuvia ultraäänimateriaalin kerrostus- ja työstösyklejä käytetään koko laitteen valmistusprosessin ajan mittatarkkuuden säilyttämiseksi ja valmiin osan täyttämiseksi CNC-jyrsinnän tarkkuustasot. Tässä laitteessa käytetty kanavan leveys on riittävän pieni, jotta kalvomateriaali ei "painu" nestekanavaan, joten kanava säilyttää neliön muotoisen poikkileikkauksen. Mahdolliset raot kalvomateriaalissa ja UAM-prosessiparametreissa määritti kokeellisesti valmistuskumppani (Fabrisonic LLC, USA).
Tutkimukset ovat osoittaneet, että UAM-liitosrajapinnassa 46, 47 tapahtuu vain vähän alkuaineiden diffuusiota ilman lisälämpökäsittelyä, joten tässä työssä käytetyissä laitteissa Cu-110-kerros pysyy erillisenä Al 6061 -kerroksesta ja muuttuu äkillisesti.
Asenna esikalibroitu 250 psi:n (1724 kPa) vastapaineensäädin (BPR) reaktorin ulostuloon ja pumppaa vettä reaktorin läpi nopeudella 0,1–1 ml min-1. Reaktorin painetta seurattiin FlowSynin sisäänrakennetulla järjestelmäpaineanturilla sen varmistamiseksi, että järjestelmä pystyy ylläpitämään vakiopainetta. Virtausreaktorin yli mahdollisesti esiintyviä lämpötilagradientteja testattiin tunnistamalla reaktoriin upotettujen termoelementtien ja FlowSyn-sirun lämmityslevyyn upotettujen termoelementtien väliset erot. Tämä saavutetaan vaihtelemalla ohjelmoitavan lämmityslevyn lämpötilaa 100 ja 150 °C:n välillä 25 °C:n välein ja merkitsemällä muistiin mahdolliset erot ohjelmoitujen ja tallennettujen lämpötilojen välillä. Tämä saavutettiin käyttämällä tc-08-dataloggeria (PicoTech, Cambridge, Iso-Britannia) ja siihen liittyvää PicoLog-ohjelmistoa.
Fenyyliasetyleenin ja jodietaanin sykloadditioreaktio-olosuhteet optimoitiin (kaavio 1 - Fenyyliasetyleenin ja jodietaanin sykloadditio). Tämä optimointi suoritettiin täydellisellä faktorisuunnittelulla (DOE), jossa käytettiin muuttuvina parametreina lämpötilaa ja viipymäaikaa ja alkyyni:atsidisuhde pidettiin arvossa 1:2.
Valmistettiin erilliset natriumatsidin (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodietaanin (0,25 M, DMF) ja fenyyliasetyleenin (0,125 M, DMF) liuokset. Jokaisesta liuoksesta otettiin 1,5 ml:n näyte ja pumpattiin reaktorin läpi halutulla virtausnopeudella ja lämpötilassa. Mallivaste otettiin triatsolituotteen ja fenyyliasetyleenilähtöaineen piikkien pinta-alojen suhteena ja määritettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (HPLC). Analyysin johdonmukaisuuden varmistamiseksi kaikista reaktioista otettiin näytteet heti sen jälkeen, kun reaktioseos oli poistunut reaktorista. Optimointia varten valitut parametrialueet on esitetty taulukossa 2.
Kaikki näytteet analysoitiin Chromaster HPLC -järjestelmällä (VWR, PA, USA), joka koostui kvaternäärisestä pumpusta, kolonniuunista, muuttuvan aallonpituuden UV-detektorista ja automaattisesta näytteenottimesta. Kolonni oli Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), kooltaan 4,6 × 100 mm, hiukkaskoko 5 µm, ja lämpötila pidettiin 40 °C:ssa. Liuotin oli isokraattinen 50:50 metanoli:vesi, virtausnopeudella 1,5 ml.min-1. Injektiotilavuus oli 5 µl ja detektorin aallonpituus oli 254 nm. DOE-näytteen piikin pinta-alan prosentuaalinen osuus laskettiin vain jäännösalkyyni- ja triatsolituotteiden piikkien pinta-aloista. Lähtöaineen injektointi mahdollistaa relevanttien piikkien tunnistamisen.
Reaktorianalyysin tulosten kytkeminen MODDE DOE -ohjelmistoon (Umetrics, Malmö, Ruotsi) mahdollisti tulosten trendien perusteellisen analysoinnin ja optimaalisten reaktio-olosuhteiden määrittämisen tälle sykloadditiolle. Sisäänrakennetun optimoijan suorittaminen ja kaikkien tärkeiden mallitermien valitseminen tuottaa joukon reaktio-olosuhteita, jotka on suunniteltu maksimoimaan tuotteen huippupinta-ala ja samalla pienentämään asetyleenilähtöaineen huippupinta-alaa.
Katalyyttisen reaktiokammion pintakuparin hapetus saatiin aikaan käyttämällä vetyperoksidiliuosta (36 %), joka virtasi reaktiokammion läpi (virtausnopeus = 0,4 ml min-1, viipymäaika = 2,5 min) ennen kunkin triatsoliyhdistekirjaston synteesiä.
Kun optimaaliset olosuhteet oli tunnistettu, niitä sovellettiin useisiin asetyleeni- ja halogeenialkaanijohdannaisiin pienen kirjastosynteesin kokoamiseksi, mikä mahdollisti näiden olosuhteiden soveltamisen laajemmalle joukolle potentiaalisia reagensseja (kuva 1).2).
Valmistele erilliset liuokset natriumatsidista (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaaneista (0,25 M, DMF) ja alkyyneistä (0,125 M, DMF). Kummastakin liuoksesta otettiin 3 ml:n näytteitä ja pumpattiin reaktorin läpi nopeudella 75 µl/min ja lämpötilassa 150 °C. Kokonaistilavuus kerättiin injektiopulloon ja laimennettiin 10 ml:lla etyyliasetaattia. Näyteliuos pestiin 3 × 10 ml:lla vettä. Vesikerrokset yhdistettiin ja uutettiin 10 ml:lla etyyliasetaattia; orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin sitten 3 × 10 ml:lla suolaliuosta, kuivattiin MgSO4:n päällä ja suodatettiin, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjiössä. Näytteet puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia ennen analyysiä HPLC:n, 1H-NMR:n, 13C-NMR:n ja korkean erotuskyvyn massaspektrometrian (HR-MS) yhdistelmällä.
Kaikki spektrit hankittiin Thermofischer-tarkkuus-Orbitrap-massaspektrometrillä, jossa ionisaatiolähteenä oli ESI. Kaikki näytteet valmistettiin käyttämällä asetonitriiliä liuottimena.
TLC-analyysi suoritettiin alumiinitaustaisilla piidioksidilevyillä. Levyt visualisoitiin UV-valolla (254 nm) tai vanilliinivärjäyksellä ja kuumentamalla.
Kaikki näytteet analysoitiin VWR Chromaster -järjestelmällä (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Iso-Britannia), joka oli varustettu automaattisella näytteenottimella, kolonniuunin binääripumpulla ja yhden aallonpituuden detektorilla. Käytetty kolonni oli ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotlanti).
Injektiot (5 µl) tehtiin suoraan laimennetusta raakareaktioseoksesta (laimennussuhde 1:10) ja analysoitiin vesi:metanolilla (50:50 tai 70:30), lukuun ottamatta joitakin näytteitä, joissa käytettiin 70:30-liuotinjärjestelmää (merkitty tähtinumerolla) virtausnopeudella 1,5 ml/min. Kolonnia pidettiin 40 °C:ssa. Detektorin aallonpituus on 254 nm.
Näytteen prosentuaalinen piikin pinta-ala laskettiin jäännösalkyynin piikin pinta-alasta, ainoastaan ​​triatsolituotteesta, ja lähtöaineen injektointi mahdollisti asiaankuuluvien piikkien tunnistamisen.
Kaikki näytteet analysoitiin Thermo iCAP 6000 ICP-OES -laitteella. Kaikki kalibrointistandardit valmistettiin käyttämällä 1000 ppm Cu-standardiliuosta 2 % typpihapossa (SPEX Certi Prep). Kaikki standardit valmistettiin 5 % DMF- ja 2 % HNO3-liuokseen, ja kaikki näytteet laimennettiin 20-kertaisesti näyte-DMF-HNO3-liuoksella.
UAM käyttää ultraäänihitsausta metallikalvomateriaalin liimaustekniikkana lopullisen kokoonpanon rakentamiseen. Ultraäänihitsauksessa käytetään värähtelevää metallityökalua (jota kutsutaan torveksi tai ultraäänitorveksi) paineen kohdistamiseksi liimattaviin kalvokerrokseen/aiemmin tiivistettyyn kerrokseen samalla, kun materiaalia värähdellään. Jatkuvassa käytössä äänipää on sylinterimäinen ja vierii materiaalin pinnan yli liimaaen koko alueen. Kun painetta ja värähtelyä kohdistetaan, materiaalin pinnalla olevat oksidit voivat halkeilla. Jatkuva paine ja värähtely voivat aiheuttaa materiaalin epätasaisuuksien romahtamisen 36. Läheinen kosketus paikallisesti indusoituun lämpöön ja paineeseen johtaa sitten kiinteän olomuodon liitokseen materiaalien rajapinnoissa; se voi myös edistää tarttumista pintaenergian muutosten kautta 48. Liimausmekanismin luonne ratkaisee monia ongelmia, jotka liittyvät muuttuvaan sulamislämpötilaan ja korkean lämpötilan jälkivaikutuksiin, joita mainitaan muissa lisäaineiden valmistustekniikoissa. Tämä mahdollistaa useiden eri materiaalikerrosten suoran liittämisen (eli ilman pinnanmuokkausta, täyteaineita tai liimoja) yhdeksi tiivistetyksi rakenteeksi.
Toinen UAM:n suotuisa tekijä on metallimateriaaleissa havaittu korkea plastisen virtauksen aste jopa matalissa lämpötiloissa, eli selvästi metallisten materiaalien sulamispisteen alapuolella. Ultraäänivärähtelyn ja paineen yhdistelmä aiheuttaa paljon paikallista raerajan migraatiota ja uudelleenkiteytymistä ilman suurta lämpötilan nousua, joka perinteisesti liittyy irtomateriaaleihin. Lopullisen kokoonpanon rakentamisen aikana tätä ilmiötä voidaan hyödyntää aktiivisten ja passiivisten komponenttien upottamiseksi metallikalvokerrosten väliin kerros kerrokselta. Elementtejä, kuten optisia kuituja 49, vahvikkeita 46, elektroniikkaa 50 ja termoelementtejä (tämä työ), on kaikki onnistuneesti upotettu UAM-rakenteisiin aktiivisten ja passiivisten komposiittikokoonpanojen luomiseksi.
Tässä työssä on hyödynnetty sekä UAM:n erilaisia ​​materiaalien sitoutumis- että interkalaatiomahdollisuuksia lopullisen katalyyttisen lämpötilan valvontaan tarkoitetun mikroreaktorin luomiseksi.
Verrattuna palladiumiin (Pd) ja muihin yleisesti käytettyihin metallikatalyytteihin, Cu-katalyysillä on useita etuja: (i) Taloudellisesti Cu on halvempaa kuin monet muut katalyysissä käytettävät metallit ja on siksi houkutteleva vaihtoehto kemianteollisuudelle (ii) Cu-katalysoitujen ristiinkytkentäreaktioiden valikoima kasvaa ja näyttää täydentävän Pd-pohjaisia ​​menetelmiä51,52,53 (iii) Cu-katalysoidut reaktiot toimivat hyvin ilman muita ligandeja. Nämä ligandit ovat usein rakenteellisesti yksinkertaisia ​​ja haluttaessa edullisia, kun taas Pd-kemiassa käytetyt reaktiot ovat usein monimutkaisia, kalliita ja ilmaherkkiä (iv) Cu, joka tunnetaan erityisesti kyvystään sitoa alkyynejä synteesissä, esimerkiksi bimetallikatalysoitu Sonogashira-kytkentä ja sykloadditio atsidien kanssa (klikkauskemia) (v) Cu pystyy myös edistämään useiden nukleofiilien arylaatiota Ullmann-tyyppisissä reaktioissa.
Kaikkien näiden reaktioiden heterogenisaatiota on äskettäin osoitettu esimerkkejä Cu(0):n läsnä ollessa. Tämä johtuu suurelta osin lääketeollisuudesta ja kasvavasta keskittymisestä metallikatalyyttien talteenottoon ja uudelleenkäyttöön55,56.
Huisgenin 1960-luvulla57 kehittämää 1,3-dipolaarista sykloadditioreaktiota asetyleenin ja atsidin välillä 1,2,3-triatsoliksi pidetään synergistisenä demonstraatioreaktiona. Tuloksena olevat 1,2,3-triatsoliryhmät ovat erityisen kiinnostavia farmakoforeina lääkekehityksen alalla niiden biologisten sovellusten ja käytön erilaisissa terapeuttisissa aineissa vuoksi58.
Tämä reaktio nousi uudelleen esiin, kun Sharpless ja muut esittelivät "klikkauskemian" käsitteen59. Termiä "klikkauskemia" käytetään kuvaamaan vankkaa, luotettavaa ja selektiivistä reaktiosarjaa uusien yhdisteiden ja kombinatoristen kirjastojen nopeaan synteesiin heteroatomisidoksen (CXC) avulla60. Näiden reaktioiden synteettinen vetovoima johtuu niihin liittyvistä korkeista saannoista, yksinkertaisista reaktio-olosuhteista, hapen- ja vedenkestävyydestä sekä yksinkertaisesta tuotteiden erottelusta61.
Klassinen Huisgenin 1,3-dipolisykloadditio ei kuulu "klikkauskemian" kategoriaan. Medal ja Sharpless osoittivat kuitenkin, että tämä atsidi-alkyyni-kytkentätapahtuma läpikäy 107-108-asteen nopeuden kiihtymisen Cu(I):n läsnä ollessa verrattuna katalysoimattomaan 1,3-dipolaariseen sykloadditioon 62,63, mikä johtaa merkittävään nopeuden kiihtymiseen. Tämä parannettu reaktiomekanismi ei vaadi suojaryhmiä tai ankaria reaktio-olosuhteita ja tuottaa lähes täydellisen konversion ja selektiivisyyden 1,4-disubstituoiduiksi 1,2,3-triatsoleiksi (anti-1,2,3-triatsoli) aikaskaalassa (kuva 3).
Perinteisten ja kuparilla katalysoitujen Huisgen-sykloadditioiden isometriset tulokset. Cu(I)-katalysoidut Huisgen-sykloadditiot tuottavat vain 1,4-disubstituoituja 1,2,3-triatsoleja, kun taas termisesti indusoidut Huisgen-sykloadditiot tuottavat tyypillisesti 1,4- ja 1,5-triatsoleja, jotka ovat atsolien stereoisomeerien 1:1-seos.
Useimmat protokollat ​​sisältävät stabiilien Cu(II)-lähteiden pelkistyksen, kuten CuSO4:n tai Cu(II)/Cu(0)-lajien pelkistyksen natriumsuolojen kanssa. Verrattuna muihin metallikatalysoituihin reaktioihin, Cu(I):n käytöllä on merkittävinä etuina edullisuus ja helppokäyttöisyys.
Worrellin ym. 65 kineettiset ja isotooppileimaustutkimukset osoittivat, että terminaalisten alkyynien tapauksessa kaksi ekvivalenttia kuparia osallistuu kunkin molekyylin reaktiivisuuden aktivoimiseen atsidia kohtaan. Ehdotettu mekanismi etenee kuusijäsenisen kuparimetallirenkaan kautta, joka muodostuu atsidin koordinaatiosta σ-sidoksella sitoutuneeseen kupariasetylidiin, jossa π-sidoksella sitoutunut kupari toimii stabiilina donorligandina. Triatsolyylikuparijohdannaiset muodostuvat renkaan kutistuessa, mitä seuraa protonin hajoaminen, jolloin saadaan triatsolituotteita ja katalyyttinen sykli sulkeutuu.
Vaikka virtauskemian laitteiden edut on dokumentoitu hyvin, on haluttu integroida analyyttisiä työkaluja näihin järjestelmiin in-situ-prosessien valvontaa varten66,67. UAM on osoittautunut sopivaksi menetelmäksi erittäin monimutkaisten 3D-virtausreaktoreiden suunnitteluun ja valmistukseen, jotka on valmistettu katalyyttisesti aktiivisista, lämpöä johtavista materiaaleista ja joihin on upotettu suoraan tuntoelementtejä (kuva 4).
Ultraäänitekniikalla (UAM) valmistettu alumiini-kuparivirtausreaktori, jossa on monimutkainen sisäinen kanavarakenne, upotetut termoelementit ja katalyyttinen reaktiokammio. Sisäisten nestereittien visualisoimiseksi on esitetty myös stereolitografialla valmistettu läpinäkyvä prototyyppi.
Jotta reaktorit voidaan valmistaa tulevia orgaanisia reaktioita varten, liuottimet on lämmitettävä turvallisesti kiehumispisteen yläpuolelle; ne testataan paineessa ja lämpötilassa. Painekoke osoitti, että järjestelmä ylläpitää vakaan ja vakion paineen jopa korotetussa järjestelmäpaineessa (1,7 MPa). Hydrostaattinen testi suoritettiin huoneenlämmössä käyttäen vettä nesteenä.
Lämpötiladatankeruulaitteeseen upotetun termoelementin (kuva 1) kytkeminen osoitti, että termoelementti oli 6 °C (± 1 °C) viileämpi kuin FlowSyn-järjestelmään ohjelmoitu lämpötila. Tyypillisesti 10 °C:n lämpötilan nousu kaksinkertaistaa reaktionopeuden, joten jo muutaman asteen lämpötilaero voi muuttaa reaktionopeutta merkittävästi. Tämä ero johtuu lämpötilahäviöstä koko reaktorirungossa valmistusprosessissa käytettyjen materiaalien korkean lämpödiffuusiokyvyn vuoksi. Tämä lämpötilan muutos on johdonmukainen, ja se voidaan siksi ottaa huomioon laitteiston asetuksissa, jotta varmistetaan tarkkojen lämpötilojen saavuttaminen ja mittaaminen reaktion aikana. Siksi tämä online-valvontatyökalu helpottaa reaktiolämpötilan tarkkaa hallintaa ja helpottaa prosessin tarkempaa optimointia ja optimaalisten olosuhteiden kehittämistä. Näitä antureita voidaan käyttää myös reaktioiden eksotermien tunnistamiseen ja ryöstäytyneiden reaktioiden estämiseen suurissa järjestelmissä.
Tässä työssä esitelty reaktori on ensimmäinen esimerkki UAM-teknologian soveltamisesta kemiallisten reaktorien valmistukseen ja se ratkaisee useita merkittäviä rajoituksia, jotka tällä hetkellä liittyvät näiden laitteiden AM/3D-tulostukseen, kuten: (i) kupari- tai alumiiniseosten prosessointiin liittyvien raportoitujen ongelmien ratkaiseminen (ii) parannettu sisäisen kanavan resoluutio verrattuna jauhepetifuusiotekniikoihin (PBF), kuten selektiiviseen lasersulatukseen (SLM)25,69 Huono materiaalivirtaus ja karkea pintarakenne26 (iii) Alennettu prosessointilämpötila, mikä helpottaa antureiden suoraa liimausta, mikä ei ole mahdollista jauhepetiteknologiassa, (v) polymeeripohjaisten komponenttien heikkojen mekaanisten ominaisuuksien ja herkkyyden ratkaiseminen useille yleisille orgaanisille liuottimille17,19.
Reaktorin toimivuus osoitettiin sarjalla kuparikatalysoituja alkyyniatsidisykloadditioreaktioita jatkuvatoimisissa virtausolosuhteissa (kuva 2). Kuvassa 4 yksityiskohtaisesti esitetty ultraäänitulostettu kuparireaktori integroitiin kaupalliseen virtausjärjestelmään ja sitä käytettiin syntetisoimaan erilaisten 1,4-disubstituoitujen 1,2,3-triatsolien kirjastoatsideja asetyleenin ja alkyyliryhmähalogenidien lämpötilakontrolloidun reaktion kautta natriumkloridin läsnä ollessa (kuva 3). Jatkuvatoimisen lähestymistavan käyttö lieventää panosprosesseissa mahdollisesti ilmeneviä turvallisuusongelmia, koska tämä reaktio tuottaa erittäin reaktiivisia ja vaarallisia atsidivälituotteita [317], [318]. Aluksi reaktio optimoitiin fenyyliasetyleenin ja jodietaanin sykloadditiolle (kaavio 1 – Fenyyliasetyleenin ja jodietaanin sykloadditio) (katso kuva 5).
(Ylhäällä vasemmalla) Kaaviokuva 3DP-reaktorin liittämiseen virtausjärjestelmään (ylhäällä oikealla), joka saatiin Huisgenin sykloadditio 57 -reaktion optimoidussa (alhaalla) kaaviossa fenyyliasetyleenin ja jodietaanin välillä optimointia varten ja joka näyttää optimoidut parametrit reaktiokonversionopeudelle.
Reaktio-olosuhteet voidaan optimoida nopeasti ja tarkasti kontrolloimalla reagenssien viipymäaikaa reaktorin katalyyttisessä osassa ja seuraamalla tarkasti reaktiolämpötilaa suoraan integroidulla termoelementtianturilla. Nopeasti havaittiin, että korkeimmat konversiot saatiin, kun viipymäaika oli 15 minuuttia ja reaktiolämpötila 150 °C. MODDE-ohjelmiston kerroinkaaviosta voidaan nähdä, että sekä viipymäaika että reaktiolämpötila ovat tärkeitä mallitermejä. Sisäänrakennetun optimoijan suorittaminen näillä valituilla termeillä luo joukon reaktio-olosuhteita, jotka on suunniteltu maksimoimaan tuotteen piikkien pinta-alat ja samalla pienentämään lähtöaineiden piikkien pinta-aloja. Tämä optimointi tuotti triatsolituotteen 53 %:n konversion, mikä vastasi tarkasti mallin ennustetta 54 %.
Kirjallisuuden perusteella, joka osoittaa kupari(I)oksidin (Cu2O) toimivan tehokkaana katalyyttisenä lajina nollavalenssisilla kuparipinnoilla näissä reaktioissa, tutkittiin kykyä esihapettaa reaktorin pinta ennen reaktion suorittamista virtauksessa70,71. Fenyyliasetyleenin ja jodietaanin välinen reaktio suoritettiin sitten uudelleen optimaalisissa olosuhteissa ja saantoja verrattiin. Havaittiin, että tämä valmistus johti lähtöaineen konversion merkittävään kasvuun, jonka laskettiin olevan >99%. HPLC-seuranta osoitti kuitenkin, että tämä konversio lyhensi merkittävästi liian pitkittynyttä reaktioaikaa noin 90 minuuttiin, minkä jälkeen aktiivisuus näytti tasaantuvan ja saavuttavan "tasapainon". Tämä havainto viittaa siihen, että katalyyttisen aktiivisuuden lähde saadaan pinnan kuparioksidista eikä nollavalenssisesta kuparisubstraatista. Cu-metalli hapettuu helposti huoneenlämmössä muodostaen CuO:ta ja Cu2O:ta, jotka eivät ole itsesuojaavia kerroksia. Tämä poistaa tarpeen lisätä kupari(II)-apulähdettä yhteiskoostumusta varten71.