Ďakujeme za návštevu stránky Nature.com. Verzia prehliadača, ktorú používate, má obmedzenú podporu pre CSS. Pre dosiahnutie čo najlepšieho zážitku odporúčame používať aktualizovaný prehliadač (alebo vypnúť režim kompatibility v prehliadači Internet Explorer). Medzitým budeme stránku zobrazovať bez štýlov a JavaScriptu, aby sme zabezpečili nepretržitú podporu.
Aditívna výroba mení spôsob, akým výskumníci a priemyselníci navrhujú a vyrábajú chemické zariadenia tak, aby spĺňali svoje špecifické potreby. V tejto práci uvádzame prvý príklad prietokového reaktora vytvoreného technikou laminovania kovových plechov v pevnom skupenstve ultrazvukovou aditívnou výrobou (UAM) s priamo integrovanými katalytickými časťami a snímacími prvkami. Technológia UAM nielenže prekonáva mnohé obmedzenia, ktoré sú v súčasnosti spojené s aditívnou výrobou chemických reaktorov, ale tiež výrazne zvyšuje možnosti takýchto zariadení. Séria biologicky dôležitých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových zlúčenín bola úspešne syntetizovaná a optimalizovaná pomocou Cu-sprostredkovanej Huisgenovej 1,3-dipolárnej cykloadičnej reakcie s použitím chemického nastavenia UAM. Využitím jedinečných vlastností UAM a kontinuálneho prietokového spracovania je zariadenie schopné katalyzovať prebiehajúce reakcie a zároveň poskytovať spätnú väzbu v reálnom čase na monitorovanie a optimalizáciu reakcií.
Vďaka svojim významným výhodám oproti objemovej chémii je prietoková chémia dôležitou a rastúcou oblasťou v akademickom aj priemyselnom prostredí vďaka svojej schopnosti zvýšiť selektivitu a účinnosť chemickej syntézy. To siaha od jednoduchej tvorby organických molekúl1 až po farmaceutické zlúčeniny2,3 a prírodné produkty4,5,6. Viac ako 50 % reakcií v priemysle jemnej chémie a farmaceutickom priemysle môže profitovať z použitia kontinuálneho prietokového spracovania7.
V posledných rokoch narastá trend skupín, ktoré sa snažia nahradiť tradičné sklo alebo zariadenia pre prietokovú chémiu prispôsobiteľnými „reakčnými nádobami“ pre aditívnu výrobu (AM)8. Iteračný dizajn, rýchla výroba a trojrozmerné (3D) možnosti týchto techník sú prospešné pre tých, ktorí si chcú prispôsobiť svoje zariadenia špecifickej sade reakcií, zariadení alebo podmienok. Doteraz sa táto práca zameriavala takmer výlučne na použitie 3D tlačových techník na báze polymérov, ako je stereolitografia (SL)9,10,11, modelovanie tavenou depozíciou (FDM)8,12,13,14 a atramentová tlač7, 15, 16. Nedostatočná robustnosť a schopnosť takýchto zariadení vykonávať širokú škálu chemických reakcií/analýz17, 18, 19, 20 je hlavným limitujúcim faktorom pre širšiu implementáciu AM v tejto oblasti17, 18, 19, 20.
Vzhľadom na rastúce používanie prietokovej chémie a priaznivé vlastnosti spojené s aditívnym spracovaním (AM) je potrebné preskúmať pokročilejšie techniky, ktoré umožnia používateľom vyrábať prietokové reakčné nádoby so zvýšenými chemickými a analytickými schopnosťami. Tieto techniky by mali používateľom umožniť vybrať si z radu vysoko robustných alebo funkčných materiálov schopných zvládnuť širokú škálu reakčných podmienok a zároveň uľahčiť rôzne formy analytického výstupu zo zariadenia, aby sa umožnilo monitorovanie a riadenie reakcií.
Jeden z procesov aditívnej výroby, ktorý má potenciál vyvinúť vlastné chemické reaktory, je ultrazvuková aditívna výroba (UAM). Táto technika laminovania plechov v pevnom skupenstve aplikuje ultrazvukové oscilácie na tenké kovové fólie, aby ich spojila vrstvu po vrstve s minimálnym objemovým ohrevom a vysokým stupňom plastického toku 21, 22, 23. Na rozdiel od väčšiny ostatných technológií aditívnej výroby (AM) je možné UAM priamo integrovať so subtraktívnou výrobou, známou ako hybridný výrobný proces, v ktorom in-situ periodické počítačom riadené numerické riadenie (CNC) frézovanie alebo laserové obrábanie definuje čistý tvar vrstvy lepeného materiálu 24, 25. To znamená, že používateľ nie je obmedzený problémami spojenými s odstraňovaním zvyškového surového stavebného materiálu z malých kanálov pre kvapaliny, čo je často prípad práškových a kvapalných systémov aditívnej výroby 26, 27, 28. Táto sloboda dizajnu sa rozširuje aj na dostupné možnosti materiálov – UAM dokáže spájať tepelne podobné a odlišné kombinácie materiálov v jednom procesnom kroku. Výber kombinácií materiálov nad rámec procesu tavenia znamená, že je možné lepšie splniť mechanické a chemické požiadavky špecifických aplikácií. Okrem lepenia v pevnom skupenstve existuje ďalší jav, s ktorým sa stretávame počas ultrazvukového lepenia... je vysoký tok plastových materiálov pri relatívne nízkych teplotách29,30,31,32,33. Táto jedinečná vlastnosť UAM môže uľahčiť vkladanie mechanických/tepelných prvkov medzi kovové vrstvy bez poškodenia. Vstavané senzory UAM môžu uľahčiť poskytovanie informácií v reálnom čase zo zariadenia používateľovi prostredníctvom integrovanej analytiky.
Predchádzajúca práca autorov32 preukázala schopnosť procesu UAM vytvárať kovové 3D mikrofluidné štruktúry s integrovanými senzorickými schopnosťami. Ide o zariadenie určené len na monitorovanie. Tento článok predstavuje prvý príklad mikrofluidného chemického reaktora vyrobeného pomocou UAM; aktívne zariadenie, ktoré nielen monitoruje, ale aj indukuje chemickú syntézu prostredníctvom štrukturálne integrovaných katalytických materiálov. Zariadenie kombinuje niekoľko výhod spojených s technológiou UAM pri výrobe 3D chemických zariadení, ako napríklad: schopnosť previesť plne 3D návrhy priamo z modelov počítačom podporovaného návrhu (CAD) do produktov; viacmateriálová výroba na kombináciu vysokej tepelnej vodivosti a katalytických materiálov; a vloženie tepelných senzorov priamo medzi prúdy činidiel pre presné monitorovanie a riadenie reakčnej teploty. Na demonštráciu funkčnosti reaktora bola syntetizovaná knižnica farmaceuticky dôležitých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových zlúčenín pomocou meďou katalyzovanej 1,3-dipolárnej cykloadície Huisgen. Táto práca zdôrazňuje, ako využitie materiálovej vedy a počítačom podporovaného návrhu môže otvoriť nové príležitosti a možnosti pre chémiu prostredníctvom multidisciplinárneho výskumu.
Všetky rozpúšťadlá a činidlá boli zakúpené od spoločností Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI alebo Fischer Scientific a boli použité bez predchádzajúceho čistenia. Spektrá 1H a 13C NMR zaznamenané pri 400 MHz a 100 MHz boli získané pomocou spektrometra JEOL ECS-400 400 MHz alebo spektrometra Bruker Avance II 400 MHz a CDCl3 alebo (CD3)2SO4 ako rozpúšťadla. Všetky reakcie boli vykonané pomocou platformy prietokovej chémie Uniqsis FlowSyn.
Na výrobu všetkých zariadení v tejto štúdii bol použitý UAM. Technológia bola vynájdená v roku 1999 a jej technické detaily, prevádzkové parametre a vývoj od jej vynálezu je možné študovať prostredníctvom nasledujúcich publikovaných materiálov34,35,36,37. Zariadenie (obrázok 1) bolo implementované s použitím ultra-vysokovýkonného 9kW systému SonicLayer 4000® UAM (Fabrisonic, OH, USA). Materiály vybrané na výrobu prietokového zariadenia boli Cu-110 a Al 6061. Cu-110 má vysoký obsah medi (minimálne 99,9 % medi), čo z neho robí dobrého kandidáta na reakcie katalyzované meďou, a preto sa používa ako „aktívna vrstva v mikroreaktore“. Al 6061 O sa používa ako „objemový“ materiál, tiež ako vrstva na zaliatie použitá na analýzu; vstavaná a žíhaná pomocná zliatina v kombinácii s vrstvou Cu-110. Al 6061 O je materiál, o ktorom sa preukázala vysoká kompatibilita s procesmi UAM38, 39, 40, 41 a bol testovaný a zistilo sa, že je chemicky stabilný s činidlami použitými v tejto práci. Kombinácia Al 6061 O s Cu-110 sa tiež považuje za kompatibilnú materiálovú kombináciu pre UAM, a preto je vhodným materiálom pre túto štúdiu. 38,42 Tieto zariadenia sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.
Fázy výroby reaktora (1) Substrát Al 6061 (2) Výroba spodného kanála osadeného medenou fóliou (3) Vloženie termočlánkov medzi vrstvy (4) Horný kanál (5) Vstup a výstup (6) Monolitický reaktor.
Filozofia návrhu dráhy tekutiny spočíva v použití spletitej dráhy na zvýšenie vzdialenosti, ktorú tekutina prechádza v čipe, pričom čip udržiava zvládnuteľnú veľkosť. Toto zväčšenie vzdialenosti je žiaduce na zvýšenie času interakcie katalyzátora a činidla a na dosiahnutie vynikajúceho výťažku produktu. Čipy používajú 90° ohyby na koncoch priamej dráhy na vyvolanie turbulentného miešania v zariadení44 a zvýšenie času kontaktu tekutiny s povrchom (katalyzátorom). Na ďalšie zvýšenie dosiahnuteľného miešania je konštrukcia reaktora vybavená dvoma vstupmi činidla kombinovanými v Y-spoju pred vstupom do serpentínovej miešacej sekcie. Tretí vstup, ktorý pretína prúd v polovici jeho pobytu, je zahrnutý v návrhu budúcich viacstupňových reakčných syntéz.
Všetky kanály majú štvorcový profil (bez uhlov skosenia), čo je výsledok periodického CNC frézovania použitého na vytvorenie geometrie kanála. Rozmery kanála sú zvolené tak, aby zabezpečili vysoký (pre mikroreaktor) objemový výstup a zároveň boli dostatočne malé na uľahčenie povrchových interakcií (katalyzátorov) pre väčšinu obsiahnutých kvapalín. Vhodná veľkosť je založená na predchádzajúcich skúsenostiach autorov s kovovo-fluidnými zariadeniami pre reakciu. Vnútorné rozmery finálneho kanála boli 750 µm x 750 µm a celkový objem reaktora bol 1 ml. Súčasťou návrhu je integrovaný konektor (závit 1/4″ – 28 UNF), ktorý umožňuje jednoduché prepojenie zariadenia s komerčnými zariadeniami pre prietokovú chémiu. Veľkosť kanála je obmedzená hrúbkou fóliového materiálu, jeho mechanickými vlastnosťami a parametrami spájania používanými s ultrazvukom. Pri špecifickej šírke pre daný materiál sa materiál „prepadne“ do vytvoreného kanála. V súčasnosti neexistuje žiadny špecifický model pre tento výpočet, takže maximálna šírka kanála pre daný materiál a dizajn sa určuje experimentálne; v tomto prípade šírka 750 μm nespôsobí priehyb.
Tvar (štvorcový) kanála sa určuje pomocou štvorcového rezného nástroja. Tvar a veľkosť kanálov je možné meniť pomocou CNC strojov s použitím rôznych rezných nástrojov, aby sa dosiahli rôzne prietoky a charakteristiky. Príklad vytvorenia zakriveného kanála pomocou nástroja s priemerom 125 μm možno nájsť v práci Monaghana45. Keď sa vrstva fólie nanáša rovinne, prekrytie fóliového materiálu cez kanály bude mať plochý (štvorcový) povrch. V tejto práci sa na zachovanie symetrie kanála použil štvorcový obrys.
Počas vopred naprogramovanej prestávky vo výrobe sú termočlánkové teplotné sondy (typ K) zabudované priamo do zariadenia medzi hornou a dolnou skupinou kanálov (obrázok 1 – fáza 3). Tieto termočlánky dokážu monitorovať zmeny teploty od -200 do 1350 °C.
Proces nanášania kovu sa vykonáva pomocou UAM rohu s použitím kovovej fólie so šírkou 25,4 mm a hrúbkou 150 mikrónov. Tieto vrstvy fólie sú spojené do série susediacich pásov, aby pokryli celú pracovnú plochu; veľkosť nanášaného materiálu je väčšia ako konečný produkt, pretože subtraktívny proces vytvára konečný čistý tvar. CNC obrábanie sa používa na obrábanie vonkajších a vnútorných kontúr zariadenia, čoho výsledkom je povrchová úprava zariadenia a kanálov, ktorá sa rovná zvolenému nástroju a parametrom CNC procesu (v tomto príklade približne 1,6 μm Ra). Počas celého výrobného procesu zariadenia sa používajú kontinuálne cykly ultrazvukového nanášania materiálu a obrábania, aby sa zabezpečila rozmerová presnosť a hotový diel spĺňal úrovne presnosti CNC frézovania. Šírka kanála použitého pre toto zariadenie je dostatočne malá, aby sa zabezpečilo, že fóliový materiál „neprepadne“ do kvapalinového kanála, takže kanál si zachováva štvorcový prierez. Možné medzery vo fóliovom materiáli a parametre procesu UAM boli experimentálne určené výrobným partnerom (Fabrisonic LLC, USA).
Štúdie ukázali, že na spojovacom rozhraní UAM 46, 47 dochádza bez dodatočného tepelného spracovania k malej elementárnej difúzii, takže v prípade zariadení v tejto práci zostáva vrstva Cu-110 odlišná od vrstvy Al 6061 a mení sa náhle.
Na výstup z reaktora nainštalujte predkalibrovaný regulátor spätného tlaku (BPR) s tlakom 250 psi (1724 kPa) a prečerpávajte vodu cez reaktor rýchlosťou 0,1 až 1 ml min-1. Tlak v reaktore sa monitoroval pomocou vstavaného tlakového senzora systému FlowSyn, aby sa overilo, či systém dokáže udržiavať konštantný stabilný tlak. Potenciálne teplotné gradienty v prietokovom reaktore sa testovali identifikáciou akýchkoľvek rozdielov medzi termočlánkami zabudovanými v reaktore a termočlánkami zabudovanými vo vykurovacej doske čipu FlowSyn. Toto sa dosiahne zmenou programovateľnej teploty vykurovacej dosky medzi 100 a 150 °C v krokoch po 25 °C a zaznamenaním akýchkoľvek rozdielov medzi naprogramovanými a zaznamenanými teplotami. Toto sa dosiahlo pomocou záznamníka údajov tc-08 (PicoTech, Cambridge, Spojené kráľovstvo) a sprievodného softvéru PicoLog.
Podmienky cykloadičnej reakcie fenylacetylénu a jódetánu boli optimalizované (Schéma 1 - Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu Schéma 1 - Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu). Táto optimalizácia bola vykonaná metódou plného faktoriálneho návrhu experimentov (DOE) s použitím teploty a času zdržania ako variabilných parametrov, pričom pomer alkín:azid bol stanovený na 1:2.
Boli pripravené samostatné roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jódetánu (0,25 M, DMF) a fenylacetylénu (0,125 M, DMF). 1,5 ml alikvotná časť každého roztoku bola zmiešaná a prečerpaná reaktorom pri požadovanom prietoku a teplote. Modelová odozva bola stanovená ako pomer plochy píku triazolového produktu k východiskovej látke fenylacetylénu a stanovená vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Pre konzistentnosť analýzy boli všetky reakcie odobraté hneď po opustení reakčnej zmesi reaktora. Rozsahy parametrov vybrané na optimalizáciu sú uvedené v tabuľke 2.
Všetky vzorky boli analyzované pomocou systému Chromaster HPLC (VWR, PA, USA), ktorý pozostával z kvartérnej pumpy, kolónovej pece, UV detektora s premenlivou vlnovou dĺžkou a automatického vzorkovača. Použitá kolóna bola Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) s rozmermi 4,6 × 100 mm a veľkosťou častíc 5 µm, udržiavaná pri teplote 40 °C. Použité rozpúšťadlo bolo izokratické 50:50 metanol:voda s prietokom 1,5 ml/min. Objem injekcie bol 5 µl a vlnová dĺžka detektora bola 254 nm. Percentuálna plocha píku pre vzorku DOE bola vypočítaná iba z plôch píkov zvyškových alkínových a triazolových produktov. Injekcia východiskovej látky umožňuje identifikáciu relevantných píkov.
Prepojenie výstupu analýzy reaktora so softvérom MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švédsko) umožnilo dôkladnú analýzu trendov výsledkov a určenie optimálnych reakčných podmienok pre túto cykloadíciu. Spustením vstavaného optimalizátora a výberom všetkých dôležitých modelových členov sa získal súbor reakčných podmienok navrhnutých tak, aby sa maximalizovala plocha píku produktu a zároveň sa znížila plocha píku pre východiskový materiál acetylén.
Oxidácia povrchovej medi v katalytickej reakčnej komore sa dosiahla použitím roztoku peroxidu vodíka (36 %) pretekajúceho reakčnou komorou (prietok = 0,4 ml min-1, čas zdržania = 2,5 min) pred syntézou každej knižnice triazolových zlúčenín.
Po identifikácii optimálnej sady podmienok boli tieto podmienky aplikované na celý rad derivátov acetylénu a halogénalkánu, aby sa umožnilo zostavenie malej knižnice syntéz, čím sa stanovila schopnosť aplikovať tieto podmienky na širšiu škálu potenciálnych činidiel (obrázok 1).2).
Pripravte samostatné roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogénalkánov (0,25 M, DMF) a alkínov (0,125 M, DMF). 3 ml alikvotné podiely každého roztoku sa zmiešali a prečerpali reaktorom pri rýchlosti 75 µl.min-1 a teplote 150 °C. Celkový objem sa zhromaždil do fľaštičky a zriedil sa 10 ml etylacetátu. Roztok vzorky sa premyl 3 × 10 ml vody. Vodné vrstvy sa spojili a extrahovali 10 ml etylacetátu; organické vrstvy sa potom spojili, premyli 3 x 10 ml soľanky, vysušili nad MgSO4 a prefiltrovali, potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Vzorky sa čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu pred analýzou kombináciou HPLC, 1H NMR, 13C NMR a hmotnostnej spektrometrie s vysokým rozlíšením (HR-MS).
Všetky spektrá boli získané pomocou hmotnostného spektrometra Thermofischer precision Orbitrap s rozlíšením ESI ako zdrojom ionizácie. Všetky vzorky boli pripravené s použitím acetonitrilu ako rozpúšťadla.
TLC analýza sa uskutočnila na silikagélových platniach s hliníkovou podložkou. Platne sa vizualizovali UV svetlom (254 nm) alebo farbením vanilínom a zahrievaním.
Všetky vzorky boli analyzované pomocou systému VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Spojené kráľovstvo) vybaveného automatickým vzorkovačom, binárnym čerpadlom pre kolónovú pec a detektorom s jednou vlnovou dĺžkou. Použitá kolóna bola ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škótsko).
Injekcie (5 µL) boli pripravené priamo zo zriedenej surovej reakčnej zmesi (riedenie 1:10) a analyzované zmesou voda:metanol (50:50 alebo 70:30), s výnimkou niektorých vzoriek s použitím rozpúšťadlového systému 70:30 (označené hviezdičkou) pri prietoku 1,5 ml/min. Kolóna bola udržiavaná pri teplote 40 °C. Vlnová dĺžka detektora je 254 nm.
Percentuálna plocha píku vzorky sa vypočítala z plochy píku zvyškového alkínu, iba triazolového produktu, a injekcia východiskovej látky umožnila identifikáciu relevantných píkov.
Všetky vzorky boli analyzované pomocou prístroja Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Všetky kalibračné štandardy boli pripravené s použitím štandardného roztoku Cu s koncentráciou 1000 ppm v 2 % kyseline dusičnej (SPEX Certi Prep). Všetky štandardy boli pripravené v 5 % roztoku DMF a 2 % roztoku HNO3 a všetky vzorky boli 20-násobne zriedené vo vzorke roztoku DMF-HNO3.
UAM využíva ultrazvukové zváranie kovov ako techniku ​​spájania kovového fóliového materiálu použitého na vytvorenie finálnej zostavy. Ultrazvukové zváranie kovov využíva vibrujúci kovový nástroj (nazývaný trúba alebo ultrazvuková trúba) na vyvíjanie tlaku na vrstvu fólie/predtým konsolidovanú vrstvu, ktorá sa má spojiť, pričom materiál vibruje. Pre nepretržitú prevádzku je sonotróda valcová a valí sa po povrchu materiálu, čím spája celú plochu. Pri pôsobení tlaku a vibrácií môžu oxidy na povrchu materiálu prasknúť. Pokračujúci tlak a vibrácie môžu spôsobiť kolaps nerovností materiálu 36. Intímny kontakt s lokálne indukovaným teplom a tlakom potom vedie k spojeniu v tuhom skupenstve na rozhraní materiálov; môže tiež pomôcť adhézii prostredníctvom zmien povrchovej energie 48. Povaha mechanizmu spájania prekonáva mnohé problémy spojené s premenlivou teplotou taveniny a následnými účinkami vysokej teploty, ktoré sa spomínajú v iných technikách aditívnej výroby. To umožňuje priame spájanie (t. j. bez úpravy povrchu, plnív alebo lepidiel) viacerých vrstiev rôznych materiálov do jednej konsolidovanej štruktúry.
Druhým priaznivým faktorom pre UAM je vysoký stupeň plastického toku pozorovaný v kovových materiáloch, a to aj pri nízkych teplotách, t. j. hlboko pod bodom topenia kovových materiálov. Kombinácia ultrazvukových kmitov a tlaku indukuje vysoké úrovne lokálnej migrácie hraníc zŕn a rekryštalizácie bez veľkého nárastu teploty, ktorý sa tradične spája so sypkými materiálmi. Počas konštrukcie finálnej zostavy je možné tento jav využiť na vloženie aktívnych a pasívnych komponentov medzi vrstvy kovovej fólie, vrstvu po vrstve. Prvky, ako sú optické vlákna 49, výstuže 46, elektronika 50 a termočlánky (táto práca), boli úspešne vložené do štruktúr UAM na vytvorenie aktívnych a pasívnych kompozitných zostáv.
V tejto práci boli na vytvorenie dokonalého mikroreaktora na monitorovanie katalytickej teploty využité rôzne možnosti viazania materiálov a interkalácie UAM.
V porovnaní s paládiom (Pd) a inými bežne používanými kovovými katalyzátormi má katalýza Cu niekoľko výhod: (i) Z ekonomického hľadiska je Cu lacnejšia ako mnoho iných kovov používaných v katalýze, a preto je atraktívnou možnosťou pre chemický spracovateľský priemysel, (ii) Rozsah krížových kopulačných reakcií katalyzovaných Cu sa rozširuje a zdá sa byť do istej miery komplementárny k metodológiám založeným na Pd51,52,53, (iii) Reakcie katalyzované Cu fungujú dobre aj bez iných ligandov. Tieto ligandy sú často štrukturálne jednoduché a v prípade potreby lacné, zatiaľ čo tie, ktoré sa používajú v chémii Pd, sú často zložité, drahé a citlivé na vzduch, (iv) Cu, známa najmä svojou schopnosťou viazať alkíny pri syntéze, napríklad bimetalicky katalyzovaná Sonogashirova kopulácia a cykloadícia s azidmi (click chémia), (v) Cu je tiež schopná podporovať aryláciu niekoľkých nukleofilov v reakciách Ullmannovho typu.
Príklady heterogenizácie všetkých týchto reakcií boli nedávno demonštrované v prítomnosti Cu(0). Je to do značnej miery vďaka farmaceutickému priemyslu a rastúcemu zameraniu na regeneráciu a opätovné použitie kovových katalyzátorov55,56.
1,3-dipolárna cykloadičná reakcia medzi acetylénom a azidom za vzniku 1,2,3-triazolu, ktorú v 60. rokoch 20. storočia prvýkrát objavil Huisgen57, sa považuje za synergickú demonštračnú reakciu. Výsledné 1,2,3-triazolové skupiny sú obzvlášť zaujímavé ako farmakofóry v oblasti objavovania liekov kvôli ich biologickým aplikáciám a použitiu v rôznych terapeutických látkach58.
Táto reakcia sa opäť dostala do centra pozornosti, keď Sharpless a ďalší zaviedli koncept „klikchémie“59. Termín „klikchémia“ sa používa na opis robustného, ​​spoľahlivého a selektívneho súboru reakcií pre rýchlu syntézu nových zlúčenín a kombinatorických knižníc prostredníctvom heteroatómovej väzby (CXC)60 Syntetická príťažlivosť týchto reakcií pramení z ich vysokých výťažkov, jednoduchých reakčných podmienok, odolnosti voči kyslíku a vode a jednoduchého oddelenia produktov61.
Klasická Huisgenova 1,3-dipólová cykloadícia nepatrí do kategórie „click chémie“. Medal a Sharpless však preukázali, že tento azid-alkínový kopulačný dej prechádza v prítomnosti Cu(I) rýchlosťou 107 až 108 v porovnaní s nekatalyzovanou 1,3-dipólovou cykloadíciou 62,63, čo predstavuje významné zrýchlenie rýchlosti. Tento vylepšený reakčný mechanizmus nevyžaduje ochranné skupiny ani drsné reakčné podmienky a poskytuje takmer úplnú konverziu a selektivitu na 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly (anti-1,2,3-triazol) v časovom horizonte (obrázok 3).
Izometrické výsledky konvenčných a meďou katalyzovaných Huisgenových cykloadícií. Cu(I)-katalyzované Huisgenove cykloadície poskytujú iba 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly, zatiaľ čo tepelne indukované Huisgenove cykloadície typicky poskytujú 1,4- a 1,5-triazoly v zmesi stereoizomérov azolov v pomere 1:1.
Väčšina protokolov zahŕňa redukciu stabilných zdrojov Cu(II), ako je redukcia CuSO4 alebo kokombinácie zlúčenín Cu(II)/Cu(0) so sodnými soľami. V porovnaní s inými reakciami katalyzovanými kovmi má použitie Cu(I) hlavné výhody, a to, že je lacné a ľahko sa s ním manipuluje.
Kinetické a izotopové štúdie značenia od Worrella a kol.65 ukázali, že v prípade terminálnych alkínov sa na aktivácii reaktivity každej molekuly voči azidu podieľajú dva ekvivalenty medi. Navrhovaný mechanizmus prebieha cez šesťčlenný medený kovový kruh vytvorený koordináciou azidu s σ-viazaným acetylidom medi s π-viazanou meďou ako stabilným donorovým ligandom. Triazolylové deriváty medi vznikajú zmršťovaním kruhu, po ktorom nasleduje rozklad protónov za vzniku triazolových produktov a uzavretie katalytického cyklu.
Hoci sú výhody zariadení na meranie prietokovej chémie dobre zdokumentované, existuje túžba integrovať analytické nástroje do týchto systémov pre in-line a in situ monitorovanie procesov66,67. Ukázalo sa, že UAM je vhodná metóda na navrhovanie a výrobu vysoko komplexných 3D prietokových reaktorov vyrobených z katalyticky aktívnych, tepelne vodivých materiálov s priamo zabudovanými snímacími prvkami (obrázok 4).
Prietokový reaktor z hliníka a medi vyrobený ultrazvukovou aditívnou výrobou (UAM) so zložitou vnútornou kanálovou štruktúrou, zabudovanými termočlánkami a katalytickou reakčnou komorou. Na vizualizáciu vnútorných dráh tekutín je zobrazený aj priehľadný prototyp vyrobený pomocou stereolitografie.
Aby sa zabezpečilo, že reaktory sú vyrobené pre budúce organické reakcie, rozpúšťadlá je potrebné bezpečne zahriať nad bod varu; sú testované tlakom a teplotou. Tlaková skúška ukázala, že systém si udržiava stabilný a konštantný tlak aj pri zvýšenom tlaku v systéme (1,7 MPa). Hydrostatická skúška sa vykonala pri izbovej teplote s použitím H2O ako kvapaliny.
Pripojenie zabudovaného (obrázok 1) termočlánku k záznamníku údajov o teplote ukázalo, že termočlánok bol o 6 °C (± 1 °C) chladnejší ako naprogramovaná teplota v systéme FlowSyn. Zvýšenie teploty o 10 °C zvyčajne vedie k zdvojnásobeniu reakčnej rýchlosti, takže teplotný rozdiel len niekoľkých stupňov môže výrazne zmeniť reakčnú rýchlosť. Tento rozdiel je spôsobený stratou teploty v celom telese reaktora v dôsledku vysokej tepelnej difuzivity materiálov použitých vo výrobnom procese. Tento tepelný drift je konzistentný a preto ho možno zohľadniť pri nastavení zariadenia, aby sa zabezpečilo dosiahnutie a meranie presných teplôt počas reakcie. Tento online monitorovací nástroj preto umožňuje prísnu kontrolu reakčnej teploty a uľahčuje presnejšiu optimalizáciu procesu a vývoj optimálnych podmienok. Tieto senzory sa dajú použiť aj na identifikáciu reakčných exoterm a prevenciu nekontrolovaných reakcií vo veľkých systémoch.
Reaktor prezentovaný v tejto práci je prvým príkladom aplikácie technológie UAM na výrobu chemických reaktorov a rieši niekoľko hlavných obmedzení, ktoré sú v súčasnosti spojené s AM/3D tlačou týchto zariadení, ako napríklad: (i) prekonanie hlásených problémov súvisiacich so spracovaním zliatin medi alebo hliníka, (ii) zlepšené rozlíšenie vnútorného kanála v porovnaní s technikami práškového lôžka (PBF), ako je selektívne laserové tavenie (SLM)25,69, slabý tok materiálu a drsná textúra povrchu26, (iii) znížená teplota spracovania, ktorá uľahčuje priame spájanie senzorov, čo nie je možné pri technológii práškového lôžka, (v) prekonáva zlé mechanické vlastnosti a citlivosť komponentov na báze polymérov na rôzne bežné organické rozpúšťadlá17,19.
Funkčnosť reaktora bola demonštrovaná sériou cykloadícií alkínových azidov katalyzovaných meďou za podmienok kontinuálneho toku (obr. 2). Medený reaktor s ultrazvukovou potlačou, podrobne znázornený na obrázku 4, bol integrovaný s komerčným prietokovým systémom a použitý na syntézu knižničných azidov rôznych 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolov prostredníctvom teplotne riadenej reakcie acetylénu a halogenidov alkylových skupín v prítomnosti chloridu sodného (obrázok 3). Použitie kontinuálneho toku zmierňuje bezpečnostné riziká, ktoré môžu vzniknúť pri dávkových procesoch, pretože táto reakcia produkuje vysoko reaktívne a nebezpečné azidové medziprodukty [317], [318]. Reakcia bola spočiatku optimalizovaná pre cykloadíciu fenylacetylénu a jódetánu (Schéma 1 – Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu) (pozri obrázok 5).
(Vľavo hore) Schéma zariadenia použitého na začlenenie 3DP reaktora do prietokového systému (vpravo hore) získaného v optimalizovanej (dolnej) schéme Huisgenovej cykloadičnej schémy 57 medzi fenylacetylénom a jódetánom pre optimalizáciu a znázorňujúca optimalizované parametre reakčnej konverznej rýchlosti.
Riadením času zdržania činidiel v katalytickej časti reaktora a dôkladným monitorovaním reakčnej teploty pomocou priamo integrovanej termočlánkovej sondy je možné rýchlo a presne optimalizovať reakčné podmienky s minimálnou spotrebou času a materiálu. Rýchlo sa zistilo, že najvyššie konverzie sa dosiahli pri použití času zdržania 15 minút a reakčnej teploty 150 °C. Z grafu koeficientov softvéru MODDE je zrejmé, že čas zdržania aj reakčná teplota sa považujú za dôležité modelové členy. Spustením vstavaného optimalizátora s použitím týchto vybraných členov sa vygeneruje súbor reakčných podmienok navrhnutých tak, aby sa maximalizovali plochy píkov produktu a zároveň sa znížili plochy píkov východiskovej látky. Táto optimalizácia priniesla 53 % konverziu triazolového produktu, čo sa výrazne zhodovalo s predikciou modelu 54 %.
Na základe literatúry, ktorá ukazuje, že oxid meďnatý (Cu2O) môže v týchto reakciách pôsobiť ako účinný katalytický druh na povrchoch medi s nulovou mocnosťou, bola skúmaná schopnosť predoxidovať povrch reaktora pred vykonaním reakcie v prúde70,71. Reakcia medzi fenylacetylénom a jódetánom sa potom uskutočnila znova za optimálnych podmienok a výťažky sa porovnali. Bolo pozorované, že táto príprava viedla k významnému zvýšeniu konverzie východiskovej látky, ktorá bola vypočítaná na > 99 %. Monitorovanie pomocou HPLC však ukázalo, že táto konverzia významne skrátila nadmerne predĺžený reakčný čas až do približne 90 minút, po čom sa aktivita zdala byť ustálená a dosiahla „ustálený stav“. Toto pozorovanie naznačuje, že zdroj katalytickej aktivity pochádza z povrchového oxidu medi a nie z medeného substrátu s nulovou mocnosťou. Kovová meď sa pri izbovej teplote ľahko oxiduje za vzniku CuO a Cu2O, ktoré nie sú samoochrannými vrstvami. To eliminuje potrebu pridania pomocného zdroja medi(II) pre spoločné zloženie71.