Vă mulțumim că ați vizitat Nature.com. Versiunea browserului pe care o utilizați are suport limitat pentru CSS. Pentru o experiență optimă, vă recomandăm să utilizați un browser actualizat (sau să dezactivați modul de compatibilitate în Internet Explorer). Între timp, pentru a asigura asistență continuă, vom afișa site-ul fără stiluri și JavaScript.
Fabricația aditivă schimbă modul în care cercetătorii și industriașii proiectează și fabrică dispozitive chimice pentru a satisface nevoile lor specifice. În această lucrare, raportăm primul exemplu de reactor de flux format prin tehnica de laminare a foilor metalice în stare solidă - Fabricație aditivă cu ultrasunete (UAM) cu piese catalitice și elemente de detectare integrate direct. Tehnologia UAM nu numai că depășește multe dintre limitările asociate în prezent cu fabricația aditivă a reactoarelor chimice, dar crește semnificativ și capacitățile acestor dispozitive. O serie de compuși 1,2,3-triazolici 1,4-disubstituiți importanți din punct de vedere biologic au fost sintetizați și optimizați cu succes printr-o reacție de cicloadiție 1,3-dipolară Huisgen mediată de Cu, utilizând o configurație chimică UAM. Prin valorificarea proprietăților unice ale UAM și a procesării în flux continuu, dispozitivul este capabil să catalizeze reacțiile în curs, oferind în același timp feedback în timp real pentru monitorizarea și optimizarea reacției.
Datorită avantajelor sale semnificative față de omologul său în vrac, chimia în flux este un domeniu important și în creștere atât în ​​mediul academic, cât și în cel industrial, datorită capacității sale de a crește selectivitatea și eficiența sintezei chimice. Aceasta se extinde de la formarea simplă a moleculelor organice1 la compuși farmaceutici2,3 și produse naturale4,5,6. Peste 50% din reacțiile din industria chimică fină și farmaceutică pot beneficia de utilizarea procesării în flux continuu7.
În ultimii ani, a existat o tendință crescândă a grupurilor care doresc să înlocuiască echipamentele tradiționale de sticlărie sau chimie în flux cu „vasuri de reacție” personalizabile pentru chimie de fabricație aditivă (AM)8. Proiectarea iterativă, producția rapidă și capacitățile tridimensionale (3D) ale acestor tehnici sunt benefice pentru cei care doresc să își personalizeze dispozitivele pentru un set specific de reacții, dispozitive sau condiții. Până în prezent, această lucrare s-a concentrat aproape exclusiv pe utilizarea tehnicilor de imprimare 3D pe bază de polimeri, cum ar fi stereolitografia (SL)9,10,11, modelarea prin depunere topită (FDM)8,12,13,14 și imprimarea cu jet de cerneală7, 15, 16. Lipsa robusteții și a capacității acestor dispozitive de a efectua o gamă largă de reacții/analize chimice17, 18, 19, 20 este un factor limitator major pentru implementarea pe scară largă a AM în acest domeniu17, 18, 19, 20.
Datorită utilizării tot mai frecvente a chimiei de reacție în flux și a proprietăților favorabile asociate cu adiția adăugată (AM), este nevoie de explorarea unor tehnici mai avansate care să permită utilizatorilor să fabrice vase de reacție în flux cu capacități chimice și analitice îmbunătățite. Aceste tehnici ar trebui să permită utilizatorilor să aleagă dintr-o gamă de materiale extrem de robuste sau funcționale, capabile să gestioneze o gamă largă de condiții de reacție, facilitând în același timp diverse forme de rezultate analitice ale dispozitivului pentru a permite monitorizarea și controlul reacției.
Un proces de fabricație aditivă care are potențialul de a dezvolta reactoare chimice personalizate este fabricația aditivă cu ultrasunete (UAM). Această tehnică de laminare a foilor în stare solidă aplică oscilații ultrasonice pe folii metalice subțiri pentru a le uni strat cu strat, cu o încălzire minimă în vrac și un grad ridicat de curgere a plasticului 21, 22, 23. Spre deosebire de majoritatea celorlalte tehnologii AM, UAM poate fi integrat direct cu fabricația subtractivă, cunoscută sub numele de proces de fabricație hibrid, în care frezarea cu comandă numerică computerizată periodică (CNC) in situ sau prelucrarea cu laser definește forma netă a unui strat de material legat 24, 25. Aceasta înseamnă că utilizatorul nu este limitat de problemele asociate cu îndepărtarea materiei prime reziduale din canalele mici de fluid, ceea ce este adesea cazul sistemelor AM cu pulbere și lichid 26,27,28. Această libertate de proiectare se extinde și la alegerile de materiale disponibile - UAM poate lega combinații de materiale termic similare și diferite într-o singură etapă de proces. Alegerea combinațiilor de materiale dincolo de procesul de topire înseamnă că cerințele mecanice și chimice ale aplicațiilor specifice pot fi mai bine satisfăcute. Pe lângă lipirea în stare solidă, un alt fenomen întâlnit în timpul producției cu ultrasunete Lipirea este curgerea ridicată a materialelor plastice la temperaturi relativ scăzute29,30,31,32,33. Această caracteristică unică a UAM poate facilita încorporarea elementelor mecanice/termice între straturile metalice fără deteriorare. Senzorii încorporați în UAM pot facilita furnizarea de informații în timp real de la dispozitiv la utilizator prin analize integrate.
Lucrările anterioare ale autorilor32 au demonstrat capacitatea procesului UAM de a crea structuri microfluidice metalice 3D cu capacități de detectare integrate. Acesta este un dispozitiv exclusiv de monitorizare. Această lucrare prezintă primul exemplu de reactor chimic microfluidic fabricat de UAM; un dispozitiv activ care nu numai că monitorizează, ci și induce sinteza chimică prin materiale catalitice integrate structural. Dispozitivul combină mai multe avantaje asociate cu tehnologia UAM în fabricarea dispozitivelor chimice 3D, cum ar fi: capacitatea de a converti modele 3D complete direct din modele de proiectare asistată de calculator (CAD) în produse; fabricarea multi-material pentru a combina conductivitate termică ridicată și materiale catalitice; și încorporarea senzorilor termici direct între fluxurile de reactivi pentru monitorizarea și controlul precis al temperaturii de reacție. Pentru a demonstra funcționalitatea reactorului, o bibliotecă de compuși 1,2,3-triazolici 1,4-disubstituiți importanți din punct de vedere farmaceutic a fost sintetizată prin cicloadiție 1,3-dipolară Huisgen catalizată cu cupru. Această lucrare evidențiază modul în care utilizarea științei materialelor și a proiectării asistate de calculator poate deschide noi oportunități și posibilități pentru chimie prin cercetare multidisciplinară.
Toți solvenții și reactivii au fost achiziționați de la Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI sau Fischer Scientific și au fost utilizați fără purificare prealabilă. Spectrele RMN 1H și 13C înregistrate la 400 MHz și respectiv 100 MHz au fost obținute utilizând un spectrometru JEOL ECS-400 de 400 MHz sau un spectrometru Bruker Avance II de 400 MHz și CDCl3 sau (CD3)2SO4 ca solvent. Toate reacțiile au fost efectuate utilizând platforma de chimie în flux Uniqsis FlowSyn.
UAM a fost utilizat pentru fabricarea tuturor dispozitivelor din acest studiu. Tehnologia a fost inventată în 1999, iar detaliile sale tehnice, parametrii de funcționare și evoluțiile de la invenție pot fi studiate prin intermediul următoarelor materiale publicate34,35,36,37. Dispozitivul (Figura 1) a fost implementat folosind un sistem SonicLayer 4000® UAM de putere ultra-mare, de 9 kW (Fabrisonic, OH, SUA). Materialele alese pentru fabricarea dispozitivului de curgere au fost Cu-110 și Al 6061. Cu-110 are un conținut ridicat de cupru (minim 99,9% cupru), ceea ce îl face un bun candidat pentru reacțiile catalizate de cupru și, prin urmare, este utilizat ca „strat activ într-un microreactor”. Al 6061O este utilizat ca material «vrac», de asemenea, stratul de încorporare este utilizat pentru analiză; încorporarea componentelor auxiliare din aliaj și starea recoaptă combinată cu stratul de Cu-110. Al 6061O este un material care s-a dovedit a fi extrem de compatibil cu procesele UAM38, 39. 40, 41 și a fost testat și s-a dovedit a fi stabil din punct de vedere chimic cu reactivii utilizați în această lucrare. Combinația de Al 6061 O cu Cu-110 este, de asemenea, considerată o combinație de materiale compatibilă pentru UAM și, prin urmare, este un material potrivit pentru acest studiu. 38,42 Aceste dispozitive sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos.
Etapele de fabricație ale reactorului (1) Substrat Al 6061 (2) Fabricarea canalului inferior fixat pe folie de cupru (3) Încorporarea termocuplurilor între straturi (4) Canal superior (5) Intrare și ieșire (6) Reactor monolitic.
Filosofia de proiectare a traseului fluidului este de a utiliza o cale complicată pentru a crește distanța parcursă de fluid în interiorul cipului, menținând în același timp cipul la o dimensiune gestionabilă. Această creștere a distanței este de dorit pentru a crește timpul de interacțiune catalizator/reactiv și a oferi randamente excelente ale produsului. Cipurile utilizează curbe de 90° la capetele traseului drept pentru a induce amestecarea turbulentă în interiorul dispozitivului44 și a crește timpul de contact al fluidului cu suprafața (catalizatorul). Pentru a crește și mai mult amestecarea care poate fi realizată, designul reactorului prezintă două intrări de reactivi combinate la joncțiunea în Y înainte de a intra în secțiunea de amestecare serpentină. A treia intrare, care intersectează fluxul la jumătatea timpului său de rezidență, este inclusă în proiectarea viitoarelor sinteze de reacții în mai multe etape.
Toate canalele au un profil pătrat (fără unghiuri de deformare), rezultat al frezării CNC periodice utilizate pentru a crea geometria canalului. Dimensiunile canalului sunt alese pentru a asigura un volum de ieșire mare (pentru un microreactor), fiind în același timp suficient de mici pentru a facilita interacțiunile de suprafață (catalizatori) pentru majoritatea fluidelor conținute. Dimensiunea adecvată se bazează pe experiența anterioară a autorilor cu dispozitive metalo-fluidice pentru reacție. Dimensiunile interne ale canalului final au fost de 750 µm x 750 µm, iar volumul total al reactorului a fost de 1 ml. Un conector integrat (filet 1/4″—28 UNF) este inclus în proiect pentru a permite o interfațare simplă a dispozitivului cu echipamente comerciale de chimie în flux. Dimensiunea canalului este limitată de grosimea materialului foliei, proprietățile sale mecanice și parametrii de lipire utilizați cu ultrasunete. La o lățime specifică pentru un anumit material, materialul se va „afunda” în canalul creat. În prezent, nu există un model specific pentru acest calcul, așa că lățimea maximă a canalului pentru un anumit material și design este determinată experimental; În acest caz, o lățime de 750 μm nu va provoca lăsarea.
Forma (pătrată) a canalului este determinată folosind o freză pătrată. Forma și dimensiunea canalelor pot fi modificate de mașini CNC care utilizează diferite scule de tăiere pentru a obține debite și caracteristici diferite. Un exemplu de creare a unui canal cu formă curbată folosind scula de 125 μm poate fi găsit în lucrarea lui Monaghan45. Când stratul de folie este depus planar, suprapunerea materialului foliei peste canale va avea un finisaj plat (pătrat). În această lucrare, pentru a menține simetria canalului, s-a utilizat un contur pătrat.
În timpul unei pauze preprogramate în timpul fabricației, sondele de temperatură cu termocuplu (tip K) sunt încorporate direct în dispozitiv, între grupurile de canale superioare și inferioare (Figura 1 – Etapa 3). Aceste termocupluri pot monitoriza schimbările de temperatură de la -200 la 1350 °C.
Procesul de depunere a metalului este realizat de un corn UAM folosind o folie metalică cu lățimea de 25,4 mm și grosimea de 150 microni. Aceste straturi de folie sunt lipite într-o serie de benzi adiacente pentru a acoperi întreaga zonă de construcție; dimensiunea materialului depus este mai mare decât produsul final, deoarece procesul subtractiv produce forma netă finală. Prelucrarea CNC este utilizată pentru prelucrarea contururilor externe și interne ale echipamentului, rezultând un finisaj al suprafeței echipamentului și canalelor egal cu sculele selectate și parametrii procesului CNC (aproximativ 1,6 μm Ra în acest exemplu). Cicluri continue de depunere și prelucrare cu ultrasunete a materialului sunt utilizate pe tot parcursul procesului de fabricație a dispozitivului pentru a asigura menținerea preciziei dimensionale și că piesa finită va îndeplini nivelurile de precizie de frezare a finisării CNC. Lățimea canalului utilizată pentru acest dispozitiv este suficient de mică pentru a se asigura că materialul foliei nu se „acoperă” în canalul de fluid, astfel încât canalul menține o secțiune transversală pătrată. Posibilele goluri în materialul foliei și parametrii procesului UAM au fost determinați experimental de către un partener de producție (Fabrisonic LLC, SUA).
Studiile au arătat că la interfața de legare UAM 46, 47 are loc o difuzie elementară redusă fără tratament termic suplimentar, așadar, pentru dispozitivele din această lucrare, stratul de Cu-110 rămâne distinct de stratul de Al 6061 și se schimbă brusc.
Instalați un regulator de contrapresiune (BPR) pre-calibrat de 250 psi (1724 kPa) la ieșirea din reactor și pompați apă prin reactor cu o rată de 0,1 până la 1 mL min-1. Presiunea reactorului a fost monitorizată folosind senzorul de presiune încorporat în sistemul FlowSyn pentru a verifica dacă sistemul poate menține o presiune constantă. Gradienții potențiali de temperatură în reactorul de curgere au fost testați prin identificarea oricăror diferențe dintre termocuplurile încorporate în reactor și cele încorporate în placa de încălzire a cipului FlowSyn. Acest lucru se realizează prin variația temperaturii programabile a plăcii fierbinți între 100 și 150 °C în trepte de 25 °C și notând orice diferențe dintre temperaturile programate și cele înregistrate. Acest lucru a fost realizat folosind un înregistrator de date tc-08 (PicoTech, Cambridge, Marea Britanie) și software-ul PicoLog însoțitor.
Condițiile reacției de cicloadiție a fenilacetilenei și iodoetanului au fost optimizate (Schema 1 - Cicloadiția fenilacetilenei și iodoetanului). Această optimizare a fost realizată printr-o abordare de design factorial complet al experimentelor (DOE), utilizând temperatura și timpul de staționare ca parametri variabili, fixând în același timp raportul alchină:azidă la 1:2.
Au fost preparate soluții separate de azidă de sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetan (0,25 M, DMF) și fenilacetilenă (0,125 M, DMF). O alicotă de 1,5 mL din fiecare soluție a fost amestecată și pompată prin reactor la debitul și temperatura dorite. Răspunsul modelului a fost considerat ca raportul ariei vârfului dintre produsul triazol și materialul de pornire fenilacetilenă și determinat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC). Pentru consecvența analizei, toate reacțiile au fost prelevate imediat după ce amestecul de reacție a părăsit reactorul. Intervalele de parametri selectați pentru optimizare sunt prezentate în Tabelul 2.
Toate probele au fost analizate utilizând un sistem HPLC Chromaster (VWR, PA, SUA) constând dintr-o pompă cuaternară, un cuptor cu coloană, un detector UV cu lungime de undă variabilă și un autosampler. Coloana a fost un Equivalence 5 C18 (VWR, PA, SUA), cu dimensiunea de 4,6 × 100 mm, dimensiunea particulelor de 5 µm, menținută la 40 °C. Solventul a fost un amestec izocratic 50:50 metanol:apă la un debit de 1,5 mL.min-1. Volumul de injecție a fost de 5 µL, iar lungimea de undă a detectorului a fost de 254 nm. Aria procentuală a vârfului pentru proba DOE a fost calculată doar din ariile vârfurilor produselor reziduale de alchină și triazol. Injectarea materialului de pornire permite identificarea vârfurilor relevante.
Cuplarea rezultatului analizei reactorului la software-ul MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suedia) a permis o analiză amănunțită a tendințelor rezultatelor și determinarea condițiilor optime de reacție pentru această cicloadiție. Rularea optimizatorului încorporat și selectarea tuturor termenilor importanți ai modelului generează un set de condiții de reacție concepute pentru a maximiza aria vârfului produsului, reducând în același timp aria vârfului pentru materialul de pornire acetilenă.
Oxidarea cuprului de suprafață din camera de reacție catalitică a fost realizată utilizând o soluție de peroxid de hidrogen (36%) care curge prin camera de reacție (debit = 0,4 mL min-1, timp de staționare = 2,5 min) înainte de sinteza fiecărei biblioteci de compuși triazolici.
Odată ce a fost identificat un set optim de condiții, acestea au fost aplicate unei game de derivați de acetilenă și haloalcani pentru a permite compilarea unei mici biblioteci de sinteză, stabilind astfel capacitatea de a aplica aceste condiții unei game mai largi de reactivi potențiali (Figura 1).2).
Se prepară soluții separate de azidă de sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcani (0,25 M, DMF) și alchine (0,125 M, DMF). Se amestecă alicote de 3 ml din fiecare soluție și se pompează prin reactor la 75 µL.min-1 și 150 °C. Volumul total a fost colectat într-o fiolă și diluat cu 10 ml de acetat de etil. Soluția probei a fost spălată cu 3 × 10 ml de apă. Straturile apoase au fost combinate și extrase cu 10 ml de acetat de etil; straturile organice au fost apoi combinate, spălate cu 3 x 10 ml de saramură, uscate peste MgSO4 și filtrate, apoi solventul a fost îndepărtat în vid. Probele au fost purificate prin cromatografie pe coloană pe gel de silice folosind acetat de etil înainte de analiză printr-o combinație de HPLC, 1H RMN, 13C RMN și spectrometrie de masă de înaltă rezoluție (HR-MS).
Toate spectrele au fost obținute utilizând un spectrometru de masă cu rezoluție Orbitrap de precizie Thermofischer, cu ESI ca sursă de ionizare. Toate probele au fost preparate folosind acetonitril ca solvent.
Analiza TLC a fost efectuată pe plăci de silice cu suport de aluminiu. Plăcile au fost vizualizate prin lumină UV (254 nm) sau colorare cu vanilină și încălzire.
Toate probele au fost analizate utilizând un sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Marea Britanie) echipat cu un autosampler, o pompă binară pentru cuptor cu coloană și un detector cu o singură lungime de undă. Coloana utilizată a fost un ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scoția).
Injecțiile (5 µL) au fost efectuate direct din amestecul de reacție brut diluat (diluție 1:10) și analizate cu apă:metanol (50:50 sau 70:30), cu excepția unor probe care au utilizat sistemul de solvent 70:30 (notat ca număr stea) la un debit de 1,5 mL/min. Coloana a fost menținută la 40 °C. Lungimea de undă a detectorului este de 254 nm.
Aria procentuală a vârfului probei a fost calculată din aria vârfului alchinei reziduale, doar a produsului triazol, iar injectarea materialului de pornire a permis identificarea vârfurilor relevante.
Toate probele au fost analizate utilizând un aparat Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Toate standardele de calibrare au fost preparate utilizând o soluție standard de Cu de 1000 ppm în acid azotic 2% (SPEX Certi Prep). Toate standardele au fost preparate în soluție de DMF 5% și HNO3 2%, iar toate probele au fost diluate de 20 de ori în soluție de DMF-HNO3.
UAM utilizează sudarea metalelor cu ultrasunete ca tehnică de lipire pentru materialul foliei metalice utilizat pentru a construi ansamblul final. Sudarea metalelor cu ultrasunete utilizează o unealtă metalică vibrantă (numită corn sau corn ultrasonic) pentru a aplica presiune pe stratul de folie/stratul consolidat anterior care urmează să fie lipit, în timp ce materialul este vibrat. Pentru funcționarea continuă, sonotrodul este cilindric și se rostogolește pe suprafața materialului, lipind întreaga zonă. Când se aplică presiune și vibrații, oxizii de pe suprafața materialului pot crăpa. Presiunea și vibrațiile continue pot provoca prăbușirea asperităților materialului 36. Contactul intim cu căldura și presiunea induse local duce apoi la lipirea în stare solidă la interfețele materialului; de asemenea, poate ajuta la aderență prin modificări ale energiei de suprafață 48. Natura mecanismului de lipire depășește multe dintre problemele asociate cu temperatura variabilă a topiturii și efectele secundare ale temperaturii ridicate menționate în alte tehnici de fabricație aditivă. Acest lucru permite lipirea directă (adică, fără modificarea suprafeței, materiale de umplutură sau adezivi) a mai multor straturi de materiale diferite într-o singură structură consolidată.
Un al doilea factor favorabil pentru UAM este gradul ridicat de curgere plastică observat în materialele metalice, chiar și la temperaturi scăzute, adică mult sub punctul de topire al materialelor metalice. Combinația dintre oscilația ultrasonică și presiune induce niveluri ridicate de migrare locală a limitelor granulare și recristalizare fără creșterea mare de temperatură asociată în mod tradițional cu materialele vrac. În timpul construcției ansamblului final, acest fenomen poate fi exploatat pentru a încorpora componente active și pasive între straturile de folie metalică, strat cu strat. Elemente precum fibrele optice 49, armăturile 46, electronica 50 și termocuplurile (această lucrare) au fost toate încorporate cu succes în structuri UAM pentru a crea ansambluri compozite active și pasive.
În această lucrare, atât diferitele posibilități de legare a materialelor, cât și de intercalare ale UAM au fost utilizate pentru a crea microreactorul catalitic suprem pentru monitorizarea temperaturii.
Comparativ cu paladiul (Pd) și alți catalizatori metalici utilizați în mod obișnuit, cataliza Cu are mai multe avantaje: (i) Din punct de vedere economic, Cu este mai puțin costisitor decât multe alte metale utilizate în cataliză și, prin urmare, este o opțiune atractivă pentru industria de procesare chimică (ii) Gama de reacții de cuplare încrucișată catalizate de Cu este în creștere și pare a fi oarecum complementară metodologiilor bazate pe Pd51,52,53 (iii) Reacțiile catalizate de Cu funcționează bine în absența altor liganzi. Acești liganzi sunt adesea simpli din punct de vedere structural și ieftini, dacă se dorește, în timp ce cei utilizați în chimia Pd sunt adesea complecși, scumpi și sensibili la aer. (iv) Cu, cunoscut în special pentru capacitatea sa de a lega alchine în sinteză. De exemplu, cuplarea Sonogashira catalizată bimetalic și cicloadiția cu azide (chimia click). (v) Cu este, de asemenea, capabil să promoveze arilarea mai multor nucleofile în reacții de tip Ullmann.
Exemple de heterogenizare a tuturor acestor reacții au fost demonstrate recent în prezența Cu(0). Acest lucru se datorează în mare măsură industriei farmaceutice și concentrării tot mai mari pe recuperarea și reutilizarea catalizatorilor metalici55,56.
Inițiată de Huisgen în anii 196057, reacția de cicloadiție 1,3-dipolară dintre acetilenă și azidă pentru a forma 1,2,3-triazol este considerată o reacție demonstrativă sinergică. Fragmentele 1,2,3 triazol rezultate prezintă un interes deosebit ca farmacofori în domeniul descoperirii medicamentelor datorită aplicațiilor lor biologice și utilizării în diverși agenți terapeutici58.
Această reacție a revenit în atenția publicului atunci când Sharpless și alții au introdus conceptul de „chimie click”59. Termenul „chimie click” este folosit pentru a descrie un set robust, fiabil și selectiv de reacții pentru sinteza rapidă de noi compuși și biblioteci combinatoriale prin legături heteroatomice (CXC)60. Atractivitatea sintetică a acestor reacții provine din randamentele ridicate asociate, condițiile de reacție simple, rezistența la oxigen și apă, iar separarea produsului este simplă61.
Cicloadiția clasică Huisgen 1,3-dipol nu aparține categoriei de „chimie click”. Cu toate acestea, Medal și Sharpless au demonstrat că acest eveniment de cuplare azidă-alchină suferă o accelerare semnificativă a vitezei de la 107 la 108 în prezența Cu(I) în comparație cu cicloadiția 1,3-dipolară necatalizată 62,63. Acest mecanism de reacție îmbunătățit nu necesită grupări protectoare sau condiții de reacție dure și produce o conversie și selectivitate aproape complete la 1,2,3-triazoli 1,4-disubstituiți (anti-1,2,3-triazol) pe o scară de timp (Figura 3).
Rezultate izometrice ale cicloadițiilor Huisgen convenționale și catalizate cu cupru. Cicloadițiile Huisgen catalizate cu Cu(I) produc doar 1,2,3-triazoli 1,4-disubstituiți, în timp ce cicloadițiile Huisgen induse termic produc de obicei 1,4- și 1,5-triazoli într-un amestec 1:1 de stereoizomeri ai azolilor.
Majoritatea protocoalelor implică reducerea surselor stabile de Cu(II), cum ar fi reducerea CuSO4 sau co-combinarea speciilor Cu(II)/Cu(0) cu săruri de sodiu. Comparativ cu alte reacții catalizate de metale, utilizarea Cu(I) are avantajele majore de a fi ieftină și ușor de manipulat.
Studiile cinetice și de marcare izotopică efectuate de Worrell și colab. 65 au arătat că, în cazul alchinelor terminale, doi echivalenți de cupru sunt implicați în activarea reactivității fiecărei molecule față de azidă. Mecanismul propus are loc printr-un inel metalic de cupru cu șase membri, format prin coordonarea azidei la acetilida de cupru legată σ cu cupru legat π ca ligand donor stabil. Derivații triazolil de cupru se formează prin contracția ciclului, urmată de descompunerea protonică pentru a furniza produse triazolice și a închide ciclul catalitic.
Deși beneficiile dispozitivelor de chimie în flux sunt bine documentate, a existat dorința de a integra instrumente analitice în aceste sisteme pentru monitorizarea in-line, in situ, a proceselor66,67. UAM s-a dovedit a fi o metodă potrivită pentru proiectarea și producerea de reactoare de flux 3D extrem de complexe, realizate din materiale catalitic active, conductoare termic, cu elemente de detectare încorporate direct (Figura 4).
Reactor de curgere aluminiu-cupru fabricat prin fabricație aditivă cu ultrasunete (UAM) cu structură complexă de canale interne, termocupluri încorporate și cameră de reacție catalitică. Pentru a vizualiza căile interne ale fluidelor, este prezentat și un prototip transparent fabricat folosind stereolitografie.
Pentru a asigura fabricarea reactoarelor pentru viitoare reacții organice, solvenții trebuie încălziți în siguranță peste punctul de fierbere; aceștia sunt testați la presiune și temperatură. Testul de presiune a arătat că sistemul menține o presiune stabilă și constantă chiar și cu o presiune crescută a sistemului (1,7 MPa). Testul hidrostatic a fost efectuat la temperatura camerei folosind H2O ca fluid.
Conectarea termocuplului încorporat (Figura 1) la înregistratorul de date de temperatură a arătat că termocuplul era cu 6 °C (± 1 °C) mai rece decât temperatura programată pe sistemul FlowSyn. De obicei, o creștere a temperaturii cu 10 °C duce la dublarea vitezei de reacție, astfel încât o diferență de temperatură de doar câteva grade poate modifica semnificativ viteza de reacție. Această diferență se datorează pierderii de temperatură în întregul corp al reactorului, din cauza difuzivității termice ridicate a materialelor utilizate în procesul de fabricație. Această derivă termică este consistentă și, prin urmare, poate fi luată în considerare în configurarea echipamentului pentru a asigura atingerea și măsurarea unor temperaturi precise în timpul reacției. Prin urmare, acest instrument de monitorizare online facilitează un control strict al temperaturii de reacție și facilitează o optimizare mai precisă a procesului și dezvoltarea unor condiții optime. Acești senzori pot fi, de asemenea, utilizați pentru a identifica exotermele de reacție și pentru a preveni reacțiile de fugă în sistemele la scară largă.
Reactorul prezentat în această lucrare este primul exemplu de aplicare a tehnologiei UAM la fabricarea reactoarelor chimice și abordează câteva limitări majore asociate în prezent cu imprimarea AM/3D a acestor dispozitive, cum ar fi: (i) depășirea problemelor raportate legate de procesarea aliajelor de cupru sau aluminiu (ii) rezoluția îmbunătățită a canalului intern în comparație cu tehnicile de fuziune în pat de pulbere (PBF), cum ar fi topirea selectivă cu laser (SLM)25,69; Flux slab de material și textură rugoasă a suprafeței26; (iii) Temperatură redusă de procesare, care facilitează lipirea directă a senzorilor, ceea ce nu este posibil în tehnologia patului de pulbere, (v) depășește proprietățile mecanice slabe și sensibilitatea componentelor pe bază de polimeri la o varietate de solvenți organici comuni17,19.
Funcționalitatea reactorului a fost demonstrată printr-o serie de reacții de cicloadiție cu azidă alchinică catalizată de cupru în condiții de flux continuu (Fig. 2). Reactorul de cupru imprimat cu ultrasunete, detaliat în Figura 4, a fost integrat cu un sistem de flux comercial și utilizat pentru a sintetiza azide de bibliotecă ale diferitelor 1,2,3-triazoli 1,4-disubstituiți prin reacția controlată a temperaturii dintre halogenurile de acetilenă și grupările alchil în prezența clorurii de sodiu (Figura 3). Utilizarea unei abordări cu flux continuu atenuează preocupările legate de siguranță care pot apărea în procesele discontinue, deoarece această reacție produce intermediari azidici extrem de reactivi și periculoși [317], [318]. Inițial, reacția a fost optimizată pentru cicloadiția fenilacetilenei și iodoetanului (Schema 1 - Cicloadiția fenilacetilenei și iodoetanului) (vezi Figura 5).
(Stânga sus) Schemă a configurației utilizate pentru încorporarea reactorului 3DP în sistemul de curgere (dreapta sus) obținută în schema optimizată (jos) a schemei de cicloadiție Huisgen 57 între fenilacetilenă și iodoetan pentru optimizare și care prezintă rata de conversie a reacției parametrilor optimizați.
Prin controlul timpului de rezidență al reactivilor în partea catalitică a reactorului și monitorizarea atentă a temperaturii de reacție cu o sondă termocuplu integrată direct, condițiile de reacție pot fi optimizate rapid și precis, cu un consum minim de timp și materiale. S-a stabilit rapid că cele mai mari conversii au fost obținute atunci când s-a utilizat un timp de rezidență de 15 minute și o temperatură de reacție de 150 °C. Din graficul coeficienților software-ului MODDE, se poate observa că atât timpul de rezidență, cât și temperatura de reacție sunt considerate termeni importanți ai modelului. Rularea optimizatorului încorporat folosind acești termeni selectați generează un set de condiții de reacție concepute pentru a maximiza ariile vârfurilor produsului, reducând în același timp ariile vârfurilor materialului de pornire. Această optimizare a dus la o conversie de 53% a produsului triazol, care a corespuns îndeaproape cu predicția modelului de 54%.
Pe baza literaturii de specialitate care arată că oxidul de cupru(I) (Cu2O) poate acționa ca o specie catalitică eficientă pe suprafețele de cupru zero-valent în aceste reacții, a fost investigată capacitatea de pre-oxidare a suprafeței reactorului înainte de efectuarea reacției în flux70,71. Reacția dintre fenilacetilenă și iodoetan a fost apoi efectuată din nou în condiții optime, iar randamentele au fost comparate. S-a observat că această preparare a dus la o creștere semnificativă a conversiei materialului de pornire, care a fost calculată a fi >99%. Cu toate acestea, monitorizarea prin HPLC a arătat că această conversie a redus semnificativ timpul de reacție excesiv de prelungit până la aproximativ 90 de minute, moment în care activitatea a părut să se niveleze și să ajungă la o „stare stabilă”. Această observație sugerează că sursa activității catalitice este obținută din oxidul de cupru de suprafață, mai degrabă decât din substratul de cupru zero-valent. Cu-ul metalic este ușor oxidat la temperatura camerei pentru a forma CuO și Cu2O, care nu sunt straturi autoprotectoare. Acest lucru elimină necesitatea adăugării unei surse auxiliare de cupru(II) pentru co-compunere71.