Köszönjük, hogy felkereste a Nature.com weboldalt. Az Ön által használt böngészőverzió korlátozottan támogatja a CSS-t. A legjobb élmény érdekében javasoljuk, hogy használjon egy frissített böngészőt (vagy kapcsolja ki a kompatibilitási módot az Internet Explorerben). Időközben a folyamatos támogatás biztosítása érdekében stílusok és JavaScript nélkül jelenítjük meg az oldalt.
Az additív gyártás megváltoztatja a kutatók és az iparosok kémiai eszközök tervezésének és gyártásának módját, hogy megfeleljenek speciális igényeiknek. Ebben a munkában az ultrahangos additív gyártás (UAM) szilárdtest fémlemez laminálási technikával létrehozott áramlási reaktor első példáját ismertetjük, közvetlenül integrált katalitikus alkatrészekkel és érzékelő elemekkel. Az UAM technológia nemcsak a kémiai reaktorok additív gyártásával jelenleg járó számos korlátozást küszöböli ki, hanem jelentősen növeli az ilyen eszközök képességeit is. Biológiailag fontos 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolvegyületek sorozatát sikeresen szintetizálták és optimalizálták egy Cu-közvetített Huisgen 1,3-dipoláris cikloaddíciós reakcióval egy UAM kémiai beállítás segítségével. Az UAM egyedi tulajdonságainak és a folyamatos áramlású feldolgozásnak a kihasználásával az eszköz képes katalizálni a folyamatban lévő reakciókat, miközben valós idejű visszajelzést is biztosít a reakció monitorozásához és optimalizálásához.
A tömeges analógokkal szembeni jelentős előnyeinek köszönhetően az áramlásos kémia fontos és növekvő terület mind az akadémiai, mind az ipari környezetben, mivel képes növelni a kémiai szintézis szelektivitását és hatékonyságát. Ez az egyszerű szerves molekulaképződéstől1 a gyógyszerészeti vegyületekig2,3 és a természetes termékekig4,5,6 terjed ki. A finomkémiai és gyógyszeripari reakciók több mint 50%-a profitálhat a folyamatos áramlású feldolgozás alkalmazásából7.
Az utóbbi években egyre növekvő tendencia figyelhető meg, hogy olyan csoportok, amelyek a hagyományos üvegeszközöket vagy áramlásos kémiai berendezéseket testreszabható additív gyártási (AM) kémiai „reakciótartályokkal”8 szeretnék lecserélni. Ezen technikák iteratív tervezése, gyors gyártása és háromdimenziós (3D) képességei előnyösek azok számára, akik eszközeiket egy adott reakciókészlethez, eszközhöz vagy körülményhez szeretnék testre szabni. A mai napig ez a munka szinte kizárólag a polimer alapú 3D nyomtatási technikák, például a sztereolitográfia (SL)9,10,11, a fused deposition modellezés (FDM)8,12,13,14 és a tintasugaras nyomtatás7, 15, 16 használatára összpontosított. Az ilyen eszközök robusztusságának és a kémiai reakciók/elemzések széles skálájának elvégzésére való képességének hiánya17, 18, 19, 20 az AM szélesebb körű alkalmazásának egyik fő korlátozó tényezője ezen a területen17, 18, 19, 20.
Az áramlási kémia egyre növekvő használata és az additív módszerekkel (AM) kapcsolatos kedvező tulajdonságok miatt szükség van olyan fejlettebb technikák feltárására, amelyek lehetővé teszik a felhasználók számára, hogy fokozott kémiai és analitikai képességekkel rendelkező áramlási reakcióedényeket állítsanak elő. Ezeknek a technikáknak lehetővé kell tenniük a felhasználók számára, hogy a reakciókörülmények széles skáláját kezelni képes, rendkívül robusztus vagy funkcionális anyagok közül válasszanak, miközben elősegítik az eszközből származó különféle analitikai kimenetek előállítását a reakció monitorozása és szabályozása érdekében.
Az egyik additív gyártási folyamat, amely lehetőséget kínál az egyedi kémiai reaktorok fejlesztésére, az ultrahangos additív gyártás (UAM). Ez a szilárdtest lemezlaminálási technika ultrahangos rezgéseket alkalmaz vékony fémfóliákon, hogy rétegenként, minimális térfogati melegítéssel és nagyfokú műanyagfolyással összeillessze őket 21, 22, 23. A legtöbb más additív gyártási technológiával ellentétben az UAM közvetlenül integrálható a szubtraktív gyártással, amelyet hibrid gyártási folyamatnak neveznek, amelyben a helyszíni periodikus számítógépes numerikus vezérlésű (CNC) marás vagy lézeres megmunkálás határozza meg a kötött anyagréteg nettó alakját 24, 25. Ez azt jelenti, hogy a felhasználót nem korlátozzák a maradék nyersanyag eltávolításával járó problémák a kis folyadékcsatornákból, ami gyakran előfordul a por- és folyékony additív gyártási rendszereknél 26, 27, 28. Ez a tervezési szabadság kiterjed a rendelkezésre álló anyagválasztásra is – az UAM egyetlen folyamatlépésben képes hővel hasonló és eltérő anyagkombinációkat kötni. Az olvadékfolyamaton túli anyagkombinációk megválasztása azt jelenti, hogy az egyes alkalmazások mechanikai és kémiai igényei jobban kielégíthetők. A szilárdtest kötés mellett az ultrahangos kötés során egy másik jelenség is előfordul a műanyagok nagyfokú folyási sebessége viszonylag alacsony hőmérsékleten29,30,31,32,33. Az UAM ezen egyedülálló tulajdonsága megkönnyítheti a mechanikai/termikus elemek fémrétegek közötti károsodás nélküli beágyazását. Az UAM-ba ágyazott érzékelők integrált analitikán keresztül megkönnyíthetik a valós idejű információk továbbítását az eszközről a felhasználóhoz.
A szerzők korábbi munkái32 demonstrálták az UAM eljárás képességét fémes 3D mikrofluidikai struktúrák létrehozására integrált érzékelési képességekkel. Ez egy kizárólag monitorozó eszköz. Ez a cikk bemutatja az UAM által gyártott mikrofluidikai kémiai reaktor első példáját; egy aktív eszközt, amely nemcsak monitorozza, hanem kémiai szintézist is indukál szerkezetileg integrált katalizátoranyagokon keresztül. Az eszköz számos, az UAM technológiával kapcsolatos előnyt ötvöz a 3D kémiai eszközök gyártásában, mint például: a teljes 3D tervek közvetlenül a számítógéppel segített tervezési (CAD) modellekből termékekké konvertálásának képessége; több anyagból történő gyártás a nagy hővezető képesség és a katalitikus anyagok kombinálásával; és hőérzékelők beágyazása közvetlenül a reagensáramok közé a reakcióhőmérséklet pontos monitorozása és szabályozása érdekében. A reaktor funkcionalitásának demonstrálására gyógyszerészetileg fontos 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazol vegyületek könyvtárát szintetizálták rézkatalizált Huisgen 1,3-dipoláris cikloaddícióval. Ez a munka rávilágít arra, hogy az anyagtudomány és a számítógéppel segített tervezés felhasználása hogyan nyithat új lehetőségeket a kémia számára a multidiszciplináris kutatások révén.
Minden oldószert és reagenst a Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI vagy Fischer Scientific cégektől vásároltunk, és előzetes tisztítás nélkül használtuk fel. A 400 MHz-en és 100 MHz-en felvett 1H és 13C NMR spektrumokat JEOL ECS-400 400 MHz spektrométerrel vagy Bruker Avance II 400 MHz spektrométerrel, CDCl3 vagy (CD3)2SO oldószerrel vettük fel. Minden reakciót az Uniqsis FlowSyn áramlási kémiai platformon végeztünk.
A tanulmányban szereplő összes eszköz gyártásához UAM-et használtak. A technológiát 1999-ben találták fel, technikai részleteit, működési paramétereit és a feltalálása óta bekövetkezett fejlesztéseket a következő publikált anyagokban34,35,36,37 tanulmányozhatjuk. Az eszközt (1. ábra) egy ultra nagy teljesítményű, 9 kW-os SonicLayer 4000® UAM rendszerrel (Fabrisonic, OH, USA) valósították meg. Az áramlási eszköz gyártásához kiválasztott anyagok a Cu-110 és az Al 6061 voltak. A Cu-110 magas réztartalmú (minimum 99,9% réz), így jó jelölt a rézkatalizált reakciókhoz, ezért „aktív rétegként” használják a mikroreaktorokban. Az Al 6061 O-t „tömbi” anyagként használják, valamint beágyazó rétegként elemzéshez; ötvözet segédkomponens beágyazásához és lágyított állapotához Cu-110 réteggel kombinálva. Az Al 6061 O egy olyan anyag, amelyről kimutatták, hogy nagymértékben kompatibilis az UAM eljárásokkal38, 39, 40, 41 és tesztelték, és kémiailag stabilnak bizonyult a munkában használt reagensekkel. Az Al 6061 O és a Cu-110 kombinációja szintén kompatibilis anyagkombinációnak tekinthető az UAM esetében, ezért alkalmas anyag ehhez a vizsgálathoz. 38,42 Ezeket az eszközöket az alábbi 1. táblázat sorolja fel.
Reaktorgyártási szakaszok (1) Al 6061 hordozó (2) Alsó csatorna gyártása rézfóliával (3) Hőelemek beágyazása a rétegek közé (4) Felső csatorna (5) Bemenet és kimenet (6) Monolitikus reaktor.
A folyadékút tervezési filozófiája egy tekervényes útvonal használata a folyadék chipen belüli megtett távolságának növelése érdekében, miközben a chip mérete kezelhető marad. Ez a távolságnövekedés kívánatos a katalizátor/reagens kölcsönhatási idejének növelése és a kiváló termékhozamok biztosítása érdekében. A chipek 90°-os kanyarokat használnak az egyenes útvonal végein, hogy turbulens keveredést idézzenek elő a készüléken belül44, és növeljék a folyadék érintkezési idejét a felülettel (katalizátorral). A keverés további növelése érdekében a reaktor kialakítása két reagens bemenettel rendelkezik, amelyeket az Y-elágazásnál kombináltak, mielőtt belépnének a kígyózó keverőszakaszba. A harmadik bemenet, amely a tartózkodási helyén félúton metszi az áramot, a jövőbeli többlépéses reakciószintézisek tervezésében szerepel.
Minden csatorna négyzetes profilú (nincsenek huzatszögek), ami a csatornageometria létrehozásához használt periodikus CNC marás eredménye. A csatorna méreteit úgy választották meg, hogy nagy (mikroreaktorhoz képest) térfogatkimenetet biztosítsanak, miközben elég kicsik ahhoz, hogy a legtöbb benne lévő folyadék felületi kölcsönhatásait (katalizátorait) elősegítsék. A megfelelő méret a szerzőknek a reakcióhoz használt fém-fluid eszközökkel kapcsolatos korábbi tapasztalatain alapul. A végső csatorna belső méretei 750 µm x 750 µm voltak, a teljes reaktortérfogat pedig 1 ml. A tervbe egy integrált csatlakozó (1/4″—28 UNF menet) is be van építve, amely lehetővé teszi az eszköz egyszerű csatlakoztatását a kereskedelmi forgalomban kapható áramláskémiai berendezésekhez. A csatorna méretét a fóliaanyag vastagsága, mechanikai tulajdonságai és az ultrahanggal használt kötési paraméterek korlátozzák. Egy adott anyag adott szélességénél az anyag „belehajlik” a létrehozott csatornába. Jelenleg nincs konkrét modell erre a számításra, ezért egy adott anyag és kialakítás maximális csatornaszélességét kísérletileg határozzák meg; ebben az esetben a 750 μm szélesség nem okoz megereszkedést.
A csatorna alakját (négyzet) egy négyzet alakú maró segítségével határozzák meg. A csatornák alakja és mérete CNC gépekkel módosítható különböző vágószerszámok segítségével, így eltérő áramlási sebességeket és jellemzőket lehet elérni. Egy példa egy ívelt alakú csatorna létrehozására a 125 μm-es szerszámmal Monaghan45 munkájában található. Amikor a fóliaréteget síkban rakják le, a fóliaanyag csatornákon lévő fedvénye lapos (négyzet alakú) felületű lesz. Ebben a munkában a csatorna szimmetriájának megőrzése érdekében négyzet alakú körvonalat alkalmaztak.
A gyártás előre beprogramozott szüneteltetése során a hőelemes hőmérséklet-érzékelőket (K típus) közvetlenül a készülékbe ágyazzák a felső és az alsó csatornacsoportok közé (1. ábra – 3. szakasz). Ezek a hőelemek képesek figyelni a −200 és 1350 °C közötti hőmérsékletváltozásokat.
A fémleválasztási folyamatot egy UAM kürt végzi, 25,4 mm széles, 150 mikron vastag fémfólia segítségével. Ezeket a fóliarétegeket szomszédos csíkokba ragasztják, hogy lefedjék a teljes építési területet; a lerakott anyag mérete nagyobb, mint a végterméké, mivel a szubtraktív folyamat hozza létre a végső nettó alakot. CNC megmunkálással megmunkálják a berendezés külső és belső kontúrjait, aminek eredményeként a berendezés és a csatornák felületkezelése megegyezik a kiválasztott szerszám- és CNC folyamatparaméterekkel (ebben a példában körülbelül 1,6 μm Ra). A készülék gyártási folyamata során folyamatos, folyamatos ultrahangos anyagleválasztási és megmunkálási ciklusokat alkalmaznak a méretpontosság fenntartása és a kész alkatrész megfelelése a CNC marási pontossági szinteknek. Az ehhez a készülékhez használt csatornaszélesség elég kicsi ahhoz, hogy a fóliaanyag ne „hajoljon” be a folyadékcsatornába, így a csatorna négyzet keresztmetszetű marad. A fóliaanyagban és az UAM folyamatparaméterekben esetlegesen előforduló réseket egy gyártópartner (Fabrisonic LLC, USA) kísérletileg határozta meg.
Tanulmányok kimutatták, hogy az UAM kötési határfelületén 46, 47 további hőkezelés nélkül csekély elemi diffúzió történik, így az ebben a munkában szereplő eszközök esetében a Cu-110 réteg elkülönül az Al 6061 rétegtől, és hirtelen megváltozik.
Szereljen fel egy előre kalibrált 250 psi (1724 kPa) ellennyomás-szabályozót (BPR) a reaktor kimenetére, és pumpáljon vizet a reaktoron keresztül 0,1–1 ml percenkénti sebességgel. A reaktor nyomását a FlowSyn beépített rendszernyomás-érzékelőjével monitorozták, hogy ellenőrizzék, a rendszer képes-e állandó, stabil nyomást fenntartani. Az áramlási reaktoron keresztüli potenciális hőmérsékleti gradienseket a reaktorba ágyazott és a FlowSyn chip fűtőlapjába ágyazott hőelemek közötti különbségek azonosításával tesztelték. Ezt úgy érik el, hogy a programozható fűtőlap hőmérsékletét 100 és 150 °C között 25 °C-os lépésekben változtatják, és feljegyzik a programozott és a rögzített hőmérsékletek közötti különbségeket. Ezt egy tc-08 adatgyűjtővel (PicoTech, Cambridge, Egyesült Királyság) és a hozzá tartozó PicoLog szoftverrel érték el.
Optimalizáltuk a fenilacetilén és a jód-etán cikloaddíciós reakciókörülményeit (1. reakcióvázlat - Fenilacetilén és jód-etán cikloaddíciója). Ezt az optimalizálást teljes faktoriális kísérlettervezéssel (DOE) végeztük, a hőmérsékletet és a tartózkodási időt változó paraméterként használva, miközben az alkin:azid arányt 1:2-re rögzítettük.
Külön nátrium-azid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jód-etán (0,25 M, DMF) és fenilacetilén (0,125 M, DMF) oldatokat készítettek. Mindegyik oldatból 1,5 ml-es alikvotokat kevertek össze, és a kívánt áramlási sebességgel és hőmérsékleten átszivattyúzták a reaktoron. A modellválaszt a triazol termék és a fenilacetilén kiindulási anyag csúcsterületének arányaként vették, és nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) határozták meg. Az elemzés konzisztenciája érdekében minden reakcióból mintát vettek közvetlenül azután, hogy a reakcióelegy elhagyta a reaktort. Az optimalizáláshoz kiválasztott paramétertartományokat a 2. táblázat mutatja.
Minden mintát Chromaster HPLC rendszerrel (VWR, PA, USA) elemeztek, amely kvaterner pumpából, oszlopkemencéből, változtatható hullámhosszú UV-detektorból és automata mintavevőből állt. Az oszlop egy Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) volt, 4,6 × 100 mm méretű, 5 µm részecskeméretű, 40 °C-on tárolva. Az oldószer izokratikus 50:50 metanol:víz elegy volt, 1,5 ml/perc áramlási sebességgel. A befecskendezési térfogat 5 µL, a detektor hullámhossza pedig 254 nm volt. A DOE minta csúcsterületének százalékos arányát csak a maradék alkin és triazol termékek csúcsterületeiből számították ki. A kiindulási anyag befecskendezése lehetővé teszi a releváns csúcsok azonosítását.
A reaktoranalízis kimenetének a MODDE DOE szoftverhez (Umetrics, Malmö, Svédország) való csatolása lehetővé tette az eredmények trendjeinek alapos elemzését és az optimális reakciókörülmények meghatározását ehhez a cikloaddícióhoz. A beépített optimalizáló futtatása és az összes fontos modellkiegészítő kiválasztása olyan reakciókörülményeket eredményez, amelyek célja a termékcsúcs területének maximalizálása, miközben az acetilén kiindulási anyag csúcsterületének csökkentése.
A katalitikus reakciókamrán belüli felületi réz oxidációját hidrogén-peroxid (36%) oldat átáramlásával érték el a reakciókamrán (áramlási sebesség = 0,4 ml/perc, tartózkodási idő = 2,5 perc) az egyes triazolvegyület-könyvtárak szintézise előtt.
Miután azonosították az optimális feltételeket, azokat számos acetilén- és halogén-alkán-származékra alkalmazták, hogy lehetővé tegyék egy kis könyvtárszintézis összeállítását, ezáltal lehetővé téve ezen feltételek szélesebb körű potenciális reagensekre való alkalmazását (1. ábra).2).
Készítsen külön nátrium-azid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogén-alkánok (0,25 M, DMF) és alkinek (0,125 M, DMF) oldatokat. Mindegyik oldatból 3 ml-es mintákat kevert össze, és 75 µL/perc sebességgel és 150 °C-on átszivattyúzott a reaktoron. A teljes térfogatot egy fiolába gyűjtötte, és 10 ml etil-acetáttal hígította. A mintaoldatot 3 × 10 ml vízzel mosta. A vizes rétegeket egyesítette, és 10 ml etil-acetáttal extrahálta; a szerves rétegeket ezután egyesítette, 3 × 10 ml sóoldattal mosta, MgSO4 felett szárította, szűrte, majd az oldószert vákuumban eltávolította. A mintákat oszlopkromatográfiával, szilikagélen tisztította etil-acetáttal, mielőtt HPLC, 1H NMR, 13C NMR és nagy felbontású tömegspektrometria (HR-MS) kombinációjával elemezte.
Minden spektrumot Thermofischer precíziós Orbitrap felbontású tömegspektrométerrel vettünk fel, ESI ionizációs forrással. Minden mintát acetonitril oldószerrel készítettünk.
A TLC analízist alumínium hátlapú szilícium-dioxid lemezeken végezték. A lemezeket UV-fénnyel (254 nm) vagy vanillin festéssel és melegítéssel vizualizálták.
Minden mintát VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Egyesült Királyság) rendszerrel elemeztünk, amely automata mintavevővel, oszlopkemencés bináris pumpával és egyhullámhosszú detektorral volt felszerelve. Az alkalmazott oszlop egy ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skócia) volt.
Az injekciókat (5 µL) közvetlenül a hígított nyers reakcióelegyből (1:10 hígítás) készítettük, és víz:metanol (50:50 vagy 70:30) eleggyel elemeztük, kivéve néhány mintát, amelyek 70:30 oldószerrendszert (csillagszámmal jelölve) használtak 1,5 ml/perc áramlási sebességgel. Az oszlopot 40 °C-on tartottuk. A detektor hullámhossza 254 nm volt.
A minta csúcsterületének százalékos értékét a maradék alkin csúcsterületéből számítottuk ki, kizárólag a triazol termékből, és a kiindulási anyag injektálása lehetővé tette a releváns csúcsok azonosítását.
Minden mintát Thermo iCAP 6000 ICP-OES készülékkel elemeztünk. Minden kalibrációs standardot 1000 ppm Cu standardoldattal, 2%-os salétromsavban (SPEX Certi Prep) készítettünk. Minden standardot 5%-os DMF és 2%-os HNO3 oldatban készítettünk, és minden mintát 20-szorosára hígítottunk DMF-HNO3 oldatban.
Az UAM ultrahangos fémhegesztést alkalmaz kötési technikaként a végső összeszereléshez használt fémfólia anyaghoz. Az ultrahangos fémhegesztés egy rezgő fémszerszámot (úgynevezett kürtöt vagy ultrahangos kürtöt) használ, amely nyomást gyakorol a ragasztandó fóliarétegre/korábban megszilárdított rétegre, miközben rezgeti az anyagot. Folyamatos működés esetén a szonotróda hengeres, és az anyag felületén gördül, a teljes területet összekötve. Nyomás és rezgés alkalmazásakor az anyag felületén lévő oxidok megrepedhetnek. A folyamatos nyomás és rezgés az anyag egyenetlenségeinek összeomlását okozhatja 36. A lokálisan indukált hővel és nyomással való szoros érintkezés ezután szilárd fázisú kötést eredményez az anyag határfelületein; a felületi energia változásain keresztül is elősegítheti a tapadást 48. A kötési mechanizmus jellege leküzd számos, a változó olvadási hőmérséklettel és a magas hőmérséklet utóhatásaival kapcsolatos problémát, amelyeket más additív gyártási technikákban említenek. Ez lehetővé teszi a különböző anyagok több rétegének közvetlen (azaz felületmódosítás, töltőanyagok vagy ragasztók nélküli) kötését egyetlen megszilárdított szerkezetté.
Az UAM második kedvező tényezője a fémes anyagokban megfigyelhető nagyfokú képlékeny folyás, még alacsony hőmérsékleten is, azaz jóval a fémes anyagok olvadáspontja alatt. Az ultrahangos oszcilláció és a nyomás kombinációja nagyfokú lokális szemcsehatár-vándorlást és átkristályosodást idéz elő a tömbi anyagokkal hagyományosan együtt járó nagy hőmérséklet-emelkedés nélkül. A végső összeállítás során ez a jelenség kihasználható aktív és passzív komponensek fémfólia rétegek közé rétegről rétegre történő beágyazására. Az olyan elemeket, mint az optikai szálak 49, az erősítőelemek 46, az elektronika 50 és a hőelemek (ez a munka) mind sikeresen beágyazták az UAM szerkezetekbe aktív és passzív kompozit összeállítások létrehozása érdekében.
Ebben a munkában az UAM különböző anyagkötési és interkalációs lehetőségeit egyaránt felhasználták a végső katalitikus hőmérséklet-monitorozó mikroreaktor létrehozásához.
A palládiummal (Pd) és más általánosan használt fémkatalizátorokkal összehasonlítva a Cu-katalízis számos előnnyel rendelkezik: (i) Gazdasági szempontból a Cu olcsóbb, mint sok más katalízisben használt fém, ezért vonzó lehetőség a vegyipar számára; (ii) A Cu-katalizált keresztkapcsolási reakciók köre bővül, és úgy tűnik, hogy némileg kiegészítik a Pd-alapú módszertanokat; (iii) A Cu-katalizált reakciók jól működnek más ligandumok hiányában is. Ezek a ligandumok gyakran szerkezetileg egyszerűek és szükség esetén olcsók, míg a Pd-kémiában használtak gyakran összetettek, drágák és levegőérzékenyek; (iv) A Cu különösen arról ismert, hogy képes alkineket kötni a szintézisben. Például a bimetál-katalizált Sonogashira-kapcsolás és cikloaddíció azidokkal (klikk-kémia); (v) A Cu képes elősegíteni számos nukleofil arilezését az Ullmann-típusú reakciókban.
Mindezen reakciók heterogenizációjának példáit nemrégiben mutatták be Cu(0) jelenlétében. Ez nagyrészt a gyógyszeriparnak és a fémkatalizátorok kinyerésére és újrafelhasználására irányuló növekvő figyelemnek köszönhető55,56.
Az acetilén és azid közötti 1,3-dipoláris cikloaddíciós reakciót, amelyet Huisgen úttörő munkájával fejlesztettek ki az 1960-as években,57 és amelyet szinergikus demonstrációs reakciónak tekintenek. A kapott 1,2,3-triazol-molekulák különösen érdekesek farmakofórként a gyógyszerkutatás területén biológiai alkalmazásaik és különféle terápiás szerekben való felhasználásuk miatt58.
Ez a reakció ismét a figyelem középpontjába került, amikor Sharpless és mások bevezették a „klikk-kémia”59 koncepcióját. A „klikk-kémia” kifejezés egy robusztus, megbízható és szelektív reakciókészlet leírására szolgál, amely új vegyületek és kombinatorikus könyvtárak gyors szintézisét teszi lehetővé heteroatomkötésen (CXC)60 keresztül. Ezen reakciók szintetikus vonzereje a hozzájuk kapcsolódó magas hozamokból, az egyszerű reakciókörülményekből, az oxigén- és vízállóságból, valamint a termékek egyszerű elválasztásából fakad61.
A klasszikus Huisgen-féle 1,3-dipólus cikloaddíció nem tartozik a „klikk-kémia” kategóriájába. Medal és Sharpless azonban kimutatták, hogy ez az azid-alkin kapcsolási folyamat Cu(I) jelenlétében 107-ről 108-ra gyorsul a katalizálatlan 1,3-dipoláris cikloaddícióhoz képest, ami jelentős sebességgyorsulást eredményez. Ez a továbbfejlesztett reakciómechanizmus nem igényel védőcsoportokat vagy zord reakciókörülményeket, és időskálán közel teljes konverziót és szelektivitást eredményez az 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolok (anti-1,2,3-triazol) előállítására (3. ábra).
Hagyományos és rézkatalizált Huisgen-cikloaddíciók izometrikus eredményei. A Cu(I)-katalizált Huisgen-cikloaddíciók csak 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolokat eredményeznek, míg a termikusan indukált Huisgen-cikloaddíciók jellemzően 1,4- és 1,5-triazolok 1:1 arányú azol-sztereoizomer keverékét eredményezik.
A legtöbb protokoll stabil Cu(II)-források redukcióját foglalja magában, például a CuSO4 vagy a Cu(II)/Cu(0) vegyületek nátriumsókkal való együttes redukcióját. Más fémkatalizált reakciókkal összehasonlítva a Cu(I) alkalmazásának fő előnyei az olcsóság és a könnyű kezelhetőség.
Worrell és munkatársai kinetikai és izotópos jelölési vizsgálatai65 kimutatták, hogy terminális alkinok esetén két ekvivalens réz vesz részt az egyes molekulák aziddal szembeni reaktivitásának aktiválásában. A javasolt mechanizmus egy hattagú rézfémgyűrűn keresztül megy végbe, amely azid σ-kötésű réz-acetiliddel való koordinációjával jön létre, π-kötésű rézzel, mint stabil donor ligandummal. A triazolil-rézszármazékok gyűrűzsugorodással, majd protonbomlással keletkeznek, triazoltermékeket eredményezve és lezárva a katalitikus ciklust.
Míg az áramláskémiai eszközök előnyei jól dokumentáltak, igény mutatkozott analitikai eszközök integrálására ezekbe a rendszerekbe az in-situ, in-situ folyamatmonitorozáshoz66,67. Az UAM alkalmas módszernek bizonyult katalitikusan aktív, hővezető anyagokból készült, rendkívül összetett 3D áramlási reaktorok tervezésére és gyártására, közvetlenül beágyazott érzékelőelemekkel (4. ábra).
Ultrahangos additív gyártással (UAM) előállított alumínium-réz áramlási reaktor komplex belső csatornaszerkezettel, beágyazott hőelemekkel és katalitikus reakciókamrával. A belső folyadékutak vizualizálásához egy sztereolitográfiával készült átlátszó prototípus is látható.
Annak érdekében, hogy a reaktorok a jövőbeni szerves reakciókhoz is alkalmasak legyenek, az oldószereket biztonságosan forráspont fölé kell melegíteni; nyomás- és hőmérséklet-tesztnek vetik alá őket. A nyomáspróba kimutatta, hogy a rendszer stabil és állandó nyomást tart fenn még megnövekedett rendszernyomás (1,7 MPa) esetén is. A hidrosztatikai tesztet szobahőmérsékleten, H2O folyadékkal végezték.
A beágyazott (1. ábra) hőelem hőmérséklet-adatgyűjtőhöz való csatlakoztatása azt mutatta, hogy a hőelem 6 °C-kal (± 1 °C-kal) hidegebb volt, mint a FlowSyn rendszeren programozott hőmérséklet. A hőmérséklet 10 °C-os növekedése jellemzően a reakciósebesség megduplázódását eredményezi, így már néhány fokos hőmérsékletkülönbség is jelentősen megváltoztathatja a reakciósebességet. Ez a különbség a reaktortestben fellépő hőmérsékletveszteségnek köszönhető, amely a gyártási folyamatban felhasznált anyagok magas hődiffuziós tényezője miatt következik be. Ez a hőeltolódás állandó, ezért a berendezés beállításánál figyelembe vehető, hogy a reakció során pontos hőmérsékleteket lehessen elérni és mérni. Ez az online monitorozó eszköz tehát megkönnyíti a reakcióhőmérséklet szigorú szabályozását, és elősegíti a folyamat pontosabb optimalizálását és az optimális feltételek kialakítását. Ezek az érzékelők a reakció exotermáinak azonosítására és a nagyméretű rendszerekben megszabaduló reakciók megelőzésére is használhatók.
Az ebben a munkában bemutatott reaktor az első példa az UAM technológia kémiai reaktorok gyártásában való alkalmazására, és számos, az ilyen eszközök AM/3D nyomtatásával jelenleg kapcsolatos főbb korlátot kezel, mint például: (i) a réz- vagy alumíniumötvözet-feldolgozással kapcsolatos jelentett problémák leküzdése; (ii) jobb belső csatornafelbontás a porágyas fúziós (PBF) technikákhoz, például a szelektív lézeres olvasztáshoz (SLM) képest;25,69; Rossz anyagáramlás és durva felületi textúra;26; (iii) Alacsonyabb feldolgozási hőmérséklet, ami megkönnyíti az érzékelők közvetlen kötését, ami a porágyas technológiában nem lehetséges; (v) a polimer alapú komponensek gyenge mechanikai tulajdonságainak és a különféle elterjedt szerves oldószerekkel szembeni érzékenységének leküzdése;17,19.
A reaktor működését egy sor rézkatalizált alkin-azid cikloaddíciós reakcióval demonstrálták folyamatos áramlási körülmények között (2. ábra). A 4. ábrán részletezett ultrahanggal nyomtatott rézreaktort egy kereskedelmi forgalomban kapható áramlási rendszerrel integrálták, és különböző 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolok könyvtárazidjainak szintézisére használták acetilén és alkilcsoport-halogenidek hőmérséklet-szabályozott reakcióján keresztül nátrium-klorid jelenlétében (3. ábra). A folyamatos áramlású megközelítés alkalmazása enyhíti a szakaszos folyamatokban felmerülő biztonsági aggályokat, mivel ez a reakció nagyon reaktív és veszélyes azid intermediereket eredményez [317], [318]. Kezdetben a reakciót fenilacetilén és jód-etán cikloaddíciójára optimalizálták (1. reakcióvázlat – Fenilacetilén és jód-etán cikloaddíciója) (lásd az 5. ábrát).
(Bal felső sarok) A 3DP reaktor áramlási rendszerbe (jobb felső sarok) való beépítéséhez használt beállítás vázlata, amelyet a Huisgen fenilacetilén és jód-etán közötti 57-es cikloaddíciós séma optimalizált (alsó) sémájában kaptunk optimalizálás céljából, és amely bemutatja az optimalizált paraméterek reakciókonverziós sebességét.
A reagensek tartózkodási idejének a reaktor katalitikus részében történő szabályozásával és a reakcióhőmérséklet szoros monitorozásával egy közvetlenül integrált hőelemes szondával a reakciókörülmények gyorsan és pontosan optimalizálhatók minimális idő- és anyagfelhasználással. Gyorsan megállapították, hogy a legnagyobb konverziókat 15 perces tartózkodási idő és 150 °C reakcióhőmérséklet alkalmazásakor érték el. A MODDE szoftver együtthatódiagramjából látható, hogy mind a tartózkodási idő, mind a reakcióhőmérséklet fontos modellező tagnak tekinthető. A beépített optimalizáló ezen kiválasztott tagokkal történő futtatása olyan reakciókörülmények halmazát generálja, amelyek célja a termékcsúcsok területének maximalizálása, miközben a kiindulási anyag csúcsterületének csökkentése. Ez az optimalizálás a triazoltermék 53%-os konverzióját eredményezte, ami szorosan megfelelt a modell 54%-os előrejelzésének.
Az irodalomban található adatok alapján, amelyek szerint a réz(I)-oxid (Cu2O) hatékony katalitikus anyagként működhet a nulla vegyértékű rézfelületeken ezekben a reakciókban, megvizsgálták a reaktorfelület előoxidációjának képességét az áramlásban történő reakció végrehajtása előtt70,71. A fenilacetilén és a jód-etán közötti reakciót ezután optimális körülmények között ismét elvégezték, és összehasonlították a hozamokat. Megfigyelték, hogy ez az előállítás a kiindulási anyag konverziójának jelentős növekedését eredményezte, amelyet >99%-nak számítottak. A HPLC-vel végzett monitorozás azonban azt mutatta, hogy ez a konverzió jelentősen csökkentette a túlzottan elnyújtott reakcióidőt körülbelül 90 percre, ezután az aktivitás látszólag kiegyenlítődni kezdett, és elérte az „állandó állapotot”. Ez a megfigyelés arra utal, hogy a katalitikus aktivitás forrása a felületi réz-oxidból származik, nem pedig a nulla vegyértékű réz szubsztrátból. A rézfém szobahőmérsékleten könnyen oxidálódik CuO-vá és Cu2O-vá, amelyek nem önvédő rétegek. Ez kiküszöböli a kiegészítő réz(II)-forrás hozzáadásának szükségességét az együttes összetételhez71.