Cảm ơn bạn đã ghé thăm Nature.com. Phiên bản trình duyệt bạn đang sử dụng có hỗ trợ CSS hạn chế. Để có trải nghiệm tốt nhất, chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng trình duyệt được cập nhật (hoặc tắt chế độ tương thích trong Internet Explorer). Trong thời gian chờ đợi, để đảm bảo hỗ trợ liên tục, chúng tôi sẽ hiển thị trang web mà không có kiểu dáng và JavaScript.
Công nghệ sản xuất bồi đắp đang thay đổi cách các nhà nghiên cứu và các nhà công nghiệp thiết kế và chế tạo các thiết bị hóa học để đáp ứng nhu cầu cụ thể của họ. Trong công trình này, chúng tôi báo cáo ví dụ đầu tiên về một lò phản ứng dòng chảy được hình thành bằng kỹ thuật cán màng kim loại rắn – Sản xuất Bồi đắp Siêu âm (UAM) – với các bộ phận xúc tác và các phần tử cảm biến được tích hợp trực tiếp. Công nghệ UAM không chỉ khắc phục nhiều hạn chế hiện đang liên quan đến sản xuất bồi đắp các lò phản ứng hóa học, mà còn tăng đáng kể khả năng của các thiết bị này. Một loạt các hợp chất 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole quan trọng về mặt sinh học đã được tổng hợp và tối ưu hóa thành công bằng phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3 Huisgen xúc tác bởi Cu sử dụng thiết lập hóa học UAM. Bằng cách tận dụng các đặc tính độc đáo của UAM và quy trình dòng chảy liên tục, thiết bị có khả năng xúc tác các phản ứng đang diễn ra đồng thời cung cấp phản hồi theo thời gian thực để giám sát và tối ưu hóa phản ứng.
Nhờ những ưu điểm vượt trội so với phương pháp xử lý khối lượng lớn, hóa học dòng chảy là một lĩnh vực quan trọng và đang phát triển mạnh mẽ trong cả môi trường học thuật và công nghiệp do khả năng tăng cường tính chọn lọc và hiệu quả của quá trình tổng hợp hóa học. Điều này bao gồm từ việc hình thành các phân tử hữu cơ đơn giản¹ đến các hợp chất dược phẩm²,³ và các sản phẩm tự nhiên⁴,⁵,⁶. Hơn 50% các phản ứng trong ngành hóa chất tinh chế và dược phẩm có thể hưởng lợi từ việc sử dụng quy trình xử lý dòng chảy liên tục⁷.
Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều nhóm tìm cách thay thế các dụng cụ thủy tinh truyền thống hoặc thiết bị hóa học dòng chảy bằng các “bình phản ứng” hóa học được sản xuất bồi đắp (AM) có thể tùy chỉnh8. Khả năng thiết kế lặp đi lặp lại, sản xuất nhanh chóng và khả năng 3 chiều (3D) của các kỹ thuật này rất có lợi cho những người muốn tùy chỉnh thiết bị của họ cho một tập hợp các phản ứng, thiết bị hoặc điều kiện cụ thể. Cho đến nay, công việc này hầu như chỉ tập trung vào việc sử dụng các kỹ thuật in 3D dựa trên polymer như quang khắc lập thể (SL)9,10,11, mô hình lắng đọng nóng chảy (FDM)8,12,13,14 và in phun mực7, 15, 16. Việc thiếu độ bền và khả năng của các thiết bị như vậy để thực hiện một loạt các phản ứng/phân tích hóa học17, 18, 19, 20 là một yếu tố hạn chế lớn đối với việc triển khai rộng rãi hơn AM trong lĩnh vực này17, 18, 19, 20.
Do việc sử dụng ngày càng nhiều hóa học dòng chảy và các đặc tính thuận lợi liên quan đến công nghệ in 3D, cần phải khám phá thêm các kỹ thuật tiên tiến hơn cho phép người dùng chế tạo các bình phản ứng dòng chảy với khả năng hóa học và phân tích được nâng cao. Các kỹ thuật này nên cho phép người dùng lựa chọn từ một loạt các vật liệu có độ bền cao hoặc chức năng tốt, có khả năng xử lý nhiều điều kiện phản ứng khác nhau, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho nhiều dạng đầu ra phân tích từ thiết bị để cho phép giám sát và kiểm soát phản ứng.
Một quy trình sản xuất bồi đắp có tiềm năng phát triển các lò phản ứng hóa học tùy chỉnh là Sản xuất Bồi đắp Siêu âm (UAM). Kỹ thuật cán màng trạng thái rắn này áp dụng dao động siêu âm lên các lá kim loại mỏng để liên kết chúng với nhau từng lớp một với nhiệt lượng tỏa ra tối thiểu và độ biến dạng dẻo cao 21, 22, 23. Không giống như hầu hết các công nghệ AM khác, UAM có thể được tích hợp trực tiếp với sản xuất cắt gọt, được gọi là quy trình sản xuất lai, trong đó việc phay điều khiển số bằng máy tính (CNC) định kỳ tại chỗ hoặc gia công laser xác định hình dạng cuối cùng của một lớp vật liệu được liên kết 24, 25. Điều này có nghĩa là người dùng không bị hạn chế bởi các vấn đề liên quan đến việc loại bỏ vật liệu thô còn sót lại từ các kênh chất lỏng nhỏ, điều thường xảy ra với các hệ thống AM dạng bột và lỏng 26, 27, 28. Sự tự do thiết kế này cũng mở rộng đến các lựa chọn vật liệu có sẵn - UAM có thể liên kết các tổ hợp vật liệu tương tự và khác nhau về mặt nhiệt trong một bước xử lý duy nhất. Việc lựa chọn các tổ hợp vật liệu vượt ra ngoài quy trình nóng chảy có nghĩa là các yêu cầu về cơ học và hóa học của các ứng dụng cụ thể có thể được đáp ứng tốt hơn. Ngoài liên kết trạng thái rắn, một hiện tượng khác gặp phải Trong quá trình liên kết siêu âm, vật liệu nhựa có khả năng chảy cao ở nhiệt độ tương đối thấp29,30,31,32,33. Đặc điểm độc đáo này của UAM có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc nhúng các yếu tố cơ học/nhiệt giữa các lớp kim loại mà không gây hư hại. Các cảm biến nhúng trong UAM có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc truyền tải thông tin thời gian thực từ thiết bị đến người dùng thông qua phân tích tích hợp.
Công trình nghiên cứu trước đây của các tác giả32 đã chứng minh khả năng của quy trình UAM trong việc tạo ra các cấu trúc vi lưu 3D bằng kim loại với khả năng cảm biến tích hợp. Đây là một thiết bị chỉ dùng để giám sát. Bài báo này trình bày ví dụ đầu tiên về một lò phản ứng hóa học vi lưu được chế tạo bằng UAM; một thiết bị hoạt động không chỉ giám sát mà còn thúc đẩy quá trình tổng hợp hóa học thông qua các vật liệu xúc tác được tích hợp về mặt cấu trúc. Thiết bị này kết hợp một số ưu điểm liên quan đến công nghệ UAM trong sản xuất thiết bị hóa học 3D, chẳng hạn như: khả năng chuyển đổi trực tiếp các thiết kế 3D hoàn chỉnh từ các mô hình thiết kế hỗ trợ máy tính (CAD) thành sản phẩm; chế tạo đa vật liệu để kết hợp độ dẫn nhiệt cao và vật liệu xúc tác; và nhúng các cảm biến nhiệt trực tiếp giữa các dòng chất phản ứng để giám sát và kiểm soát nhiệt độ phản ứng chính xác. Để chứng minh chức năng của lò phản ứng, một thư viện các hợp chất 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole quan trọng về mặt dược phẩm đã được tổng hợp bằng phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3 Huisgen xúc tác bằng đồng. Công trình này nhấn mạnh cách sử dụng khoa học vật liệu và thiết kế hỗ trợ máy tính có thể mở ra những cơ hội và khả năng mới cho hóa học thông qua nghiên cứu đa ngành.
Tất cả các dung môi và thuốc thử đều được mua từ Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI hoặc Fischer Scientific và được sử dụng mà không cần tinh chế trước. Phổ NMR 1H và 13C được ghi lại ở tần số 400 MHz và 100 MHz tương ứng, thu được bằng máy quang phổ JEOL ECS-400 400 MHz hoặc máy quang phổ Bruker Avance II 400 MHz và CDCl3 hoặc (CD3)2SO4 làm dung môi. Tất cả các phản ứng được thực hiện bằng nền tảng hóa học dòng chảy Uniqsis FlowSyn.
Công nghệ UAM được sử dụng để chế tạo tất cả các thiết bị trong nghiên cứu này. Công nghệ này được phát minh vào năm 1999, và các chi tiết kỹ thuật, thông số hoạt động và sự phát triển của nó kể từ khi phát minh có thể được nghiên cứu thông qua các tài liệu đã xuất bản sau đây34,35,36,37. Thiết bị (Hình 1) được chế tạo bằng hệ thống UAM SonicLayer 4000® công suất cực cao 9kW (Fabrisonic, OH, USA). Các vật liệu được chọn để chế tạo thiết bị dòng chảy là Cu-110 và Al 6061. Cu-110 có hàm lượng đồng cao (tối thiểu 99,9% đồng), làm cho nó trở thành ứng cử viên tốt cho các phản ứng xúc tác bằng đồng, và do đó được sử dụng làm “lớp hoạt tính bên trong lò phản ứng vi mô”. Al 6061 O được sử dụng làm vật liệu “khối”, cũng là lớp nhúng được sử dụng để phân tích; thành phần phụ trợ hợp kim được nhúng và điều kiện ủ kết hợp với lớp Cu-110. Al 6061 O là vật liệu đã được chứng minh là có khả năng tương thích cao với các quy trình UAM38, 39, 40, 41 và đã được thử nghiệm và thấy ổn định về mặt hóa học với các chất phản ứng được sử dụng trong nghiên cứu này. Sự kết hợp của Al 6061 O với Cu-110 cũng được coi là sự kết hợp vật liệu tương thích cho UAM và do đó là vật liệu phù hợp cho nghiên cứu này. 38,42 Các thiết bị này được liệt kê trong Bảng 1 bên dưới.
Các giai đoạn chế tạo lò phản ứng (1) Chất nền Al 6061 (2) Chế tạo bộ kênh đáy bằng lá đồng (3) Nhúng các cặp nhiệt điện giữa các lớp (4) Kênh trên (5) Đầu vào và đầu ra (6) Lò phản ứng nguyên khối.
Triết lý thiết kế của đường dẫn chất lỏng là sử dụng đường dẫn ngoằn ngoèo để tăng khoảng cách chất lỏng di chuyển bên trong chip, đồng thời giữ cho chip có kích thước dễ quản lý. Việc tăng khoảng cách này là cần thiết để tăng thời gian tương tác giữa chất xúc tác/chất phản ứng và mang lại hiệu suất sản phẩm tuyệt vời. Các chip sử dụng các khúc cua 90° ở hai đầu của đường dẫn thẳng để tạo ra sự trộn lẫn hỗn loạn bên trong thiết bị44 và tăng thời gian tiếp xúc của chất lỏng với bề mặt (chất xúc tác). Để tăng thêm khả năng trộn lẫn, thiết kế lò phản ứng có hai đầu vào chất phản ứng được kết hợp tại ngã ba chữ Y trước khi đi vào phần trộn hình zigzag. Đầu vào thứ ba, cắt ngang dòng chảy ở giữa quãng đường lưu trú, được đưa vào thiết kế cho các phản ứng tổng hợp nhiều bước trong tương lai.
Tất cả các kênh đều có mặt cắt vuông (không có góc nghiêng), là kết quả của quá trình phay CNC định kỳ được sử dụng để tạo ra hình dạng kênh. Kích thước kênh được lựa chọn để đảm bảo thể tích đầu ra cao (đối với một lò phản ứng vi mô), đồng thời đủ nhỏ để tạo điều kiện thuận lợi cho tương tác bề mặt (chất xúc tác) đối với hầu hết các chất lỏng chứa bên trong. Kích thước phù hợp dựa trên kinh nghiệm trước đây của các tác giả với các thiết bị kim loại-chất lỏng cho phản ứng. Kích thước bên trong của kênh cuối cùng là 750 µm x 750 µm và tổng thể tích lò phản ứng là 1 ml. Một đầu nối tích hợp (ren 1/4″—28 UNF) được bao gồm trong thiết kế để cho phép giao tiếp đơn giản của thiết bị với các thiết bị hóa học dòng chảy thương mại. Kích thước kênh bị giới hạn bởi độ dày của vật liệu lá kim loại, các đặc tính cơ học của nó và các thông số liên kết được sử dụng với siêu âm. Ở một chiều rộng cụ thể đối với một vật liệu nhất định, vật liệu sẽ “chùng xuống” vào kênh được tạo ra. Hiện tại không có mô hình cụ thể nào cho phép tính toán này, vì vậy chiều rộng kênh tối đa cho một vật liệu và thiết kế nhất định được xác định bằng thực nghiệm; Trong trường hợp này, chiều rộng 750 μm sẽ không gây ra hiện tượng võng.
Hình dạng (vuông) của kênh được xác định bằng cách sử dụng dao cắt vuông. Hình dạng và kích thước của các kênh có thể được thay đổi bằng máy CNC sử dụng các dụng cụ cắt khác nhau để có được tốc độ dòng chảy và đặc tính khác nhau. Một ví dụ về việc tạo kênh hình cong bằng dụng cụ 125 μm có thể được tìm thấy trong công trình của Monaghan45. Khi lớp màng được lắng đọng theo mặt phẳng, lớp phủ vật liệu màng trên các kênh sẽ có bề mặt phẳng (vuông). Trong công trình này, để duy trì tính đối xứng của kênh, đường viền vuông đã được sử dụng.
Trong thời gian tạm dừng sản xuất được lập trình sẵn, các đầu dò nhiệt độ cặp nhiệt điện (Loại K) được nhúng trực tiếp vào thiết bị giữa nhóm kênh trên và nhóm kênh dưới (Hình 1 – Giai đoạn 3). Các cặp nhiệt điện này có thể theo dõi sự thay đổi nhiệt độ từ -200 đến 1350 °C.
Quá trình lắng đọng kim loại được thực hiện bằng đầu dò UAM sử dụng lá kim loại rộng 25,4 mm và dày 150 micron. Các lớp lá kim loại này được liên kết thành một loạt các dải liền kề để phủ toàn bộ khu vực chế tạo; kích thước của vật liệu được lắng đọng lớn hơn sản phẩm cuối cùng vì quá trình loại bỏ tạo ra hình dạng cuối cùng. Gia công CNC được sử dụng để gia công các đường viền bên ngoài và bên trong của thiết bị, tạo ra bề mặt hoàn thiện của thiết bị và các kênh tương ứng với các thông số công cụ và quy trình CNC đã chọn (khoảng 1,6 μm Ra trong ví dụ này). Các chu kỳ lắng đọng vật liệu siêu âm và gia công liên tục được sử dụng trong suốt quá trình sản xuất thiết bị để đảm bảo độ chính xác về kích thước được duy trì và chi tiết hoàn thiện đáp ứng mức độ chính xác phay hoàn thiện CNC. Chiều rộng kênh được sử dụng cho thiết bị này đủ nhỏ để đảm bảo vật liệu lá kim loại không bị "chùng xuống" vào kênh dẫn chất lỏng, do đó kênh duy trì mặt cắt ngang hình vuông. Các khe hở có thể có trong vật liệu lá kim loại và các thông số quy trình UAM đã được xác định bằng thực nghiệm bởi một đối tác sản xuất (Fabrisonic LLC, Hoa Kỳ).
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự khuếch tán nguyên tố diễn ra rất ít tại giao diện liên kết UAM 46, 47 nếu không có xử lý nhiệt bổ sung, vì vậy đối với các thiết bị trong công trình này, lớp Cu-110 vẫn khác biệt với lớp Al 6061 và thay đổi đột ngột.
Lắp đặt bộ điều chỉnh áp suất ngược (BPR) đã được hiệu chuẩn trước ở mức 250 psi (1724 kPa) vào đầu ra của lò phản ứng và bơm nước qua lò phản ứng với tốc độ từ 0,1 đến 1 mL/phút. Áp suất trong lò phản ứng được theo dõi bằng cảm biến áp suất tích hợp của hệ thống FlowSyn để xác minh rằng hệ thống có thể duy trì áp suất ổn định. Độ chênh lệch nhiệt độ tiềm ẩn trong lò phản ứng dòng chảy được kiểm tra bằng cách xác định bất kỳ sự khác biệt nào giữa các cặp nhiệt điện được nhúng bên trong lò phản ứng và các cặp nhiệt điện được nhúng trong tấm gia nhiệt của chip FlowSyn. Điều này được thực hiện bằng cách thay đổi nhiệt độ tấm gia nhiệt có thể lập trình từ 100 đến 150 °C với bước tăng 25 °C và ghi lại bất kỳ sự khác biệt nào giữa nhiệt độ được lập trình và nhiệt độ được ghi lại. Việc này được thực hiện bằng cách sử dụng bộ ghi dữ liệu tc-08 (PicoTech, Cambridge, Anh) và phần mềm PicoLog đi kèm.
Các điều kiện phản ứng cộng vòng giữa phenylacetylene và iodoethane đã được tối ưu hóa (Sơ đồ 1 - Phản ứng cộng vòng giữa phenylacetylene và iodoethane). Quá trình tối ưu hóa này được thực hiện bằng phương pháp thiết kế thí nghiệm toàn diện (DOE), sử dụng nhiệt độ và thời gian phản ứng làm các thông số biến đổi, trong khi tỷ lệ alkyne:azide được cố định ở mức 1:2.
Các dung dịch riêng biệt của natri azit (0,25 M, DMF:H2O 4:1), iodoetan (0,25 M, DMF) và phenylaxetylen (0,125 M, DMF) được chuẩn bị. Lấy 1,5 mL mỗi dung dịch trộn lẫn và bơm qua lò phản ứng với tốc độ dòng chảy và nhiệt độ mong muốn. Kết quả phản hồi của mô hình được lấy làm tỷ lệ diện tích đỉnh của sản phẩm triazole so với nguyên liệu ban đầu phenylaxetylen và được xác định bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Để đảm bảo tính nhất quán của phân tích, tất cả các phản ứng đều được lấy mẫu ngay sau khi hỗn hợp phản ứng rời khỏi lò phản ứng. Phạm vi thông số được chọn để tối ưu hóa được thể hiện trong Bảng 2.
Tất cả các mẫu được phân tích bằng hệ thống HPLC Chromaster (VWR, PA, USA) bao gồm bơm bốn kênh, lò cột, đầu dò UV bước sóng thay đổi và bộ lấy mẫu tự động. Cột là loại Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), kích thước 4,6 × 100 mm, kích thước hạt 5 µm, được duy trì ở 40 °C. Dung môi là hỗn hợp methanol:nước đẳng dòng 50:50 với tốc độ dòng chảy 1,5 mL/min. Thể tích tiêm là 5 µL và bước sóng đầu dò là 254 nm. Phần trăm diện tích đỉnh của mẫu DOE được tính toán từ diện tích đỉnh của các sản phẩm alkyne và triazole còn lại. Việc tiêm nguyên liệu ban đầu cho phép xác định các đỉnh có liên quan.
Việc kết hợp kết quả phân tích lò phản ứng với phần mềm MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Thụy Điển) cho phép phân tích kỹ lưỡng xu hướng kết quả và xác định các điều kiện phản ứng tối ưu cho phản ứng cộng vòng này. Chạy trình tối ưu hóa tích hợp và chọn tất cả các thuật ngữ mô hình quan trọng sẽ tạo ra một tập hợp các điều kiện phản ứng được thiết kế để tối đa hóa diện tích đỉnh sản phẩm đồng thời giảm diện tích đỉnh của nguyên liệu ban đầu là axetylen.
Quá trình oxy hóa đồng trên bề mặt bên trong buồng phản ứng xúc tác được thực hiện bằng cách sử dụng dung dịch hydro peroxide (36%) chảy qua buồng phản ứng (tốc độ dòng chảy = 0,4 mL min-1, thời gian lưu trú = 2,5 min) trước khi tổng hợp từng thư viện hợp chất triazole.
Sau khi xác định được bộ điều kiện tối ưu, chúng được áp dụng cho một loạt các dẫn xuất axetylen và haloankan để cho phép biên soạn một thư viện tổng hợp nhỏ, từ đó thiết lập khả năng áp dụng các điều kiện này cho nhiều loại thuốc thử tiềm năng hơn (Hình 1).2).
Chuẩn bị các dung dịch riêng biệt của natri azit (0,25 M, DMF:H2O 4:1), halogenankan (0,25 M, DMF) và ankin (0,125 M, DMF). Lấy 3 mL mỗi dung dịch trộn lẫn và bơm qua lò phản ứng với tốc độ 75 µL.min-1 và 150 °C. Thu thập toàn bộ thể tích vào một lọ và pha loãng với 10 mL etyl axetat. Rửa dung dịch mẫu với 3 × 10 mL nước. Gộp các lớp nước lại và chiết với 10 mL etyl axetat; sau đó gộp các lớp hữu cơ lại, rửa với 3 x 10 mL nước muối, làm khô bằng MgSO4 và lọc, sau đó loại bỏ dung môi bằng phương pháp hút chân không. Các mẫu được tinh chế bằng sắc ký cột trên silica gel sử dụng etyl axetat trước khi phân tích bằng sự kết hợp của HPLC, 1H NMR, 13C NMR và phổ khối lượng độ phân giải cao (HR-MS).
Tất cả các phổ được thu thập bằng máy quang phổ khối độ phân giải cao Thermofischer Orbitrap với nguồn ion hóa ESI. Tất cả các mẫu được chuẩn bị bằng acetonitrile làm dung môi.
Phân tích TLC được thực hiện trên các tấm silica tráng nhôm. Các tấm được quan sát bằng ánh sáng UV (254 nm) hoặc nhuộm vanillin và gia nhiệt.
Tất cả các mẫu đều được phân tích bằng hệ thống VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Anh) được trang bị bộ lấy mẫu tự động, lò cột, bơm nhị phân và đầu dò đơn bước sóng. Cột được sử dụng là ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland).
Mẫu (5 µL) được tiêm trực tiếp từ hỗn hợp phản ứng thô đã pha loãng (tỷ lệ pha loãng 1:10) và được phân tích với hỗn hợp nước:methanol (50:50 hoặc 70:30), ngoại trừ một số mẫu sử dụng hệ dung môi 70:30 (được ký hiệu bằng số sao) với tốc độ dòng chảy 1,5 mL/min. Cột sắc ký được giữ ở nhiệt độ 40 °C. Bước sóng của đầu dò là 254 nm.
Phần trăm diện tích đỉnh của mẫu được tính toán từ diện tích đỉnh của ankin còn lại, chỉ có sản phẩm triazole và việc tiêm nguyên liệu ban đầu cho phép xác định các đỉnh liên quan.
Tất cả các mẫu đều được phân tích bằng máy Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tất cả các dung dịch chuẩn hiệu chuẩn được pha chế bằng dung dịch chuẩn Cu 1000 ppm trong axit nitric 2% (SPEX Certi Prep). Tất cả các dung dịch chuẩn được pha trong dung dịch DMF 5% và HNO3 2%, và tất cả các mẫu đều được pha loãng 20 lần trong dung dịch DMF-HNO3 của mẫu.
UAM sử dụng hàn kim loại siêu âm làm kỹ thuật liên kết cho vật liệu lá kim loại được sử dụng để xây dựng cụm lắp ráp cuối cùng. Hàn kim loại siêu âm sử dụng một dụng cụ kim loại rung (gọi là còi hoặc còi siêu âm) để tạo áp lực lên lớp lá kim loại/lớp đã được hợp nhất trước đó cần được liên kết trong khi làm rung vật liệu. Để hoạt động liên tục, đầu dò siêu âm có hình trụ và lăn trên bề mặt vật liệu, liên kết toàn bộ khu vực. Khi áp lực và rung động được tác dụng, các oxit trên bề mặt vật liệu có thể bị nứt. Áp lực và rung động liên tục có thể làm cho các chỗ gồ ghề của vật liệu bị sụp đổ 36. Sự tiếp xúc chặt chẽ với nhiệt và áp suất được tạo ra cục bộ sau đó dẫn đến liên kết trạng thái rắn tại các giao diện vật liệu; nó cũng có thể hỗ trợ độ bám dính thông qua những thay đổi về năng lượng bề mặt 48. Bản chất của cơ chế liên kết khắc phục được nhiều vấn đề liên quan đến nhiệt độ nóng chảy thay đổi và các tác dụng phụ ở nhiệt độ cao được đề cập trong các kỹ thuật sản xuất bồi đắp khác. Điều này cho phép liên kết trực tiếp (tức là không cần sửa đổi bề mặt, chất độn hoặc chất kết dính) của nhiều lớp vật liệu khác nhau thành một cấu trúc hợp nhất duy nhất.
Yếu tố thuận lợi thứ hai đối với UAM là mức độ biến dạng dẻo cao được quan sát thấy ở vật liệu kim loại, ngay cả ở nhiệt độ thấp, tức là thấp hơn nhiều so với điểm nóng chảy của vật liệu kim loại. Sự kết hợp giữa dao động siêu âm và áp suất tạo ra mức độ di chuyển ranh giới hạt cục bộ và tái kết tinh cao mà không làm tăng nhiệt độ lớn như thường thấy ở vật liệu khối. Trong quá trình xây dựng cụm lắp ráp cuối cùng, hiện tượng này có thể được khai thác để nhúng các thành phần chủ động và thụ động giữa các lớp lá kim loại, từng lớp một. Các phần tử như sợi quang 49, cốt thép 46, thiết bị điện tử 50 và cặp nhiệt điện (công trình này) đều đã được nhúng thành công vào cấu trúc UAM để tạo ra các cụm lắp ráp composite chủ động và thụ động.
Trong nghiên cứu này, cả khả năng liên kết vật liệu và xen kẽ khác nhau của UAM đều được sử dụng để tạo ra lò phản ứng vi mô giám sát nhiệt độ xúc tác tối ưu.
So với palađi (Pd) và các chất xúc tác kim loại thường dùng khác, xúc tác bằng đồng (Cu) có một số ưu điểm: (i) Về mặt kinh tế, Cu rẻ hơn nhiều kim loại khác được sử dụng trong xúc tác và do đó là một lựa chọn hấp dẫn cho ngành công nghiệp chế biến hóa chất (ii) Phạm vi các phản ứng ghép nối chéo được xúc tác bởi Cu đang ngày càng mở rộng và có vẻ như bổ sung phần nào cho các phương pháp dựa trên Pd51,52,53 (iii) Các phản ứng được xúc tác bởi Cu hoạt động tốt khi không có các phối tử khác. Các phối tử này thường có cấu trúc đơn giản và rẻ tiền nếu cần, trong khi các phối tử được sử dụng trong hóa học Pd thường phức tạp, đắt tiền và nhạy cảm với không khí (iv) Cu, đặc biệt được biết đến với khả năng liên kết với ankin trong tổng hợp. Ví dụ, phản ứng ghép nối Sonogashira được xúc tác bởi kim loại kép và phản ứng cộng vòng với azit (hóa học click) (v) Cu cũng có khả năng thúc đẩy phản ứng aryl hóa của một số nucleophile trong các phản ứng kiểu Ullmann.
Các ví dụ về dị thể hóa của tất cả các phản ứng này gần đây đã được chứng minh khi có mặt Cu(0). Điều này phần lớn là do ngành công nghiệp dược phẩm và sự tập trung ngày càng tăng vào việc thu hồi và tái sử dụng chất xúc tác kim loại55,56.
Được tiên phong bởi Huisgen vào những năm 196057, phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3 giữa axetylen và azit tạo thành 1,2,3-triazole được coi là một phản ứng chứng minh hiệp đồng. Các phần tử 1,2,3-triazole thu được đặc biệt được quan tâm như là dược chất trong lĩnh vực khám phá thuốc vì các ứng dụng sinh học và việc sử dụng chúng trong các tác nhân trị liệu khác nhau 58.
Phản ứng này lại được chú trọng khi Sharpless và những người khác giới thiệu khái niệm “hóa học click”59. Thuật ngữ “hóa học click” được sử dụng để mô tả một tập hợp các phản ứng mạnh mẽ, đáng tin cậy và có tính chọn lọc để tổng hợp nhanh các hợp chất mới và thư viện tổ hợp thông qua liên kết dị nguyên tử (CXC)60. Sức hấp dẫn tổng hợp của các phản ứng này bắt nguồn từ hiệu suất cao, điều kiện phản ứng đơn giản, khả năng chống oxy và nước, và việc tách sản phẩm đơn giản61.
Phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3 cổ điển của Huisgen không thuộc loại “hóa học click”. Tuy nhiên, Medal và Sharpless đã chứng minh rằng phản ứng ghép nối azide-alkyne này diễn ra nhanh hơn đáng kể khi có mặt Cu(I) so với phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3 không xúc tác. Cơ chế phản ứng được cải tiến này không yêu cầu nhóm bảo vệ hoặc điều kiện phản ứng khắc nghiệt và mang lại sự chuyển đổi gần như hoàn toàn và tính chọn lọc đối với các 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole (anti-1,2,3-triazole) trong khoảng thời gian nhất định (Hình 3).
Kết quả đẳng cự của phản ứng cộng vòng Huisgen thông thường và xúc tác bằng đồng. Phản ứng cộng vòng Huisgen xúc tác bằng Cu(I) chỉ tạo ra các 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole, trong khi phản ứng cộng vòng Huisgen kích thích nhiệt thường tạo ra hỗn hợp 1,4- và 1,5-triazole với tỷ lệ 1:1 giữa các đồng phân lập thể của azole.
Hầu hết các quy trình đều liên quan đến việc khử các nguồn Cu(II) ổn định, chẳng hạn như khử CuSO4 hoặc kết hợp đồng thời các loài Cu(II)/Cu(0) với muối natri. So với các phản ứng xúc tác kim loại khác, việc sử dụng Cu(I) có những ưu điểm chính là giá thành thấp và dễ sử dụng.
Các nghiên cứu đánh dấu động học và đồng vị của Worrell et al. 65 cho thấy rằng, trong trường hợp ankin đầu cuối, hai đương lượng đồng tham gia vào việc kích hoạt khả năng phản ứng của mỗi phân tử với azide. Cơ chế được đề xuất diễn ra thông qua một vòng kim loại đồng sáu thành viên được hình thành bởi sự phối hợp của azide với đồng acetylide liên kết σ với đồng liên kết π làm phối tử cho ổn định. Các dẫn xuất triazolyl đồng được hình thành bằng cách co vòng, tiếp theo là sự phân hủy proton để tạo ra các sản phẩm triazole và khép kín chu trình xúc tác.
Mặc dù lợi ích của các thiết bị hóa học dòng chảy đã được ghi nhận rõ ràng, nhưng vẫn có mong muốn tích hợp các công cụ phân tích vào các hệ thống này để giám sát quy trình trực tuyến, tại chỗ66,67. UAM đã chứng tỏ là một phương pháp phù hợp để thiết kế và sản xuất các lò phản ứng dòng chảy 3D phức tạp cao được làm từ vật liệu dẫn nhiệt, hoạt tính xúc tác với các phần tử cảm biến được nhúng trực tiếp (Hình 4).
Lò phản ứng dòng chảy bằng nhôm-đồng được chế tạo bằng phương pháp sản xuất bồi đắp siêu âm (UAM) với cấu trúc kênh bên trong phức tạp, các cặp nhiệt điện được nhúng và buồng phản ứng xúc tác. Để hình dung các đường dẫn chất lỏng bên trong, một nguyên mẫu trong suốt được chế tạo bằng phương pháp tạo hình lập thể cũng được hiển thị.
Để đảm bảo các lò phản ứng được chế tạo phù hợp cho các phản ứng hữu cơ trong tương lai, dung môi cần được đun nóng an toàn trên điểm sôi; chúng được kiểm tra áp suất và nhiệt độ. Thử nghiệm áp suất cho thấy hệ thống duy trì áp suất ổn định và không đổi ngay cả khi áp suất hệ thống tăng lên (1,7 MPa). Thử nghiệm thủy tĩnh được thực hiện ở nhiệt độ phòng bằng cách sử dụng H2O làm chất lỏng.
Việc kết nối cặp nhiệt điện tích hợp (Hình 1) với bộ ghi dữ liệu nhiệt độ cho thấy cặp nhiệt điện có nhiệt độ thấp hơn 6 °C (± 1 °C) so với nhiệt độ được lập trình trên hệ thống FlowSyn. Thông thường, việc tăng nhiệt độ 10 °C sẽ làm tăng gấp đôi tốc độ phản ứng, vì vậy sự chênh lệch nhiệt độ chỉ vài độ cũng có thể làm thay đổi đáng kể tốc độ phản ứng. Sự khác biệt này là do sự mất nhiệt trong toàn bộ thân lò phản ứng do độ khuếch tán nhiệt cao của các vật liệu được sử dụng trong quá trình sản xuất. Sự trôi nhiệt này là nhất quán và do đó có thể được tính đến trong thiết lập thiết bị để đảm bảo đạt được và đo được nhiệt độ chính xác trong suốt phản ứng. Do đó, công cụ giám sát trực tuyến này tạo điều kiện thuận lợi cho việc kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ phản ứng và tạo điều kiện thuận lợi cho việc tối ưu hóa quy trình chính xác hơn cũng như phát triển các điều kiện tối ưu. Các cảm biến này cũng có thể được sử dụng để xác định các phản ứng tỏa nhiệt và ngăn chặn các phản ứng vượt tầm kiểm soát trong các hệ thống quy mô lớn.
Lò phản ứng được trình bày trong công trình này là ví dụ đầu tiên về việc ứng dụng công nghệ UAM vào chế tạo lò phản ứng hóa học và giải quyết một số hạn chế chính hiện đang liên quan đến công nghệ in 3D/AM của các thiết bị này, chẳng hạn như: (i) khắc phục các vấn đề đã được báo cáo liên quan đến quá trình xử lý hợp kim đồng hoặc nhôm (ii) cải thiện độ phân giải kênh bên trong so với các kỹ thuật nung chảy bột (PBF) như nung chảy laser chọn lọc (SLM)25,69 (iii) Giảm nhiệt độ xử lý, tạo điều kiện thuận lợi cho việc liên kết trực tiếp các cảm biến, điều không thể thực hiện được trong công nghệ nung chảy bột, (v) khắc phục các đặc tính cơ học kém và độ nhạy của các thành phần dựa trên polymer đối với nhiều loại dung môi hữu cơ thông thường17,19.
Chức năng của lò phản ứng đã được chứng minh bằng một loạt các phản ứng cộng vòng azide ankin xúc tác bằng đồng trong điều kiện dòng chảy liên tục (Hình 2). Lò phản ứng đồng in siêu âm được mô tả chi tiết trong Hình 4 đã được tích hợp với một hệ thống dòng chảy thương mại và được sử dụng để tổng hợp thư viện azide của các 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole khác nhau thông qua phản ứng được kiểm soát nhiệt độ của axetylen và halogenua nhóm ankyl với sự có mặt của natri clorua (Hình 3). Việc sử dụng phương pháp dòng chảy liên tục làm giảm bớt các mối lo ngại về an toàn có thể phát sinh trong các quy trình theo mẻ, vì phản ứng này tạo ra các chất trung gian azide có tính phản ứng cao và nguy hiểm [317], [318]. Ban đầu, phản ứng được tối ưu hóa cho phản ứng cộng vòng của phenylaxetylen và iodoetan (Sơ đồ 1 – Phản ứng cộng vòng của phenylaxetylen và iodoetan) (xem Hình 5).
(Trên cùng bên trái) Sơ đồ thiết lập được sử dụng để tích hợp lò phản ứng 3DP vào hệ thống dòng chảy (trên cùng bên phải) thu được trong sơ đồ tối ưu hóa (dưới cùng) của phản ứng cộng vòng Huisgen 57 giữa phenylacetylene và iodoethane để tối ưu hóa và hiển thị các thông số tối ưu về tỷ lệ chuyển đổi phản ứng.
Bằng cách kiểm soát thời gian lưu trú của các chất phản ứng trong phần xúc tác của lò phản ứng và theo dõi chặt chẽ nhiệt độ phản ứng bằng đầu dò nhiệt điện trở tích hợp trực tiếp, các điều kiện phản ứng có thể được tối ưu hóa nhanh chóng và chính xác với thời gian và vật liệu tiêu hao tối thiểu. Người ta nhanh chóng xác định được rằng hiệu suất chuyển hóa cao nhất đạt được khi sử dụng thời gian lưu trú là 15 phút và nhiệt độ phản ứng là 150 °C. Từ biểu đồ hệ số của phần mềm MODDE, có thể thấy rằng cả thời gian lưu trú và nhiệt độ phản ứng đều được coi là các tham số quan trọng của mô hình. Chạy trình tối ưu hóa tích hợp bằng cách sử dụng các tham số đã chọn này sẽ tạo ra một tập hợp các điều kiện phản ứng được thiết kế để tối đa hóa diện tích đỉnh sản phẩm đồng thời giảm diện tích đỉnh nguyên liệu ban đầu. Quá trình tối ưu hóa này mang lại hiệu suất chuyển hóa 53% của sản phẩm triazole, gần khớp với dự đoán của mô hình là 54%.
Dựa trên các tài liệu cho thấy oxit đồng(I) (Cu2O) có thể hoạt động như một chất xúc tác hiệu quả trên bề mặt đồng hóa trị không trong các phản ứng này, khả năng tiền oxy hóa bề mặt lò phản ứng trước khi thực hiện phản ứng trong dòng chảy đã được nghiên cứu70,71. Phản ứng giữa phenylacetylene và iodoethane sau đó được thực hiện lại trong điều kiện tối ưu và hiệu suất được so sánh. Người ta nhận thấy rằng quá trình chuẩn bị này dẫn đến sự gia tăng đáng kể về hiệu suất chuyển hóa nguyên liệu ban đầu, được tính toán là >99%. Tuy nhiên, việc theo dõi bằng HPLC cho thấy hiệu suất chuyển hóa này làm giảm đáng kể thời gian phản ứng kéo dài quá mức cho đến khoảng 90 phút, sau đó hoạt động dường như ổn định và đạt đến "trạng thái cân bằng". Quan sát này cho thấy nguồn hoạt động xúc tác thu được từ oxit đồng trên bề mặt chứ không phải từ chất nền đồng hóa trị không. Kim loại Cu dễ bị oxy hóa ở nhiệt độ phòng để tạo thành CuO và Cu2O, những chất này không phải là lớp tự bảo vệ. Điều này loại bỏ nhu cầu bổ sung nguồn đồng(II) phụ trợ để đồng thành phần71.