Täname teid Nature.com-i külastamise eest. Teie kasutataval brauseriversioonil on CSS-i jaoks piiratud tugi. Parima kogemuse saamiseks soovitame teil kasutada värskendatud brauserit (või lülitada Internet Exploreris ühilduvusrežiim välja). Seni kuvame saiti jätkuva toe tagamiseks ilma stiilide ja JavaScriptita.
Lisandite tootmine muudab seda, kuidas teadlased ja töösturid kavandavad ja toodavad keemilisi seadmeid vastavalt oma konkreetsetele vajadustele. Selles töös kirjeldame esimest näidet voolureaktorist, mis on moodustatud tahkismetalli lehtmetalli lamineerimise tehnika abil ultraheli lisandite tootmisel (UAM) koos otse integreeritud katalüütiliste osade ja anduritega. UAM-tehnoloogia mitte ainult ei ületa paljusid keemiliste reaktorite lisandite tootmisega seotud piiranguid, vaid suurendab oluliselt ka selliste seadmete võimalusi. Bioloogiliselt oluliste 1,4-disubstitueeritud 1,2,3-triasooli ühendite seeria sünteesiti ja optimeeriti edukalt Cu-vahendatud Huisgeni 1,3-dipolaarse tsükloadditsioonireaktsiooni abil, kasutades UAM-keemia seadistust. UAM-i ainulaadsete omaduste ja pideva voolu töötlemise abil on seade võimeline katalüüsima käimasolevaid reaktsioone, pakkudes samal ajal reaalajas tagasisidet reaktsiooni jälgimiseks ja optimeerimiseks.
Tänu oma märkimisväärsetele eelistele masskeemia ees on voolukeemia oluline ja kasvav valdkond nii akadeemilises kui ka tööstuslikus keskkonnas, kuna see suudab suurendada keemilise sünteesi selektiivsust ja efektiivsust. See ulatub lihtsate orgaaniliste molekulide moodustamisest1 kuni farmatseutiliste ühendite2,3 ja looduslike saadusteni4,5,6. Pideva vooluprotsessimise kasutamine võib soodustada enam kui 50% reaktsioonidest peenkeemia- ja farmaatsiatööstuses7.
Viimastel aastatel on üha enam levinud trend, kus rühmad soovivad traditsioonilisi klaasnõusid või voolukeemia seadmeid asendada kohandatavate lisandite tootmise (AM) keemia „reaktsioonianumatega“8. Nende tehnikate iteratiivne disain, kiire tootmine ja kolmemõõtmelised (3D) võimalused on kasulikud neile, kes soovivad oma seadmeid kohandada konkreetsete reaktsioonide, seadmete või tingimuste komplektiga. Praeguseks on see töö keskendunud peaaegu eranditult polümeeridel põhinevate 3D-printimistehnikate, näiteks stereolitograafia (SL)9,10,11, sulatatud sadestamise modelleerimise (FDM)8,12,13,14 ja tindiprinteriprintimise7, 15, 16 kasutamisele. Selliste seadmete ebapiisav vastupidavus ja võimetus teostada laia valikut keemilisi reaktsioone/analüüse17, 18, 19, 20 on peamine piirav tegur AM laiema rakendamise jaoks selles valdkonnas17, 18, 19, 20.
Voolukeemia üha suureneva kasutamise ja AM-iga seotud soodsate omaduste tõttu on vaja uurida täiustatud tehnikaid, mis võimaldavad kasutajatel valmistada täiustatud keemiliste ja analüütiliste võimalustega voolureaktsiooninõusid. Need tehnikad peaksid võimaldama kasutajatel valida mitmesuguste väga vastupidavate või funktsionaalsete materjalide hulgast, mis on võimelised toime tulema laia reaktsioonitingimuste valikuga, hõlbustades samal ajal seadmest mitmesuguste analüütiliste väljundite saamist, et võimaldada reaktsiooni jälgimist ja juhtimist.
Üks lisandite tootmisprotsess, millel on potentsiaali arendada kohandatud keemilisi reaktoreid, on ultraheli lisandite tootmine (UAM). See tahkis-lehtlamineerimise tehnika rakendab õhukestele metallfooliumidele ultraheli võnkumisi, et ühendada need kiht kihi haaval minimaalse kuumenemise ja suure plastvooga 21, 22, 23. Erinevalt enamikust teistest AM-tehnoloogiatest saab UAM-i otse integreerida lahutava tootmisega, mida tuntakse hübriidtootmisprotsessina, kus kohapealne perioodiline arvuti-arvjuhtimisega (CNC) freesimine või lasertöötlus määrab liimitud materjali kihi netokuju 24, 25. See tähendab, et kasutajat ei piira probleemid, mis on seotud jääktoormaterjali eemaldamisega väikestest vedelikukanalitest, mis on sageli pulber- ja vedelate AM-süsteemide puhul 26, 27, 28. See disainivabadus laieneb ka saadaolevatele materjalivalikutele – UAM saab ühendada termiliselt sarnaseid ja erinevaid materjalikombinatsioone ühes protsessietapis. Materjalikombinatsioonide valik peale sulatamisprotsessi tähendab, et konkreetsete rakenduste mehaanilisi ja keemilisi nõudeid saab paremini rahuldada. Lisaks tahkisliimimisele on ultraheliliimimisel veel üks nähtus plastmaterjalide suur voolavus suhteliselt madalatel temperatuuridel29,30,31,32,33. See UAM-i ainulaadne omadus võimaldab mehaaniliste/termiliste elementide paigaldamist metallikihtide vahele ilma kahjustusteta. UAM-i sisseehitatud andurid võimaldavad integreeritud analüütika abil seadmest kasutajale reaalajas teabe edastamist.
Autorite varasem töö32 näitas UAM-protsessi võimet luua metallilisi 3D-mikrofluidstruktuure integreeritud sensorivõimalustega. See on ainult jälgimisseade. See artikkel tutvustab esimest näidet UAM-i abil valmistatud mikrofluidsest keemiareaktorist; aktiivne seade, mis mitte ainult ei jälgi, vaid ka indutseerib keemilist sünteesi struktuurilt integreeritud katalüsaatormaterjalide kaudu. Seade ühendab endas mitmeid UAM-tehnoloogiaga seotud eeliseid 3D-keemiaseadmete tootmises, näiteks: võime teisendada täielikke 3D-kujundusi otse arvutipõhise projekteerimise (CAD) mudelitest toodeteks; mitme materjali valmistamine, mis ühendab kõrge soojusjuhtivuse ja katalüütilised materjalid; ja termosensorite manustamine otse reagendivoogude vahele täpse reaktsioonitemperatuuri jälgimiseks ja juhtimiseks. Reaktori funktsionaalsuse demonstreerimiseks sünteesiti vaskkatalüüsitud Huisgeni 1,3-dipolaarse tsükloadditsiooni abil farmatseutiliselt oluliste 1,4-disasendatud 1,2,3-triasooli ühendite teek. See töö toob esile, kuidas materjaliteaduse ja arvutipõhise projekteerimise kasutamine võib avada keemiale uusi võimalusi multidistsiplinaarse uurimistöö kaudu.
Kõik lahustid ja reagendid osteti firmalt Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI või Fischer Scientific ning neid kasutati ilma eelneva puhastamiseta.1H ja 13C NMR spektrid, mis registreeriti vastavalt sagedustel 400 MHz ja 100 MHz, saadi JEOL ECS-400 400 MHz spektromeetri või Bruker Avance II 400 MHz spektromeetri ja CDCl3 või (CD3)2SO4 lahustiga. Kõik reaktsioonid viidi läbi Uniqsis FlowSyn voolukeemia platvormil.
Kõik selles uuringus kasutatud seadmed valmistati UAM-meetodil. Tehnoloogia leiutati 1999. aastal ning selle tehnilisi üksikasju, tööparameetreid ja arenguid pärast leiutamist saab uurida järgmiste avaldatud materjalide kaudu34,35,36,37. Seade (joonis 1) rakendati ülivõimsa 9 kW SonicLayer 4000® UAM-süsteemi abil (Fabrisonic, OH, USA). Vooluseadme valmistamiseks valitud materjalideks olid Cu-110 ja Al 6061. Cu-110-l on kõrge vasesisaldus (vähemalt 99,9% vaske), mis teeb sellest hea kandidaadi vaskkatalüüsitud reaktsioonide jaoks ja seetõttu kasutatakse seda mikroreaktoris aktiivse kihina. Al 6061 O-d kasutatakse "massmaterjalina" ja analüüsiks kasutatava manustamiskihina; sulamist abikomponendi manustamis- ja lõõmutustingimustes koos Cu-110 kihiga. Al 6061 O on materjal, mis on osutunud UAM-protsessidega väga ühilduvaks38, 39. 40, 41 ning seda on testitud ja leitud olevat keemiliselt stabiilne käesolevas töös kasutatud reagentidega. Al 6061 O ja Cu-110 kombinatsiooni peetakse samuti UAM-i jaoks sobivaks materjalikombinatsiooniks ja seetõttu on see sobiv materjal käesoleva uuringu jaoks. 38,42 Need seadmed on loetletud allpool tabelis 1.
Reaktori valmistamise etapid (1) Al 6061 aluspind (2) Alumise kanali valmistamine vaskfooliumile (3) Termopaaride paigaldamine kihtide vahele (4) Ülemine kanal (5) Sisse- ja väljalaskeava (6) Monoliitne reaktor.
Vedeliku tee disainifilosoofia on kasutada keerduvat teed, et suurendada vedeliku läbitavat vahemaad kiibis, hoides samal ajal kiibi hallatava suurusega. See vahemaa suurendamine on soovitav katalüsaatori/reagendi interaktsiooniaja suurendamiseks ja suurepärase tootesaagise tagamiseks. Kiibid kasutavad sirge tee otstes 90° painu, et tekitada seadmes turbulentset segamist44 ja suurendada vedeliku kokkupuuteaega pinnaga (katalüsaatoriga). Saavutatava segamise edasiseks suurendamiseks on reaktori konstruktsioonis kaks reagendi sisselaskeava, mis on ühendatud Y-ristmikul enne serpentiinse segamisosa sisenemist. Kolmas sisselaskeava, mis lõikab voolu poole peal oma asukohast, on kaasatud tulevaste mitmeastmeliste reaktsioonisünteeside konstruktsiooni.
Kõigil kanalitel on ruudukujuline profiil (ilma kaldenurkadeta), mis on saadud kanali geomeetria loomiseks kasutatud perioodilise CNC-freesimise tulemusel. Kanali mõõtmed on valitud nii, et tagada mikroreaktori jaoks suur väljundmaht, olles samal ajal piisavalt väikesed, et hõlbustada pinna interaktsioone (katalüsaatoreid) enamiku sisalduvate vedelike jaoks. Sobiv suurus põhineb autorite varasemal kogemusel metall-fluidseadmetega reaktsiooni jaoks. Lõpliku kanali sisemõõtmed olid 750 µm x 750 µm ja reaktori kogumaht oli 1 ml. Konstruktsiooni on lisatud integreeritud ühenduspesa (1/4″—28 UNF keere), mis võimaldab seadet hõlpsalt ühendada kaubanduslike voolukeemia seadmetega. Kanali suurust piiravad fooliummaterjali paksus, selle mehaanilised omadused ja ultraheli abil kasutatavad sidumisparameetrid. Antud materjali kindla laiuse korral "vajub" materjal loodud kanalisse. Selle arvutuse jaoks pole praegu spetsiifilist mudelit, seega määratakse antud materjali ja konstruktsiooni maksimaalne kanali laius katseliselt. Sellisel juhul ei põhjusta 750 μm laius läbipaindumist.
Kanali kuju (ruut) määratakse ruutlõikuri abil. Kanalite kuju ja suurust saab CNC-masinatega muuta, kasutades erinevaid lõikeriistu, et saavutada erinevaid voolukiirusi ja omadusi. Näite kõvera kujuga kanali loomisest 125 μm tööriista abil võib leida Monaghani45 tööst. Kui fooliumkiht laotatakse tasapinnaliselt, on fooliummaterjali kiht kanalite kohal tasane (ruudukujuline). Selles töös kasutati kanali sümmeetria säilitamiseks ruudukujulist kontuuri.
Tootmise eelprogrammeeritud pausi ajal on termopaari temperatuuriandurid (tüüp K) otse seadmesse ülemise ja alumise kanalirühma vahele sisse ehitatud (joonis 1 – 3. etapp). Need termopaarid suudavad jälgida temperatuurimuutusi vahemikus −200 kuni 1350 °C.
Metalli sadestamise protsessi teostab UAM-sarvega, kasutades 25,4 mm laiust ja 150 mikroni paksust metallfooliumi. Need fooliumikihid liidetakse külgnevateks ribadeks, et katta kogu töötlemisala; sadestatud materjali suurus on suurem kui lõpptoode, kuna lahutamisprotsess annab lõpliku netokuju. Seadme välis- ja sisekontuuride töötlemiseks kasutatakse CNC-töötlust, mille tulemuseks on seadme ja kanalite pinnaviimistlus, mis vastab valitud tööriista ja CNC-protsessi parameetritele (antud näites umbes 1,6 μm Ra). Seadme tootmisprotsessis kasutatakse pidevaid ultraheli materjali sadestamise ja töötlemise tsükleid, et tagada mõõtmete täpsuse säilimine ja valmisdetaili vastavus CNC-viimistlusfreesimise täpsustasemetele. Selle seadme jaoks kasutatav kanali laius on piisavalt väike, et fooliummaterjal ei "vajuks" vedelikukanalisse, nii et kanal säilitab ruudukujulise ristlõike. Fooliummaterjali ja UAM-protsessi parameetrite võimalikud lüngad määras katseliselt tootmispartner (Fabrisonic LLC, USA).
Uuringud on näidanud, et UAM-i sidumisliidesel 46, 47 toimub ilma täiendava termilise töötlemiseta vähe elementide difusiooni, seega käesolevas töös käsitletud seadmete puhul jääb Cu-110 kiht Al 6061 kihist eraldiseisvaks ja muutub järsult.
Paigaldage reaktori väljundisse eelkalibreeritud 250 psi (1724 kPa) vasturõhu regulaator (BPR) ja pumbake vett läbi reaktori kiirusega 0,1 kuni 1 ml min-1. Reaktori rõhku jälgiti FlowSyn sisseehitatud süsteemi rõhuanduri abil, et kontrollida, kas süsteem suudab hoida konstantset rõhku. Voolureaktori potentsiaalseid temperatuurigradiente testiti, tuvastades kõik erinevused reaktorisse ja FlowSyn kiibi kuumutusplaadile sisseehitatud termopaaride vahel. See saavutatakse programmeeritava kuumutusplaadi temperatuuri muutmisega vahemikus 100 kuni 150 °C 25 °C sammuga ning märkides üles kõik erinevused programmeeritud ja salvestatud temperatuuride vahel. See saavutati tc-08 andmelogija (PicoTech, Cambridge, Ühendkuningriik) ja sellega kaasneva PicoLog tarkvara abil.
Fenüülatsetüleeni ja jodoetaani tsükloadduktsioonireaktsiooni tingimused optimeeriti (Skeem 1 - Fenüülatsetüleeni ja jodoetaani tsükloaddutsioon). See optimeerimine viidi läbi täieliku faktoriaalse katsedisaini (DOE) meetodil, kasutades muutuvate parameetritena temperatuuri ja viibeaega ning fikseerides alküüni ja aziidi suhte väärtusele 1:2.
Valmistati eraldi naatriumasiidi (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetaani (0,25 M, DMF) ja fenüülatsetüleeni (0,125 M, DMF) lahused. Igast lahusest võeti 1,5 ml alikvoot ja pumbati läbi reaktori soovitud voolukiirusel ja temperatuuril. Mudelreaktsiooniks loeti triasooli produkti ja fenüülatsetüleeni lähteaine piigi pindala suhe ning see määrati kõrgefektiivse vedelikkromatograafia (HPLC) abil. Analüüsi järjepidevuse tagamiseks võeti kõigist reaktsioonidest proove vahetult pärast reaktsioonisegu reaktorist lahkumist. Optimeerimiseks valitud parameetrite vahemikud on esitatud tabelis 2.
Kõiki proove analüüsiti Chromaster HPLC süsteemiga (VWR, PA, USA), mis koosnes kvaternaarsest pumbast, kolonniahjust, muudetava lainepikkusega UV-detektorist ja automaatse proovivõtjast. Kolonn oli Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), suurusega 4,6 × 100 mm, osakeste suurusega 5 µm, hoiti temperatuuril 40 °C. Lahusti oli isokraatiline 50:50 metanool:vesi voolukiirusega 1,5 ml/min. Sissepritse maht oli 5 µL ja detektori lainepikkus oli 254 nm. DOE proovi piigi pindala protsent arvutati ainult jääkalküüni ja triasooli saaduste piigi pindalade põhjal. Lähtematerjali süstimine võimaldab tuvastada olulisi piike.
Reaktori analüüsi väljundi ühendamine MODDE DOE tarkvaraga (Umetrics, Malmö, Rootsi) võimaldas tulemuste suundumuste põhjalikku analüüsi ja optimaalsete reaktsioonitingimuste määramist selle tsükloadditsiooni jaoks. Sisseehitatud optimeerija käivitamine ja kõigi oluliste mudelterminite valimine annab tulemuseks reaktsioonitingimuste komplekti, mis on loodud produkti piigi pindala maksimeerimiseks, vähendades samal ajal atsetüleeni lähteaine piigi pindala.
Katalüütilise reaktsioonikambri pinnavase oksüdeerimine saavutati vesinikperoksiidi lahuse (36%) abil, mis voolas läbi reaktsioonikambri (voolukiirus = 0,4 ml min-1, viibeaeg = 2,5 min) enne iga triasooliühendite teeki sünteesi.
Kui optimaalne tingimuste komplekt oli kindlaks tehtud, rakendati neid atsetüleeni ja haloalkaani derivaatide hulgale, et võimaldada väikese sünteesiteegi koostamist, luues seeläbi võimaluse rakendada neid tingimusi laiemale potentsiaalsete reagentide hulgale (joonis 1).2).
Valmistage eraldi naatriumasiidi (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaanide (0,25 M, DMF) ja alküünide (0,125 M, DMF) lahused. Igast lahusest segati 3 ml alikvoote ja pumbati läbi reaktori kiirusel 75 µL/min ja temperatuuril 150 °C. Kogumaht koguti viaali ja lahjendati 10 ml etüülatsetaadiga. Proovilahust pesti 3 × 10 ml veega. Vesikihid ühendati ja ekstraheeriti 10 ml etüülatsetaadiga; seejärel ühendati orgaanilised kihid, pesti 3 × 10 ml soolveega, kuivatati MgSO4 kohal ja filtriti, seejärel eemaldati lahusti vaakumis. Proovid puhastati kolonnkromatograafia abil silikageelil, kasutades etüülatsetaati, enne analüüsi HPLC, 1H NMR, 13C NMR ja kõrglahutusega massispektromeetria (HR-MS) kombinatsiooni abil.
Kõik spektrid saadi Thermofischeri täppis-Orbitrap resolutsioonmassispektromeetriga, kasutades ionisatsiooniallikana ESI-d. Kõik proovid valmistati ette atsetonitriili lahustiga.
TLC analüüs viidi läbi alumiiniumist aluspinnaga silikageeliplaatidel. Plaate visualiseeriti UV-valguse (254 nm) või vanilliiniga värvimise ja kuumutamise abil.
Kõiki proove analüüsiti VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Ühendkuningriik) süsteemiga, mis oli varustatud automaatse proovivõtja, kolonnahju binaarpumba ja ühe lainepikkusega detektoriga. Kasutatud kolonn oli ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Šotimaa).
Süstid (5 µL) tehti otse lahjendatud toorreaktsioonisegust (lahjendus 1:10) ja analüüsiti vee ja metanooli seguga (50:50 või 70:30), välja arvatud mõned proovid, mis kasutasid 70:30 lahustisüsteemi (tähistatud tähenumbriga) voolukiirusel 1,5 ml/min. Kolonni hoiti temperatuuril 40 °C. Detektori lainepikkus on 254 nm.
Proovi piigi pindala protsent arvutati jääk-alküüni piigi pindalast, ainult triasooli produkti puhul, ja lähteaine süstimine võimaldas tuvastada asjakohased piigid.
Kõiki proove analüüsiti Thermo iCAP 6000 ICP-OES abil. Kõik kalibreerimisstandardid valmistati 1000 ppm Cu standardlahusega 2% lämmastikhappes (SPEX Certi Prep). Kõik standardid valmistati 5% DMF ja 2% HNO3 lahuses ning kõik proovid lahjendati 20-kordselt DMF-HNO3 lahuses.
UAM kasutab ultraheli metallkeevitust metallfooliummaterjali liimimistehnikana, mida kasutatakse lõpliku komplekti ehitamiseks. Ultraheli metallkeevituses kasutatakse vibreerivat metalltööriista (nn sarv või ultraheli sarv), et avaldada survet liimitavale fooliumkihile/eelnevalt tihendatud kihile, samal ajal materjali vibreerides. Pideva töö korral on sonotrood silindrikujuline ja veereb üle materjali pinna, liimides kogu ala. Surve ja vibratsiooni rakendamisel võivad materjali pinnal olevad oksiidid praguneda. Pidev rõhk ja vibratsioon võivad põhjustada materjali ebatasasuste kokkuvarisemist 36. Seejärel viib tihe kokkupuude lokaalselt indutseeritud kuumuse ja rõhuga tahke oleku sidumiseni materjali liidestel; see võib aidata ka adhesiooni pinnaenergia muutuste kaudu 48. Liimimismehhanismi olemus ületab paljud probleemid, mis on seotud muutuva sulamistemperatuuri ja kõrge temperatuuri järelmõjudega, mida mainitakse teistes lisandite tootmistehnikates. See võimaldab erinevate materjalide mitme kihi otsest sidumist (st ilma pinna modifitseerimise, täiteainete või liimideta) üheks tihendatud struktuuriks.
Teine UAM-i soodne tegur on metallmaterjalides täheldatud kõrge plastiline voolavusaste isegi madalatel temperatuuridel, st tunduvalt alla metallmaterjalide sulamistemperatuuri. Ultraheli võnkumise ja rõhu kombinatsioon kutsub esile suure lokaalse terade piiri migratsiooni ja rekristalliseerumise ilma suure temperatuuritõusuta, mis on traditsiooniliselt seotud puistematerjalidega. Lõpliku komplekti ehitamise ajal saab seda nähtust ära kasutada aktiivsete ja passiivsete komponentide kiht-kihi haaval metallfooliumi kihtide vahele manustamiseks. Elemendid nagu optilised kiud 49, tugevdused 46, elektroonika 50 ja termopaarid (käesolev töö) on kõik edukalt UAM-struktuuridesse integreeritud, et luua aktiivseid ja passiivseid komposiitkomplekte.
Selles töös on kasutatud nii UAM-i erinevaid materjalide sidumis- kui ka interkalatsioonivõimalusi, et luua ülim katalüütiline temperatuuri jälgiv mikroreaktor.
Võrreldes pallaadiumi (Pd) ja teiste tavaliselt kasutatavate metallkatalüsaatoritega on Cu-katalüüsil mitmeid eeliseid: (i) Majanduslikult on Cu odavam kui paljud teised katalüüsis kasutatavad metallid ja seetõttu on see keemiatööstusele atraktiivne valik (ii) Cu-katalüüsitavate ristsidumisreaktsioonide valik suureneb ja näib olevat mõnevõrra täiendav Pd-põhistele metoodikatele51,52,53 (iii) Cu-katalüüsitud reaktsioonid toimivad hästi ka teiste ligandide puudumisel. Need ligandid on sageli struktuurilt lihtsad ja soovi korral odavad, samas kui Pd-keemias kasutatavad reaktsioonid on sageli keerulised, kallid ja õhu suhtes tundlikud (iv) Cu, mis on eriti tuntud oma võime poolest siduda alküüne sünteesis. Näiteks bimetallikokatalüüsitud Sonogashira sidumine ja tsükloadditsioon asiididega (klikk-keemia). (v) Cu on võimeline soodustama ka mitmete nukleofiilide arüülimist Ullmanni tüüpi reaktsioonides.
Kõigi nende reaktsioonide heterogeniseerimise näiteid on hiljuti demonstreeritud Cu(0) juuresolekul. See on suuresti tingitud farmaatsiatööstusest ja kasvavast keskendumisest metallkatalüsaatorite taaskasutamisele ja taaskasutamisele55,56.
Huisgeni poolt 1960. aastatel välja töötatud 1,3-dipolaarset tsükloadduktsioonireaktsiooni atsetüleeni ja asiidi vahel 1,2,3-triasooliks peetakse sünergistlikuks demonstratsioonireaktsiooniks. Saadud 1,2,3-triasooli fragmendid pakuvad erilist huvi farmakofooridena ravimite väljatöötamisel oma bioloogiliste rakenduste ja mitmesuguste ravimite tõttu58.
See reaktsioon tõusis taas fookusesse, kui Sharpless ja teised tutvustasid „klõpskeemia“ kontseptsiooni59. Mõistet „klõpskeemia“ kasutatakse uute ühendite ja kombinatoorsete teekide kiireks sünteesiks mõeldud robustse, usaldusväärse ja selektiivse reaktsioonide komplekti kirjeldamiseks heteroaatomite sideme (CXC) kaudu60. Nende reaktsioonide sünteetiline atraktiivsus tuleneb nendega seotud kõrgest saagisest, lihtsatest reaktsioonitingimustest, hapniku- ja veekindlusest ning produktide eraldamise lihtsusest61.
Klassikaline Huisgeni 1,3-dipooltsükloaddutsioon ei kuulu "klõpskeemia" kategooriasse. Medal ja Sharpless näitasid aga, et see asiid-alküün-sidestusprotsess läbib Cu(I) juuresolekul 107 kuni 108 oluliselt kiireneva reaktsioonikiiruse võrreldes katalüüsimata 1,3-dipolaarse tsükloadduktsiooniga 62,63. See täiustatud reaktsioonimehhanism ei vaja kaitserühmi ega karme reaktsioonitingimusi ning annab ajaskaalal peaaegu täieliku konversiooni ja selektiivsuse 1,4-disubstitueeritud 1,2,3-triasoolide (anti-1,2,3-triasooli) suhtes (joonis 3).
Tavapäraste ja vasega katalüüsitud Huisgeni tsükloadditsioonide isomeetrilised tulemused. Cu(I)-katalüüsitud Huisgeni tsükloadditsioonid annavad ainult 1,4-disubstitueeritud 1,2,3-triasoole, samas kui termiliselt indutseeritud Huisgeni tsükloadditsioonid annavad tavaliselt 1,4- ja 1,5-triasoolide asoolide stereoisomeeride 1:1 segu.
Enamik protokolle hõlmab stabiilsete Cu(II) allikate redutseerimist, näiteks CuSO4 või Cu(II)/Cu(0) liikide redutseerimist koos naatriumsooladega. Võrreldes teiste metallikatalüüsitud reaktsioonidega on Cu(I) kasutamisel peamised eelised odavus ja lihtne käsitsemine.
Worrelli jt kineetilise ja isotoopmärgistamise uuringud65 näitasid, et terminaalsete alküünide puhul on iga molekuli asiidi suhtes reaktsioonivõime aktiveerimises kaasatud kaks ekvivalenti vaske. Kavandatud mehhanism toimib läbi kuueliikmelise vaskmetalli tsükli, mis moodustub asiidi koordineerumisel σ-seotud vase atsetüliidiga, kusjuures π-seotud vask on stabiilne doonorligand. Triasolüülvaskederivaadid moodustuvad tsükli kahanemise teel, millele järgneb prootoni lagunemine, et saada triasooli saadusi ja sulgeda katalüütiline tsükkel.
Kuigi voolukeemia seadmete eelised on hästi dokumenteeritud, on olnud soov integreerida analüütilisi tööriistu nendesse süsteemidesse protsesside jälgimiseks rea sees, kohapeal66,67. UAM osutus sobivaks meetodiks väga keerukate 3D-voolureaktorite kavandamiseks ja tootmiseks, mis on valmistatud katalüütiliselt aktiivsetest, soojusjuhtivatest materjalidest ja millesse on otse manustatud andurid (joonis 4).
Ultraheli lisandite tootmise (UAM) abil valmistatud alumiinium-vask voolureaktor, millel on keerukas sisemine kanalistruktuur, manustatud termopaarid ja katalüütiline reaktsioonikamber. Sisemiste vedelikuteede visualiseerimiseks on näidatud ka stereolitograafia abil valmistatud läbipaistev prototüüp.
Selleks, et reaktorid oleksid tulevaste orgaaniliste reaktsioonide jaoks sobivad, tuleb lahusteid ohutult kuumutada üle keemistemperatuuri; neid testitakse rõhu ja temperatuuriga. Rõhukatse näitas, et süsteem säilitab stabiilse ja konstantse rõhu isegi suurenenud süsteemirõhu korral (1,7 MPa). Hüdrostaatiline katse viidi läbi toatemperatuuril, kasutades vedelikuna H2O-d.
Sisseehitatud termopaari (joonis 1) ühendamine temperatuuriandmete logijaga näitas, et termopaar oli 6 °C (± 1 °C) jahedam kui FlowSyn süsteemi programmeeritud temperatuur. Tavaliselt põhjustab 10 °C temperatuuri tõus reaktsioonikiiruse kahekordistumist, seega võib vaid mõnekraadine temperatuurierinevus reaktsioonikiirust oluliselt muuta. See erinevus tuleneb temperatuurikaotusest kogu reaktori korpuses, mis on tingitud tootmisprotsessis kasutatavate materjalide suurest termilisest difusioonist. See termiline triiv on püsiv ja seetõttu saab seda seadmete seadistamisel arvesse võtta, et tagada täpsete temperatuuride saavutamine ja mõõtmine reaktsiooni ajal. Seega hõlbustab see veebipõhine jälgimistööriist reaktsioonitemperatuuri ranget kontrolli ning hõlbustab protsessi täpsemat optimeerimist ja optimaalsete tingimuste loomist. Neid andureid saab kasutada ka reaktsiooni eksotermide tuvastamiseks ja reaktsioonide ohjeldamiseks suuremahulistes süsteemides.
Selles töös esitletud reaktor on esimene näide UAM-tehnoloogia rakendamisest keemiliste reaktorite valmistamisel ja see lahendab mitu olulist piirangut, mis praegu on seotud nende seadmete AM/3D-printimisega, näiteks: (i) vase- või alumiiniumisulamite töötlemisega seotud probleemide ületamine; (ii) parem sisemine kanali eraldusvõime võrreldes pulbervoodisulatusmeetoditega (PBF), näiteks selektiivse lasersulatusega (SLM)25,69; halb materjalivoog ja kare pinnatekstuur26; (iii) madalam töötlemistemperatuur, mis hõlbustab andurite otsest ühendamist, mis pole pulbervooditehnoloogias võimalik; (v) polümeerpõhiste komponentide halbade mehaaniliste omaduste ja tundlikkuse ületamine mitmesuguste tavaliste orgaaniliste lahustite suhtes17,19.
Reaktori funktsionaalsust demonstreeriti vaskkatalüüsitud alküünasiidi tsükloadduktsioonireaktsioonide seeriaga pideva voolu tingimustes (joonis 2). Joonisel 4 üksikasjalikult kirjeldatud ultraheliga trükitud vaskreaktor integreeriti kaubandusliku voolusüsteemiga ja seda kasutati erinevate 1,4-disubstitueeritud 1,2,3-triasoolide teekiasiidide sünteesimiseks atsetüleeni ja alküülrühmade halogeniidide temperatuuri kontrollitud reaktsiooni kaudu naatriumkloriidi juuresolekul (joonis 3). Pideva voolu lähenemisviisi kasutamine leevendab ohutusprobleeme, mis võivad tekkida partiiprotsessides, kuna see reaktsioon tekitab väga reaktiivseid ja ohtlikke asiidvaheühendeid [317], [318]. Algselt optimeeriti reaktsiooni fenüülatsetüleeni ja jodoetaani tsükloadduktsiooniks (skeem 1 – fenüülatsetüleeni ja jodoetaani tsükloaddutsioon) (vt joonis 5).
(Üleval vasakul) Skeem seadmest, mida kasutati 3DP reaktori lisamiseks voolusüsteemi (üleval paremal), mis saadi Huisgeni tsükloadditsiooni 57 skeemi optimeeritud (alumine) skeemil fenüülatsetüleeni ja jodoetaani vahel optimeerimiseks ja mis näitab optimeeritud parameetrite reaktsiooni konversioonikiirust.
Reagentide viibeaja kontrollimise ja reaktsioonitemperatuuri tähelepaneliku jälgimise abil otse integreeritud termopaarianduri abil saab reaktsioonitingimusi kiiresti ja täpselt optimeerida minimaalse aja- ja materjalikuluga. Kiiresti tehti kindlaks, et suurimad konversioonid saadi 15-minutilise viibeaja ja 150 °C reaktsioonitemperatuuri kasutamisel. MODDE tarkvara koefitsientide graafikult on näha, et nii viibeaega kui ka reaktsioonitemperatuuri peetakse olulisteks mudelterminiteks. Sisseehitatud optimeerija käivitamine nende valitud terminite abil genereerib reaktsioonitingimuste komplekti, mis on loodud produkti piikide pindala maksimeerimiseks, vähendades samal ajal lähteaine piikide pindala. See optimeerimine andis triasooli produkti 53% konversiooni, mis vastas täpselt mudeli ennustusele 54%.
Kirjanduse põhjal, mis näitab, et vask(I)oksiid (Cu2O) võib nendes reaktsioonides toimida efektiivse katalüütilise liigina nullvalentsetel vaskpindadel, uuriti reaktori pinna eeloksüdeerimise võimet enne reaktsiooni läbiviimist voolus70,71. Seejärel viidi fenüülatsetüleeni ja jodoetaani vaheline reaktsioon uuesti läbi optimaalsetes tingimustes ja saagiseid võrreldi. Täheldati, et see preparaat suurendas lähteaine konversiooni oluliselt, mis arvutati olevat >99%. HPLC jälgimine näitas aga, et see konversioon vähendas oluliselt ülemäära pikka reaktsiooniaega umbes 90 minutini, mille järel aktiivsus näis ühtlustuvat ja saavutas "püsiseisundi". See tähelepanek viitab sellele, et katalüütilise aktiivsuse allikas saadakse pigem pinna vaskoksiidist kui nullvalentsetest vasesubstraadist. Cu-metall oksüdeerub toatemperatuuril kergesti, moodustades CuO ja Cu2O, mis ei ole enesekaitsekihid. See välistab vajaduse lisada kaaskompositsiooni jaoks abivask(II) allikat71.