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A manufatura aditiva está mudando a maneira como pesquisadores e industriais projetam e fabricam dispositivos químicos para atender às suas necessidades específicas. Neste trabalho, relatamos o primeiro exemplo de um reator de fluxo formado pela técnica de laminação de chapas metálicas em estado sólido, Manufatura Aditiva Ultrassônica (UAM), com peças catalíticas e elementos sensores diretamente integrados. A tecnologia UAM não apenas supera muitas das limitações atualmente associadas à manufatura aditiva de reatores químicos, mas também aumenta significativamente as capacidades de tais dispositivos. Uma série de compostos 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituídos biologicamente importantes foram sintetizados e otimizados com sucesso por uma reação de cicloadição 1,3-dipolar Huisgen mediada por Cu usando uma configuração química UAM. Ao aproveitar as propriedades exclusivas do UAM e do processamento de fluxo contínuo, o dispositivo é capaz de catalisar reações em andamento, ao mesmo tempo em que fornece feedback em tempo real para monitoramento e otimização da reação.
Devido às suas vantagens significativas em relação à sua contraparte em massa, a química de fluxo é um campo importante e em crescimento tanto no meio acadêmico quanto no industrial, devido à sua capacidade de aumentar a seletividade e a eficiência da síntese química. Isso abrange desde a formação de moléculas orgânicas simples1 até compostos farmacêuticos2,3 e produtos naturais4,5,6. Mais de 50% das reações nas indústrias química fina e farmacêutica podem se beneficiar do uso do processamento em fluxo contínuo7.
Nos últimos anos, tem havido uma tendência crescente de grupos que buscam substituir equipamentos tradicionais de vidraria ou química de fluxo por “recipientes de reação” de química de manufatura aditiva (AM) personalizáveis8. O design iterativo, a produção rápida e os recursos tridimensionais (3D) dessas técnicas são benéficos para aqueles que desejam personalizar seus dispositivos para um conjunto específico de reações, dispositivos ou condições. Até o momento, este trabalho se concentrou quase exclusivamente no uso de técnicas de impressão 3D baseadas em polímeros, como estereolitografia (SL)9,10,11, modelagem por deposição fundida (FDM)8,12,13,14 e impressão a jato de tinta7, 15, 16. A falta de robustez e capacidade de tais dispositivos para executar uma ampla gama de reações/análises químicas17, 18, 19, 20 é um grande fator limitante para uma implementação mais ampla da AM neste campo17, 18, 19, 20.
Devido ao uso crescente da química de fluxo e às propriedades favoráveis ​​associadas à AM, há uma necessidade de explorar técnicas mais avançadas que permitam aos usuários fabricar recipientes de reação de fluxo com capacidades químicas e analíticas aprimoradas. Essas técnicas devem permitir que os usuários escolham entre uma variedade de materiais altamente robustos ou funcionais, capazes de lidar com uma ampla gama de condições de reação, ao mesmo tempo em que facilitam várias formas de saída analítica do dispositivo para permitir o monitoramento e o controle da reação.
Um processo de manufatura aditiva que tem o potencial de desenvolver reatores químicos personalizados é a Manufatura Aditiva Ultrassônica (UAM). Essa técnica de laminação de chapas em estado sólido aplica oscilações ultrassônicas a finas folhas metálicas para uni-las camada por camada com aquecimento mínimo em massa e um alto grau de fluxo plástico 21 , 22 , 23 . Ao contrário da maioria das outras tecnologias de AM, a UAM pode ser integrada diretamente à manufatura subtrativa, conhecida como processo de manufatura híbrido, no qual a fresagem por controle numérico computadorizado periódico (CNC) in-situ ou a usinagem a laser definem a forma líquida de uma camada de material ligado 24 , 25 . Isso significa que o usuário não é limitado pelos problemas associados à remoção de material de construção bruto residual de pequenos canais de fluido, o que geralmente é o caso com sistemas de AM em pó e líquido 26, 27, 28 . Essa liberdade de projeto também se estende às opções de materiais disponíveis - a UAM pode unir combinações de materiais termicamente semelhantes e diferentes em uma única etapa do processo. A escolha de combinações de materiais além do processo de fusão significa que as demandas mecânicas e químicas de as aplicações podem ser melhor atendidas. Além da ligação em estado sólido, outro fenômeno encontrado durante a ligação ultrassônica é o alto fluxo de materiais plásticos em temperaturas relativamente baixas29,30,31,32,33. Esse recurso exclusivo do UAM pode facilitar a incorporação de elementos mecânicos/térmicos entre camadas de metal sem danos. Os sensores incorporados ao UAM podem facilitar a entrega de informações em tempo real do dispositivo ao usuário por meio de análises integradas.
O trabalho anterior dos autores32 demonstrou a capacidade do processo UAM de criar estruturas microfluídicas metálicas 3D com capacidades de detecção integradas. Este é um dispositivo apenas de monitoramento. Este artigo apresenta o primeiro exemplo de um reator químico microfluídico fabricado por UAM; um dispositivo ativo que não apenas monitora, mas também induz a síntese química por meio de materiais catalisadores estruturalmente integrados. O dispositivo combina várias vantagens associadas à tecnologia UAM na fabricação de dispositivos químicos 3D, como: a capacidade de converter projetos 3D completos diretamente de modelos de projeto auxiliado por computador (CAD) em produtos; fabricação multimaterial para combinar alta condutividade térmica e materiais catalíticos; e incorporação de sensores térmicos diretamente entre fluxos de reagentes para monitoramento e controle precisos da temperatura da reação. Para demonstrar a funcionalidade do reator, uma biblioteca de compostos 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituídos farmaceuticamente importantes foi sintetizada pela cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen catalisada por cobre. Este trabalho destaca como a utilização da ciência dos materiais e do projeto auxiliado por computador pode abrir novas oportunidades e possibilidades para a química por meio de pesquisa multidisciplinar.
Todos os solventes e reagentes foram adquiridos da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ou Fischer Scientific e foram usados ​​sem purificação prévia. Os espectros de RMN de 1H e 13C registrados a 400 MHz e 100 MHz, respectivamente, foram obtidos usando um espectrômetro JEOL ECS-400 de 400 MHz ou um espectrômetro Bruker Avance II de 400 MHz e CDCl3 ou (CD3)2SO como solvente. Todas as reações foram realizadas usando a plataforma de química de fluxo Uniqsis FlowSyn.
UAM foi usado para fabricar todos os dispositivos neste estudo. A tecnologia foi inventada em 1999, e seus detalhes técnicos, parâmetros operacionais e desenvolvimentos desde sua invenção podem ser estudados por meio dos seguintes materiais publicados34,35,36,37. O dispositivo (Figura 1) foi implementado usando um sistema UAM SonicLayer 4000® de ultra-alta potência de 9 kW (Fabrisonic, OH, EUA). Os materiais escolhidos para a fabricação do dispositivo de fluxo foram Cu-110 e Al 6061. O Cu-110 possui alto teor de cobre (mínimo de 99,9% de cobre), tornando-o um bom candidato para reações catalisadas por cobre e, portanto, é usado como uma "camada ativa" em um microrreator. O Al 6061 O é usado como um material "a granel", também como camada de incorporação usada para análise; incorporação de componentes auxiliares de liga e condição recozida combinada com a camada de Cu-110. O Al 6061 O é um material que demonstrou ser altamente compatível com Os processos UAM38, 39, 40 e 41 foram testados e considerados quimicamente estáveis ​​com os reagentes utilizados neste trabalho. A combinação de Al 6061 O com Cu-110 também é considerada uma combinação de materiais compatível para UAM e, portanto, adequada para este estudo.38,42 Esses dispositivos estão listados na Tabela 1 abaixo.
Etapas de fabricação do reator (1) Substrato Al 6061 (2) Fabricação do canal inferior definido em folha de cobre (3) Incorporação de termopares entre camadas (4) Canal superior (5) Entrada e saída (6) Reator monolítico.
A filosofia de design do caminho do fluido é usar um caminho convoluto para aumentar a distância que o fluido percorre dentro do chip, mantendo o chip em um tamanho administrável. Esse aumento na distância é desejável para aumentar o tempo de interação catalisador/reagente e fornecer excelentes rendimentos do produto. Os chips usam curvas de 90° nas extremidades do caminho reto para induzir uma mistura turbulenta dentro do dispositivo44 e aumentar o tempo de contato do fluido com a superfície (catalisador). Para aumentar ainda mais a mistura que pode ser alcançada, o projeto do reator apresenta duas entradas de reagente combinadas na junção Y antes de entrar na seção de mistura serpentina. A terceira entrada, que intercepta o fluxo na metade de sua residência, está incluída no projeto de futuras sínteses de reações em várias etapas.
Todos os canais têm um perfil quadrado (sem ângulos de inclinação), o resultado da fresagem CNC periódica usada para criar a geometria do canal. As dimensões do canal são escolhidas para garantir uma saída de alto volume (para um microrreator), sendo ao mesmo tempo pequenas o suficiente para facilitar as interações de superfície (catalisadores) para a maioria dos fluidos contidos. O tamanho apropriado é baseado na experiência anterior dos autores com dispositivos metal-fluídicos para a reação. As dimensões internas do canal final foram 750 µm x 750 µm e o volume total do reator foi de 1 ml. Um conector integrado (rosca de 1/4″—28 UNF) está incluído no projeto para permitir a interface simples do dispositivo com equipamentos comerciais de química de fluxo. O tamanho do canal é limitado pela espessura do material da folha, suas propriedades mecânicas e os parâmetros de ligação usados ​​com ultrassom. Em uma largura específica para um determinado material, o material "cederá" no canal criado. Atualmente, não há um modelo específico para este cálculo, portanto, a largura máxima do canal para um determinado material e projeto é determinada experimentalmente; neste caso, uma largura de 750 μm não causará flacidez.
O formato (quadrado) do canal é determinado usando um cortador quadrado. O formato e o tamanho dos canais podem ser alterados por máquinas CNC usando diferentes ferramentas de corte para obter diferentes taxas de fluxo e características. Um exemplo de criação de um canal de formato curvo usando a ferramenta de 125 μm pode ser encontrado no trabalho de Monaghan45. Quando a camada de folha metálica é depositada de forma plana, a sobreposição de material de folha metálica sobre os canais terá um acabamento plano (quadrado). Neste trabalho, para manter a simetria do canal, um contorno quadrado foi usado.
Durante uma pausa pré-programada na fabricação, sondas de temperatura de termopar (Tipo K) são incorporadas diretamente no dispositivo, entre os grupos de canais superior e inferior (Figura 1 – Estágio 3). Esses termopares podem monitorar mudanças de temperatura de -200 a 1350 °C.
O processo de deposição de metal é realizado por uma corneta UAM usando uma folha de metal de 25,4 mm de largura e 150 mícrons de espessura. Essas camadas de folha são unidas em uma série de tiras adjacentes para cobrir toda a área de construção; o tamanho do material depositado é maior que o produto final, pois o processo subtrativo produz a forma líquida final. A usinagem CNC é usada para usinar os contornos externos e internos do equipamento, resultando em um acabamento de superfície do equipamento e dos canais igual à ferramenta selecionada e aos parâmetros do processo CNC (aproximadamente 1,6 μm Ra neste exemplo). Ciclos contínuos de deposição e usinagem de material ultrassônico são usados ​​durante todo o processo de fabricação do dispositivo para garantir que a precisão dimensional seja mantida e que a peça acabada atenda aos níveis de precisão de fresamento de acabamento CNC. A largura do canal usada para este dispositivo é pequena o suficiente para garantir que o material da folha não "caia" no canal de fluido, de modo que o canal mantenha uma seção transversal quadrada. Possíveis lacunas no material da folha e nos parâmetros do processo UAM foram determinados experimentalmente por um parceiro de fabricação (Fabrisonic LLC, EUA).
Estudos mostraram que pouca difusão elementar ocorre na interface de ligação UAM 46, 47 sem tratamento térmico adicional, portanto, para os dispositivos neste trabalho, a camada Cu-110 permanece distinta da camada Al 6061 e muda abruptamente.
Instale um regulador de contrapressão (BPR) pré-calibrado de 250 psi (1724 kPa) na saída do reator e bombeie água através do reator a uma taxa de 0,1 a 1 mL min-1. A pressão do reator foi monitorada usando o sensor de pressão do sistema integrado FlowSyn para verificar se o sistema poderia manter uma pressão constante e estável. Os gradientes potenciais de temperatura através do reator de fluxo foram testados identificando quaisquer diferenças entre os termopares embutidos no reator e aqueles embutidos na placa de aquecimento do chip FlowSyn. Isso é obtido variando a temperatura da placa de aquecimento programável entre 100 e 150 °C em incrementos de 25 °C e anotando quaisquer diferenças entre as temperaturas programadas e registradas. Isso foi obtido usando um registrador de dados tc-08 (PicoTech, Cambridge, Reino Unido) e o software PicoLog que o acompanha.
As condições de reação de cicloadição de fenilacetileno e iodoetano foram otimizadas (Esquema 1 - Cicloadição de fenilacetileno e iodoetano Esquema 1 - Cicloadição de fenilacetileno e iodoetano). Essa otimização foi realizada por uma abordagem de planejamento fatorial completo de experimentos (DOE), usando temperatura e tempo de residência como parâmetros variáveis, enquanto a razão alcino:azida era fixada em 1:2.
Soluções separadas de azida de sódio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetano (0,25 M, DMF) e fenilacetileno (0,125 M, DMF) foram preparadas. Uma alíquota de 1,5 mL de cada solução foi misturada e bombeada através do reator na vazão e temperatura desejadas. A resposta do modelo foi tomada como a razão da área do pico do produto triazol para o material de partida fenilacetileno e determinada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Para consistência da análise, todas as reações foram amostradas logo após a mistura de reação deixar o reator. As faixas de parâmetros selecionadas para otimização são mostradas na Tabela 2.
Todas as amostras foram analisadas usando um sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, EUA) consistindo de uma bomba quaternária, forno de coluna, detector UV de comprimento de onda variável e amostrador automático. A coluna era uma Equivalence 5 C18 (VWR, PA, EUA), medindo 4,6 × 100 mm, tamanho de partícula de 5 µm, mantida a 40 °C. O solvente era metanol:água isocrático 50:50 a uma vazão de 1,5 mL.min-1. O volume de injeção foi de 5 µL e o comprimento de onda do detector foi de 254 nm. A % da área do pico para a amostra DOE foi calculada a partir das áreas dos picos dos produtos residuais de alcino e triazol apenas. A injeção do material de partida permite a identificação de picos relevantes.
O acoplamento da saída da análise do reator ao software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suécia) permitiu uma análise completa das tendências dos resultados e a determinação das condições ideais de reação para essa cicloadição. A execução do otimizador integrado e a seleção de todos os termos importantes do modelo produzem um conjunto de condições de reação projetadas para maximizar a área do pico do produto e, ao mesmo tempo, reduzir a área do pico do material de partida acetileno.
A oxidação do cobre da superfície dentro da câmara de reação catalítica foi obtida usando uma solução de peróxido de hidrogênio (36%) fluindo através da câmara de reação (vazão = 0,4 mL min-1, tempo de residência = 2,5 min) antes da síntese de cada biblioteca de compostos triazólicos.
Uma vez identificado um conjunto ótimo de condições, elas foram aplicadas a uma gama de derivados de acetileno e haloalcano para permitir a compilação de uma pequena síntese de biblioteca, estabelecendo assim a capacidade de aplicar essas condições a uma gama mais ampla de reagentes potenciais (Figura 1).2).
Preparar soluções separadas de azida de sódio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcanos (0,25 M, DMF) e alcinos (0,125 M, DMF). Alíquotas de 3 mL de cada solução foram misturadas e bombeadas através do reator a 75 µL.min-1 e 150 °C. O volume total foi coletado em um frasco e diluído com 10 mL de acetato de etila. A solução da amostra foi lavada com 3 × 10 mL de água. As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com 10 mL de acetato de etila; as camadas orgânicas foram então combinadas, lavadas com 3 x 10 mL de salmoura, secas sobre MgSO4 e filtradas, então o solvente foi removido sob vácuo. As amostras foram purificadas por cromatografia em coluna em gel de sílica usando acetato de etila antes da análise por uma combinação de HPLC, 1H NMR, 13C NMR e espectrometria de massa de alta resolução (HR-MS).
Todos os espectros foram adquiridos usando um espectrômetro de massas de resolução Thermofischer Precision Orbitrap com ESI como fonte de ionização. Todas as amostras foram preparadas usando acetonitrila como solvente.
A análise de TLC foi realizada em placas de sílica revestidas de alumínio. As placas foram visualizadas por luz UV (254 nm) ou coloração com vanilina e aquecimento.
Todas as amostras foram analisadas usando um sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado com um amostrador automático, bomba binária de forno de coluna e detector de comprimento de onda único. A coluna usada foi uma ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escócia).
As injeções (5 µL) foram feitas diretamente da mistura de reação bruta diluída (diluição 1:10) e analisadas com água:metanol (50:50 ou 70:30), exceto para algumas amostras usando o sistema de solvente 70:30 (denotado como um número de estrela) a uma vazão de 1,5 mL/min. A coluna foi mantida a 40 °C. O comprimento de onda do detector é 254 nm.
A % área do pico da amostra foi calculada a partir da área do pico do alcino residual, apenas do produto triazol, e a injeção do material de partida permitiu a identificação dos picos relevantes.
Todas as amostras foram analisadas usando um Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Todos os padrões de calibração foram preparados usando uma solução padrão de 1000 ppm de Cu em 2% de ácido nítrico (SPEX Certi Prep). Todos os padrões foram preparados em solução de 5% de DMF e 2% de HNO3, e todas as amostras foram diluídas 20 vezes na solução de amostra de DMF-HNO3.
A UAM utiliza soldagem ultrassônica de metal como uma técnica de colagem para o material de folha metálica usado para construir a montagem final. A soldagem ultrassônica de metal utiliza uma ferramenta metálica vibratória (chamada de corneta ou corneta ultrassônica) para aplicar pressão à camada de folha/camada previamente consolidada a ser colada enquanto vibra o material. Para operação contínua, o sonotrodo é cilíndrico e rola sobre a superfície do material, colando toda a área. Quando pressão e vibração são aplicadas, os óxidos na superfície do material podem rachar. Pressão e vibração contínuas podem fazer com que as asperezas do material colapsem 36 . O contato íntimo com calor e pressão induzidos localmente leva à colagem de estado sólido nas interfaces do material; também pode auxiliar na adesão por meio de mudanças na energia da superfície48. A natureza do mecanismo de ligação supera muitos dos problemas associados à temperatura de fusão variável e aos efeitos posteriores de alta temperatura mencionados em outras técnicas de manufatura aditiva. Isso permite a ligação direta (ou seja, sem modificação de superfície, enchimentos ou adesivos) de múltiplas camadas de materiais diferentes em uma única estrutura consolidada.
Um segundo fator favorável para UAM é o alto grau de fluxo plástico observado em materiais metálicos, mesmo em baixas temperaturas, ou seja, bem abaixo do ponto de fusão dos materiais metálicos. A combinação de oscilação ultrassônica e pressão induz altos níveis de migração local de contorno de grão e recristalização sem o grande aumento de temperatura tradicionalmente associado a materiais a granel. Durante a construção do conjunto final, esse fenômeno pode ser explorado para incorporar componentes ativos e passivos entre camadas de folha metálica, camada por camada. Elementos como fibras ópticas 49, reforços 46, eletrônicos 50 e termopares (este trabalho) foram incorporados com sucesso em estruturas de UAM para criar conjuntos compostos ativos e passivos.
Neste trabalho, as diferentes possibilidades de ligação e intercalação de materiais do UAM foram usadas para criar o melhor microrreator de monitoramento de temperatura catalítica.
Comparado com paládio (Pd) e outros catalisadores metálicos comumente usados, a catálise de Cu tem várias vantagens: (i) Economicamente, o Cu é menos caro do que muitos outros metais usados ​​em catálise e, portanto, é uma opção atraente para a indústria de processamento químico (ii) A gama de reações de acoplamento cruzado catalisadas por Cu está aumentando e parece ser um pouco complementar às metodologias baseadas em Pd51,52,53 (iii) As reações catalisadas por Cu funcionam bem na ausência de outros ligantes. Esses ligantes geralmente são estruturalmente simples e baratos, se desejado, enquanto aqueles usados ​​na química de Pd são geralmente complexos, caros e sensíveis ao ar (iv) Cu, especialmente conhecido por sua capacidade de ligar alcinos na síntese, por exemplo, acoplamento de Sonogashira catalisado por bimetálico e cicloadição com azidas (química de clique) (v) O Cu também é capaz de promover a arilação de vários nucleófilos em reações do tipo Ullmann.
Exemplos de heterogeneização de todas essas reações foram recentemente demonstrados na presença de Cu(0). Isso se deve em grande parte à indústria farmacêutica e ao crescente foco na recuperação e reutilização de catalisadores metálicos55,56.
Pioneira por Huisgen na década de 196057, a reação de cicloadição 1,3-dipolar entre acetileno e azida para 1,2,3-triazol é considerada uma reação de demonstração sinérgica. As frações 1,2,3-triazol resultantes são de particular interesse como farmacóforo no campo da descoberta de medicamentos devido às suas aplicações biológicas e uso em vários agentes terapêuticos 58 .
Essa reação voltou a ficar em foco quando Sharpless e outros introduziram o conceito de “química de clique”59. O termo “química de clique” é usado para descrever um conjunto robusto, confiável e seletivo de reações para a síntese rápida de novos compostos e bibliotecas combinatórias por meio de ligação heteroátomo (CXC)60. O apelo sintético dessas reações advém de seus altos rendimentos associados, as condições de reação são simples, a resistência ao oxigênio e à água e a separação do produto é simples61.
A cicloadição 1,3-dipolar clássica de Huisgen não pertence à categoria de "química de clique". No entanto, Medal e Sharpless demonstraram que esse evento de acoplamento azida-alcino sofre 107 a 108 na presença de Cu(I) em comparação com a cicloadição 1,3-dipolar não catalisada 62,63 aceleração de taxa significativa. Esse mecanismo de reação aprimorado não requer grupos de proteção ou condições de reação severas e produz conversão quase completa e seletividade para 1,2,3-triazóis 1,4-dissubstituídos (anti-1,2,3-triazol) em uma escala de tempo (Figura 3).
Resultados isométricos de cicloadições de Huisgen convencionais e catalisadas por cobre. As cicloadições de Huisgen catalisadas por Cu(I) produzem apenas 1,2,3-triazóis 1,4-dissubstituídos, enquanto as cicloadições de Huisgen induzidas termicamente geralmente produzem 1,4- e 1,5-triazóis, mistura 1:1 de estereoisômeros de azóis.
A maioria dos protocolos envolve a redução de fontes estáveis ​​de Cu(II), como a redução de CuSO4 ou a cocombinação de espécies Cu(II)/Cu(0) com sais de sódio. Em comparação com outras reações catalisadas por metais, o uso de Cu(I) tem as principais vantagens de ser barato e fácil de manusear.
Estudos de marcação cinética e isotópica realizados por Worrell et al. 65 mostraram que, no caso de alcinos terminais, dois equivalentes de cobre estão envolvidos na ativação da reatividade de cada molécula em relação à azida. O mecanismo proposto ocorre por meio de um anel metálico de cobre de seis membros formado pela coordenação da azida com acetileto de cobre ligado a σ com cobre ligado a π como um ligante doador estável. Derivados de cobre triazolílico são formados pela contração do anel, seguida pela decomposição de prótons para fornecer produtos triazólicos e fechar o ciclo catalítico.
Embora os benefícios dos dispositivos de química de fluxo estejam bem documentados, há um desejo de integrar ferramentas analíticas a esses sistemas para monitoramento de processos em linha e in situ66,67. O UAM provou ser um método adequado para projetar e produzir reatores de fluxo 3D altamente complexos feitos de materiais cataliticamente ativos e termicamente condutores com elementos sensores diretamente incorporados (Figura 4).
Reator de fluxo de alumínio-cobre fabricado por manufatura aditiva ultrassônica (UAM) com estrutura de canal interno complexa, termopares incorporados e câmara de reação catalítica. Para visualizar os caminhos internos do fluido, um protótipo transparente fabricado usando estereolitografia também é mostrado.
Para garantir que os reatores sejam fabricados para futuras reações orgânicas, os solventes precisam ser aquecidos com segurança acima do ponto de ebulição; eles são testados quanto à pressão e à temperatura. O teste de pressão mostrou que o sistema mantém uma pressão estável e constante mesmo com um aumento na pressão do sistema (1,7 MPa). O teste hidrostático foi realizado em temperatura ambiente usando H2O como fluido.
A conexão do termopar incorporado (Figura 1) ao registrador de dados de temperatura mostrou que o termopar estava 6 °C (± 1 °C) mais frio do que a temperatura programada no sistema FlowSyn. Normalmente, um aumento de 10 °C na temperatura resulta na duplicação da taxa de reação, portanto, uma diferença de temperatura de apenas alguns graus pode alterar significativamente a taxa de reação. Essa diferença se deve à perda de temperatura em todo o corpo do reator devido à alta difusividade térmica dos materiais usados ​​no processo de fabricação. Essa deriva térmica é consistente e, portanto, pode ser contabilizada na configuração do equipamento para garantir que temperaturas precisas sejam alcançadas e medidas durante a reação. Portanto, essa ferramenta de monitoramento on-line facilita o controle rigoroso da temperatura da reação e facilita a otimização mais precisa do processo e o desenvolvimento de condições ideais. Esses sensores também podem ser usados ​​para identificar exotermias de reação e evitar reações descontroladas em sistemas de grande escala.
O reator apresentado neste trabalho é o primeiro exemplo da aplicação da tecnologia UAM na fabricação de reatores químicos e aborda diversas limitações importantes atualmente associadas à impressão AM/3D desses dispositivos, como: (i) superar os problemas relatados relacionados ao processamento de ligas de cobre ou alumínio (ii) resolução de canal interno aprimorada em comparação com técnicas de fusão em leito de pó (PBF), como fusão seletiva a laser (SLM)25,69 Fluxo de material deficiente e textura de superfície áspera26 (iii) Temperatura de processamento reduzida, o que facilita a ligação direta de sensores, o que não é possível na tecnologia de leito de pó, (v) superar as propriedades mecânicas deficientes e a sensibilidade dos componentes à base de polímeros a uma variedade de solventes orgânicos comuns17,19.
A funcionalidade do reator foi demonstrada por uma série de reações de cicloadição de azida de alcino catalisadas por cobre sob condições de fluxo contínuo (Fig. 2). O reator de cobre impresso por ultrassom detalhado na Figura 4 foi integrado a um sistema de fluxo comercial e usado para sintetizar azidas de biblioteca de vários 1,2,3-triazóis 1,4-dissubstituídos por meio da reação de temperatura controlada de haletos de grupos alquila e acetileno na presença de cloreto de sódio (Figura 3). O uso de uma abordagem de fluxo contínuo atenua as preocupações de segurança que podem surgir em processos em lote, pois essa reação produz intermediários de azida altamente reativos e perigosos [317], [318]. Inicialmente, a reação foi otimizada para a cicloadição de fenilacetileno e iodoetano (Esquema 1 – Cicloadição de fenilacetileno e iodoetano) (ver Figura 5).
(Acima à esquerda) Esquema da configuração usada para incorporar o reator 3DP no sistema de fluxo (acima à direita) obtido no esquema otimizado (abaixo) do esquema de cicloadição 57 de Huisgen entre fenilacetileno e iodoetano para otimização e mostrando a taxa de conversão da reação dos parâmetros otimizados.
Ao controlar o tempo de residência dos reagentes na parte catalítica do reator e monitorar de perto a temperatura da reação com uma sonda termopar diretamente integrada, as condições de reação podem ser otimizadas de forma rápida e precisa com consumo mínimo de tempo e material. Foi rapidamente determinado que as maiores conversões foram obtidas quando um tempo de residência de 15 minutos e uma temperatura de reação de 150 °C foram usados. A partir do gráfico de coeficientes do software MODDE, pode-se observar que tanto o tempo de residência quanto a temperatura de reação são considerados termos importantes do modelo. A execução do otimizador integrado usando esses termos selecionados gera um conjunto de condições de reação projetadas para maximizar as áreas de pico do produto enquanto reduz as áreas de pico do material de partida. Essa otimização produziu uma conversão de 53% do produto triazol, o que correspondeu de perto à previsão do modelo de 54%.
Com base na literatura mostrando que o óxido de cobre(I) (Cu2O) pode atuar como uma espécie catalítica eficaz em superfícies de cobre zero-valentes nessas reações, a capacidade de pré-oxidar a superfície do reator antes de realizar a reação em fluxo foi investigada70,71. A reação entre fenilacetileno e iodoetano foi então realizada novamente sob condições ótimas e os rendimentos foram comparados. Foi observado que esta preparação resultou em um aumento significativo na conversão do material de partida, que foi calculada em >99%. No entanto, o monitoramento por HPLC mostrou que esta conversão reduziu significativamente o tempo de reação excessivamente prolongado até aproximadamente 90 minutos, quando a atividade pareceu se estabilizar e atingir um "estado estacionário". Esta observação sugere que a fonte de atividade catalítica é obtida do óxido de cobre da superfície em vez do substrato de cobre zero-valente. O metal Cu é facilmente oxidado à temperatura ambiente para formar CuO e Cu2O que não são camadas autoprotetoras. Isso elimina a necessidade de adicionar uma fonte auxiliar de cobre(II) para co-composição71.