Cảm ơn bạn đã truy cập Nature.com. Phiên bản trình duyệt bạn đang sử dụng có hỗ trợ hạn chế cho CSS. Để có trải nghiệm tốt nhất, chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng trình duyệt đã cập nhật (hoặc tắt chế độ tương thích trong Internet Explorer). Trong thời gian chờ đợi, để đảm bảo hỗ trợ liên tục, chúng tôi sẽ hiển thị trang web mà không có kiểu dáng và JavaScript.
Sản xuất bồi đắp đang thay đổi cách các nhà nghiên cứu và nhà công nghiệp thiết kế và sản xuất các thiết bị hóa học để đáp ứng nhu cầu cụ thể của họ. Trong công trình này, chúng tôi báo cáo ví dụ đầu tiên về lò phản ứng dòng chảy được hình thành bởi kỹ thuật cán tấm kim loại trạng thái rắn Sản xuất bồi đắp siêu âm (UAM) với các bộ phận xúc tác và các thành phần cảm biến được tích hợp trực tiếp. Công nghệ UAM không chỉ khắc phục được nhiều hạn chế hiện đang liên quan đến sản xuất bồi đắp các lò phản ứng hóa học mà còn tăng đáng kể khả năng của các thiết bị như vậy. Một loạt các hợp chất 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole quan trọng về mặt sinh học đã được tổng hợp và tối ưu hóa thành công bằng phản ứng cộng vòng 1,3-dipolar Huisgen có trung gian là Cu sử dụng thiết lập hóa học UAM. Bằng cách tận dụng các tính chất độc đáo của UAM và xử lý dòng chảy liên tục, thiết bị có thể xúc tác các phản ứng đang diễn ra đồng thời cung cấp phản hồi thời gian thực để theo dõi và tối ưu hóa phản ứng.
Do có những ưu điểm đáng kể so với phương pháp khối, hóa học dòng chảy là một lĩnh vực quan trọng và đang phát triển trong cả bối cảnh học thuật và công nghiệp do khả năng tăng tính chọn lọc và hiệu quả của quá trình tổng hợp hóa học. Điều này mở rộng từ sự hình thành phân tử hữu cơ đơn giản1 đến các hợp chất dược phẩm2,3 và các sản phẩm tự nhiên4,5,6. Hơn 50% phản ứng trong các ngành công nghiệp hóa chất và dược phẩm tinh chế có thể được hưởng lợi từ việc sử dụng quy trình xử lý dòng chảy liên tục7.
Trong những năm gần đây, có một xu hướng ngày càng tăng của các nhóm muốn thay thế đồ thủy tinh truyền thống hoặc thiết bị hóa học dòng chảy bằng "bình phản ứng" hóa học sản xuất bồi đắp (AM) có thể tùy chỉnh8. Thiết kế lặp đi lặp lại, sản xuất nhanh và khả năng 3 chiều (3D) của các kỹ thuật này có lợi cho những ai muốn tùy chỉnh thiết bị của họ theo một tập hợp phản ứng, thiết bị hoặc điều kiện cụ thể. Cho đến nay, công trình này tập trung gần như hoàn toàn vào việc sử dụng các kỹ thuật in 3D dựa trên polyme như quang trùng hợp (SL)9,10,11, mô hình lắng đọng nóng chảy (FDM)8,12,13,14 và in phun 7, 15, 16. Việc các thiết bị như vậy thiếu độ bền và khả năng thực hiện nhiều phản ứng/phân tích hóa học17, 18, 19, 20 là một yếu tố hạn chế chính đối với việc triển khai AM rộng rãi hơn trong lĩnh vực này17, 18, 19, 20.
Do việc sử dụng hóa học dòng chảy ngày càng tăng và các đặc tính thuận lợi liên quan đến AM, cần phải khám phá các kỹ thuật tiên tiến hơn cho phép người dùng chế tạo các bình phản ứng dòng chảy với khả năng phân tích và hóa học được cải thiện. Các kỹ thuật này sẽ cho phép người dùng lựa chọn từ một loạt các vật liệu cực kỳ bền hoặc chức năng có khả năng xử lý nhiều điều kiện phản ứng khác nhau, đồng thời tạo điều kiện cho nhiều dạng đầu ra phân tích khác nhau từ thiết bị để cho phép theo dõi và kiểm soát phản ứng.
Một quy trình sản xuất bồi đắp có tiềm năng phát triển các lò phản ứng hóa học tùy chỉnh là Sản xuất bồi đắp siêu âm (UAM). Kỹ thuật cán màng trạng thái rắn này áp dụng dao động siêu âm vào các lá kim loại mỏng để ghép chúng lại với nhau từng lớp với lượng gia nhiệt khối tối thiểu và độ chảy dẻo cao 21 , 22 , 23 . Không giống như hầu hết các công nghệ AM khác, UAM có thể được tích hợp trực tiếp với sản xuất cắt gọt, được gọi là quy trình sản xuất lai, trong đó phay điều khiển số bằng máy tính (CNC) định kỳ tại chỗ hoặc gia công bằng laser xác định hình dạng ròng của một lớp vật liệu liên kết 24, 25. Điều này có nghĩa là người dùng không bị giới hạn bởi các vấn đề liên quan đến việc loại bỏ vật liệu xây dựng thô còn sót lại khỏi các kênh chất lỏng nhỏ, thường xảy ra với các hệ thống AM dạng bột và lỏng 26,27,28 . Tự do thiết kế này cũng mở rộng đến các lựa chọn vật liệu có sẵn - UAM có thể liên kết các kết hợp vật liệu giống nhau và khác nhau về mặt nhiệt trong một bước quy trình duy nhất. Việc lựa chọn các kết hợp vật liệu ngoài quy trình nóng chảy có nghĩa là có thể đáp ứng tốt hơn các nhu cầu về cơ học và hóa học của các ứng dụng cụ thể. Ngoài liên kết trạng thái rắn, một hiện tượng khác gặp phải trong quá trình liên kết siêu âm là dòng chảy lớn của vật liệu nhựa ở nhiệt độ tương đối thấp29,30,31,32,33. Tính năng độc đáo này của UAM có thể tạo điều kiện nhúng các thành phần cơ học/nhiệt giữa các lớp kim loại mà không bị hư hỏng. Cảm biến nhúng UAM có thể tạo điều kiện cung cấp thông tin thời gian thực từ thiết bị đến người dùng thông qua phân tích tích hợp.
Các công trình trước đây của tác giả32 đã chứng minh khả năng của quy trình UAM trong việc tạo ra các cấu trúc vi lưu 3D bằng kim loại với khả năng cảm biến tích hợp. Đây là thiết bị chỉ giám sát. Bài báo này trình bày ví dụ đầu tiên về lò phản ứng hóa học vi lưu do UAM chế tạo; một thiết bị hoạt động không chỉ giám sát mà còn tạo ra quá trình tổng hợp hóa học thông qua các vật liệu xúc tác tích hợp về mặt cấu trúc. Thiết bị kết hợp một số ưu điểm liên quan đến công nghệ UAM trong sản xuất thiết bị hóa học 3D, chẳng hạn như: khả năng chuyển đổi thiết kế 3D đầy đủ trực tiếp từ các mô hình thiết kế hỗ trợ máy tính (CAD) thành sản phẩm; chế tạo đa vật liệu để kết hợp vật liệu dẫn nhiệt cao và vật liệu xúc tác; và nhúng các cảm biến nhiệt trực tiếp giữa các luồng thuốc thử để theo dõi và kiểm soát nhiệt độ phản ứng chính xác. Để chứng minh chức năng của lò phản ứng, một thư viện các hợp chất 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole quan trọng về mặt dược phẩm đã được tổng hợp bằng phản ứng cộng vòng cycloaddition Huisgen 1,3-dipolar xúc tác bằng đồng. Công trình này nêu bật cách sử dụng khoa học vật liệu và thiết kế hỗ trợ máy tính có thể mở ra những cơ hội và khả năng mới cho hóa học thông qua nghiên cứu đa ngành.
Tất cả các dung môi và thuốc thử đều được mua từ Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI hoặc Fischer Scientific và được sử dụng mà không cần tinh chế trước. Phổ NMR 1H và 13C được ghi lại ở tần số lần lượt là 400 MHz và 100 MHz được thu được bằng máy quang phổ JEOL ECS-400 400 MHz hoặc máy quang phổ Bruker Avance II 400 MHz và CDCl3 hoặc (CD3)2SO làm dung môi. Tất cả các phản ứng đều được thực hiện bằng nền tảng hóa học dòng chảy Uniqsis FlowSyn.
UAM được sử dụng để chế tạo tất cả các thiết bị trong nghiên cứu này. Công nghệ này được phát minh vào năm 1999 và các chi tiết kỹ thuật, thông số vận hành và sự phát triển kể từ khi phát minh ra công nghệ này có thể được nghiên cứu thông qua các tài liệu đã công bố sau đây34,35,36,37. Thiết bị (Hình 1) được triển khai bằng hệ thống UAM SonicLayer 4000® công suất cực cao, 9kW (Fabrisonic, OH, Hoa Kỳ). Các vật liệu được chọn để chế tạo thiết bị dòng chảy là Cu-110 và Al 6061. Cu-110 có hàm lượng đồng cao (tối thiểu 99,9% đồng), khiến nó trở thành ứng cử viên tốt cho các phản ứng xúc tác bằng đồng và do đó được sử dụng làm "lớp hoạt động" bên trong lò phản ứng vi mô. Al 6061 O được sử dụng làm vật liệu "khối", cũng là lớp nhúng được sử dụng để phân tích; nhúng thành phần phụ trợ hợp kim và điều kiện ủ kết hợp với lớp Cu-110. Al 6061 O là vật liệu đã được chứng minh là tương thích cao với các quy trình UAM38, 39, 40, 41 và đã được thử nghiệm và thấy ổn định về mặt hóa học với các thuốc thử được sử dụng trong công trình này. Sự kết hợp của Al 6061 O với Cu-110 cũng được coi là sự kết hợp vật liệu tương thích cho UAM và do đó là vật liệu phù hợp cho nghiên cứu này. 38,42 Các thiết bị này được liệt kê trong Bảng 1 bên dưới.
Các giai đoạn chế tạo lò phản ứng (1) Chất nền Al 6061 (2) Chế tạo bộ kênh dưới cùng với lá đồng (3) Nhúng cặp nhiệt điện giữa các lớp (4) Kênh trên cùng (5) Đầu vào và đầu ra (6) Lò phản ứng nguyên khối.
Triết lý thiết kế đường dẫn chất lỏng là sử dụng đường dẫn quanh co để tăng khoảng cách chất lỏng di chuyển bên trong chip, đồng thời giữ chip ở kích thước có thể quản lý được. Việc tăng khoảng cách này là mong muốn để tăng thời gian tương tác chất xúc tác/thuốc thử và cung cấp sản lượng sản phẩm tuyệt vời. Các chip sử dụng các khúc cua 90° ở hai đầu của đường dẫn thẳng để tạo ra sự trộn lẫn hỗn loạn bên trong thiết bị44 và tăng thời gian tiếp xúc của chất lỏng với bề mặt (chất xúc tác). Để tăng thêm khả năng trộn có thể đạt được, thiết kế lò phản ứng có hai đầu vào thuốc thử kết hợp tại ngã ba chữ Y trước khi đi vào phần trộn hình serpentine. Đầu vào thứ ba, giao với luồng ở giữa thời gian lưu trú của nó, được đưa vào thiết kế của các phản ứng tổng hợp nhiều bước trong tương lai.
Tất cả các kênh đều có hình vuông (không có góc nháp), kết quả của quá trình phay CNC định kỳ được sử dụng để tạo hình dạng kênh. Kích thước kênh được chọn để đảm bảo đầu ra thể tích cao (đối với lò phản ứng vi mô), đồng thời đủ nhỏ để tạo điều kiện cho các tương tác bề mặt (chất xúc tác) đối với hầu hết các chất lỏng chứa trong đó. Kích thước phù hợp dựa trên kinh nghiệm trước đây của tác giả với các thiết bị kim loại-chất lỏng cho phản ứng. Kích thước bên trong của kênh cuối cùng là 750 µm x 750 µm và tổng thể tích lò phản ứng là 1 ml. Một đầu nối tích hợp (ren 1/4″—28 UNF) được bao gồm trong thiết kế để cho phép kết nối đơn giản giữa thiết bị với thiết bị hóa học dòng chảy thương mại. Kích thước kênh bị giới hạn bởi độ dày của vật liệu lá kim loại, các đặc tính cơ học của nó và các thông số liên kết được sử dụng với siêu âm. Ở một chiều rộng cụ thể cho một vật liệu nhất định, vật liệu sẽ "chùng" vào kênh được tạo ra. Hiện tại không có mô hình cụ thể nào cho phép tính này, vì vậy chiều rộng kênh tối đa cho một vật liệu và thiết kế nhất định được xác định bằng thực nghiệm; trong trường hợp này, chiều rộng 750 μm sẽ không gây ra hiện tượng võng.
Hình dạng (hình vuông) của kênh được xác định bằng cách sử dụng một máy cắt hình vuông. Hình dạng và kích thước của các kênh có thể được thay đổi bằng máy CNC sử dụng các công cụ cắt khác nhau để có được các lưu lượng và đặc điểm khác nhau. Một ví dụ về việc tạo kênh hình cong bằng cách sử dụng công cụ 125 μm có thể được tìm thấy trong công trình của Monaghan45. Khi lớp lá kim loại được lắng đọng theo kiểu phẳng, lớp phủ vật liệu lá kim loại trên các kênh sẽ có bề mặt phẳng (hình vuông). Trong công trình này, để duy trì tính đối xứng của kênh, một đường viền hình vuông đã được sử dụng.
Trong thời gian tạm dừng được lập trình sẵn trong quá trình sản xuất, đầu dò nhiệt độ cặp nhiệt điện (Loại K) được nhúng trực tiếp vào bên trong thiết bị giữa các nhóm kênh trên và dưới (Hình 1 – Giai đoạn 3). Các cặp nhiệt điện này có thể theo dõi những thay đổi nhiệt độ từ −200 đến 1350 °C.
Quá trình lắng đọng kim loại được thực hiện bằng sừng UAM sử dụng lá kim loại rộng 25,4 mm, dày 150 micron. Các lớp lá kim loại này được liên kết thành một loạt các dải liền kề để bao phủ toàn bộ khu vực xây dựng; kích thước của vật liệu lắng đọng lớn hơn sản phẩm cuối cùng vì quá trình trừ tạo ra hình dạng lưới cuối cùng. Gia công CNC được sử dụng để gia công các đường viền bên ngoài và bên trong của thiết bị, tạo ra bề mặt hoàn thiện của thiết bị và các kênh bằng với công cụ đã chọn và các thông số quy trình CNC (khoảng 1,6 μm Ra trong ví dụ này). Các chu trình lắng đọng vật liệu siêu âm liên tục và gia công được sử dụng trong suốt quá trình sản xuất thiết bị để đảm bảo duy trì độ chính xác về kích thước và chi tiết hoàn thiện sẽ đáp ứng các mức độ chính xác phay hoàn thiện CNC. Chiều rộng kênh được sử dụng cho thiết bị này đủ nhỏ để đảm bảo vật liệu lá kim loại không "chùng" vào kênh chất lỏng, do đó kênh duy trì mặt cắt ngang vuông. Các khoảng hở có thể có trong vật liệu lá kim loại và các thông số quy trình UAM đã được xác định bằng thực nghiệm bởi một đối tác sản xuất (Fabrisonic LLC, Hoa Kỳ).
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có rất ít sự khuếch tán nguyên tố xảy ra tại giao diện liên kết UAM 46, 47 nếu không có xử lý nhiệt bổ sung, do đó đối với các thiết bị trong nghiên cứu này, lớp Cu-110 vẫn khác biệt với lớp Al 6061 và thay đổi đột ngột.
Lắp đặt bộ điều chỉnh áp suất ngược (BPR) 250 psi (1724 kPa) đã hiệu chuẩn trước vào đầu ra của lò phản ứng và bơm nước qua lò phản ứng với tốc độ từ 0,1 đến 1 mL/phút-1. Áp suất lò phản ứng được theo dõi bằng cảm biến áp suất hệ thống tích hợp FlowSyn để xác minh rằng hệ thống có thể duy trì áp suất ổn định không đổi. Độ dốc nhiệt độ tiềm ẩn trên toàn bộ lò phản ứng dòng chảy đã được thử nghiệm bằng cách xác định bất kỳ sự khác biệt nào giữa các cặp nhiệt điện được nhúng trong lò phản ứng và những cặp nhiệt điện được nhúng trong tấm gia nhiệt chip FlowSyn. Điều này đạt được bằng cách thay đổi nhiệt độ của tấm gia nhiệt có thể lập trình trong khoảng từ 100 đến 150 °C theo mức tăng 25 °C và ghi lại bất kỳ sự khác biệt nào giữa nhiệt độ đã lập trình và nhiệt độ đã ghi lại. Điều này đạt được bằng cách sử dụng bộ ghi dữ liệu tc-08 (PicoTech, Cambridge, Vương quốc Anh) và phần mềm PicoLog đi kèm.
Các điều kiện phản ứng cộng vòng của phenylacetylene và iodoethane đã được tối ưu hóa (Sơ đồ 1 - Cộng vòng của phenylacetylene và iodoethane Sơ đồ 1 - Cộng vòng của phenylacetylene và iodoethane). Quá trình tối ưu hóa này được thực hiện bằng phương pháp thiết kế thí nghiệm theo giai thừa đầy đủ (DOE), sử dụng nhiệt độ và thời gian lưu trú làm các tham số biến đổi, trong khi cố định tỷ lệ ankin: azide ở mức 1:2.
Các dung dịch natri azide riêng biệt (0,25 M, DMF:H2O 4:1), iodoethane (0,25 M, DMF) và phenylacetylene (0,125 M, DMF) đã được chuẩn bị. Một phần 1,5 mL của mỗi dung dịch đã được trộn và bơm qua lò phản ứng ở nhiệt độ và lưu lượng mong muốn. Phản ứng mô hình đã được thực hiện như tỷ lệ diện tích đỉnh của sản phẩm triazole với nguyên liệu đầu vào phenylacetylene và xác định bằng sắc ký lỏng hiệu suất cao (HPLC). Để phân tích thống nhất, tất cả các phản ứng đã được lấy mẫu ngay sau khi hỗn hợp phản ứng rời khỏi lò phản ứng. Các phạm vi thông số được chọn để tối ưu hóa được hiển thị trong Bảng 2.
Tất cả các mẫu được phân tích bằng hệ thống Chromaster HPLC (VWR, PA, Hoa Kỳ) bao gồm một bơm bậc bốn, lò cột, đầu dò UV bước sóng thay đổi và máy lấy mẫu tự động. Cột là Equivalence 5 C18 (VWR, PA, Hoa Kỳ), kích thước 4,6 × 100 mm, kích thước hạt 5 µm, duy trì ở 40 °C. Dung môi là isocratic 50:50 methanol:nước với tốc độ dòng chảy là 1,5 mL.phút-1. Thể tích tiêm là 5 µL và bước sóng đầu dò là 254 nm. Diện tích đỉnh % cho mẫu DOE chỉ được tính từ diện tích đỉnh của các sản phẩm alkyne và triazole còn lại. Việc tiêm nguyên liệu đầu vào cho phép xác định các đỉnh có liên quan.
Việc ghép nối đầu ra phân tích lò phản ứng với phần mềm MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Thụy Điển) cho phép phân tích kỹ lưỡng xu hướng kết quả và xác định các điều kiện phản ứng tối ưu cho phản ứng cộng vòng này. Chạy trình tối ưu hóa tích hợp và chọn tất cả các điều khoản mô hình quan trọng sẽ tạo ra một tập hợp các điều kiện phản ứng được thiết kế để tối đa hóa diện tích đỉnh sản phẩm trong khi giảm diện tích đỉnh đối với nguyên liệu đầu vào axetilen.
Quá trình oxy hóa đồng bề mặt trong buồng phản ứng xúc tác được thực hiện bằng cách sử dụng dung dịch hydro peroxide (36%) chảy qua buồng phản ứng (tốc độ dòng chảy = 0,4 mL/phút, thời gian lưu trú = 2,5 phút) trước khi tổng hợp từng thư viện hợp chất triazole.
Sau khi xác định được tập hợp các điều kiện tối ưu, chúng được áp dụng cho một loạt các dẫn xuất axetilen và haloalkane để cho phép biên soạn một thư viện tổng hợp nhỏ, do đó thiết lập khả năng áp dụng các điều kiện này cho nhiều loại thuốc thử tiềm năng hơn (Hình 1).2).
Chuẩn bị các dung dịch riêng biệt của natri azide (0,25 M, DMF:H2O 4:1), haloalkanes (0,25 M, DMF) và ankin (0,125 M, DMF). Trộn đều 3 mL dung dịch của mỗi dung dịch và bơm qua lò phản ứng ở 75 µL.min-1 và 150 °C. Tổng thể tích được thu thập vào một lọ và pha loãng với 10 mL etyl axetat. Dung dịch mẫu được rửa bằng 3 × 10 mL nước. Các lớp nước được kết hợp và chiết xuất bằng 10 mL etyl axetat; các lớp hữu cơ sau đó được kết hợp, rửa bằng 3 x 10 mL nước muối, làm khô trên MgSO4 và lọc, sau đó dung môi được loại bỏ trong chân không. Các mẫu được tinh chế bằng sắc ký cột trên silica gel sử dụng etyl axetat trước khi phân tích bằng sự kết hợp của HPLC, 1H NMR, 13C NMR và khối phổ độ phân giải cao (HR-MS).
Tất cả các quang phổ đều được thu được bằng máy quang phổ khối có độ phân giải Thermofischer Precision Orbitrap với ESI là nguồn ion hóa. Tất cả các mẫu đều được chuẩn bị bằng cách sử dụng acetonitrile làm dung môi.
Phân tích TLC được thực hiện trên các tấm silica có mặt sau bằng nhôm. Các tấm được quan sát bằng tia UV (254 nm) hoặc nhuộm vanillin và đun nóng.
Tất cả các mẫu đều được phân tích bằng hệ thống VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Vương quốc Anh) được trang bị bộ lấy mẫu tự động, bơm nhị phân lò cột và máy dò bước sóng đơn. Cột được sử dụng là ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland).
Các mũi tiêm (5 µL) được thực hiện trực tiếp từ hỗn hợp phản ứng thô pha loãng (pha loãng 1:10) và phân tích bằng nước:methanol (50:50 hoặc 70:30), ngoại trừ một số mẫu sử dụng hệ dung môi 70:30 (được biểu thị bằng số sao) ở tốc độ dòng chảy 1,5 mL/phút. Cột được giữ ở 40 °C. Bước sóng của máy dò là 254 nm.
Diện tích % đỉnh của mẫu được tính từ diện tích đỉnh của ankin còn lại, chỉ có sản phẩm triazole và việc tiêm vật liệu đầu vào cho phép xác định các đỉnh có liên quan.
Tất cả các mẫu được phân tích bằng Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tất cả các tiêu chuẩn hiệu chuẩn được chuẩn bị bằng dung dịch chuẩn Cu 1000 ppm trong axit nitric 2% (SPEX Certi Prep). Tất cả các tiêu chuẩn được chuẩn bị trong dung dịch DMF 5% và HNO3 2%, và tất cả các mẫu được pha loãng gấp 20 lần trong dung dịch mẫu DMF-HNO3.
UAM sử dụng hàn kim loại siêu âm như một kỹ thuật liên kết cho vật liệu lá kim loại được sử dụng để xây dựng lắp ráp cuối cùng. Hàn kim loại siêu âm sử dụng một công cụ kim loại rung (gọi là sừng hoặc sừng siêu âm) để tạo áp lực lên lớp lá kim loại/lớp đã được cố định trước đó để liên kết trong khi rung vật liệu. Đối với hoạt động liên tục, sonotrode có hình trụ và lăn trên bề mặt vật liệu, liên kết toàn bộ khu vực. Khi áp suất và rung động được áp dụng, các oxit trên bề mặt vật liệu có thể bị nứt. Áp suất và rung động liên tục có thể khiến các điểm gồ ghề của vật liệu bị sụp đổ 36 . Tiếp xúc chặt chẽ với nhiệt và áp suất gây ra tại chỗ sau đó dẫn đến liên kết trạng thái rắn tại các giao diện vật liệu; nó cũng có thể hỗ trợ độ bám dính thông qua những thay đổi về năng lượng bề mặt 48 . Bản chất của cơ chế liên kết khắc phục được nhiều vấn đề liên quan đến nhiệt độ nóng chảy thay đổi và hậu quả nhiệt độ cao được đề cập trong các kỹ thuật sản xuất bồi đắp khác. Điều này cho phép liên kết trực tiếp (tức là không cần sửa đổi bề mặt, chất độn hoặc chất kết dính) của nhiều lớp vật liệu khác nhau thành một cấu trúc cố định duy nhất.
Yếu tố thuận lợi thứ hai cho UAM là mức độ chảy dẻo cao được quan sát thấy trong vật liệu kim loại, ngay cả ở nhiệt độ thấp, tức là thấp hơn nhiều so với nhiệt độ nóng chảy của vật liệu kim loại. Sự kết hợp giữa dao động siêu âm và áp suất tạo ra mức độ di chuyển ranh giới hạt cục bộ và kết tinh lại cao mà không có sự gia tăng nhiệt độ lớn thường liên quan đến vật liệu khối. Trong quá trình xây dựng cụm lắp ráp cuối cùng, hiện tượng này có thể được khai thác để nhúng các thành phần chủ động và thụ động giữa các lớp lá kim loại, từng lớp một. Các thành phần như sợi quang 49, vật liệu gia cố 46, thiết bị điện tử 50 và cặp nhiệt điện (công trình này) đều đã được nhúng thành công vào các cấu trúc UAM để tạo ra các cụm lắp ráp chủ động và thụ động.
Trong công trình này, cả khả năng liên kết và xen kẽ vật liệu khác nhau của UAM đều được sử dụng để tạo ra lò phản ứng vi mô theo dõi nhiệt độ xúc tác tối ưu.
So với paladi (Pd) và các chất xúc tác kim loại thường dùng khác, xúc tác Cu có một số ưu điểm: (i) Về mặt kinh tế, Cu rẻ hơn nhiều kim loại khác được sử dụng trong xúc tác và do đó là một lựa chọn hấp dẫn cho ngành chế biến hóa chất (ii) Phạm vi phản ứng ghép chéo xúc tác bởi Cu đang tăng lên và dường như có phần bổ sung cho các phương pháp dựa trên Pd51,52,53 (iii) Các phản ứng xúc tác bởi Cu hoạt động tốt khi không có các phối tử khác, Các phối tử này thường có cấu trúc đơn giản và không tốn kém nếu muốn, trong khi những phối tử được sử dụng trong hóa học Pd thường phức tạp, đắt tiền và nhạy cảm với không khí (iv) Cu, đặc biệt được biết đến với khả năng liên kết ankin trong quá trình tổng hợp, Ví dụ, phản ứng ghép Sonogashira xúc tác bằng kim loại kép và phản ứng cộng vòng với azide (nhấp vào hóa học) (v) Cu cũng có thể thúc đẩy quá trình arylat hóa một số chất ái nhân trong các phản ứng kiểu Ullmann.
Các ví dụ về sự dị biệt hóa của tất cả các phản ứng này gần đây đã được chứng minh khi có Cu(0). Điều này phần lớn là do ngành công nghiệp dược phẩm và sự tập trung ngày càng tăng vào việc thu hồi và tái sử dụng chất xúc tác kim loại55,56.
Được Huisgen tiên phong vào những năm 196057, phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3 giữa axetilen và azide với 1,2,3-triazole được coi là phản ứng trình diễn hiệp đồng. Các nhóm 1,2,3 triazole thu được đặc biệt quan tâm như là dược chất trong lĩnh vực khám phá thuốc do các ứng dụng sinh học và sử dụng của chúng trong nhiều tác nhân điều trị khác nhau 58 .
Phản ứng này lại được chú ý khi Sharpless và những người khác giới thiệu khái niệm “hóa học nhấp chuột”59. Thuật ngữ “hóa học nhấp chuột” được sử dụng để mô tả một tập hợp các phản ứng mạnh mẽ, đáng tin cậy và có chọn lọc để tổng hợp nhanh các hợp chất mới và thư viện tổ hợp thông qua liên kết dị nguyên tử (CXC)60 Sự hấp dẫn tổng hợp của các phản ứng này bắt nguồn từ năng suất cao liên quan, điều kiện phản ứng đơn giản, khả năng chống oxy và nước, và việc tách sản phẩm cũng đơn giản61.
Phản ứng cộng vòng lưỡng cực Huisgen 1,3 cổ điển không thuộc về phạm trù “hóa học nhấp chuột”. Tuy nhiên, Medal và Sharpless đã chứng minh rằng sự kiện ghép azide-alkyne này trải qua 107 đến 108 khi có Cu(I) so với phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3 không được xúc tác 62,63 tăng tốc độ đáng kể. Cơ chế phản ứng cải tiến này không yêu cầu nhóm bảo vệ hoặc điều kiện phản ứng khắc nghiệt và tạo ra sự chuyển đổi và chọn lọc gần như hoàn toàn thành 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole (anti-1,2,3-triazole) theo thang thời gian (Hình 3).
Kết quả đẳng tích của phản ứng cộng vòng Huisgen thông thường và xúc tác bằng đồng. Phản ứng cộng vòng Huisgen xúc tác bằng Cu(I) chỉ tạo ra 1,2,3-triazole thay thế 1,4, trong khi phản ứng cộng vòng Huisgen cảm ứng nhiệt thường tạo ra hỗn hợp 1,4 và 1,5-triazole 1:1 gồm các đồng phân lập thể của azole.
Hầu hết các giao thức đều liên quan đến việc khử các nguồn Cu(II) ổn định, chẳng hạn như khử CuSO4 hoặc sự kết hợp đồng thời các loài Cu(II)/Cu(0) với muối natri. So với các phản ứng xúc tác bằng kim loại khác, việc sử dụng Cu(I) có ưu điểm chính là không tốn kém và dễ xử lý.
Các nghiên cứu về đánh dấu động học và đồng vị của Worrell và cộng sự 65 cho thấy, trong trường hợp của ankin đầu cuối, hai đương lượng đồng tham gia vào quá trình hoạt hóa phản ứng của mỗi phân tử đối với azide. Cơ chế đề xuất tiến hành thông qua vòng kim loại đồng sáu cạnh được hình thành bởi sự phối hợp của azide với đồng axetilen liên kết σ với đồng liên kết π làm phối tử cho bền. Các dẫn xuất đồng triazolyl được hình thành bằng cách co vòng, sau đó phân hủy proton để cung cấp các sản phẩm triazole và khép lại chu trình xúc tác.
Mặc dù những lợi ích của thiết bị hóa học dòng chảy đã được ghi nhận đầy đủ, nhưng vẫn có mong muốn tích hợp các công cụ phân tích vào các hệ thống này để giám sát quy trình tại chỗ, trực tuyến66,67. UAM đã chứng tỏ là một phương pháp phù hợp để thiết kế và sản xuất các lò phản ứng dòng chảy 3D cực kỳ phức tạp được làm bằng vật liệu dẫn nhiệt, hoạt động xúc tác với các thành phần cảm biến được nhúng trực tiếp (Hình 4).
Lò phản ứng dòng chảy nhôm-đồng được chế tạo bằng công nghệ sản xuất bồi đắp siêu âm (UAM) với cấu trúc kênh bên trong phức tạp, cặp nhiệt điện nhúng và buồng phản ứng xúc tác. Để hình dung các đường dẫn chất lỏng bên trong, một nguyên mẫu trong suốt được chế tạo bằng phương pháp quang trùng hợp cũng được trình bày.
Để đảm bảo các lò phản ứng được chế tạo cho các phản ứng hữu cơ trong tương lai, dung môi cần được đun nóng an toàn trên điểm sôi; chúng được thử nghiệm áp suất và nhiệt độ. Thử nghiệm áp suất cho thấy hệ thống duy trì áp suất ổn định và không đổi ngay cả khi áp suất hệ thống tăng (1,7 MPa). Thử nghiệm thủy tĩnh được thực hiện ở nhiệt độ phòng bằng cách sử dụng H2O làm chất lỏng.
Kết nối cặp nhiệt điện nhúng (Hình 1) với bộ ghi dữ liệu nhiệt độ cho thấy cặp nhiệt điện mát hơn 6 °C (± 1 °C) so với nhiệt độ được lập trình trên hệ thống FlowSyn. Thông thường, nhiệt độ tăng 10 °C sẽ dẫn đến tốc độ phản ứng tăng gấp đôi, do đó, chênh lệch nhiệt độ chỉ vài độ cũng có thể làm thay đổi đáng kể tốc độ phản ứng. Sự khác biệt này là do mất nhiệt độ trên toàn bộ thân lò phản ứng do độ khuếch tán nhiệt cao của các vật liệu được sử dụng trong quá trình sản xuất. Sự trôi nhiệt này là nhất quán và do đó có thể được tính đến trong quá trình thiết lập thiết bị để đảm bảo đạt được và đo nhiệt độ chính xác trong quá trình phản ứng. Do đó, công cụ giám sát trực tuyến này tạo điều kiện kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ phản ứng và tạo điều kiện tối ưu hóa quy trình chính xác hơn và phát triển các điều kiện tối ưu. Các cảm biến này cũng có thể được sử dụng để xác định các phản ứng tỏa nhiệt và ngăn ngừa các phản ứng mất kiểm soát trong các hệ thống quy mô lớn.
Lò phản ứng được trình bày trong công trình này là ví dụ đầu tiên về ứng dụng công nghệ UAM vào chế tạo lò phản ứng hóa học và giải quyết một số hạn chế lớn hiện đang liên quan đến việc in AM/3D các thiết bị này, chẳng hạn như: (i) khắc phục các vấn đề được báo cáo liên quan đến quá trình xử lý hợp kim đồng hoặc nhôm (ii) cải thiện độ phân giải kênh bên trong so với các kỹ thuật nung chảy bột (PBF) như nấu chảy bằng laser chọn lọc (SLM)25,69 Lưu lượng vật liệu kém và kết cấu bề mặt thô ráp26 (iii) Giảm nhiệt độ xử lý, tạo điều kiện liên kết trực tiếp các cảm biến, điều không thể thực hiện được trong công nghệ bột, (v) khắc phục các đặc tính cơ học kém và độ nhạy của các thành phần gốc polyme đối với nhiều loại dung môi hữu cơ thông thường17,19.
Chức năng của lò phản ứng đã được chứng minh bằng một loạt các phản ứng cộng vòng alkyne azide xúc tác bằng đồng trong điều kiện dòng chảy liên tục (Hình 2). Lò phản ứng đồng in siêu âm được mô tả chi tiết trong Hình 4 đã được tích hợp với hệ thống dòng chảy thương mại và được sử dụng để tổng hợp các azide thư viện của nhiều loại 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole thông qua phản ứng kiểm soát nhiệt độ của axetilen và các nhóm alkyl halide khi có mặt natri clorua (Hình 3). Việc sử dụng phương pháp dòng chảy liên tục làm giảm bớt các mối lo ngại về an toàn có thể phát sinh trong các quy trình theo mẻ, vì phản ứng này tạo ra các chất trung gian azide có khả năng phản ứng cao và nguy hiểm [317], [318]. Ban đầu, phản ứng được tối ưu hóa cho phản ứng cộng vòng phenylacetylene và iodoethane (Sơ đồ 1 – Phản ứng cộng vòng phenylacetylene và iodoethane) (xem Hình 5).
(Trên cùng bên trái) Sơ đồ thiết lập được sử dụng để kết hợp lò phản ứng 3DP vào hệ thống dòng chảy (trên cùng bên phải) thu được trong sơ đồ tối ưu (dưới cùng) của sơ đồ phản ứng cộng vòng Huisgen 57 giữa phenylacetylene và iodoethane để tối ưu hóa và hiển thị các thông số tối ưu của tốc độ chuyển đổi phản ứng.
Bằng cách kiểm soát thời gian lưu trú của thuốc thử trong phần xúc tác của lò phản ứng và theo dõi chặt chẽ nhiệt độ phản ứng bằng đầu dò nhiệt điện tích hợp trực tiếp, các điều kiện phản ứng có thể được tối ưu hóa nhanh chóng và chính xác với thời gian và mức tiêu thụ vật liệu tối thiểu. Người ta nhanh chóng xác định rằng độ chuyển đổi cao nhất đạt được khi sử dụng thời gian lưu trú là 15 phút và nhiệt độ phản ứng là 150 °C. Từ biểu đồ hệ số của phần mềm MODDE, có thể thấy rằng cả thời gian lưu trú và nhiệt độ phản ứng đều được coi là các điều khoản mô hình quan trọng. Chạy trình tối ưu hóa tích hợp bằng cách sử dụng các điều khoản được chọn này sẽ tạo ra một tập hợp các điều kiện phản ứng được thiết kế để tối đa hóa diện tích đỉnh sản phẩm trong khi giảm diện tích đỉnh vật liệu ban đầu. Quá trình tối ưu hóa này mang lại độ chuyển đổi 53% của sản phẩm triazole, gần khớp với dự đoán của mô hình là 54%.
Dựa trên tài liệu cho thấy đồng(I) oxit (Cu2O) có thể hoạt động như một chất xúc tác hiệu quả trên bề mặt đồng hóa trị bằng không trong các phản ứng này, khả năng oxy hóa trước bề mặt lò phản ứng trước khi thực hiện phản ứng trong dòng chảy đã được nghiên cứu70,71. Phản ứng giữa phenylacetylene và iodoethane sau đó được thực hiện lại trong điều kiện tối ưu và sản lượng đã được so sánh. Người ta quan sát thấy rằng chế phẩm này dẫn đến sự gia tăng đáng kể trong quá trình chuyển đổi vật liệu đầu vào, được tính toán là >99%. Tuy nhiên, việc theo dõi bằng HPLC cho thấy quá trình chuyển đổi này làm giảm đáng kể thời gian phản ứng kéo dài quá mức cho đến khoảng 90 phút, sau đó hoạt động dường như ổn định và đạt đến "trạng thái ổn định". Quan sát này cho thấy rằng nguồn hoạt động xúc tác thu được từ đồng oxit bề mặt chứ không phải từ chất nền đồng hóa trị bằng không. Kim loại Cu dễ bị oxy hóa ở nhiệt độ phòng để tạo thành CuO và Cu2O không phải là lớp tự bảo vệ. Điều này loại bỏ nhu cầu phải thêm nguồn đồng(II) phụ trợ để đồng thành phần71.