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एडिटिव मैन्युफैक्चरिंग शोधकर्ताओं और उद्योगपतियों द्वारा अपनी विशिष्ट आवश्यकताओं को पूरा करने के लिए रासायनिक उपकरणों के डिजाइन और निर्माण के तरीके को बदल रही है। इस कार्य में, हम ठोस-अवस्था धातु शीट लेमिनेशन तकनीक अल्ट्रासोनिक एडिटिव मैन्युफैक्चरिंग (यूएएम) द्वारा निर्मित एक फ्लो रिएक्टर का पहला उदाहरण प्रस्तुत करते हैं, जिसमें उत्प्रेरक भाग और संवेदन तत्व सीधे एकीकृत होते हैं। यूएएम तकनीक न केवल रासायनिक रिएक्टरों के एडिटिव मैन्युफैक्चरिंग से जुड़ी कई सीमाओं को दूर करती है, बल्कि ऐसे उपकरणों की क्षमताओं को भी काफी बढ़ाती है। यूएएम रसायन सेटअप का उपयोग करके Cu-मध्यस्थता वाले हुइसगेन 1,3-डिपोलर साइक्लोएडिशन प्रतिक्रिया द्वारा जैविक रूप से महत्वपूर्ण 1,4-डिसबस्टिट्यूटेड 1,2,3-ट्रायज़ोल यौगिकों की एक श्रृंखला को सफलतापूर्वक संश्लेषित और अनुकूलित किया गया। यूएएम और निरंतर प्रवाह प्रसंस्करण के अद्वितीय गुणों का लाभ उठाकर, यह उपकरण चल रही प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करने में सक्षम है, साथ ही प्रतिक्रिया निगरानी और अनुकूलन के लिए वास्तविक समय प्रतिक्रिया भी प्रदान करता है।
बल्क केमिस्ट्री की तुलना में इसके महत्वपूर्ण लाभों के कारण, फ्लो केमिस्ट्री अकादमिक और औद्योगिक दोनों क्षेत्रों में एक महत्वपूर्ण और तेजी से विकसित हो रहा क्षेत्र है, क्योंकि इसमें रासायनिक संश्लेषण की चयनात्मकता और दक्षता बढ़ाने की क्षमता है। यह सरल कार्बनिक अणु निर्माण1 से लेकर फार्मास्युटिकल यौगिकों2,3 और प्राकृतिक उत्पादों4,5,6 तक फैला हुआ है। फाइन केमिकल और फार्मास्युटिकल उद्योगों में 50% से अधिक प्रतिक्रियाएं निरंतर प्रवाह प्रसंस्करण7 के उपयोग से लाभान्वित हो सकती हैं।
हाल के वर्षों में, पारंपरिक कांच के बर्तनों या प्रवाह रसायन उपकरणों को अनुकूलन योग्य एडिटिव मैन्युफैक्चरिंग (एएम) रसायन "प्रतिक्रिया पात्रों"8 से बदलने की चाह रखने वाले समूहों का रुझान बढ़ रहा है। इन तकनीकों के पुनरावर्ती डिजाइन, तीव्र उत्पादन और 3-आयामी (3डी) क्षमताएं उन लोगों के लिए फायदेमंद हैं जो अपने उपकरणों को प्रतिक्रियाओं, उपकरणों या स्थितियों के एक विशिष्ट सेट के लिए अनुकूलित करना चाहते हैं। आज तक, यह कार्य लगभग विशेष रूप से स्टीरियोलिथोग्राफी (एसएल)9,10,11, फ्यूज्ड डिपोजिशन मॉडलिंग (एफडीएम)8,12,13,14 और इंकजेट प्रिंटिंग 7, 15, 16 जैसी पॉलिमर-आधारित 3डी प्रिंटिंग तकनीकों के उपयोग पर केंद्रित रहा है। ऐसे उपकरणों की मजबूती की कमी और रासायनिक प्रतिक्रियाओं/विश्लेषणों की एक विस्तृत श्रृंखला को करने की क्षमता17, 18, 19, 20 इस क्षेत्र में एएम के व्यापक कार्यान्वयन के लिए एक प्रमुख सीमित कारक है17, 18, 19, 20।
फ्लो केमिस्ट्री के बढ़ते उपयोग और एएम से जुड़े अनुकूल गुणों के कारण, उन्नत तकनीकों की खोज की आवश्यकता है जो उपयोगकर्ताओं को बेहतर रासायनिक और विश्लेषणात्मक क्षमताओं वाले फ्लो रिएक्शन वेसल बनाने में सक्षम बनाएं। इन तकनीकों से उपयोगकर्ताओं को विभिन्न प्रकार की प्रतिक्रिया स्थितियों को संभालने में सक्षम अत्यधिक मजबूत या कार्यात्मक सामग्रियों की एक विस्तृत श्रृंखला में से चुनने की सुविधा मिलनी चाहिए, साथ ही डिवाइस से विभिन्न प्रकार के विश्लेषणात्मक आउटपुट प्राप्त करने में भी सहायता मिलनी चाहिए ताकि प्रतिक्रिया की निगरानी और नियंत्रण किया जा सके।
कस्टम केमिकल रिएक्टर विकसित करने की क्षमता रखने वाली एक एडिटिव मैन्युफैक्चरिंग प्रक्रिया अल्ट्रासोनिक एडिटिव मैन्युफैक्चरिंग (UAM) है। यह सॉलिड-स्टेट शीट लेमिनेशन तकनीक पतली धातु की पन्नी पर अल्ट्रासोनिक दोलन लागू करती है ताकि उन्हें न्यूनतम बल्क हीटिंग और उच्च स्तर के प्लास्टिक प्रवाह के साथ परत दर परत जोड़ा जा सके 21, 22, 23। अधिकांश अन्य AM तकनीकों के विपरीत, UAM को सबट्रैक्टिव मैन्युफैक्चरिंग के साथ सीधे एकीकृत किया जा सकता है, जिसे हाइब्रिड मैन्युफैक्चरिंग प्रक्रिया के रूप में जाना जाता है, जिसमें इन-सीटू आवधिक कंप्यूटर न्यूमेरिकल कंट्रोल (CNC) मिलिंग या लेजर मशीनिंग बंधित सामग्री की एक परत के शुद्ध आकार को परिभाषित करती है 24, 25। इसका अर्थ है कि उपयोगकर्ता छोटे द्रव चैनलों से अवशिष्ट कच्चे निर्माण सामग्री को हटाने से जुड़ी समस्याओं से सीमित नहीं है, जो अक्सर पाउडर और तरल AM सिस्टम के मामले में होता है 26, 27, 28। यह डिज़ाइन स्वतंत्रता उपलब्ध सामग्री विकल्पों तक भी फैली हुई है - UAM एक ही प्रक्रिया चरण में तापीय रूप से समान और असमान सामग्री संयोजनों को जोड़ सकता है। पिघलने की प्रक्रिया से परे सामग्री संयोजनों के विकल्प का अर्थ है कि यांत्रिक और रासायनिक मांगें विशिष्ट अनुप्रयोगों को बेहतर ढंग से पूरा किया जा सकता है। ठोस अवस्था बंधन के अलावा, अल्ट्रासोनिक बंधन के दौरान देखी जाने वाली एक अन्य घटना अपेक्षाकृत कम तापमान पर प्लास्टिक सामग्री का उच्च प्रवाह है29,30,31,32,33। यूएएम की यह अनूठी विशेषता धातु की परतों के बीच यांत्रिक/थर्मल तत्वों को बिना किसी नुकसान के एम्बेड करने में सुविधा प्रदान कर सकती है। यूएएम एम्बेडेड सेंसर एकीकृत विश्लेषण के माध्यम से डिवाइस से उपयोगकर्ता तक वास्तविक समय की जानकारी पहुंचाने में सुविधा प्रदान कर सकते हैं।
लेखकों के पिछले कार्य32 ने एकीकृत संवेदन क्षमताओं के साथ धात्विक 3डी माइक्रोफ्लुइडिक संरचनाएं बनाने के लिए यूएएम प्रक्रिया की क्षमता का प्रदर्शन किया। यह केवल एक निगरानी उपकरण है। यह पत्र यूएएम द्वारा निर्मित माइक्रोफ्लुइडिक रासायनिक रिएक्टर का पहला उदाहरण प्रस्तुत करता है; एक सक्रिय उपकरण जो न केवल निगरानी करता है बल्कि संरचनात्मक रूप से एकीकृत उत्प्रेरक सामग्री के माध्यम से रासायनिक संश्लेषण को प्रेरित भी करता है। यह उपकरण 3डी रासायनिक उपकरण निर्माण में यूएएम प्रौद्योगिकी से जुड़े कई लाभों को जोड़ता है, जैसे: कंप्यूटर-एडेड डिज़ाइन (CAD) मॉडल से सीधे पूर्ण 3डी डिज़ाइन को उत्पादों में परिवर्तित करने की क्षमता; उच्च तापीय चालकता और उत्प्रेरक सामग्री को संयोजित करने के लिए बहु-सामग्री निर्माण; अभिक्रिया तापमान की सटीक निगरानी और नियंत्रण के लिए अभिकर्मक धाराओं के बीच सीधे थर्मल सेंसर लगाए गए। रिएक्टर की कार्यक्षमता प्रदर्शित करने के लिए, औषधीय रूप से महत्वपूर्ण 1,4-डिसबस्टिट्यूटेड 1,2,3-ट्रायज़ोल यौगिकों का एक संग्रह कॉपर-उत्प्रेरित हुइसगेन 1,3-डिपोलर साइक्लोएडिशन द्वारा संश्लेषित किया गया। यह कार्य दर्शाता है कि कैसे पदार्थ विज्ञान और कंप्यूटर-सहायता प्राप्त डिज़ाइन का उपयोग बहुविषयक अनुसंधान के माध्यम से रसायन विज्ञान के लिए नए अवसर और संभावनाएं खोल सकता है।
सभी विलायक और अभिकर्मक सिग्मा-एल्ड्रिच, अल्फा एसर, टीसीआई या फिशर साइंटिफिक से खरीदे गए थे और बिना पूर्व शुद्धिकरण के उपयोग किए गए थे। 1H और 13C NMR स्पेक्ट्रा क्रमशः 400 मेगाहर्ट्ज और 100 मेगाहर्ट्ज पर रिकॉर्ड किए गए थे, जिन्हें JEOL ECS-400 400 मेगाहर्ट्ज स्पेक्ट्रोमीटर या ब्रूकर एडवांस II 400 मेगाहर्ट्ज स्पेक्ट्रोमीटर और CDCl3 या (CD3)2SO4 को विलायक के रूप में उपयोग करके प्राप्त किया गया था। सभी अभिक्रियाएं यूनिक्सिस फ्लोसिन फ्लो केमिस्ट्री प्लेटफॉर्म का उपयोग करके की गईं।
इस अध्ययन में सभी उपकरणों के निर्माण के लिए यूएएम का उपयोग किया गया था। इस तकनीक का आविष्कार 1999 में हुआ था, और इसके तकनीकी विवरण, परिचालन मापदंड और आविष्कार के बाद से हुए विकास का अध्ययन निम्नलिखित प्रकाशित सामग्रियों34,35,36,37 के माध्यम से किया जा सकता है। उपकरण (चित्र 1) को एक अल्ट्रा-हाई पावर, 9 किलोवाट सोनिकलेयर 4000® यूएएम सिस्टम (फैब्रिसोनिक, ओहायो, यूएसए) का उपयोग करके कार्यान्वित किया गया था। प्रवाह उपकरण के निर्माण के लिए चुनी गई सामग्रियां Cu-110 और Al 6061 थीं। Cu-110 में तांबे की मात्रा अधिक होती है (न्यूनतम 99.9% तांबा), जो इसे तांबा-उत्प्रेरित प्रतिक्रियाओं के लिए एक अच्छा विकल्प बनाती है, और इसलिए इसे एक माइक्रोरेक्टर के भीतर एक "सक्रिय परत" के रूप में उपयोग किया जाता है। Al 6061O का उपयोग एक "बल्क" सामग्री के रूप में किया जाता है, साथ ही विश्लेषण के लिए उपयोग की जाने वाली एम्बेडिंग परत के रूप में भी; मिश्र धातु सहायक घटक एम्बेडिंग और एनील्ड स्थिति को Cu-110 परत के साथ संयुक्त किया जाता है। Al 6061O एक ऐसी सामग्री है जो अत्यधिक संगत पाई गई है। यूएएम प्रक्रियाएं38, 39, 40, 41 का परीक्षण किया गया है और इस कार्य में उपयोग किए गए अभिकर्मकों के साथ रासायनिक रूप से स्थिर पाया गया है। एल 6061 ओ और क्यू-110 का संयोजन भी यूएएम के लिए एक संगत सामग्री संयोजन माना जाता है और इसलिए यह इस अध्ययन के लिए उपयुक्त सामग्री है। 38,42 इन उपकरणों को नीचे तालिका 1 में सूचीबद्ध किया गया है।
रिएक्टर निर्माण चरण (1) एल 6061 सब्सट्रेट (2) कॉपर फ़ॉइल में सेट किए गए निचले चैनल का निर्माण (3) परतों के बीच थर्मोकपल को एम्बेड करना (4) शीर्ष चैनल (5) इनलेट और आउटलेट (6) मोनोलिथिक रिएक्टर।
द्रव पथ की डिज़ाइन फिलॉसफी चिप के भीतर द्रव द्वारा तय की गई दूरी को बढ़ाने के लिए एक घुमावदार पथ का उपयोग करना है, जबकि चिप को प्रबंधनीय आकार में बनाए रखना है। दूरी में यह वृद्धि उत्प्रेरक/अभिकर्मक की परस्पर क्रिया के समय को बढ़ाने और उत्कृष्ट उत्पाद उपज प्रदान करने के लिए वांछनीय है। चिप्स सीधे पथ के सिरों पर 90° के मोड़ का उपयोग करते हैं ताकि उपकरण के भीतर अशांत मिश्रण को प्रेरित किया जा सके44 और सतह (उत्प्रेरक) के साथ द्रव के संपर्क समय को बढ़ाया जा सके। मिश्रण को और अधिक बढ़ाने के लिए, रिएक्टर डिज़ाइन में सर्पेन्टाइन मिश्रण अनुभाग में प्रवेश करने से पहले वाई-जंक्शन पर संयुक्त दो अभिकर्मक इनलेट शामिल हैं। तीसरा इनलेट, जो प्रवाह को उसके निवास के आधे रास्ते में काटता है, भविष्य के बहु-चरणीय प्रतिक्रिया संश्लेषण के डिज़ाइन में शामिल किया गया है।
सभी चैनलों का आकार वर्गाकार है (कोई ड्राफ्ट कोण नहीं), जो चैनल ज्यामिति बनाने के लिए उपयोग की जाने वाली आवधिक सीएनसी मिलिंग का परिणाम है। चैनल के आयामों को इस प्रकार चुना गया है कि एक माइक्रोरेक्टर के लिए उच्च मात्रा में आउटपुट सुनिश्चित हो सके, साथ ही यह इतना छोटा हो कि इसमें मौजूद अधिकांश तरल पदार्थों के लिए सतह अंतःक्रियाओं (उत्प्रेरक) को सुगम बना सके। उपयुक्त आकार अभिक्रिया के लिए धातु-तरल उपकरणों के साथ लेखकों के पिछले अनुभव पर आधारित है। अंतिम चैनल के आंतरिक आयाम 750 µm x 750 µm थे और रिएक्टर का कुल आयतन 1 मिलीलीटर था। व्यावसायिक प्रवाह रसायन उपकरण के साथ उपकरण के सरल इंटरफेसिंग की अनुमति देने के लिए डिज़ाइन में एक एकीकृत कनेक्टर (1/4″—28 UNF थ्रेड) शामिल किया गया है। चैनल का आकार पन्नी सामग्री की मोटाई, उसके यांत्रिक गुणों और अल्ट्रासोनिक्स के साथ उपयोग किए जाने वाले बॉन्डिंग मापदंडों द्वारा सीमित है। किसी दी गई सामग्री के लिए एक विशिष्ट चौड़ाई पर, सामग्री निर्मित चैनल में "झुक" जाएगी। वर्तमान में इस गणना के लिए कोई विशिष्ट मॉडल नहीं है, इसलिए किसी दी गई सामग्री और डिज़ाइन के लिए अधिकतम चैनल चौड़ाई प्रयोगात्मक रूप से निर्धारित की जाती है; इस मामले में, 750 μm की चौड़ाई से झुकाव नहीं होगा।
चैनल का आकार (वर्गाकार) एक वर्गाकार कटर का उपयोग करके निर्धारित किया जाता है। विभिन्न प्रवाह दरों और विशेषताओं को प्राप्त करने के लिए विभिन्न कटिंग टूल्स का उपयोग करके सीएनसी मशीनों द्वारा चैनलों के आकार और माप को बदला जा सकता है। 125 μm टूल का उपयोग करके घुमावदार आकार का चैनल बनाने का एक उदाहरण मोनाघन45 के कार्य में पाया जा सकता है। जब पन्नी की परत को समतल तरीके से जमा किया जाता है, तो चैनलों के ऊपर पन्नी सामग्री की परत सपाट (वर्गाकार) होती है। इस कार्य में, चैनल की समरूपता बनाए रखने के लिए, एक वर्गाकार रूपरेखा का उपयोग किया गया था।
निर्माण में पूर्व-निर्धारित विराम के दौरान, थर्मोकपल तापमान जांच (टाइप K) को ऊपरी और निचले चैनल समूहों के बीच सीधे डिवाइस के भीतर एम्बेड किया जाता है (चित्र 1 - चरण 3)। ये थर्मोकपल -200 से 1350 डिग्री सेल्सियस तक तापमान परिवर्तन की निगरानी कर सकते हैं।
धातु निक्षेपण प्रक्रिया 25.4 मिमी चौड़ी, 150 माइक्रोन मोटी धातु पन्नी का उपयोग करके यूएएम हॉर्न द्वारा की जाती है। इन पन्नी की परतों को संपूर्ण निर्माण क्षेत्र को कवर करने के लिए आसन्न पट्टियों की एक श्रृंखला में जोड़ा जाता है; अवक्षेपण प्रक्रिया द्वारा अंतिम आकार प्राप्त होने के कारण, जमा की गई सामग्री का आकार अंतिम उत्पाद से बड़ा होता है। उपकरण के बाहरी और आंतरिक किनारों को मशीनिंग करने के लिए सीएनसी मशीनिंग का उपयोग किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप उपकरण और चैनलों की सतह की फिनिश चयनित टूल और सीएनसी प्रक्रिया मापदंडों के बराबर होती है (इस उदाहरण में लगभग 1.6 μm Ra)। उपकरण निर्माण प्रक्रिया के दौरान निरंतर अल्ट्रासोनिक सामग्री जमाव और मशीनिंग चक्रों का उपयोग किया जाता है ताकि आयामी सटीकता बनी रहे और तैयार भाग सीएनसी फिनिश मिलिंग सटीकता स्तरों को पूरा करे। इस उपकरण के लिए उपयोग की जाने वाली चैनल की चौड़ाई इतनी कम है कि पन्नी सामग्री द्रव चैनल में "झुक" न जाए, जिससे चैनल का वर्गाकार क्रॉस-सेक्शन बना रहता है। पन्नी सामग्री और यूएएम प्रक्रिया मापदंडों में संभावित अंतरालों का निर्धारण एक विनिर्माण भागीदार (फैब्रिसोनिक एलएलसी, यूएसए) द्वारा प्रयोगात्मक रूप से किया गया था।
अध्ययनों से पता चला है कि अतिरिक्त थर्मल उपचार के बिना यूएएम बॉन्डिंग इंटरफ़ेस 46, 47 पर बहुत कम मौलिक प्रसार होता है, इसलिए इस काम में उपकरणों के लिए, Cu-110 परत Al 6061 परत से अलग रहती है और अचानक बदल जाती है।
रिएक्टर के आउटलेट पर पूर्व-कैलिब्रेटेड 250 psi (1724 kPa) बैक प्रेशर रेगुलेटर (BPR) स्थापित करें और रिएक्टर के माध्यम से 0.1 से 1 mL min-1 की दर से पानी पंप करें। रिएक्टर के दबाव की निगरानी FlowSyn के अंतर्निर्मित सिस्टम प्रेशर सेंसर का उपयोग करके की गई ताकि यह सत्यापित किया जा सके कि सिस्टम एक स्थिर दबाव बनाए रख सकता है। फ्लो रिएक्टर में संभावित तापमान प्रवणता का परीक्षण रिएक्टर के भीतर लगे थर्मोकपल और FlowSyn चिप हीटिंग प्लेट के भीतर लगे थर्मोकपल के बीच किसी भी अंतर की पहचान करके किया गया। यह प्रोग्रामेबल हॉटप्लेट तापमान को 100 और 150 °C के बीच 25 °C की वृद्धि में बदलकर और प्रोग्राम किए गए और रिकॉर्ड किए गए तापमान के बीच किसी भी अंतर को नोट करके प्राप्त किया गया। यह tc-08 डेटा लॉगर (PicoTech, कैम्ब्रिज, यूके) और साथ में PicoLog सॉफ़्टवेयर का उपयोग करके किया गया।
फिनाइलएसिटिलीन और आयोडोएथेन की साइक्लोएडिशन अभिक्रिया की स्थितियों को अनुकूलित किया गया (योजना 1- फिनाइलएसिटिलीन और आयोडोएथेन का साइक्लोएडिशन)। यह अनुकूलन पूर्ण फैक्टोरियल डिजाइन ऑफ एक्सपेरिमेंट्स (डीओई) दृष्टिकोण का उपयोग करके किया गया, जिसमें तापमान और निवास समय को परिवर्तनीय मापदंडों के रूप में उपयोग किया गया, जबकि एल्काइन:एज़ाइड अनुपात को 1:2 पर स्थिर रखा गया।
सोडियम एजाइड (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), आयोडोएथेन (0.25 M, DMF) और फिनाइलएसिटिलीन (0.125 M, DMF) के अलग-अलग विलयन तैयार किए गए। प्रत्येक विलयन की 1.5 mL मात्रा को मिलाया गया और वांछित प्रवाह दर और तापमान पर रिएक्टर में प्रवाहित किया गया। मॉडल प्रतिक्रिया को ट्राइएज़ोल उत्पाद और फिनाइलएसिटिलीन प्रारंभिक सामग्री के शिखर क्षेत्र अनुपात के रूप में लिया गया और उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (HPLC) द्वारा निर्धारित किया गया। विश्लेषण की एकरूपता के लिए, सभी प्रतिक्रियाओं के नमूने प्रतिक्रिया मिश्रण के रिएक्टर से बाहर निकलने के तुरंत बाद लिए गए। अनुकूलन के लिए चयनित पैरामीटर श्रेणियां तालिका 2 में दर्शाई गई हैं।
सभी नमूनों का विश्लेषण क्रोमास्टर एचपीएलसी प्रणाली (वीडब्ल्यूआर, पीए, यूएसए) का उपयोग करके किया गया, जिसमें एक चतुर्धातुक पंप, कॉलम ओवन, परिवर्तनीय तरंगदैर्ध्य यूवी डिटेक्टर और ऑटोसेम्प्लर शामिल थे। कॉलम इक्विवेलेंस 5 सी18 (वीडब्ल्यूआर, पीए, यूएसए) था, जिसका आकार 4.6 × 100 मिमी और कण आकार 5 µm था, और इसे 40 °C पर बनाए रखा गया था। विलायक 50:50 मेथनॉल:जल का समस्थानिक मिश्रण था, जिसकी प्रवाह दर 1.5 मिलीलीटर/मिनट थी। इंजेक्शन की मात्रा 5 µL थी और डिटेक्टर की तरंगदैर्ध्य 254 एनएम थी। डीओई नमूने के लिए प्रतिशत पीक क्षेत्र की गणना केवल अवशिष्ट एल्काइन और ट्रायज़ोल उत्पादों के पीक क्षेत्रों से की गई थी। प्रारंभिक सामग्री के इंजेक्शन से प्रासंगिक पीक की पहचान संभव हो पाती है।
रिएक्टर विश्लेषण आउटपुट को MODDE DOE सॉफ़्टवेयर (Umetrics, माल्मो, स्वीडन) से जोड़ने से परिणामों के रुझानों का गहन विश्लेषण और इस साइक्लोएडिशन के लिए इष्टतम प्रतिक्रिया स्थितियों का निर्धारण संभव हुआ। अंतर्निर्मित ऑप्टिमाइज़र को चलाने और सभी महत्वपूर्ण मॉडल पदों का चयन करने से प्रतिक्रिया स्थितियों का एक ऐसा समूह प्राप्त होता है जो उत्पाद शिखर क्षेत्र को अधिकतम करने के साथ-साथ एसिटिलीन प्रारंभिक सामग्री के लिए शिखर क्षेत्र को कम करने के लिए डिज़ाइन किया गया है।
प्रत्येक ट्रायज़ोल यौगिक लाइब्रेरी के संश्लेषण से पहले, उत्प्रेरक प्रतिक्रिया कक्ष के भीतर सतह तांबे का ऑक्सीकरण हाइड्रोजन पेरोक्साइड (36%) के घोल का उपयोग करके किया गया था, जो प्रतिक्रिया कक्ष से होकर बहता था (प्रवाह दर = 0.4 एमएल मिनट-1, निवास समय = 2.5 मिनट)।
एक बार इष्टतम परिस्थितियों का एक सेट पहचान लिया गया, तो उन्हें एसिटिलीन और हेलोएल्केन डेरिवेटिव की एक श्रृंखला पर लागू किया गया ताकि एक छोटी लाइब्रेरी संश्लेषण का संकलन किया जा सके, जिससे इन स्थितियों को संभावित अभिकर्मकों की एक विस्तृत श्रृंखला पर लागू करने की क्षमता स्थापित हो सके (चित्र 1)।2)।
सोडियम एजाइड (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), हैलोएल्केन (0.25 M, DMF) और एल्काइन (0.125 M, DMF) के अलग-अलग विलयन तैयार करें। प्रत्येक विलयन के 3 mL अंशों को मिलाया गया और 75 µL.min-1 की दर से और 150 °C पर रिएक्टर से पंप किया गया। कुल आयतन को एक शीशी में एकत्र किया गया और 10 mL एथिल एसीटेट से पतला किया गया। नमूना विलयन को 3 × 10 mL पानी से धोया गया। जलीय परतों को मिलाया गया और 10 mL एथिल एसीटेट से निकाला गया; इसके बाद कार्बनिक परतों को मिलाया गया, 3 x 10 मिलीलीटर खारे पानी से धोया गया, MgSO4 पर सुखाया गया और फ़िल्टर किया गया, फिर निर्वात में विलायक को हटा दिया गया। नमूनों को HPLC, 1H NMR, 13C NMR और उच्च रिज़ॉल्यूशन मास स्पेक्ट्रोमेट्री (HR-MS) के संयोजन द्वारा विश्लेषण से पहले एथिल एसीटेट का उपयोग करके सिलिका जेल पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा शुद्ध किया गया।
सभी स्पेक्ट्रा को थर्मोफिशर प्रिसिजन ऑर्बिट्रैप रेजोल्यूशन मास स्पेक्ट्रोमीटर का उपयोग करके प्राप्त किया गया था, जिसमें आयनीकरण स्रोत के रूप में ईएसआई का उपयोग किया गया था। सभी नमूनों को एसीटोनिट्राइल को विलायक के रूप में उपयोग करके तैयार किया गया था।
एल्युमीनियम-समर्थित सिलिका प्लेटों पर टीएलसी विश्लेषण किया गया। प्लेटों को यूवी प्रकाश (254 एनएम) या वैनिलिन स्टेनिंग और हीटिंग द्वारा देखा गया।
सभी नमूनों का विश्लेषण ऑटोसेम्प्लर, कॉलम ओवन बाइनरी पंप और सिंगल वेवलेंथ डिटेक्टर से सुसज्जित वीडब्ल्यूआर क्रोमास्टर (वीडब्ल्यूआर इंटरनेशनल लिमिटेड, लेटन बजार्ड, यूके) सिस्टम का उपयोग करके किया गया था। प्रयुक्त कॉलम एसीई इक्विवेलेंस 5 सी18 (150 × 4.6 मिमी, एडवांस्ड क्रोमैटोग्राफी टेक्नोलॉजीज लिमिटेड, एबरडीन, स्कॉटलैंड) था।
तनुकृत कच्चे अभिक्रिया मिश्रण (1:10 तनुकरण) से सीधे इंजेक्शन (5 µL) बनाए गए और जल:मेथेनॉल (50:50 या 70:30) के साथ विश्लेषण किया गया, कुछ नमूनों को छोड़कर जिनमें 70:30 विलायक प्रणाली (तारे के अंक द्वारा दर्शाया गया) का उपयोग 1.5 mL/min की प्रवाह दर पर किया गया। कॉलम को 40 °C पर रखा गया था। डिटेक्टर की तरंगदैर्ध्य 254 nm है।
नमूने के शिखर क्षेत्र का प्रतिशत अवशिष्ट एल्काइन के शिखर क्षेत्र से गणना किया गया था, केवल ट्रायज़ोल उत्पाद और प्रारंभिक सामग्री के इंजेक्शन ने प्रासंगिक चोटियों की पहचान की अनुमति दी।
सभी नमूनों का विश्लेषण थर्मो आईकैप 6000 आईसीपी-ओईएस का उपयोग करके किया गया। सभी अंशांकन मानक 2% नाइट्रिक एसिड (एसपीईएक्स सर्टि प्रेप) में 1000 पीपीएम Cu मानक विलयन का उपयोग करके तैयार किए गए थे। सभी मानक 5% डीएमएफ और 2% एचएनओ3 विलयन में तैयार किए गए थे, और सभी नमूनों को नमूना डीएमएफ-एचएनओ3 विलयन में 20 गुना पतला किया गया था।
यूएएम अंतिम असेंबली के निर्माण में उपयोग की जाने वाली धातु पन्नी सामग्री के लिए एक बंधन तकनीक के रूप में अल्ट्रासोनिक धातु वेल्डिंग का उपयोग करता है। अल्ट्रासोनिक धातु वेल्डिंग में कंपन करने वाले धातु उपकरण (जिसे हॉर्न या अल्ट्रासोनिक हॉर्न कहा जाता है) का उपयोग सामग्री को कंपन करते हुए बंधनित की जाने वाली पन्नी परत/पूर्व समेकित परत पर दबाव डालने के लिए किया जाता है। निरंतर संचालन के लिए, सोनोट्रोड बेलनाकार होता है और सामग्री की सतह पर घूमता है, जिससे पूरा क्षेत्र जुड़ जाता है। जब दबाव और कंपन लागू होते हैं, तो सामग्री की सतह पर ऑक्साइड में दरार पड़ सकती है। निरंतर दबाव और कंपन से सामग्री की खुरदरी सतह ढह सकती है 36। स्थानीय रूप से प्रेरित गर्मी और दबाव के साथ घनिष्ठ संपर्क से सामग्री इंटरफेस पर ठोस-अवस्था बंधन होता है; यह सतह ऊर्जा में परिवर्तन के माध्यम से आसंजन में भी सहायता कर सकता है।48 बंधन तंत्र की प्रकृति अन्य योजक विनिर्माण तकनीकों में उल्लिखित परिवर्तनीय पिघलने के तापमान और उच्च तापमान के दुष्प्रभावों से जुड़ी कई समस्याओं को दूर करती है। यह विभिन्न सामग्रियों की कई परतों को एक एकल समेकित संरचना में सीधे जोड़ने (अर्थात, सतह संशोधन, भराव या चिपकने वाले पदार्थों के बिना) की अनुमति देता है।
यूएएम के लिए दूसरा अनुकूल कारक धात्विक पदार्थों में कम तापमान पर भी देखी जाने वाली उच्च स्तर की प्लास्टिक प्रवाह क्षमता है, यानी धात्विक पदार्थों के गलनांक से काफी नीचे के तापमान पर भी। अल्ट्रासोनिक दोलन और दबाव का संयोजन, पारंपरिक रूप से थोक पदार्थों से जुड़े उच्च तापमान वृद्धि के बिना, स्थानीय कण सीमा प्रवासन और पुनर्क्रिस्टलीकरण के उच्च स्तर को प्रेरित करता है। अंतिम संयोजन के निर्माण के दौरान, इस घटना का उपयोग धातु पन्नी की परतों के बीच सक्रिय और निष्क्रिय घटकों को परत दर परत स्थापित करने के लिए किया जा सकता है। ऑप्टिकल फाइबर 49, सुदृढ़ीकरण 46, इलेक्ट्रॉनिक्स 50 और थर्मोकपल (यह कार्य) जैसे तत्वों को सक्रिय और निष्क्रिय मिश्रित संयोजन बनाने के लिए यूएएम संरचनाओं में सफलतापूर्वक स्थापित किया गया है।
इस कार्य में, यूएएम की विभिन्न सामग्री बंधन और अंतर्संयोजन संभावनाओं का उपयोग करके एक बेहतरीन उत्प्रेरक तापमान निगरानी सूक्ष्म रिएक्टर बनाया गया है।
पैलेडियम (Pd) और अन्य सामान्यतः प्रयुक्त धातु उत्प्रेरकों की तुलना में, Cu उत्प्रेरण के कई लाभ हैं: (i) आर्थिक रूप से, Cu उत्प्रेरण में प्रयुक्त कई अन्य धातुओं की तुलना में कम महंगा है और इसलिए रासायनिक प्रसंस्करण उद्योग के लिए एक आकर्षक विकल्प है (ii) Cu-उत्प्रेरित क्रॉस-कपलिंग प्रतिक्रियाओं की श्रृंखला बढ़ रही है और Pd-आधारित कार्यप्रणालियों के लिए कुछ हद तक पूरक प्रतीत होती है51,52,53 (iii) Cu-उत्प्रेरित प्रतिक्रियाएं अन्य लिगेंड की अनुपस्थिति में अच्छी तरह से काम करती हैं। ये लिगेंड अक्सर संरचनात्मक रूप से सरल और वांछित होने पर सस्ते होते हैं, जबकि Pd रसायन विज्ञान में उपयोग किए जाने वाले लिगेंड अक्सर जटिल, महंगे और वायु-संवेदनशील होते हैं (iv) Cu, विशेष रूप से संश्लेषण में एल्काइन को बांधने की अपनी क्षमता के लिए जाना जाता है, उदाहरण के लिए, द्विधात्विक-उत्प्रेरित सोनोगशिरा कपलिंग और एजाइड के साथ साइक्लोएडिशन (क्लिक रसायन विज्ञान) (v) Cu उल्मैन-प्रकार की प्रतिक्रियाओं में कई न्यूक्लियोफाइल के आर्यलेशन को बढ़ावा देने में भी सक्षम है।
इन सभी प्रतिक्रियाओं के विषमता के उदाहरण हाल ही में Cu(0) की उपस्थिति में प्रदर्शित किए गए हैं। यह काफी हद तक फार्मास्युटिकल उद्योग और धातु उत्प्रेरक पुनर्प्राप्ति और पुन: उपयोग पर बढ़ते ध्यान के कारण है55,56।
1960 के दशक में हुइसगेन द्वारा शुरू की गई57, एसिटिलीन और एज़ाइड के बीच 1,3-डिपोलर साइक्लोएडिशन प्रतिक्रिया से 1,2,3-ट्रायज़ोल को एक सहक्रियात्मक प्रदर्शन प्रतिक्रिया माना जाता है। परिणामी 1,2,3 ट्रायज़ोल मोइटीज़ दवा खोज के क्षेत्र में फार्माकोफोर के रूप में विशेष रुचि रखते हैं क्योंकि उनके जैविक अनुप्रयोगों और विभिन्न चिकित्सीय एजेंटों में उपयोग के कारण58।
यह प्रतिक्रिया फिर से तब चर्चा में आई जब शार्पलेस और अन्य लोगों ने "क्लिक केमिस्ट्री"59 की अवधारणा पेश की। "क्लिक केमिस्ट्री" शब्द का उपयोग हेटरोएटम लिंकेज (CXC)60 के माध्यम से नए यौगिकों और संयोजनात्मक पुस्तकालयों के तीव्र संश्लेषण के लिए मजबूत, विश्वसनीय और चयनात्मक प्रतिक्रियाओं के एक समूह का वर्णन करने के लिए किया जाता है। इन प्रतिक्रियाओं की सिंथेटिक अपील उनकी उच्च पैदावार, सरल प्रतिक्रिया स्थितियों, ऑक्सीजन और पानी के प्रतिरोध और उत्पाद पृथक्करण की सरलता से उत्पन्न होती है61।
क्लासिक हुइसगेन 1,3-डिपोल साइक्लोएडिशन "क्लिक केमिस्ट्री" की श्रेणी में नहीं आता है। हालाँकि, मेडल और शार्पलेस ने प्रदर्शित किया कि यह एज़ाइड-एल्काइन युग्मन घटना Cu(I) की उपस्थिति में 107 से 108 तक होती है, जबकि बिना उत्प्रेरक वाले 1,3-डिपोलर साइक्लोएडिशन 62,63 की तुलना में इसमें काफी तेजी आती है। इस बेहतर प्रतिक्रिया तंत्र में सुरक्षात्मक समूहों या कठोर प्रतिक्रिया स्थितियों की आवश्यकता नहीं होती है और यह समय सीमा (चित्र 3) पर 1,4-डिसबस्टिट्यूटेड 1,2,3-ट्रायज़ोल (एंटी-1,2,3-ट्रायज़ोल) में लगभग पूर्ण रूपांतरण और चयनात्मकता प्रदान करता है।
परंपरागत और तांबा-उत्प्रेरित हुइसगेन साइक्लोएडिशन के आइसोमेट्रिक परिणाम। Cu(I)-उत्प्रेरित हुइसगेन साइक्लोएडिशन केवल 1,4-डिसबस्टिट्यूटेड 1,2,3-ट्रायज़ोल उत्पन्न करते हैं, जबकि तापीय रूप से प्रेरित हुइसगेन साइक्लोएडिशन आमतौर पर एज़ोल के स्टीरियोआइसोमर्स के 1:1 मिश्रण के साथ 1,4- और 1,5-ट्रायज़ोल उत्पन्न करते हैं।
अधिकांश प्रोटोकॉल में स्थिर Cu(II) स्रोतों का अपचयन शामिल होता है, जैसे कि CuSO4 का अपचयन या सोडियम लवणों के साथ Cu(II)/Cu(0) प्रजातियों का सह-संयोजन। अन्य धातु-उत्प्रेरित अभिक्रियाओं की तुलना में, Cu(I) का उपयोग सस्ता और संभालने में आसान होने के प्रमुख लाभ प्रदान करता है।
वॉरेल एट अल. 65 द्वारा किए गए गतिज और समस्थानिक लेबलिंग अध्ययनों से पता चला कि टर्मिनल एल्काइन्स के मामले में, एज़ाइड के प्रति प्रत्येक अणु की प्रतिक्रियाशीलता को सक्रिय करने में तांबे के दो समतुल्य शामिल होते हैं। प्रस्तावित क्रियाविधि एक छह सदस्यीय तांबे के धातु वलय के माध्यम से आगे बढ़ती है जो π-बंधित तांबे को एक स्थिर दाता लिगैंड के रूप में उपयोग करते हुए σ-बंधित कॉपर एसिटिलाइड के साथ एज़ाइड के समन्वय द्वारा निर्मित होती है। वलय संकुचन द्वारा ट्रायज़ोलिल कॉपर व्युत्पन्न बनते हैं, जिसके बाद प्रोटॉन अपघटन द्वारा ट्रायज़ोल उत्पाद प्राप्त होते हैं और उत्प्रेरक चक्र पूरा होता है।
जबकि प्रवाह रसायन उपकरणों के लाभ अच्छी तरह से प्रलेखित हैं, इन प्रणालियों में इन-लाइन, इन-सीटू, प्रक्रिया निगरानी के लिए विश्लेषणात्मक उपकरणों को एकीकृत करने की इच्छा रही है66,67। यूएएम उत्प्रेरक रूप से सक्रिय, थर्मल रूप से प्रवाहकीय सामग्री से बने अत्यधिक जटिल 3डी प्रवाह रिएक्टरों को डिजाइन करने और उत्पादन करने के लिए एक उपयुक्त विधि साबित हुई है जिसमें सीधे एम्बेडेड संवेदन तत्व (चित्र 4) हैं।
अल्ट्रासोनिक एडिटिव मैन्युफैक्चरिंग (यूएएम) द्वारा निर्मित एल्युमीनियम-तांबा प्रवाह रिएक्टर, जिसमें जटिल आंतरिक चैनल संरचना, अंतर्निहित थर्मोकपल और उत्प्रेरक प्रतिक्रिया कक्ष शामिल हैं। आंतरिक द्रव मार्गों को देखने के लिए, स्टीरियोलिथोग्राफी का उपयोग करके निर्मित एक पारदर्शी प्रोटोटाइप भी दिखाया गया है।
भविष्य में होने वाली कार्बनिक अभिक्रियाओं के लिए रिएक्टरों के निर्माण को सुनिश्चित करने के लिए, विलायकों को क्वथनांक से ऊपर सुरक्षित रूप से गर्म करना आवश्यक है; इनका दाब और तापमान परीक्षण किया जाता है। दाब परीक्षण से पता चला कि सिस्टम बढ़े हुए दाब (1.7 एमपीए) के साथ भी स्थिर दाब बनाए रखता है। जलस्थैतिक परीक्षण कमरे के तापमान पर H2O का उपयोग करके किया गया।
चित्र 1 में दिए गए थर्मोकपल को तापमान डेटा लॉगर से जोड़ने पर पता चला कि फ्लोसिन सिस्टम पर प्रोग्राम किए गए तापमान की तुलना में थर्मोकपल का तापमान 6 °C (± 1 °C) कम था। आमतौर पर, तापमान में 10 °C की वृद्धि से अभिक्रिया दर दोगुनी हो जाती है, इसलिए कुछ डिग्री के तापमान अंतर से भी अभिक्रिया दर में काफी बदलाव आ सकता है। यह अंतर निर्माण प्रक्रिया में उपयोग की जाने वाली सामग्रियों की उच्च तापीय विसरणशीलता के कारण रिएक्टर निकाय में तापमान हानि के कारण होता है। यह तापीय विचलन स्थिर होता है और इसलिए अभिक्रिया के दौरान सटीक तापमान प्राप्त करने और मापने के लिए उपकरण सेटअप में इसका ध्यान रखा जा सकता है। इसलिए, यह ऑनलाइन निगरानी उपकरण अभिक्रिया तापमान पर कड़ा नियंत्रण रखने और अधिक सटीक प्रक्रिया अनुकूलन तथा इष्टतम स्थितियों के विकास में सहायक होता है। इन सेंसरों का उपयोग अभिक्रिया ऊष्माक्षेपों की पहचान करने और बड़े पैमाने के सिस्टम में अनियंत्रित अभिक्रियाओं को रोकने के लिए भी किया जा सकता है।
इस कार्य में प्रस्तुत रिएक्टर रासायनिक रिएक्टरों के निर्माण के लिए यूएएम प्रौद्योगिकी के अनुप्रयोग का पहला उदाहरण है और इन उपकरणों की एएम/3डी प्रिंटिंग से जुड़ी कई प्रमुख सीमाओं को दूर करता है, जैसे: (i) तांबा या एल्यूमीनियम मिश्र धातु प्रसंस्करण से संबंधित रिपोर्ट की गई समस्याओं पर काबू पाना (ii) सेलेक्टिव लेजर मेल्टिंग (एसएलएम)25,69 जैसी पाउडर बेड फ्यूजन (पीबीएफ) तकनीकों की तुलना में बेहतर आंतरिक चैनल रिज़ॉल्यूशन (खराब सामग्री प्रवाह और खुरदरी सतह बनावट26) (iii) कम प्रसंस्करण तापमान, जो सेंसर के सीधे बंधन को सुविधाजनक बनाता है, जो पाउडर बेड प्रौद्योगिकी में संभव नहीं है, (v) पॉलिमर-आधारित घटकों के खराब यांत्रिक गुणों और विभिन्न प्रकार के सामान्य कार्बनिक विलायकों के प्रति संवेदनशीलता पर काबू पाना17,19।
निरंतर प्रवाह स्थितियों के तहत तांबे-उत्प्रेरित एल्काइन एज़ाइड साइक्लोएडिशन प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला द्वारा रिएक्टर की कार्यक्षमता का प्रदर्शन किया गया (चित्र 2)। चित्र 4 में विस्तृत अल्ट्रासोनिक-मुद्रित तांबे के रिएक्टर को एक वाणिज्यिक प्रवाह प्रणाली के साथ एकीकृत किया गया और सोडियम क्लोराइड की उपस्थिति में एसिटिलीन और एल्काइल समूह हैलाइड्स की तापमान-नियंत्रित प्रतिक्रिया के माध्यम से विभिन्न 1,4-डिसबस्टिट्यूटेड 1,2,3-ट्रायज़ोल के लाइब्रेरी एज़ाइड को संश्लेषित करने के लिए उपयोग किया गया (चित्र 3)। निरंतर प्रवाह दृष्टिकोण का उपयोग बैच प्रक्रियाओं में उत्पन्न होने वाली सुरक्षा चिंताओं को कम करता है, क्योंकि यह प्रतिक्रिया अत्यधिक प्रतिक्रियाशील और खतरनाक एज़ाइड मध्यवर्ती उत्पन्न करती है [317], [318]। प्रारंभ में, प्रतिक्रिया को फेनिलएसिटिलीन और आयोडोएथेन के साइक्लोएडिशन के लिए अनुकूलित किया गया था (योजना 1 - फेनिलएसिटिलीन और आयोडोएथेन का साइक्लोएडिशन) (चित्र 5 देखें)।
(ऊपर बाएँ) 3DP रिएक्टर को प्रवाह प्रणाली (ऊपर दाएँ) में शामिल करने के लिए उपयोग किए जाने वाले सेटअप का योजनाबद्ध आरेख, जो फेनिलएसिटिलीन और आयोडोएथेन के बीच ह्युइसगेन साइक्लोएडिशन 57 योजना के अनुकूलन (नीचे) योजना में प्राप्त किया गया है और अनुकूलित मापदंडों की प्रतिक्रिया रूपांतरण दर को दर्शाता है।
रिएक्टर के उत्प्रेरक भाग में अभिकर्मकों के निवास समय को नियंत्रित करके और सीधे एकीकृत थर्मोकपल प्रोब के साथ प्रतिक्रिया तापमान की बारीकी से निगरानी करके, न्यूनतम समय और सामग्री की खपत के साथ प्रतिक्रिया स्थितियों को तेजी से और सटीक रूप से अनुकूलित किया जा सकता है। यह शीघ्र ही निर्धारित किया गया कि 15 मिनट के निवास समय और 150 डिग्री सेल्सियस के प्रतिक्रिया तापमान का उपयोग करने पर उच्चतम रूपांतरण प्राप्त हुए। MODDE सॉफ़्टवेयर के गुणांक प्लॉट से यह देखा जा सकता है कि निवास समय और प्रतिक्रिया तापमान दोनों को महत्वपूर्ण मॉडल पद माना जाता है। इन चयनित पदों का उपयोग करके अंतर्निर्मित अनुकूलक को चलाने से प्रतिक्रिया स्थितियों का एक सेट उत्पन्न होता है जो प्रारंभिक सामग्री शिखर क्षेत्रों को कम करते हुए उत्पाद शिखर क्षेत्रों को अधिकतम करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। इस अनुकूलन से ट्राइएज़ोल उत्पाद का 53% रूपांतरण प्राप्त हुआ, जो मॉडल के 54% के पूर्वानुमान से काफी मेल खाता है।
साहित्य में यह दर्शाया गया है कि कॉपर(I) ऑक्साइड (Cu2O) इन अभिक्रियाओं में शून्य-संयोजक कॉपर सतहों पर एक प्रभावी उत्प्रेरक प्रजाति के रूप में कार्य कर सकता है, इसलिए प्रवाह में अभिक्रिया करने से पहले रिएक्टर की सतह को पूर्व-ऑक्सीकृत करने की क्षमता की जांच की गई70,71। इसके बाद, फेनिलएसिटिलीन और आयोडोएथेन के बीच अभिक्रिया को इष्टतम परिस्थितियों में पुनः संपन्न किया गया और उपज की तुलना की गई। यह देखा गया कि इस तैयारी के परिणामस्वरूप प्रारंभिक सामग्री के रूपांतरण में उल्लेखनीय वृद्धि हुई, जिसकी गणना >99% की गई। हालांकि, एचपीएलसी द्वारा निगरानी से पता चला कि इस रूपांतरण ने लगभग 90 मिनट तक अत्यधिक लंबे अभिक्रिया समय को काफी कम कर दिया, जिसके बाद गतिविधि स्थिर हो गई और एक "स्थिर अवस्था" तक पहुंच गई। यह अवलोकन बताता है कि उत्प्रेरक गतिविधि का स्रोत शून्य-संयोजक कॉपर सब्सट्रेट के बजाय सतह कॉपर ऑक्साइड से प्राप्त होता है। Cu धातु कमरे के तापमान पर आसानी से ऑक्सीकृत होकर CuO और Cu2O बनाती है जो स्व-सुरक्षात्मक परतें नहीं हैं। इससे सह-संयोजन के लिए एक सहायक कॉपर(II) स्रोत जोड़ने की आवश्यकता समाप्त हो जाती है71।