نشكركم على زيارة موقع Nature.com. يُعاني متصفحكم من محدودية دعم CSS. للحصول على أفضل تجربة، نوصي باستخدام متصفح مُحدّث (أو تعطيل وضع التوافق في Internet Explorer). في هذه الأثناء، ولضمان استمرار الدعم، سنعرض الموقع بدون أنماط CSS وجافا سكريبت.
تُحدث الطباعة ثلاثية الأبعاد ثورةً في أساليب تصميم وتصنيع الأجهزة الكيميائية من قِبل الباحثين والصناعيين لتلبية احتياجاتهم الخاصة. في هذا العمل، نقدم أول مثال لمفاعل تدفق مُصنّع بتقنية الترقق المعدني الصلب المعروفة باسم الطباعة ثلاثية الأبعاد بالموجات فوق الصوتية (UAM)، مع دمج مباشر للأجزاء التحفيزية وعناصر الاستشعار. لا تقتصر مزايا تقنية UAM على التغلب على العديد من القيود المرتبطة حاليًا بالطباعة ثلاثية الأبعاد للمفاعلات الكيميائية، بل إنها تُعزز بشكل كبير قدرات هذه الأجهزة. وقد تم بنجاح تخليق وتحسين سلسلة من مركبات 1،4-ثنائية الاستبدال 1،2،3-تريازول ذات الأهمية البيولوجية، وذلك من خلال تفاعل إضافة حلقية ثنائية القطب 1،3 من نوع هويزجن بوساطة النحاس، باستخدام جهاز كيميائي بتقنية UAM. وبفضل الخصائص الفريدة لتقنية UAM ومعالجة التدفق المستمر، يستطيع الجهاز تحفيز التفاعلات الجارية، مع توفير تغذية راجعة فورية لمراقبة التفاعل وتحسينه.
نظراً لمزاياها الكبيرة مقارنةً بالكيمياء التقليدية، تُعدّ الكيمياء التدفقية مجالاً هاماً ومتنامياً في الأوساط الأكاديمية والصناعية على حدٍ سواء، وذلك لقدرتها على زيادة انتقائية وكفاءة التخليق الكيميائي. ويشمل ذلك تكوين الجزيئات العضوية البسيطة¹ وصولاً إلى المركبات الصيدلانية^2،3 والمنتجات الطبيعية^4،5،6. ويمكن لأكثر من 50% من التفاعلات في الصناعات الكيميائية الدقيقة والصيدلانية الاستفادة من استخدام المعالجة التدفقية المستمرة⁷.
في السنوات الأخيرة، برز اتجاه متزايد لدى المجموعات التي تسعى لاستبدال الأواني الزجاجية التقليدية أو معدات الكيمياء التدفقية بأوعية تفاعل كيميائية قابلة للتخصيص بتقنية التصنيع الإضافي (AM)⁸. يُعد التصميم التكراري والإنتاج السريع والقدرات ثلاثية الأبعاد لهذه التقنيات مفيدة لمن يرغبون في تخصيص أجهزتهم لمجموعة محددة من التفاعلات أو الأجهزة أو الظروف. وحتى الآن، ركز هذا العمل بشكل شبه حصري على استخدام تقنيات الطباعة ثلاثية الأبعاد القائمة على البوليمرات، مثل الطباعة المجسمة الضوئية (SL)^9،10،11، ونمذجة الترسيب المنصهر (FDM)^{8،12،13،14}، والطباعة النفاثة للحبر^7،15،16. ويُعدّ افتقار هذه الأجهزة إلى المتانة والقدرة على إجراء نطاق واسع من التفاعلات/التحليلات الكيميائية^{17،18،19،20} عاملاً رئيسياً يحدّ من التوسع في تطبيق تقنية التصنيع الإضافي في هذا المجال^{17،18،19،20}.
نظراً لتزايد استخدام كيمياء التدفق والخصائص المميزة المرتبطة بالتصنيع بالإضافة، تبرز الحاجة إلى استكشاف تقنيات أكثر تطوراً تُمكّن المستخدمين من تصنيع أوعية تفاعل تدفقية ذات قدرات كيميائية وتحليلية محسّنة. ينبغي أن تُمكّن هذه التقنيات المستخدمين من الاختيار من بين مجموعة من المواد عالية المتانة أو الوظيفية القادرة على التعامل مع نطاق واسع من ظروف التفاعل، مع تسهيل الحصول على أشكال مختلفة من المخرجات التحليلية من الجهاز للسماح بمراقبة التفاعل والتحكم فيه.
إحدى عمليات التصنيع الإضافي التي تتمتع بإمكانية تطوير مفاعلات كيميائية مخصصة هي التصنيع الإضافي بالموجات فوق الصوتية (UAM). تعتمد هذه التقنية، التي تعتمد على ترقيق الصفائح في الحالة الصلبة، على تطبيق ذبذبات فوق صوتية على رقائق معدنية رقيقة لربطها معًا طبقة تلو الأخرى بأقل قدر من التسخين الكلي ودرجة عالية من التدفق البلاستيكي 21، 22، 23. على عكس معظم تقنيات التصنيع الإضافي الأخرى، يمكن دمج UAM مباشرةً مع التصنيع الطرحي، والمعروف بعملية التصنيع الهجينة، حيث تحدد عملية الطحن الدورية الموضعية باستخدام التحكم الرقمي الحاسوبي (CNC) أو التصنيع بالليزر الشكل النهائي لطبقة من المادة المترابطة 24، 25. هذا يعني أن المستخدم غير مقيد بالمشاكل المرتبطة بإزالة بقايا مواد البناء الخام من قنوات السوائل الصغيرة، وهو ما يحدث غالبًا مع أنظمة التصنيع الإضافي للمساحيق والسوائل 26، 27، 28. تمتد حرية التصميم هذه أيضًا إلى خيارات المواد المتاحة - يمكن لـ UAM ربط تركيبات مواد متشابهة حراريًا ومختلفة في خطوة معالجة واحدة. إن اختيار تركيبات المواد التي تتجاوز عملية الصهر يعني أن الخصائص الميكانيكية و يمكن تلبية المتطلبات الكيميائية لتطبيقات محددة بشكل أفضل. بالإضافة إلى الربط في الحالة الصلبة، تُلاحظ ظاهرة أخرى أثناء الربط بالموجات فوق الصوتية، وهي التدفق العالي للمواد البلاستيكية عند درجات حرارة منخفضة نسبيًا.^{29،30،31،32،33} تُسهّل هذه الميزة الفريدة للربط بالموجات فوق الصوتية تضمين العناصر الميكانيكية/الحرارية بين الطبقات المعدنية دون إتلافها. كما تُسهّل أجهزة الاستشعار المُدمجة في الربط بالموجات فوق الصوتية إيصال المعلومات في الوقت الفعلي من الجهاز إلى المستخدم من خلال التحليلات المتكاملة.
أظهرت أعمال المؤلفين السابقة (32) قدرة عملية التصنيع بمساعدة الموجات فوق الصوتية (UAM) على إنشاء هياكل معدنية ثلاثية الأبعاد دقيقة الموائع مزودة بإمكانيات استشعار متكاملة. هذا الجهاز مخصص للمراقبة فقط. تقدم هذه الورقة البحثية أول مثال لمفاعل كيميائي دقيق الموائع مصنّع بتقنية UAM؛ وهو جهاز فعال لا يقتصر دوره على المراقبة فحسب، بل يحفز أيضًا التخليق الكيميائي من خلال مواد محفزة مدمجة هيكليًا. يجمع الجهاز بين العديد من المزايا المرتبطة بتقنية UAM في تصنيع الأجهزة الكيميائية ثلاثية الأبعاد، مثل: القدرة على تحويل التصاميم ثلاثية الأبعاد الكاملة مباشرةً من نماذج التصميم بمساعدة الحاسوب (CAD) إلى منتجات؛ والتصنيع متعدد المواد لدمج الموصلية الحرارية العالية والمواد المحفزة؛ وتضمين مجسات حرارية مباشرة بين تيارات الكواشف لرصد درجة حرارة التفاعل والتحكم بها بدقة. ولإثبات فعالية المفاعل، تم تصنيع مجموعة من مركبات 1،4-ثنائية الاستبدال 1،2،3-تريازول ذات الأهمية الصيدلانية، وذلك باستخدام تفاعل إضافة حلقية ثنائية القطب 1،3 من نوع هويزجن المحفز بالنحاس. يُبرز هذا العمل كيف يمكن لاستخدام علم المواد والتصميم بمساعدة الحاسوب أن يفتح آفاقًا وفرصًا جديدة للكيمياء من خلال البحث متعدد التخصصات.
تم شراء جميع المذيبات والكواشف من شركات سيجما-ألدريتش، وألفا إيسار، وتي سي آي، وفيشر ساينتيفيك، واستُخدمت دون تنقية مسبقة. سُجلت أطياف الرنين النووي المغناطيسي للبروتون (1H) والكربون-13 (13C) عند ترددين 400 ميجاهرتز و100 ميجاهرتز على التوالي، باستخدام مطياف JEOL ECS-400 بتردد 400 ميجاهرتز أو مطياف Bruker Avance II بتردد 400 ميجاهرتز، وباستخدام الكلوروفورم المديوتيري (CDCl3) أو ثنائي كبريتيد الميثيل (CD3)2SO كمذيب. أُجريت جميع التفاعلات باستخدام منصة Uniqsis FlowSyn للكيمياء التدفقية.
استُخدمت تقنية التصنيع بمساعدة الموجات فوق الصوتية (UAM) لتصنيع جميع الأجهزة في هذه الدراسة. طُوّرت هذه التقنية عام ١٩٩٩، ويمكن الاطلاع على تفاصيلها التقنية ومعايير تشغيلها وتطوراتها منذ ذلك الحين في المراجع المنشورة التالية: ٣٤، ٣٥، ٣٦، ٣٧. تم تنفيذ الجهاز (الشكل ١) باستخدام نظام SonicLayer 4000® UAM فائق الطاقة بقدرة ٩ كيلوواط (Fabrisonic، أوهايو، الولايات المتحدة الأمريكية). المواد المختارة لتصنيع جهاز التدفق هي Cu-110 وAl 6061. يتميز Cu-110 بمحتواه العالي من النحاس (٩٩.٩٪ نحاس كحد أدنى)، مما يجعله خيارًا مناسبًا للتفاعلات المحفزة بالنحاس، ولذلك يُستخدم كطبقة فعّالة داخل مفاعل دقيق. يُستخدم Al 6061 كمادة أساسية، بالإضافة إلى طبقة تضمين تُستخدم للتحليل؛ حيث يتم تضمين المكونات المساعدة المصنوعة من سبيكة Al 6061 ومعالجتها حراريًا مع طبقة Cu-110. وقد أثبتت الدراسات أن Al 6061 مادة متوافقة للغاية. باستخدام عمليات التصنيع بمساعدة الموجات فوق الصوتية (UAM) 38، 39، 40، 41، تم اختبارها وثبت استقرارها الكيميائي مع الكواشف المستخدمة في هذا العمل. يُعتبر مزيج أكسيد الألومنيوم 6061 مع النحاس 110 مزيجًا متوافقًا مع تقنية التصنيع بمساعدة الموجات فوق الصوتية، وبالتالي فهو مادة مناسبة لهذه الدراسة. 38، 42 هذه الأجهزة مُدرجة في الجدول 1 أدناه.
مراحل تصنيع المفاعل (1) ركيزة Al 6061 (2) تصنيع مجموعة القناة السفلية على رقائق النحاس (3) تضمين المزدوجات الحرارية بين الطبقات (4) القناة العلوية (5) المدخل والمخرج (6) المفاعل المتجانس.
تعتمد فلسفة تصميم مسار السائل على استخدام مسار متعرج لزيادة المسافة التي يقطعها السائل داخل الشريحة، مع الحفاظ على حجم الشريحة ضمن نطاق معقول. هذه الزيادة في المسافة مرغوبة لزيادة زمن تفاعل المحفز/الكاشف وتحقيق إنتاجية ممتازة للمنتج. تستخدم الشرائح انحناءات بزاوية 90 درجة عند نهايات المسار المستقيم لإحداث خلط مضطرب داخل الجهاز، وزيادة زمن تلامس السائل مع السطح (المحفز). ولزيادة الخلط الممكن تحقيقه، يتميز تصميم المفاعل بمدخلين للكاشف متصلين عند نقطة التقاء على شكل حرف Y قبل دخول قسم الخلط المتعرج. أما المدخل الثالث، الذي يتقاطع مع التيار في منتصف مساره، فيُستخدم في تصميم عمليات التخليق التفاعلية متعددة الخطوات المستقبلية.
جميع القنوات مربعة الشكل (بدون زوايا ميل)، نتيجةً لعملية الطحن الدوري باستخدام الحاسوب (CNC) لتشكيل هندسة القناة. تم اختيار أبعاد القناة لضمان حجم إنتاج كبير (بالنسبة للمفاعل الصغير)، مع الحفاظ على صغر حجمها بما يكفي لتسهيل التفاعلات السطحية (المحفزات) لمعظم السوائل الموجودة. يعتمد الحجم المناسب على خبرة المؤلفين السابقة في الأجهزة المعدنية السائلة المستخدمة في التفاعل. كانت الأبعاد الداخلية للقناة النهائية 750 ميكرومتر × 750 ميكرومتر، وكان الحجم الإجمالي للمفاعل 1 مل. يتضمن التصميم موصلًا مدمجًا (1/4 بوصة - خيط UNF 28) لتسهيل ربط الجهاز بمعدات كيمياء التدفق التجارية. يتحدد حجم القناة بسماكة مادة الرقاقة، وخصائصها الميكانيكية، ومعايير الربط المستخدمة مع الموجات فوق الصوتية. عند عرض محدد لمادة معينة، ستنزلق المادة داخل القناة المُنشأة. لا يوجد حاليًا نموذج محدد لهذه الحسابات، لذلك يتم تحديد أقصى عرض للقناة لمادة وتصميم معينين تجريبيًا. في هذه الحالة، لن يتسبب عرض 750 ميكرومتر في حدوث ترهل.
يُحدد شكل القناة (المربع) باستخدام قاطع مربع. ويمكن تغيير شكل وحجم القنوات باستخدام آلات CNC وأدوات قطع مختلفة للحصول على معدلات تدفق وخصائص متنوعة. مثال على إنشاء قناة منحنية باستخدام أداة 125 ميكرومتر موجود في عمل موناغان⁴⁵. عند ترسيب طبقة الرقائق المعدنية بشكل مستوٍ، يكون سطحها العلوي مسطحًا (مربعًا). في هذا العمل، وللحفاظ على تناظر القناة، استُخدم مخطط مربع.
أثناء فترة توقف مبرمجة مسبقًا في التصنيع، يتم تضمين مجسات درجة حرارة مزدوجة حرارية (النوع K) مباشرة داخل الجهاز بين مجموعتي القنوات العلوية والسفلية (الشكل 1 - المرحلة 3). يمكن لهذه المزدوجات الحرارية مراقبة تغيرات درجة الحرارة من -200 إلى 1350 درجة مئوية.
تتم عملية ترسيب المعدن بواسطة بوق UAM باستخدام رقاقة معدنية بعرض 25.4 مم وسمك 150 ميكرون. يتم ربط طبقات الرقائق هذه في سلسلة من الشرائح المتجاورة لتغطية منطقة البناء بأكملها؛ يكون حجم المادة المترسبة أكبر من حجم المنتج النهائي، حيث تُنتج عملية الطرح الشكل النهائي. تُستخدم آلات CNC لتشكيل الخطوط الخارجية والداخلية للجهاز، مما ينتج عنه سطح نهائي للجهاز والقنوات مطابق لمعايير الأداة المختارة وعملية CNC (حوالي 1.6 ميكرومتر Ra في هذا المثال). تُستخدم دورات ترسيب المواد بالموجات فوق الصوتية والتشكيل المستمر طوال عملية تصنيع الجهاز لضمان الحفاظ على دقة الأبعاد، وأن الجزء النهائي يفي بمستويات دقة الطحن النهائي لآلات CNC. عرض القناة المستخدمة في هذا الجهاز صغير بما يكفي لضمان عدم "ترهل" مادة الرقاقة في قناة السائل، وبالتالي تحافظ القناة على مقطع عرضي مربع. تم تحديد الفجوات المحتملة في مادة الرقاقة ومعايير عملية UAM تجريبيًا بواسطة شريك تصنيع (Fabrisonic LLC، الولايات المتحدة الأمريكية).
لقد أظهرت الدراسات أن انتشار العناصر يحدث بشكل طفيف عند واجهة ربط UAM 46، 47 بدون معالجة حرارية إضافية، لذلك بالنسبة للأجهزة في هذا العمل، تظل طبقة Cu-110 متميزة عن طبقة Al 6061 وتتغير فجأة.
قم بتركيب منظم ضغط خلفي مُعاير مسبقًا بضغط 250 رطل لكل بوصة مربعة (1724 كيلو باسكال) على مخرج المفاعل، ثم قم بضخ الماء عبر المفاعل بمعدل يتراوح بين 0.1 و 1 مل/دقيقة. تمت مراقبة ضغط المفاعل باستخدام مستشعر الضغط المدمج في نظام FlowSyn للتحقق من قدرة النظام على الحفاظ على ضغط ثابت. تم اختبار تدرجات درجة الحرارة المحتملة عبر مفاعل التدفق من خلال تحديد أي اختلافات بين المزدوجات الحرارية المدمجة داخل المفاعل وتلك المدمجة داخل لوحة تسخين شريحة FlowSyn. يتم ذلك عن طريق تغيير درجة حرارة لوحة التسخين القابلة للبرمجة بين 100 و 150 درجة مئوية بزيادات قدرها 25 درجة مئوية، وملاحظة أي اختلافات بين درجات الحرارة المبرمجة والمسجلة. تم ذلك باستخدام مسجل بيانات tc-08 (PicoTech، كامبريدج، المملكة المتحدة) وبرنامج PicoLog المصاحب له.
تم تحسين ظروف تفاعل الإضافة الحلقية للفينيل أسيتيلين واليودوإيثان (المخطط 1- الإضافة الحلقية للفينيل أسيتيلين واليودوإيثان). تم إجراء هذا التحسين من خلال تصميم تجريبي عاملي كامل (DOE)، باستخدام درجة الحرارة ووقت الإقامة كمعلمات متغيرة، مع تثبيت نسبة الألكاين:الأزيد عند 1:2.
تم تحضير محاليل منفصلة من أزيد الصوديوم (0.25 مولار، 4:1 ثنائي ميثيل فورماميد:ماء)، ويودوإيثان (0.25 مولار، ثنائي ميثيل فورماميد)، وفينيل أسيتيلين (0.125 مولار، ثنائي ميثيل فورماميد). تم مزج 1.5 مل من كل محلول وضخه عبر المفاعل بمعدل التدفق ودرجة الحرارة المطلوبين. تم اعتبار استجابة النموذج كنسبة مساحة ذروة ناتج التريازول إلى مادة فينيل أسيتيلين الأولية، وتم تحديدها بواسطة كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC). ولضمان اتساق التحليل، تم أخذ عينات من جميع التفاعلات مباشرة بعد خروج خليط التفاعل من المفاعل. تظهر نطاقات المعلمات المختارة للتحسين في الجدول 2.
تم تحليل جميع العينات باستخدام نظام كروماتوغرافيا سائلة عالية الأداء (HPLC) من نوع Chromaster (شركة VWR، بنسلفانيا، الولايات المتحدة الأمريكية) يتكون من مضخة رباعية، وفرن عمودي، وكاشف للأشعة فوق البنفسجية ذي طول موجي متغير، وجهاز أخذ عينات تلقائي. كان العمود المستخدم من نوع Equivalence 5 C18 (شركة VWR، بنسلفانيا، الولايات المتحدة الأمريكية)، بأبعاد 4.6 × 100 مم، وحجم جسيمات 5 ميكرومتر، ومُحافظ على درجة حرارة 40 درجة مئوية. كان المذيب عبارة عن خليط متساوي التركيز من الميثانول والماء بنسبة 50:50، بمعدل تدفق 1.5 مل/دقيقة. كان حجم الحقن 5 ميكرولتر، وطول موجة الكاشف 254 نانومتر. تم حساب النسبة المئوية لمساحة الذروة لعينة DOE من مساحات ذروات منتجات الألكاين والتريازول المتبقية فقط. يسمح حقن المادة الأولية بتحديد الذروات ذات الصلة.
أتاح ربط مخرجات تحليل المفاعل ببرنامج MODDE DOE (Umetrics، مالمو، السويد) إجراء تحليل شامل لاتجاهات النتائج وتحديد ظروف التفاعل المثلى لهذا التفاعل الحلقي. وقد أدى تشغيل المُحسِّن المدمج واختيار جميع مصطلحات النموذج المهمة إلى الحصول على مجموعة من ظروف التفاعل المصممة لزيادة مساحة ذروة المنتج إلى أقصى حد مع تقليل مساحة ذروة مادة الأسيتيلين الأولية.
تم تحقيق أكسدة النحاس السطحي داخل حجرة التفاعل التحفيزي باستخدام محلول من بيروكسيد الهيدروجين (36٪) يتدفق عبر حجرة التفاعل (معدل التدفق = 0.4 مل دقيقة-1، وقت الإقامة = 2.5 دقيقة) قبل تركيب كل مكتبة من مركبات التريازول.
بمجرد تحديد مجموعة مثالية من الظروف، تم تطبيقها على مجموعة من مشتقات الأسيتيلين والهالوألكان للسماح بتجميع مكتبة تركيب صغيرة، وبالتالي إثبات القدرة على تطبيق هذه الظروف على نطاق أوسع من الكواشف المحتملة (الشكل 1).2.
حضّر محاليل منفصلة من أزيد الصوديوم (0.25 مولار، 4:1 DMF:H2O)، والهالو ألكانات (0.25 مولار، DMF) والألكاينات (0.125 مولار، DMF). تم خلط 3 مل من كل محلول وضخها عبر المفاعل بمعدل 75 ميكرولتر/دقيقة عند درجة حرارة 150 درجة مئوية. تم جمع الحجم الكلي في قارورة وتخفيفه بـ 10 مل من أسيتات الإيثيل. تم غسل محلول العينة بثلاث مرات بـ 10 مل من الماء. تم تجميع الطبقات المائية واستخلاصها بـ 10 مل من أسيتات الإيثيل. ثم تم تجميع الطبقات العضوية وغسلها بثلاثة × 10 مل من المحلول الملحي وتجفيفها فوق كبريتات المغنيسيوم وترشيحها، ثم تم إزالة المذيب تحت الفراغ. تم تنقية العينات بواسطة كروماتوغرافيا العمود على هلام السيليكا باستخدام أسيتات الإيثيل قبل تحليلها بواسطة مزيج من HPLC و1H NMR و13C NMR وقياس الطيف الكتلي عالي الدقة (HR-MS).
تم الحصول على جميع الأطياف باستخدام مطياف الكتلة عالي الدقة من نوع Thermofischer Orbitrap مع ESI كمصدر للتأين. تم تحضير جميع العينات باستخدام الأسيتونيتريل كمذيب.
تم إجراء تحليل TLC على ألواح السيليكا المدعومة بالألومنيوم. وتمت رؤية الألواح بواسطة ضوء الأشعة فوق البنفسجية (254 نانومتر) أو التلوين بالفانيلين والتسخين.
تم تحليل جميع العينات باستخدام نظام VWR Chromaster (VWR International Ltd.، Leighton Buzzard، المملكة المتحدة) المزود بجهاز أخذ عينات تلقائي، وفرن عمود، ومضخة ثنائية، وكاشف أحادي الطول الموجي. وكان العمود المستخدم هو ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 مم، Advanced Chromatography Technologies Ltd.، أبردين، اسكتلندا).
تم حقن (5 ميكرولتر) مباشرة من خليط التفاعل الخام المخفف (تخفيف 1:10) وتم تحليلها باستخدام الماء:الميثانول (50:50 أو 70:30)، باستثناء بعض العينات التي استخدمت نظام المذيب 70:30 (المشار إليها برقم نجمة) بمعدل تدفق 1.5 مل/دقيقة. تم الحفاظ على العمود عند 40 درجة مئوية. طول موجة الكاشف 254 نانومتر.
تم حساب النسبة المئوية لمساحة الذروة للعينة من مساحة ذروة الألكاين المتبقي، ومنتج التريازول فقط، وسمح حقن المادة الأولية بتحديد الذروات ذات الصلة.
تم تحليل جميع العينات باستخدام جهاز Thermo iCAP 6000 ICP-OES. تم تحضير جميع معايير المعايرة باستخدام محلول قياسي من النحاس بتركيز 1000 جزء في المليون في حمض النيتريك بنسبة 2% (SPEX Certi Prep). تم تحضير جميع المعايير في محلول من ثنائي ميثيل فورماميد بنسبة 5% وحمض النيتريك بنسبة 2%، وتم تخفيف جميع العينات 20 مرة في محلول ثنائي ميثيل فورماميد-حمض النيتريك الخاص بالعينة.
تستخدم تقنية التصنيع المضاف بالموجات فوق الصوتية (UAM) اللحام المعدني بالموجات فوق الصوتية كتقنية ربط لمادة الرقائق المعدنية المستخدمة في بناء التجميع النهائي. يعتمد اللحام المعدني بالموجات فوق الصوتية على أداة معدنية مهتزة (تسمى البوق أو البوق فوق الصوتي) لتطبيق ضغط على طبقة الرقائق/الطبقة المدمجة مسبقًا المراد ربطها أثناء اهتزاز المادة. للتشغيل المستمر، يكون السونترود أسطوانيًا ويتدحرج على سطح المادة، رابطًا المنطقة بأكملها. عند تطبيق الضغط والاهتزاز، يمكن أن تتشقق الأكاسيد الموجودة على سطح المادة. يمكن أن يتسبب الضغط والاهتزاز المستمران في انهيار نتوءات المادة. يؤدي التلامس الوثيق مع الحرارة والضغط المستحثين موضعيًا إلى ربط الحالة الصلبة عند أسطح المواد. كما يمكن أن يُسهم ذلك في تعزيز الالتصاق من خلال تغييرات في طاقة السطح.⁴⁸ وتتغلب طبيعة آلية الربط على العديد من المشكلات المرتبطة بتغير درجة حرارة الانصهار وتأثيرات درجات الحرارة المرتفعة المذكورة في تقنيات التصنيع الإضافي الأخرى. وهذا يسمح بالربط المباشر (أي بدون تعديل السطح أو استخدام مواد مالئة أو مواد لاصقة) لطبقات متعددة من مواد مختلفة في بنية واحدة متماسكة.
يُعدّ التدفق اللدن العالي الذي يُلاحظ في المواد المعدنية، حتى في درجات الحرارة المنخفضة (أقل بكثير من درجة انصهارها)، عاملاً آخر مُفيداً لتقنية التصنيع بمساعدة الموجات فوق الصوتية (UAM). يُحفّز الجمع بين التذبذب فوق الصوتي والضغط مستويات عالية من هجرة حدود الحبيبات المحلية وإعادة التبلور دون الارتفاع الكبير في درجة الحرارة الذي يرتبط عادةً بالمواد الصلبة. أثناء بناء التجميع النهائي، يُمكن استغلال هذه الظاهرة لتضمين المكونات النشطة وغير النشطة بين طبقات الرقائق المعدنية، طبقة تلو الأخرى. وقد تمّ بنجاح تضمين عناصر مثل الألياف البصرية (49)، والتقويات (46)، والإلكترونيات (50)، والمزدوجات الحرارية (في هذا العمل) في هياكل UAM لإنشاء تجميعات مركبة نشطة وغير نشطة.
في هذا العمل، تم استخدام كل من إمكانيات ربط المواد المختلفة وإدخالها في UAM لإنشاء مفاعل دقيق مثالي لمراقبة درجة الحرارة التحفيزية.
بالمقارنة مع البلاديوم (Pd) وغيره من المحفزات المعدنية الشائعة الاستخدام، يتميز التحفيز بالنحاس (Cu) بعدة مزايا: (1) من الناحية الاقتصادية، يُعد النحاس أقل تكلفة من العديد من المعادن الأخرى المستخدمة في التحفيز، وبالتالي فهو خيار جذاب لصناعة المعالجة الكيميائية. (2) يتزايد نطاق تفاعلات الاقتران المتقاطع المحفزة بالنحاس، ويبدو أنها تُكمل إلى حد ما المنهجيات القائمة على البلاديوم.^51،52،53 (3) تعمل التفاعلات المحفزة بالنحاس بشكل جيد في غياب روابط أخرى. غالبًا ما تكون هذه الروابط بسيطة التركيب وغير مكلفة إذا لزم الأمر، في حين أن تلك المستخدمة في كيمياء البلاديوم غالبًا ما تكون معقدة ومكلفة وحساسة للهواء. (4) يُعرف النحاس بشكل خاص بقدرته على ربط الألكينات في التخليق، على سبيل المثال، اقتران سونوجاشيرا المحفز ثنائي المعدن والإضافة الحلقية مع الأزيدات (كيمياء النقر). (5) يستطيع النحاس أيضًا تعزيز أريلة العديد من النيوكليوفيلات في تفاعلات من نوع أولمان.
وقد تم مؤخرًا إثبات أمثلة على عدم تجانس جميع هذه التفاعلات في وجود Cu(0). ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى صناعة الأدوية والتركيز المتزايد على استعادة المحفزات المعدنية وإعادة استخدامها 55،56.
يُعتبر تفاعل الإضافة الحلقية ثنائية القطب 1،3 بين الأسيتيلين والأزيد لتكوين 1،2،3-تريازول، والذي ابتكره هويزجن في ستينيات القرن العشرين، تفاعلاً توضيحياً تآزرياً. وتحظى جزيئات 1،2،3-تريازول الناتجة باهتمام خاص كمجموعة دوائية في مجال اكتشاف الأدوية نظراً لتطبيقاتها البيولوجية واستخدامها في العديد من العوامل العلاجية.
عاد هذا التفاعل إلى دائرة الضوء مرة أخرى عندما قدم شاربلس وآخرون مفهوم "كيمياء النقر" 59. يستخدم مصطلح "كيمياء النقر" لوصف مجموعة قوية وموثوقة وانتقائية من التفاعلات للتخليق السريع للمركبات الجديدة والمكتبات التجميعية عبر ربط الذرات غير المتجانسة (CXC) 60. ينبع الجاذبية التركيبية لهذه التفاعلات من عوائدها العالية المرتبطة بها، وظروف التفاعل البسيطة، ومقاومتها للأكسجين والماء، وفصل المنتج البسيط 61.
لا ينتمي تفاعل هويزجن الكلاسيكي للإضافة الحلقية ثنائية القطب 1،3 إلى فئة "كيمياء النقر". ومع ذلك، أثبت ميدال وشاربلس أن تفاعل اقتران الأزيد-الألكاين هذا يحدث بمعدل أسرع بكثير (107 إلى 108) في وجود أيونات النحاس الأحادي (Cu(I)) مقارنةً بتفاعل الإضافة الحلقية ثنائية القطب 1،3 غير المحفز (62،63). لا تتطلب آلية التفاعل المحسّنة هذه مجموعات حماية أو ظروف تفاعل قاسية، وتُنتج تحويلًا شبه كامل وانتقائية عالية لمركبات 1،4-ثنائية الاستبدال 1،2،3-تريازول (مضاد 1،2،3-تريازول) خلال فترة زمنية محددة (الشكل 3).
النتائج المتساوية القياس لتفاعلات إضافة هويزجن الحلقية التقليدية والمحفزة بالنحاس. ينتج عن تفاعلات إضافة هويزجن الحلقية المحفزة بالنحاس (I) فقط 1،4-ثنائي الاستبدال 1،2،3-تريازول، بينما ينتج عن تفاعلات إضافة هويزجن الحلقية المحفزة حرارياً عادةً 1،4- و1،5-تريازول، خليط 1:1 من المتصاوغات الفراغية للأزولات.
تتضمن معظم البروتوكولات اختزال مصادر النحاس (II) المستقرة، مثل اختزال كبريتات النحاس أو الجمع المشترك لأنواع النحاس (II) / النحاس (0) مع أملاح الصوديوم. بالمقارنة مع التفاعلات الأخرى المحفزة بالمعادن، فإن استخدام النحاس (I) له مزايا رئيسية تتمثل في كونه غير مكلف وسهل التعامل معه.
أظهرت دراسات الحركية والوسم النظائري التي أجراها ووريل وآخرون (65) أنه في حالة الألكينات الطرفية، يشارك مكافئان من النحاس في تنشيط تفاعل كل جزيء مع الأزيد. وتتم الآلية المقترحة عبر حلقة معدنية سداسية من النحاس تتشكل من خلال تنسيق الأزيد مع أسيتيليد النحاس المرتبط برابطة سيجما، حيث يعمل النحاس المرتبط برابطة باي كربيطة مانحة مستقرة. وتتشكل مشتقات النحاس التريازولية من خلال انكماش الحلقة، يليه تحلل البروتون لتوفير منتجات التريازول وإغلاق الدورة التحفيزية.
في حين أن فوائد أجهزة كيمياء التدفق موثقة جيدًا، كانت هناك رغبة في دمج الأدوات التحليلية في هذه الأنظمة من أجل مراقبة العمليات في الموقع وفي الخط 66،67. وقد أثبتت تقنية UAM أنها طريقة مناسبة لتصميم وإنتاج مفاعلات تدفق ثلاثية الأبعاد معقدة للغاية مصنوعة من مواد نشطة تحفيزيًا وموصلة حراريًا مع عناصر استشعار مدمجة مباشرة (الشكل 4).
مفاعل تدفق من الألومنيوم والنحاس مصنّع بتقنية التصنيع الإضافي بالموجات فوق الصوتية (UAM) مع بنية قناة داخلية معقدة، ومزدوجات حرارية مدمجة، وغرفة تفاعل تحفيزي. ولتصور مسارات السوائل الداخلية، يتم عرض نموذج أولي شفاف مصنّع باستخدام الطباعة المجسمة.
لضمان تصنيع المفاعلات لاستخدامها في التفاعلات العضوية المستقبلية، يجب تسخين المذيبات بأمان فوق درجة الغليان؛ حيث يتم اختبارها تحت الضغط ودرجة الحرارة. أظهر اختبار الضغط أن النظام يحافظ على ضغط ثابت ومستقر حتى مع زيادة ضغط النظام (1.7 ميجا باسكال). أُجري الاختبار الهيدروستاتيكي عند درجة حرارة الغرفة باستخدام الماء كسائل.
أظهر توصيل المزدوجة الحرارية المدمجة (الشكل 1) بجهاز تسجيل بيانات درجة الحرارة أن درجة حرارة المزدوجة الحرارية كانت أقل بمقدار 6 درجات مئوية (± 1 درجة مئوية) من درجة الحرارة المبرمجة في نظام FlowSyn. عادةً، تؤدي زيادة درجة الحرارة بمقدار 10 درجات مئوية إلى مضاعفة معدل التفاعل، لذا فإن فرقًا في درجة الحرارة لا يتجاوز بضع درجات يمكن أن يُغير معدل التفاعل بشكل ملحوظ. ويعود هذا الفرق إلى فقدان الحرارة في جميع أنحاء جسم المفاعل نتيجةً لارتفاع معامل الانتشار الحراري للمواد المستخدمة في عملية التصنيع. هذا الانحراف الحراري ثابت، وبالتالي يمكن مراعاته عند إعداد الجهاز لضمان الوصول إلى درجات حرارة دقيقة وقياسها بدقة أثناء التفاعل. لذلك، تُسهّل أداة المراقبة هذه التحكم الدقيق في درجة حرارة التفاعل، وتُسهّل تحسين العملية وتطوير الظروف المثلى بشكل أكثر دقة. كما يمكن استخدام هذه المستشعرات لتحديد التفاعلات الطاردة للحرارة ومنع التفاعلات الخارجة عن السيطرة في الأنظمة واسعة النطاق.
يُعد المفاعل المُقدم في هذا العمل أول مثال على تطبيق تقنية التصنيع بمساعدة الحاسوب (UAM) في تصنيع المفاعلات الكيميائية، ويعالج العديد من القيود الرئيسية المرتبطة حاليًا بالطباعة ثلاثية الأبعاد لهذه الأجهزة، مثل: (1) التغلب على المشكلات المبلغ عنها المتعلقة بمعالجة سبائك النحاس أو الألومنيوم، (2) تحسين دقة القناة الداخلية مقارنة بتقنيات دمج مسحوق الطبقة (PBF) مثل الصهر الانتقائي بالليزر (SLM)25،69، وضعف تدفق المواد وخشونة سطح المادة26، (3) خفض درجة حرارة المعالجة، مما يسهل الربط المباشر لأجهزة الاستشعار، وهو أمر غير ممكن في تقنية مسحوق الطبقة، (4) التغلب على ضعف الخواص الميكانيكية وحساسية المكونات القائمة على البوليمر لمجموعة متنوعة من المذيبات العضوية الشائعة17،19.
تم إثبات فعالية المفاعل من خلال سلسلة من تفاعلات إضافة حلقية للألكاين والأزيد المحفزة بالنحاس في ظروف التدفق المستمر (الشكل 2). تم دمج مفاعل النحاس المطبوع بالموجات فوق الصوتية، والموضح بالتفصيل في الشكل 4، مع نظام تدفق تجاري، واستُخدم لتخليق مكتبة من أزيدات 1،4-ثنائية الاستبدال 1،2،3-تريازولات مختلفة، وذلك عبر تفاعل الأسيتيلين وهاليدات مجموعات الألكيل المتحكم بدرجة حرارته في وجود كلوريد الصوديوم (الشكل 3). يقلل استخدام نهج التدفق المستمر من المخاوف المتعلقة بالسلامة التي قد تنشأ في العمليات الدفعية، حيث ينتج عن هذا التفاعل وسائط أزيدية شديدة التفاعل وخطرة [317]، [318]. في البداية، تم تحسين التفاعل لإضافة حلقية بين فينيل أسيتيلين ويودوإيثان (المخطط 1 - إضافة حلقية بين فينيل أسيتيلين ويودوإيثان) (انظر الشكل 5).
(أعلى اليسار) رسم تخطيطي للإعداد المستخدم لدمج مفاعل الطباعة ثلاثية الأبعاد في نظام التدفق (أعلى اليمين) الذي تم الحصول عليه في المخطط الأمثل (أسفل) لتفاعل إضافة حلقية هويزجن 57 بين فينيل أسيتيلين ويودو إيثان للتحسين وإظهار معدل تحويل التفاعل للمعلمات المحسّنة.
من خلال التحكم في زمن بقاء الكواشف في الجزء التحفيزي من المفاعل، ومراقبة درجة حرارة التفاعل بدقة باستخدام مسبار حراري مدمج، يمكن تحسين ظروف التفاعل بسرعة ودقة مع الحد الأدنى من الوقت واستهلاك المواد. وقد تبين سريعًا أن أعلى معدلات التحويل تحققت عند استخدام زمن بقاء 15 دقيقة ودرجة حرارة تفاعل 150 درجة مئوية. من خلال مخطط معاملات برنامج MODDE، يتضح أن كلاً من زمن البقاء ودرجة حرارة التفاعل يُعتبران من العوامل المهمة في النموذج. يؤدي تشغيل المُحسِّن المدمج باستخدام هذه العوامل المختارة إلى توليد مجموعة من ظروف التفاعل المصممة لزيادة مساحات قمم المنتج إلى أقصى حد مع تقليل مساحات قمم المواد المتفاعلة. وقد أسفر هذا التحسين عن تحويل منتج التريازول بنسبة 53%، وهي نسبة قريبة جدًا من تنبؤ النموذج البالغ 54%.
استنادًا إلى الدراسات المنشورة التي تُظهر أن أكسيد النحاس الأحادي (Cu₂O) يُمكن أن يعمل كعامل حفاز فعال على أسطح النحاس الصفري في هذه التفاعلات، تمّ التحقق من إمكانية أكسدة سطح المفاعل مسبقًا قبل إجراء التفاعل في التدفق⁷⁰،⁷¹. ثم أُعيد إجراء التفاعل بين فينيل أسيتيلين ويودو الإيثان في ظل الظروف المثلى، وقورنت النواتج. لوحظ أن هذا التحضير أدى إلى زيادة ملحوظة في تحويل المادة المتفاعلة، والتي حُسبت بأكثر من 99%. ومع ذلك، أظهرت المراقبة بواسطة كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC) أن هذا التحويل قلل بشكل كبير من زمن التفاعل المطول للغاية حتى حوالي 90 دقيقة، حيث بدا أن النشاط قد استقر ووصل إلى حالة ثابتة. تشير هذه الملاحظة إلى أن مصدر النشاط الحفاز هو أكسيد النحاس السطحي وليس ركيزة النحاس الصفري. يتأكسد معدن النحاس بسهولة في درجة حرارة الغرفة لتكوين CuO وCu₂O، وهما ليسا طبقتين واقيتين ذاتيًا. هذا يُغني عن الحاجة إلى إضافة مصدر مساعد للنحاس الثنائي. التركيب المشترك 71.