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A manufatura aditiva está mudando a forma como pesquisadores e industriais projetam e fabricam dispositivos químicos para atender às suas necessidades específicas. Neste trabalho, relatamos o primeiro exemplo de um reator de fluxo formado pela técnica de laminação de chapas metálicas em estado sólido, Manufatura Aditiva Ultrassônica (UAM), com partes catalíticas e elementos sensores integrados diretamente. A tecnologia UAM não apenas supera muitas das limitações atualmente associadas à manufatura aditiva de reatores químicos, como também aumenta significativamente as capacidades desses dispositivos. Uma série de compostos de 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituídos, biologicamente importantes, foram sintetizados e otimizados com sucesso por meio de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen mediada por cobre, utilizando um sistema de química UAM. Ao aproveitar as propriedades exclusivas da UAM e do processamento em fluxo contínuo, o dispositivo é capaz de catalisar reações em andamento, fornecendo também feedback em tempo real para monitoramento e otimização da reação.
Devido às suas vantagens significativas em relação à química em larga escala, a química de fluxo é um campo importante e crescente tanto no meio acadêmico quanto no industrial, devido à sua capacidade de aumentar a seletividade e a eficiência da síntese química. Isso se estende desde a formação de moléculas orgânicas simples¹ até compostos farmacêuticos²,³ e produtos naturais⁴,⁵,⁶. Mais de 50% das reações nas indústrias de química fina e farmacêutica podem se beneficiar do uso do processamento em fluxo contínuo⁷.
Nos últimos anos, tem havido uma tendência crescente de grupos que buscam substituir vidrarias tradicionais ou equipamentos de química de fluxo por "recipientes de reação" de fabricação aditiva (FA) personalizáveis. O design iterativo, a produção rápida e as capacidades tridimensionais (3D) dessas técnicas são benéficas para aqueles que desejam personalizar seus dispositivos para um conjunto específico de reações, dispositivos ou condições. Até o momento, esse trabalho tem se concentrado quase exclusivamente no uso de técnicas de impressão 3D baseadas em polímeros, como estereolitografia (SL), modelagem por deposição fundida (FDM) e impressão a jato de tinta. A falta de robustez e capacidade desses dispositivos para realizar uma ampla gama de reações/análises químicas é um fator limitante importante para uma implementação mais ampla da FA nesse campo.
Devido ao uso crescente da química de fluxo e às propriedades favoráveis ​​associadas à manufatura aditiva, há uma necessidade de explorar técnicas mais avançadas que permitam aos usuários fabricar reatores de fluxo com capacidades químicas e analíticas aprimoradas. Essas técnicas devem permitir que os usuários escolham entre uma gama de materiais altamente robustos ou funcionais, capazes de lidar com uma ampla variedade de condições de reação, além de facilitar diversas formas de obtenção de resultados analíticos do dispositivo para permitir o monitoramento e o controle da reação.
Um processo de manufatura aditiva com potencial para desenvolver reatores químicos personalizados é a Manufatura Aditiva Ultrassônica (UAM). Essa técnica de laminação de folhas em estado sólido aplica oscilações ultrassônicas a finas lâminas metálicas para uni-las camada por camada, com aquecimento mínimo e alto grau de fluidez plástica 21, 22, 23. Diferentemente da maioria das outras tecnologias de manufatura aditiva, a UAM pode ser integrada diretamente à manufatura subtrativa, conhecida como processo de manufatura híbrida, no qual a usinagem CNC (controle numérico computadorizado) periódica in situ ou a usinagem a laser definem a forma final de uma camada de material unido 24, 25. Isso significa que o usuário não está limitado pelos problemas associados à remoção de resíduos de material bruto de pequenos canais de fluido, o que geralmente ocorre com sistemas de manufatura aditiva de pó e líquido 26, 27, 28. Essa liberdade de projeto também se estende às opções de materiais disponíveis – a UAM pode unir combinações de materiais termicamente semelhantes e diferentes em uma única etapa do processo. A escolha de combinações de materiais além do processo de fusão significa que as demandas mecânicas e químicas de aplicações específicas podem ser atendidas. melhor atendido. Além da ligação em estado sólido, outro fenômeno encontrado durante a ligação ultrassônica é o alto fluxo de materiais plásticos em temperaturas relativamente baixas29,30,31,32,33. Essa característica única da UAM pode facilitar a incorporação de elementos mecânicos/térmicos entre camadas de metal sem danos. Sensores incorporados à UAM podem facilitar a entrega de informações em tempo real do dispositivo para o usuário por meio de análises integradas.
O trabalho anterior dos autores32 demonstrou a capacidade do processo UAM de criar estruturas microfluídicas metálicas 3D com capacidades de sensoriamento integradas. Este é um dispositivo apenas para monitoramento. Este artigo apresenta o primeiro exemplo de um reator químico microfluídico fabricado por UAM; um dispositivo ativo que não apenas monitora, mas também induz a síntese química por meio de materiais catalíticos estruturalmente integrados. O dispositivo combina diversas vantagens associadas à tecnologia UAM na fabricação de dispositivos químicos 3D, tais como: a capacidade de converter projetos 3D completos diretamente de modelos de projeto auxiliado por computador (CAD) em produtos; fabricação multimaterial para combinar alta condutividade térmica e materiais catalíticos; e incorporando sensores térmicos diretamente entre os fluxos de reagentes para monitoramento e controle precisos da temperatura de reação. Para demonstrar a funcionalidade do reator, uma biblioteca de compostos de 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituídos, de importância farmacêutica, foi sintetizada por meio da cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen catalisada por cobre. Este trabalho destaca como a utilização da ciência dos materiais e do projeto auxiliado por computador pode abrir novas oportunidades e possibilidades para a química por meio de pesquisa multidisciplinar.
Todos os solventes e reagentes foram adquiridos da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ou Fischer Scientific e utilizados sem purificação prévia. Os espectros de RMN de ¹H e ¹³C, registrados a 400 MHz e 100 MHz, respectivamente, foram obtidos utilizando um espectrômetro JEOL ECS-400 de 400 MHz ou um espectrômetro Bruker Avance II de 400 MHz e CDCl₃ ou (CD₃)₂SO₄ como solvente. Todas as reações foram realizadas utilizando a plataforma de química de fluxo Uniqsis FlowSyn.
A manufatura aditiva ultra-alta (UAM) foi utilizada para fabricar todos os dispositivos deste estudo. A tecnologia foi inventada em 1999, e seus detalhes técnicos, parâmetros de operação e desenvolvimentos desde sua invenção podem ser estudados através dos seguintes materiais publicados34,35,36,37. O dispositivo (Figura 1) foi implementado utilizando um sistema UAM SonicLayer 4000® de ultra-alta potência, 9 kW (Fabrisonic, OH, EUA). Os materiais escolhidos para a fabricação do dispositivo de fluxo foram Cu-110 e Al 6061. O Cu-110 possui alto teor de cobre (mínimo de 99,9% de cobre), tornando-o um bom candidato para reações catalisadas por cobre e, portanto, é utilizado como uma “camada ativa” dentro de um microrreator. O Al 6061O é utilizado como um material “maciço”, também como camada de encapsulamento para análise; encapsulamento de componente auxiliar de liga e condição recozida combinada com a camada de Cu-110. O Al 6061O é um material que demonstrou ser altamente compatível com a UAM. processos38, 39, 40, 41 e foi testado e considerado quimicamente estável com os reagentes utilizados neste trabalho. A combinação de Al 6061 O com Cu-110 também é considerada uma combinação de materiais compatível para UAM e, portanto, um material adequado para este estudo. 38,42 Esses dispositivos estão listados na Tabela 1 abaixo.
Etapas de fabricação do reator (1) Substrato de Al 6061 (2) Fabricação do canal inferior fixado à folha de cobre (3) Incorporação de termopares entre as camadas (4) Canal superior (5) Entrada e saída (6) Reator monolítico.
A filosofia de projeto do percurso do fluido consiste em utilizar um trajeto sinuoso para aumentar a distância percorrida pelo fluido dentro do chip, mantendo o chip em um tamanho gerenciável. Esse aumento na distância é desejável para aumentar o tempo de interação catalisador/reagente e proporcionar excelentes rendimentos do produto. Os chips utilizam curvas de 90° nas extremidades do percurso reto para induzir a mistura turbulenta dentro do dispositivo⁴⁴ e aumentar o tempo de contato do fluido com a superfície (catalisador). Para aumentar ainda mais a mistura que pode ser alcançada, o projeto do reator apresenta duas entradas de reagentes combinadas na junção em Y antes de entrar na seção de mistura serpentina. A terceira entrada, que intercepta o fluxo na metade de seu percurso, está incluída no projeto de futuras sínteses de reação em múltiplas etapas.
Todos os canais possuem um perfil quadrado (sem ângulos de inclinação), resultado da fresagem CNC periódica utilizada para criar a geometria do canal. As dimensões do canal foram escolhidas para garantir uma alta vazão (para um microrreator), sendo ao mesmo tempo pequenas o suficiente para facilitar as interações superficiais (catalisadores) da maioria dos fluidos contidos. O tamanho apropriado baseia-se na experiência anterior dos autores com dispositivos metal-fluídicos para a reação. As dimensões internas do canal final foram de 750 µm x 750 µm e o volume total do reator foi de 1 ml. Um conector integrado (rosca 1/4″—28 UNF) está incluído no projeto para permitir a fácil interface do dispositivo com equipamentos comerciais de química de fluxo. O tamanho do canal é limitado pela espessura do material da folha, suas propriedades mecânicas e os parâmetros de ligação utilizados com ultrassom. Em uma largura específica para um determinado material, o material irá “ceder” para dentro do canal criado. Atualmente, não existe um modelo específico para esse cálculo, portanto, a largura máxima do canal para um determinado material e projeto é determinada experimentalmente. Neste caso, uma largura de 750 μm não causará flacidez.
O formato (quadrado) do canal é determinado utilizando-se uma fresa quadrada. O formato e o tamanho dos canais podem ser alterados por máquinas CNC utilizando diferentes ferramentas de corte para obter diferentes vazões e características. Um exemplo de criação de um canal com formato curvo utilizando a ferramenta de 125 μm pode ser encontrado no trabalho de Monaghan45. Quando a camada de folha é depositada de forma plana, a sobreposição do material da folha sobre os canais terá um acabamento plano (quadrado). Neste trabalho, para manter a simetria do canal, foi utilizado um contorno quadrado.
Durante uma pausa pré-programada na fabricação, sondas de temperatura termopares (Tipo K) são incorporadas diretamente no dispositivo entre os grupos de canais superior e inferior (Figura 1 – Etapa 3). Esses termopares podem monitorar mudanças de temperatura de −200 a 1350 °C.
O processo de deposição de metal é realizado por uma ponta UAM usando uma folha metálica de 25,4 mm de largura e 150 mícrons de espessura. Essas camadas de folha são unidas em uma série de tiras adjacentes para cobrir toda a área de construção; O tamanho do material depositado é maior que o do produto final, pois o processo subtrativo produz a forma final. A usinagem CNC é utilizada para usinar os contornos externos e internos do equipamento, resultando em um acabamento superficial do equipamento e dos canais igual aos parâmetros da ferramenta e do processo CNC selecionados (aproximadamente 1,6 μm Ra neste exemplo). Ciclos contínuos de deposição e usinagem ultrassônica de material são utilizados ao longo de todo o processo de fabricação do dispositivo para garantir a manutenção da precisão dimensional e que a peça acabada atenda aos níveis de precisão de fresamento de acabamento CNC. A largura do canal utilizada para este dispositivo é suficientemente pequena para garantir que o material da folha não ceda para dentro do canal de fluido, mantendo assim uma seção transversal quadrada. Possíveis folgas no material da folha e nos parâmetros do processo UAM foram determinadas experimentalmente por um parceiro de fabricação (Fabrisonic LLC, EUA).
Estudos demonstraram que ocorre pouca difusão de elementos na interface de ligação UAM 46, 47 sem tratamento térmico adicional, portanto, para os dispositivos deste trabalho, a camada de Cu-110 permanece distinta da camada de Al 6061 e muda abruptamente.
Instale um regulador de contrapressão (BPR) pré-calibrado de 250 psi (1724 kPa) na saída do reator e bombeie água através do reator a uma taxa de 0,1 a 1 mL min⁻¹. A pressão do reator foi monitorada usando o sensor de pressão integrado do sistema FlowSyn para verificar se o sistema conseguia manter uma pressão constante e estável. Os gradientes de temperatura potenciais ao longo do reator de fluxo foram testados identificando-se quaisquer diferenças entre os termopares embutidos no reator e aqueles embutidos na placa de aquecimento do chip FlowSyn. Isso foi feito variando-se a temperatura programável da placa de aquecimento entre 100 e 150 °C em incrementos de 25 °C e observando-se quaisquer diferenças entre as temperaturas programadas e registradas. Isso foi realizado usando um registrador de dados tc-08 (PicoTech, Cambridge, Reino Unido) e o software PicoLog correspondente.
As condições da reação de cicloadição do fenilacetileno e do iodoetano foram otimizadas (Esquema 1 - Cicloadição do fenilacetileno e do iodoetano). Essa otimização foi realizada por meio de um planejamento fatorial completo de experimentos (DOE), utilizando temperatura e tempo de residência como parâmetros variáveis, enquanto a proporção alquino:azida foi mantida constante em 1:2.
Soluções separadas de azida de sódio (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), iodoetano (0,25 M, DMF) e fenilacetileno (0,125 M, DMF) foram preparadas. Uma alíquota de 1,5 mL de cada solução foi misturada e bombeada através do reator na vazão e temperatura desejadas. A resposta do modelo foi considerada como a razão entre a área do pico do produto triazol e a área do pico do fenilacetileno inicial, determinada por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Para consistência da análise, todas as reações foram amostradas imediatamente após a saída da mistura reacional do reator. As faixas de parâmetros selecionadas para otimização são mostradas na Tabela 2.
Todas as amostras foram analisadas utilizando um sistema HPLC Chromaster (VWR, PA, EUA) composto por uma bomba quaternária, forno de coluna, detector UV de comprimento de onda variável e amostrador automático. A coluna utilizada foi uma Equivalence 5 C18 (VWR, PA, EUA), com dimensões de 4,6 × 100 mm e tamanho de partícula de 5 µm, mantida a 40 °C. O solvente utilizado foi uma mistura isocrática de metanol:água (50:50) com uma vazão de 1,5 mL/min. O volume de injeção foi de 5 µL e o comprimento de onda do detector foi de 254 nm. A porcentagem da área do pico para a amostra DOE foi calculada a partir das áreas dos picos dos produtos alquino e triazol residuais. A injeção do material de partida permite a identificação dos picos relevantes.
A integração dos dados de análise do reator com o software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suécia) permitiu uma análise completa das tendências dos resultados e a determinação das condições de reação ideais para essa cicloadição. A execução do otimizador integrado e a seleção de todos os termos importantes do modelo resultam em um conjunto de condições de reação projetadas para maximizar a área do pico do produto e, ao mesmo tempo, reduzir a área do pico do acetileno, o material de partida.
A oxidação do cobre superficial dentro da câmara de reação catalítica foi realizada utilizando uma solução de peróxido de hidrogênio (36%) que fluía através da câmara de reação (vazão = 0,4 mL min-1, tempo de residência = 2,5 min) antes da síntese de cada biblioteca de compostos triazólicos.
Uma vez identificado um conjunto ideal de condições, estas foram aplicadas a uma variedade de derivados de acetileno e haloalcano para permitir a compilação de uma pequena biblioteca de síntese, estabelecendo assim a capacidade de aplicar estas condições a uma gama mais ampla de reagentes potenciais (Figura 1).2).
Prepare soluções separadas de azida de sódio (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), haloalcanos (0,25 M, DMF) e alcinos (0,125 M, DMF). Alíquotas de 3 mL de cada solução foram misturadas e bombeadas através do reator a 75 µL.min⁻¹ e 150 °C. O volume total foi coletado em um frasco e diluído com 10 mL de acetato de etila. A solução da amostra foi lavada com 3 × 10 mL de água. As fases aquosas foram combinadas e extraídas com 10 mL de acetato de etila; as fases orgânicas foram então combinadas, lavadas com 3 × 10 mL de salmoura, secas sobre MgSO₄ e filtradas, e o solvente foi removido sob vácuo. As amostras foram purificadas por cromatografia em coluna de sílica gel usando acetato de etila antes da análise por uma combinação de HPLC, RMN ¹H, RMN ¹³C e espectrometria de massas de alta resolução (HR-MS).
Todos os espectros foram adquiridos utilizando um espectrômetro de massas de alta resolução Thermofischer Orbitrap com ionização por electrospray (ESI) como fonte de ionização. Todas as amostras foram preparadas utilizando acetonitrila como solvente.
A análise por cromatografia em camada fina (CCF) foi realizada em placas de sílica com suporte de alumínio. As placas foram visualizadas por luz UV (254 nm) ou por coloração com vanilina e aquecimento.
Todas as amostras foram analisadas utilizando um sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado com um amostrador automático, forno de coluna, bomba binária e detector de comprimento de onda único. A coluna utilizada foi uma ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escócia).
As injeções (5 µL) foram feitas diretamente da mistura de reação bruta diluída (diluição 1:10) e analisadas com água:metanol (50:50 ou 70:30), exceto para algumas amostras que utilizaram o sistema de solvente 70:30 (indicado por um asterisco) a uma vazão de 1,5 mL/min. A coluna foi mantida a 40 °C. O comprimento de onda do detector é de 254 nm.
A porcentagem da área do pico da amostra foi calculada a partir da área do pico do alquino residual; somente o produto triazol e a injeção do material de partida permitiram a identificação dos picos relevantes.
Todas as amostras foram analisadas utilizando um espectrômetro de emissão óptica com plasma indutivamente acoplado (ICP-OES) Thermo iCAP 6000. Todos os padrões de calibração foram preparados utilizando uma solução padrão de Cu a 1000 ppm em ácido nítrico a 2% (SPEX Certi Prep). Todos os padrões foram preparados em solução de DMF a 5% e HNO3 a 2%, e todas as amostras foram diluídas 20 vezes na solução de amostra em DMF-HNO3.
A UAM utiliza soldagem ultrassônica de metais como técnica de ligação para o material de folha metálica usado na construção do conjunto final. A soldagem ultrassônica de metais utiliza uma ferramenta metálica vibratória (chamada de sonda ou sonda ultrassônica) para aplicar pressão na camada de folha/camada previamente consolidada a ser unida, enquanto vibra o material. Para operação contínua, a sonda é cilíndrica e rola sobre a superfície do material, unindo toda a área. Quando pressão e vibração são aplicadas, os óxidos na superfície do material podem rachar. Pressão e vibração contínuas podem causar o colapso das asperezas do material. O contato íntimo com o calor e a pressão induzidos localmente leva então à ligação em estado sólido nas interfaces do material; Também pode auxiliar na adesão por meio de alterações na energia superficial48. A natureza do mecanismo de ligação supera muitos dos problemas associados à temperatura de fusão variável e aos efeitos residuais de alta temperatura mencionados em outras técnicas de manufatura aditiva. Isso permite a ligação direta (ou seja, sem modificação da superfície, cargas ou adesivos) de múltiplas camadas de materiais diferentes em uma única estrutura consolidada.
Um segundo fator favorável para a UAM é o alto grau de fluxo plástico observado em materiais metálicos, mesmo em baixas temperaturas, ou seja, bem abaixo do ponto de fusão desses materiais. A combinação de oscilação ultrassônica e pressão induz altos níveis de migração local de contornos de grão e recristalização sem o grande aumento de temperatura tradicionalmente associado a materiais maciços. Durante a construção do conjunto final, esse fenômeno pode ser explorado para incorporar componentes ativos e passivos entre camadas de folha metálica, camada por camada. Elementos como fibras ópticas⁴⁹, reforços⁴⁶, componentes eletrônicos⁵⁰ e termopares (este trabalho) foram incorporados com sucesso em estruturas de UAM para criar conjuntos compósitos ativos e passivos.
Neste trabalho, foram utilizadas as diferentes possibilidades de ligação e intercalação de materiais da UAM para criar o microrreator catalítico definitivo para monitoramento de temperatura.
Comparada com o paládio (Pd) e outros catalisadores metálicos comumente usados, a catálise com Cu apresenta diversas vantagens: (i) Economicamente, o Cu é menos dispendioso do que muitos outros metais usados ​​em catálise e, portanto, é uma opção atraente para a indústria de processamento químico; (ii) A gama de reações de acoplamento cruzado catalisadas por Cu está aumentando e parece ser, de certa forma, complementar às metodologias baseadas em Pd;51,52,53 (iii) As reações catalisadas por Cu funcionam bem na ausência de outros ligantes. Esses ligantes são frequentemente estruturalmente simples e baratos, se desejado, enquanto os usados ​​na química do Pd são frequentemente complexos, caros e sensíveis ao ar; (iv) O Cu é especialmente conhecido por sua capacidade de se ligar a alcinos em síntese, por exemplo, no acoplamento de Sonogashira catalisado por bimetálicos e na cicloadição com azidas (química de clique); (v) O Cu também é capaz de promover a arilação de vários nucleófilos em reações do tipo Ullmann.
Exemplos de heterogeneização de todas essas reações foram demonstrados recentemente na presença de Cu(0). Isso se deve em grande parte à indústria farmacêutica e ao crescente foco na recuperação e reutilização de catalisadores metálicos55,56.
Pioneirada por Huisgen na década de 196057, a reação de cicloadição 1,3-dipolar entre acetileno e azida para 1,2,3-triazol é considerada uma reação de demonstração sinérgica. Os fragmentos de 1,2,3-triazol resultantes são de particular interesse como farmacóforo no campo da descoberta de fármacos devido às suas aplicações biológicas e uso em vários agentes terapêuticos 58 .
Essa reação voltou a ganhar destaque quando Sharpless e outros introduziram o conceito de “química de clique”59. O termo “química de clique” é usado para descrever um conjunto robusto, confiável e seletivo de reações para a síntese rápida de novos compostos e bibliotecas combinatórias via ligação de heteroátomos (CXC)60. O apelo sintético dessas reações deriva de seus altos rendimentos associados, condições de reação simples, resistência ao oxigênio e à água e separação simples do produto61.
A cicloadição clássica de Huisgen 1,3-dipolar não pertence à categoria de “química de clique”. No entanto, Medal e Sharpless demonstraram que este evento de acoplamento azida-alquino sofre uma aceleração significativa da taxa na presença de Cu(I) em comparação com a cicloadição 1,3-dipolar não catalisada. Este mecanismo de reação aprimorado não requer grupos protetores ou condições de reação drásticas e produz conversão e seletividade quase completas para 1,4-dissubstituídos 1,2,3-triazóis (anti-1,2,3-triazol) em uma escala de tempo (Figura 3).
Resultados isométricos de cicloadições de Huisgen convencionais e catalisadas por cobre. As cicloadições de Huisgen catalisadas por Cu(I) produzem apenas 1,4-dissubstituídos 1,2,3-triazóis, enquanto as cicloadições de Huisgen induzidas termicamente produzem tipicamente 1,4- e 1,5-triazóis, uma mistura 1:1 de estereoisômeros de azóis.
A maioria dos protocolos envolve a redução de fontes estáveis ​​de Cu(II), como a redução de CuSO4 ou a co-combinação de espécies Cu(II)/Cu(0) com sais de sódio. Comparado com outras reações catalisadas por metais, o uso de Cu(I) tem as grandes vantagens de ser barato e fácil de manusear.
Estudos cinéticos e de marcação isotópica realizados por Worrell et al. 65 mostraram que, no caso de alcinos terminais, dois equivalentes de cobre estão envolvidos na ativação da reatividade de cada molécula em relação à azida. O mecanismo proposto procede através de um anel metálico de cobre de seis membros formado pela coordenação da azida ao acetileto de cobre com ligação σ, com o cobre ligado por ligação π atuando como um ligante doador estável. Derivados de triazolilcobre são formados por contração do anel, seguida de decomposição de prótons para fornecer produtos triazólicos e fechar o ciclo catalítico.
Embora os benefícios dos dispositivos de química de fluxo estejam bem documentados, existe o desejo de integrar ferramentas analíticas nesses sistemas para monitoramento de processo em linha e in situ66,67. A UAM provou ser um método adequado para projetar e produzir reatores de fluxo 3D altamente complexos feitos de materiais cataliticamente ativos e termicamente condutores com elementos sensores diretamente incorporados (Figura 4).
Reator de fluxo de alumínio-cobre fabricado por manufatura aditiva ultrassônica (UAM) com estrutura complexa de canais internos, termopares embutidos e câmara de reação catalítica. Para visualizar os caminhos internos do fluido, um protótipo transparente fabricado por estereolitografia também é apresentado.
Para garantir que os reatores sejam fabricados para futuras reações orgânicas, os solventes precisam ser aquecidos com segurança acima do ponto de ebulição; eles são testados quanto à pressão e temperatura. O teste de pressão mostrou que o sistema mantém uma pressão estável e constante mesmo com um aumento na pressão do sistema (1,7 MPa). O teste hidrostático foi realizado à temperatura ambiente usando H₂O como fluido.
A conexão do termopar embutido (Figura 1) ao registrador de dados de temperatura mostrou que o termopar estava 6 °C (± 1 °C) mais frio do que a temperatura programada no sistema FlowSyn. Normalmente, um aumento de 10 °C na temperatura resulta na duplicação da taxa de reação; portanto, uma diferença de temperatura de apenas alguns graus pode alterar significativamente a taxa de reação. Essa diferença se deve à perda de temperatura em todo o corpo do reator devido à alta difusividade térmica dos materiais utilizados no processo de fabricação. Essa deriva térmica é consistente e, portanto, pode ser considerada na configuração do equipamento para garantir que temperaturas precisas sejam atingidas e medidas durante a reação. Assim, essa ferramenta de monitoramento online facilita o controle preciso da temperatura de reação e permite uma otimização de processo mais precisa e o desenvolvimento de condições ideais. Esses sensores também podem ser usados ​​para identificar exotermias de reação e prevenir reações descontroladas em sistemas de grande escala.
O reator apresentado neste trabalho é o primeiro exemplo da aplicação da tecnologia UAM à fabricação de reatores químicos e aborda diversas limitações importantes atualmente associadas à AM/impressão 3D desses dispositivos, tais como: (i) superação dos problemas relatados relacionados ao processamento de ligas de cobre ou alumínio; (ii) resolução aprimorada do canal interno em comparação com técnicas de fusão em leito de pó (PBF), como a fusão seletiva a laser (SLM)25,69; (iii) fluxo de material deficiente e textura de superfície rugosa26; (iv) temperatura de processamento reduzida, o que facilita a ligação direta de sensores, o que não é possível na tecnologia de leito de pó; (v) superação das propriedades mecânicas deficientes e da sensibilidade dos componentes à base de polímeros a uma variedade de solventes orgânicos comuns17,19.
A funcionalidade do reator foi demonstrada por uma série de reações de cicloadição de azida de alquino catalisadas por cobre em condições de fluxo contínuo (Fig. 2). O reator de cobre impresso por ultrassom detalhado na Figura 4 foi integrado a um sistema de fluxo comercial e usado para sintetizar uma biblioteca de azidas de vários 1,4-dissubstituídos 1,2,3-triazóis por meio da reação controlada por temperatura de acetileno e haletos de grupos alquila na presença de cloreto de sódio (Figura 3). O uso de uma abordagem de fluxo contínuo mitiga as preocupações de segurança que podem surgir em processos em batelada, uma vez que essa reação produz intermediários de azida altamente reativos e perigosos [317], [318]. Inicialmente, a reação foi otimizada para a cicloadição de fenilacetileno e iodoetano (Esquema 1 – Cicloadição de fenilacetileno e iodoetano) (ver Figura 5).
(Canto superior esquerdo) Esquema da configuração usada para incorporar o reator 3DP no sistema de fluxo (canto superior direito) obtido no esquema otimizado (embaixo) do esquema de cicloadição de Huisgen 57 entre fenilacetileno e iodoetano para otimização e mostrando os parâmetros otimizados da taxa de conversão da reação.
Controlando o tempo de residência dos reagentes na parte catalítica do reator e monitorando de perto a temperatura da reação com uma sonda termopar integrada, as condições de reação podem ser otimizadas de forma rápida e precisa, com consumo mínimo de tempo e material. Constatou-se rapidamente que as maiores conversões foram obtidas com um tempo de residência de 15 minutos e uma temperatura de reação de 150 °C. A partir do gráfico de coeficientes do software MODDE, observa-se que tanto o tempo de residência quanto a temperatura de reação são considerados termos importantes do modelo. A execução do otimizador integrado, utilizando esses termos selecionados, gera um conjunto de condições de reação projetadas para maximizar as áreas dos picos do produto e, ao mesmo tempo, reduzir as áreas dos picos do material de partida. Essa otimização resultou em uma conversão de 53% do produto triazol, valor que correspondeu de perto à previsão do modelo de 54%.
Com base na literatura que demonstra que o óxido de cobre(I) (Cu2O) pode atuar como uma espécie catalítica eficaz em superfícies de cobre zero-valente nessas reações, investigou-se a possibilidade de pré-oxidar a superfície do reator antes da realização da reação em fluxo contínuo70,71. A reação entre fenilacetileno e iodoetano foi então realizada novamente sob condições otimizadas e os rendimentos foram comparados. Observou-se que essa preparação resultou em um aumento significativo na conversão do material de partida, que foi calculada em >99%. No entanto, o monitoramento por HPLC mostrou que essa conversão reduziu significativamente o tempo de reação excessivamente prolongado para aproximadamente 90 minutos, momento em que a atividade pareceu se estabilizar e atingir um “estado estacionário”. Essa observação sugere que a fonte de atividade catalítica é obtida do óxido de cobre superficial, e não do substrato de cobre zero-valente. O metal Cu é facilmente oxidado à temperatura ambiente para formar CuO e Cu2O, que não constituem camadas autoprotetoras. Isso elimina a necessidade de adicionar uma fonte auxiliar de cobre(II) para a co-composição71.