Dėkojame, kad apsilankėte Nature.com. Jūsų naudojama naršyklės versija turi ribotą CSS palaikymą. Kad užtikrintumėte geriausią patirtį, rekomenduojame naudoti atnaujintą naršyklę (arba išjungti suderinamumo režimą „Internet Explorer“). Tuo tarpu, siekdami užtikrinti nuolatinį palaikymą, svetainę rodysime be stilių ir „JavaScript“.
Adityvioji gamyba keičia tyrėjų ir pramonininkų cheminių prietaisų projektavimo ir gamybos būdus, kad atitiktų jų konkrečius poreikius. Šiame darbe pateikiame pirmąjį srauto reaktoriaus, suformuoto naudojant kietojo kūno metalo lakštų laminavimo techniką – ultragarsinę adityviąją gamybą (UAM) su tiesiogiai integruotomis katalizinėmis dalimis ir jutimo elementais, pavyzdį. UAM technologija ne tik įveikia daugelį apribojimų, šiuo metu susijusių su cheminių reaktorių adityviąja gamyba, bet ir žymiai padidina tokių prietaisų galimybes. Biologiškai svarbių 1,4-disubstituotųjų 1,2,3-triazolo junginių serija buvo sėkmingai susintetinta ir optimizuota naudojant Cu tarpininkaujamą Huisgeno 1,3-dipolinę cikloprijungimo reakciją, naudojant UAM chemijos įrenginį. Pasinaudodamas unikaliomis UAM savybėmis ir nepertraukiamo srauto apdorojimu, prietaisas gali katalizuoti vykstančias reakcijas ir kartu teikti grįžtamąjį ryšį realiuoju laiku reakcijų stebėjimui ir optimizavimui.
Dėl didelių pranašumų, palyginti su birių medžiagų chemija, srauto chemija yra svarbi ir auganti sritis tiek akademinėje, tiek pramonėje, nes ji gali padidinti cheminės sintezės selektyvumą ir efektyvumą. Tai apima nuo paprastų organinių molekulių formavimo1 iki farmacinių junginių2,3 ir natūralių produktų4,5,6. Daugiau nei 50 % reakcijų smulkiosios chemijos ir farmacijos pramonėje gali būti naudingas nepertraukiamo srauto apdorojimo naudojimas7.
Pastaraisiais metais vis labiau pastebima tendencija, kad grupės nori tradicinius stiklinius indus ar srauto chemijos įrangą pakeisti pritaikomais adityviosios gamybos (AM) chemijos „reakcijos indais“8. Šių metodų iteracinis projektavimas, greita gamyba ir trimatės (3D) galimybės yra naudingos tiems, kurie nori pritaikyti savo įrenginius konkrečiam reakcijų, įrenginių ar sąlygų rinkiniui. Iki šiol šis darbas beveik išimtinai buvo sutelktas į polimerų pagrindu sukurtų 3D spausdinimo technologijų, tokių kaip stereolitografija (SL)9,10,11, lydyto nusodinimo modeliavimas (FDM)8,12,13,14 ir rašalinis spausdinimas7, 15, 16, naudojimą. Tokių įrenginių tvirtumo ir gebėjimo atlikti platų cheminių reakcijų / analizės spektrą stoka17, 18, 19, 20 yra pagrindinis ribojantis veiksnys, apsunkinantis platesnį AM diegimą šioje srityje17, 18, 19, 20.
Dėl didėjančio srautinės chemijos naudojimo ir palankių AM savybių reikia ieškoti pažangesnių metodų, kurie leistų vartotojams gaminti srautinės reakcijos indus su patobulintomis cheminėmis ir analitinėmis galimybėmis. Šie metodai turėtų leisti vartotojams rinktis iš įvairių labai tvirtų ar funkcionalių medžiagų, galinčių atlaikyti įvairias reakcijos sąlygas, tuo pačiu palengvinant įvairių formų analitinių rezultatų gavimą iš įrenginio, kad būtų galima stebėti ir kontroliuoti reakciją.
Vienas iš adityvinės gamybos procesų, galinčių padėti sukurti individualius cheminius reaktorius, yra ultragarsinė adityvioji gamyba (UAM). Ši kietojo kūno lakštų laminavimo technika taiko ultragarsinius virpesius plonoms metalinėms folijoms, kad jas sujungtų sluoksnis po sluoksnio, minimaliai įkaitinant ir užtikrinant didelį plastiko tekėjimą [21, 22, 23]. Skirtingai nuo daugumos kitų AM technologijų, UAM galima tiesiogiai integruoti su subtraktyviąja gamyba, vadinama hibridiniu gamybos procesu, kuriame periodinis kompiuterinis skaitmeninis valdymas (CNC) arba lazerinis apdirbimas vietoje apibrėžia sujungtos medžiagos sluoksnio grynąją formą [24, 25]. Tai reiškia, kad naudotojo neriboja problemos, susijusios su likusios žaliavos pašalinimu iš mažų skysčių kanalų, kas dažnai nutinka su miltelių ir skystų AM sistemomis [26, 27, 28]. Ši projektavimo laisvė taip pat apima ir galimus medžiagų pasirinkimus – UAM gali sujungti termiškai panašius ir skirtingus medžiagų derinius vienu proceso etapu. Medžiagų derinių pasirinkimas už lydymo proceso ribų reiškia, kad galima geriau patenkinti konkrečių pritaikymų mechaninius ir cheminius reikalavimus. Be kietojo kūno sujungimo, kitas reiškinys, su kuriuo susiduriama ultragarsinio sujungimo metu, yra didelis plastikinių medžiagų tekėjimas esant santykinai žemai temperatūrai29,30,31,32,33. Ši unikali UAM savybė gali palengvinti mechaninių / terminių elementų įterpimą tarp metalo sluoksnių be pažeidimų. Į UAM įmontuoti jutikliai gali palengvinti realaus laiko informacijos perdavimą iš įrenginio vartotojui per integruotą analizę.
Ankstesni autorių darbai32 parodė UAM proceso gebėjimą sukurti metalines 3D mikrofluidines struktūras su integruotomis jutimo galimybėmis. Tai yra tik stebėjimo įrenginys. Šiame straipsnyje pateikiamas pirmasis UAM pagaminto mikrofluidinio cheminio reaktoriaus pavyzdys; aktyvus įrenginys, kuris ne tik stebi, bet ir sukelia cheminę sintezę per struktūriškai integruotas katalizatoriaus medžiagas. Įrenginys apjungia keletą su UAM technologija susijusių privalumų 3D cheminių įrenginių gamyboje, tokių kaip: galimybė konvertuoti pilnus 3D dizainus tiesiai iš kompiuterinio projektavimo (CAD) modelių į produktus; daugiamedžiagė gamyba, siekiant sujungti didelį šilumos laidumą ir katalizines medžiagas; ir šiluminių jutiklių įterpimas tiesiai tarp reagentų srautų, siekiant tiksliai stebėti ir kontroliuoti reakcijos temperatūrą. Siekiant parodyti reaktoriaus funkcionalumą, vario katalizuojamos Huisgen 1,3-dipolinės cikloprijungimo būdu buvo susintetinta farmakologiškai svarbių 1,4-disubstituotųjų 1,2,3-triazolo junginių biblioteka. Šiame darbe pabrėžiama, kaip medžiagų mokslo ir kompiuterinio projektavimo panaudojimas gali atverti naujas galimybes chemijai vykdant daugiadisciplininius tyrimus.
Visi tirpikliai ir reagentai buvo įsigyti iš „Sigma-Aldrich“, „Alfa Aesar“, TCI arba „Fischer Scientific“ ir buvo naudojami be išankstinio gryninimo.1H ir 13C NMR spektrai, užregistruoti atitinkamai 400 MHz ir 100 MHz dažniuose, buvo gauti naudojant JEOL ECS-400 400 MHz spektrometrą arba Bruker Avance II 400 MHz spektrometrą ir CDCl3 arba (CD3)2SO4 kaip tirpiklį. Visos reakcijos buvo atliktos naudojant „Uniqsis FlowSyn“ srauto chemijos platformą.
Visiems šiame tyrime naudojamiems įrenginiams pagaminti buvo naudojama UAM technologija. Ši technologija buvo išrasta 1999 m., o jos technines detales, veikimo parametrus ir pokyčius nuo išradimo galima ištirti remiantis toliau pateikta publikuota medžiaga34,35,36,37. Įrenginys (1 pav.) buvo įdiegtas naudojant itin didelės galios, 9 kW „SonicLayer 4000®“ UAM sistemą („Fabrisonic“, Ohajas, JAV). Srauto įrenginio gamybai pasirinktos medžiagos buvo Cu-110 ir Al 6061. Cu-110 turi didelį vario kiekį (mažiausiai 99,9 % vario), todėl jis yra geras kandidatas vario katalizuojamoms reakcijoms ir todėl naudojamas kaip „aktyvus sluoksnis mikroreaktoriuje“. Al 6061 O naudojamas kaip „birioji“ medžiaga, taip pat kaip įterpimo sluoksnis, naudojamas analizei; lydinio pagalbinio komponento įterpimas ir atkaitinimo būsena kartu su Cu-110 sluoksniu. Al 6061 O yra medžiaga, kuri, kaip įrodyta, yra labai suderinama su UAM procesais38, 39, 40, 41 ir buvo išbandytas bei nustatyta, kad jis chemiškai stabilus su šiame darbe naudojamais reagentais. Al 6061 O ir Cu-110 derinys taip pat laikomas suderinamu medžiagų deriniu UAM ir todėl yra tinkama medžiaga šiam tyrimui. 38,42 Šie įtaisai išvardyti 1 lentelėje toliau.
Reaktoriaus gamybos etapai (1) Al 6061 substratas (2) Apatinio kanalo, padengto vario folija, gamyba (3) Termoelementų įterpimas tarp sluoksnių (4) Viršutinis kanalas (5) Įleidimo ir išleidimo angos (6) Monolitinis reaktorius.
Skysčio kelio projektavimo filosofija – naudoti vingiuotą kelią, siekiant padidinti atstumą, kurį skystis nukeliauja luste, išlaikant lustą valdomo dydžio. Šis atstumo padidinimas yra pageidautinas norint pailginti katalizatoriaus ir reagento sąveikos laiką ir užtikrinti puikų produkto išeigą. Lustai naudoja 90° kampus tiesaus kelio galuose, kad sukeltų turbulencinį maišymą įrenginyje44 ir pailgintų skysčio sąlyčio su paviršiumi (katalizatoriumi) laiką. Siekiant dar labiau padidinti maišymą, reaktoriaus konstrukcijoje yra dvi reagentų įleidimo angos, sujungtos Y sandūroje prieš patenkant į serpantinę maišymo sekciją. Trečioji įleidimo anga, kuri kerta srautą pusiaukelėje per savo buvimo vietą, yra įtraukta į būsimų daugiapakopių reakcijų sintezių projektą.
Visi kanalai turi kvadratinį profilį (be grimzlės kampų) – tai periodinio CNC frezavimo, naudojamo kanalo geometrijai sukurti, rezultatas. Kanalo matmenys parinkti taip, kad būtų užtikrintas didelis (mikroreaktoriui) tūrio išėjimas, tuo pačiu metu pakankamai maži, kad būtų galima lengvai sąveikauti su paviršiumi (katalizatoriais) su dauguma jame esančių skysčių. Tinkamas dydis pagrįstas autorių ankstesne patirtimi su metalo-skysčio įrenginiais reakcijai. Galutinio kanalo vidiniai matmenys buvo 750 µm x 750 µm, o bendras reaktoriaus tūris – 1 ml. Į konstrukciją įtraukta integruota jungtis (1/4 colio – 28 UNF sriegis), kad įrenginį būtų galima lengvai sujungti su komercine srauto chemijos įranga. Kanalo dydį riboja folijos medžiagos storis, jos mechaninės savybės ir ultragarsu naudojami sujungimo parametrai. Esant tam tikram pločiui tam tikrai medžiagai, medžiaga „įsmuks“ į sukurtą kanalą. Šiuo metu nėra konkretaus modelio šiam skaičiavimui, todėl maksimalus kanalo plotis tam tikrai medžiagai ir konstrukcijai nustatomas eksperimentiškai; šiuo atveju 750 μm plotis nesukels įdubimo.
Kanalo forma (kvadratinė) nustatoma naudojant kvadratinį pjaustytuvą. Kanalų formą ir dydį galima keisti CNC staklėmis, naudojant skirtingus pjovimo įrankius, kad būtų gauti skirtingi srauto greičiai ir charakteristikos. Lenktos formos kanalo sukūrimo naudojant 125 μm įrankį pavyzdį galima rasti Monaghan45 darbe. Kai folijos sluoksnis uždedamas plokštumoje, folijos medžiagos perdanga ant kanalų bus plokščia (kvadratinė). Šiame darbe, siekiant išlaikyti kanalo simetriją, buvo naudojamas kvadratinis kontūras.
Gamybos metu, iš anksto užprogramuotos pauzės metu, termoelementų temperatūros zondai (K tipo) yra įterpti tiesiai į įrenginį tarp viršutinės ir apatinės kanalų grupių (1 pav. – 3 etapas). Šie termoelementai gali stebėti temperatūros pokyčius nuo −200 iki 1350 °C.
Metalo nusodinimo procesas atliekamas UAM ragu, naudojant 25,4 mm pločio, 150 mikronų storio metalinę foliją. Šie folijos sluoksniai sujungiami į gretimų juostelių seriją, kad padengtų visą formavimo plotą; nusodintos medžiagos dydis yra didesnis nei galutinis produktas, nes subtraktyvus procesas sukuria galutinę grynąją formą. CNC apdirbimas naudojamas įrangos išoriniams ir vidiniams kontūrams apdirbti, todėl įrangos ir kanalų paviršiaus apdaila atitinka pasirinkto įrankio ir CNC proceso parametrus (šiame pavyzdyje maždaug 1,6 μm Ra). Visame įrenginio gamybos procese naudojami nuolatiniai, nepertraukiami ultragarsiniai medžiagos nusodinimo ir apdirbimo ciklai, siekiant užtikrinti matmenų tikslumą ir galutinę detalę, atitinkančią CNC apdailos frezavimo tikslumo lygius. Šiam įrenginiui naudojamas kanalo plotis yra pakankamai mažas, kad folijos medžiaga „neįsmuktų“ į skysčio kanalą, todėl kanalas išlaiko kvadratinį skerspjūvį. Galimi folijos medžiagos ir UAM proceso parametrų tarpai buvo nustatyti eksperimentiškai gamybos partnerio („Fabrisonic LLC“, JAV).
Tyrimai parodė, kad be papildomo terminio apdorojimo UAM jungimosi sąsajoje 46, 47 elementų difuzija vyksta mažai, todėl šiame darbe nagrinėjamuose įrenginiuose Cu-110 sluoksnis išlieka skirtingas nuo Al 6061 sluoksnio ir staigiai pasikeičia.
Prie reaktoriaus išleidimo angos įrenkite iš anksto sukalibruotą 250 psi (1724 kPa) priešslėgio reguliatorių (BPR) ir pumpuokite vandenį per reaktorių 0,1–1 ml min-1 greičiu. Reaktoriaus slėgis buvo stebimas naudojant „FlowSyn“ integruotą sistemos slėgio jutiklį, siekiant patikrinti, ar sistema gali palaikyti pastovų stabilų slėgį. Galimi temperatūros gradientai srauto reaktoriuje buvo patikrinti nustatant bet kokius skirtumus tarp reaktoriuje įmontuotų termoelementų ir „FlowSyn“ mikroschemos kaitinimo plokštėje įmontuotų termoelementų. Tai pasiekiama keičiant programuojamą kaitinimo plokštės temperatūrą nuo 100 iki 150 °C 25 °C intervalais ir atkreipiant dėmesį į bet kokius skirtumus tarp užprogramuotos ir užregistruotos temperatūros. Tai buvo pasiekta naudojant duomenų kaupiklį tc-08 („PicoTech“, Kembridžas, JK) ir pridedamą „PicoLog“ programinę įrangą.
Fenilacetileno ir jodetano cikloprijungimo reakcijos sąlygos buvo optimizuotos (1 schema – fenilacetileno ir jodetano cikloprijungimas). Šis optimizavimas buvo atliktas taikant pilno faktorinio eksperimentų planavimo (DOE) metodą, naudojant temperatūrą ir rezidavimo laiką kaip kintamuosius parametrus, o alkino ir azido santykį fiksuojant ties 1:2.
Buvo paruošti atskiri natrio azido (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodmetano (0,25 M, DMF) ir fenilacetileno (0,125 M, DMF) tirpalai. Kiekvieno tirpalo 1,5 ml alikvotinė dalis buvo sumaišyta ir pumpuojama per reaktorių norimu srauto greičiu ir temperatūra. Modelio atsakas buvo paimtas kaip triazolo produkto ir fenilacetileno pradinės medžiagos smailės ploto santykis ir nustatytas efektyviosios skysčių chromatografijos (HPLC) metodu. Siekiant analizės nuoseklumo, visų reakcijų mėginiai buvo imami iškart po to, kai reakcijos mišinys paliko reaktorių. Optimizavimui pasirinkti parametrų diapazonai pateikti 2 lentelėje.
Visi mėginiai buvo analizuojami naudojant „Chromaster HPLC“ sistemą (VWR, PA, JAV), kurią sudaro ketvirtinis siurblys, kolonėlės krosnis, kintamo bangos ilgio UV detektorius ir automatinis mėginių ėmiklis. Kolonėlė buvo „Equivalence 5 C18“ (VWR, PA, JAV), 4,6 × 100 mm dydžio, 5 µm dalelių dydis, palaikoma 40 °C temperatūroje. Tirpiklis buvo izokratinis 50:50 metanolio ir vandens mišinys, srauto greitis 1,5 ml/min. Įpurškimo tūris buvo 5 µl, o detektoriaus bangos ilgis – 254 nm. DOE mėginio smailės ploto procentas buvo apskaičiuotas tik pagal likusių alkinų ir triazolo produktų smailių plotus. Pradinės medžiagos įpurškimas leidžia identifikuoti atitinkamas smailes.
Reaktoriaus analizės rezultatų susiejimas su MODDE DOE programine įranga („Umetrics“, Malmė, Švedija) leido atlikti išsamią rezultatų tendencijų analizę ir nustatyti optimalias šios cikloprijungimo reakcijos sąlygas. Paleidus integruotą optimizavimo įrankį ir pasirinkus visus svarbius modelio terminus, gaunamas reakcijos sąlygų rinkinys, skirtas maksimaliai padidinti produkto smailės plotą, tuo pačiu sumažinant acetileno pradinės medžiagos smailės plotą.
Paviršiaus vario oksidacija katalizinės reakcijos kameroje buvo pasiekta naudojant vandenilio peroksido (36 %) tirpalą, tekantį per reakcijos kamerą (srauto greitis = 0,4 ml min-1, buvimo laikas = 2,5 min.) prieš kiekvienos triazolo junginių bibliotekos sintezę.
Nustačius optimalų sąlygų rinkinį, jos buvo pritaikytos įvairiems acetileno ir halogenalkano dariniams, kad būtų galima sudaryti nedidelę sintezės biblioteką ir taip nustatyti galimybę taikyti šias sąlygas platesniam potencialių reagentų diapazonui (1 pav.).
Paruoškite atskirus natrio azido (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogenalkanų (0,25 M, DMF) ir alkinų (0,125 M, DMF) tirpalus. 3 ml kiekvieno tirpalo buvo sumaišyti ir pumpuojami per reaktorių 75 µL/min greičiu ir 150 °C temperatūroje. Visas tūris buvo surinktas į buteliuką ir praskiestas 10 ml etilo acetato. Mėginio tirpalas buvo plautas 3 × 10 ml vandens. Vandeniniai sluoksniai buvo sujungti ir ekstrahuoti 10 ml etilo acetato; organiniai sluoksniai buvo sujungti, plauti 3 × 10 ml sūrymo, džiovinti MgSO4 ir filtruoti, tada tirpiklis buvo pašalintas vakuume. Mėginiai buvo išgryninti kolonėlinės chromatografijos metodu silikagelyje, naudojant etilo acetatą, prieš analizę, naudojant HPLC, 1H BMR, 13C BMR ir didelės skiriamosios gebos masių spektrometrijos (HR-MS) derinį.
Visi spektrai buvo gauti naudojant „Thermofischer“ precizinį „Orbitrap“ skiriamosios gebos masių spektrometrą su ESI kaip jonizacijos šaltiniu. Visi mėginiai buvo paruošti naudojant acetonitrilą kaip tirpiklį.
TLC analizė atlikta ant aliuminio pagrindo silicio dioksido plokštelių. Plokštelės buvo vizualizuotos UV šviesa (254 nm) arba vanilino dažymu ir kaitinimu.
Visi mėginiai buvo analizuojami naudojant „VWR Chromaster“ („VWR International Ltd.“, Leighton Buzzard, JK) sistemą su automatiniu mėginių ėmikliu, kolonėlės krosnies dvejetainiu siurbliu ir vieno bangos ilgio detektoriumi. Naudota kolonėlė buvo „ACE Equivalence 5 C18“ (150 × 4,6 mm, „Advanced Chromatography Technologies Ltd.“, Aberdynas, Škotija).
Injekcijos (5 µL) buvo atliekamos tiesiai iš praskiesto neapdoroto reakcijos mišinio (1:10 praskiedimas) ir analizuojamos su vandens ir metanolio mišiniu (50:50 arba 70:30), išskyrus kai kuriuos mėginius, naudojant 70:30 tirpiklių sistemą (pažymėtą žvaigždute), esant 1,5 ml/min. srauto greičiui. Kolonėlė buvo laikoma 40 °C temperatūroje. Detektoriaus bangos ilgis yra 254 nm.
Mėginio smailės ploto procentas buvo apskaičiuotas pagal likusio alkino smailės plotą, tik triazolo produktui, o pradinės medžiagos injekcija leido identifikuoti atitinkamas smailes.
Visi mėginiai buvo analizuojami naudojant „Thermo iCAP 6000 ICP-OES“. Visi kalibravimo standartai buvo paruošti naudojant 1000 ppm Cu standartinį tirpalą 2 % azoto rūgštyje („SPEX Certi Prep“). Visi standartai buvo paruošti 5 % DMF ir 2 % HNO3 tirpale, o visi mėginiai buvo 20 kartų praskiesti DMF-HNO3 mėginio tirpalu.
UAM naudoja ultragarsinį metalo suvirinimą kaip metalinės folijos medžiagos, naudojamos galutiniam surinkimui, sujungimo techniką. Ultragarsinis metalo suvirinimas naudoja vibruojantį metalinį įrankį (vadinamą ragu arba ultragarsiniu ragu), kad slėgtų folijos sluoksnį / anksčiau sutvirtintą sluoksnį, tuo pačiu vibruodamas medžiagą. Nuolatiniam darbui sonotrodas yra cilindro formos ir rieda per medžiagos paviršių, sujungdamas visą plotą. Kai veikia slėgis ir vibracija, oksidai ant medžiagos paviršiaus gali įtrūkti. Nuolatinis slėgis ir vibracija gali sukelti medžiagos nelygumų subyrėjimą 36. Glaudus kontaktas su lokaliai sukelta šiluma ir slėgiu sukelia kietojo kūno sujungimą medžiagų sąsajose; tai taip pat gali padėti sukibimui keičiant paviršiaus energiją 48. Sujungimo mechanizmo pobūdis įveikia daugelį problemų, susijusių su kintama lydymosi temperatūra ir aukštos temperatūros poveikiu, minimu kituose adityvinės gamybos metoduose. Tai leidžia tiesiogiai (t. y. be paviršiaus modifikavimo, užpildų ar klijų) sujungti kelis skirtingų medžiagų sluoksnius į vieną sutvirtintą struktūrą.
Antras palankus UAM veiksnys yra didelis plastiškumo tekėjimo laipsnis, stebimas metalinėse medžiagose, net ir esant žemai temperatūrai, t. y. gerokai žemesnei už metalinių medžiagų lydymosi temperatūrą. Ultragarsinių virpesių ir slėgio derinys sukelia aukštą vietinės grūdelių ribos migracijos ir rekristalizacijos lygį be didelio temperatūros padidėjimo, kuris tradiciškai siejamas su biriomis medžiagomis. Galutinio mazgo gamybos metu šį reiškinį galima išnaudoti aktyviems ir pasyviems komponentams įterpti tarp metalinės folijos sluoksnių, sluoksnis po sluoksnio. Tokie elementai kaip optiniai pluoštai 49, armatūros 46, elektronika 50 ir termoelementai (šis darbas) buvo sėkmingai įterpti į UAM struktūras, siekiant sukurti aktyvius ir pasyvius kompozicinius mazgus.
Šiame darbe buvo panaudotos tiek skirtingos UAM medžiagų jungimosi, tiek interkaliacijos galimybės, siekiant sukurti galutinį katalizinį temperatūros stebėjimo mikroreaktorių.
Palyginti su paladžiu (Pd) ir kitais dažniausiai naudojamais metalų katalizatoriais, Cu katalizė turi keletą privalumų: (i) Ekonomiškai Cu yra pigesnis nei daugelis kitų katalizėje naudojamų metalų, todėl yra patrauklus pasirinkimas chemijos perdirbimo pramonei; (ii) Cu katalizuojamų kryžminių sujungimo reakcijų spektras didėja ir, atrodo, šiek tiek papildo Pd pagrįstas metodikas51,52,53; (iii) Cu katalizuojamos reakcijos gerai veikia ir be kitų ligandų. Šie ligandai dažnai yra struktūriškai paprasti ir nebrangūs, jei pageidaujama, o Pd chemijoje naudojami ligandai dažnai yra sudėtingi, brangūs ir jautrūs orui; (iv) Cu, ypač žinomas dėl savo gebėjimo jungtis prie alkinų sintezėje, pavyzdžiui, bimetališkai katalizuojamas Sonogashira sujungimas ir cikloprijungimas su azidais (click chemija); (v) Cu taip pat gali skatinti kelių nukleofilų arilinimą Ulmano tipo reakcijose.
Visų šių reakcijų heterogenizacijos pavyzdžiai neseniai buvo pademonstruoti esant Cu(0). Tai daugiausia lemia farmacijos pramonė ir didėjantis dėmesys metalinių katalizatorių regeneravimui ir pakartotiniam naudojimui55,56.
Huisgeno septintajame dešimtmetyje57 pradėta 1,3-dipolinė cikloprijungimo reakcija tarp acetileno ir azido į 1,2,3-triazolo laikoma sinergetine demonstracine reakcija. Gautos 1,2,3-triazolo dalys yra ypač įdomios kaip farmakoforas vaistų kūrimo srityje dėl jų biologinio pritaikymo ir naudojimo įvairiuose terapiniuose agentuose58.
Ši reakcija vėl atsidūrė dėmesio centre, kai Sharpless ir kiti pristatė „spustelėjimo chemijos“ sąvoką59. Terminas „spustelėjimo chemija“ vartojamas apibūdinti patikimą, patikimą ir selektyvų reakcijų rinkinį, skirtą greitai naujų junginių ir kombinatorinių bibliotekų sintezei naudojant heteroatomų jungtį (CXC)60. Šių reakcijų sintetinis patrauklumas kyla dėl didelio išeigos, paprastų reakcijos sąlygų, atsparumo deguoniui ir vandeniui bei paprasto produktų atskyrimo61.
Klasikinė Huisgeno 1,3-dipolinė cikloprijungimo reakcija nepriklauso „spragtelėjimo chemijos“ kategorijai. Tačiau Medal ir Sharpless parodė, kad šis azido-alkino sujungimo procesas, esant Cu(I), vyksta 107–108 laipsniais, palyginti su nekatalizuotos 1,3-dipolinės cikloprijungimo reakcija 62,63, ir žymiai pagreitėja. Šiam patobulintam reakcijos mechanizmui nereikia apsauginių grupių ar griežtų reakcijos sąlygų, ir jis užtikrina beveik visišką konversiją ir selektyvumą 1,4-disubstituotiems 1,2,3-triazolams (anti-1,2,3-triazolams) pagal laiko skalę (3 pav.).
Įprastinių ir vario katalizuojamų Huisgeno cikloprijungimo izometriniai rezultatai. Cu(I) katalizuojamos Huisgeno cikloprijungimo reakcijos duoda tik 1,4-disubstituotuosius 1,2,3-triazolus, o termiškai indukuotos Huisgeno cikloprijungimo reakcijos paprastai duoda 1,4- ir 1,5-triazolų azolų stereoizomerų 1:1 mišinį.
Dauguma protokolų apima stabilių Cu(II) šaltinių redukciją, pavyzdžiui, CuSO4 arba Cu(II)/Cu(0) junginių redukciją kartu su natrio druskomis. Palyginti su kitomis metalų katalizuojamomis reakcijomis, Cu(I) naudojimas turi pagrindinių privalumų – yra nebrangus ir lengvai naudojamas.
Worrell ir kt. atlikti kinetiniai ir izotopiniai žymėjimo tyrimai65 parodė, kad galinių alkinų atveju du ekvivalentai vario dalyvauja aktyvuojant kiekvienos molekulės reaktyvumą azido atžvilgiu. Siūlomas mechanizmas vyksta per šešianarį vario metalo žiedą, susidarantį koordinuojant azidą su σ-ryšiu sujungtu vario acetilidu su π-ryšiu sujungtu variu kaip stabiliu donoriniu ligandu. Triazolilo vario dariniai susidaro susitraukiant žiedui, po to protonams skylant, kad susidarytų triazolo produktai ir užsidarytų katalizinis ciklas.
Nors srauto chemijos prietaisų privalumai yra gerai dokumentuoti, atsirado noras integruoti analitinius įrankius į šias sistemas, kad būtų galima stebėti procesus linijoje, vietoje66,67. UAM pasirodė esąs tinkamas metodas projektuojant ir gaminant labai sudėtingus 3D srauto reaktorius, pagamintus iš kataliziškai aktyvių, termiškai laidžių medžiagų su tiesiogiai įmontuotais jutikliais (4 pav.).
Ultragarsinės adityvinės gamybos (UAM) būdu pagamintas aliuminio-vario srauto reaktorius su sudėtinga vidine kanalų struktūra, įterptais termoelementais ir katalizinės reakcijos kamera. Vidiniams skysčių keliams vizualizuoti taip pat parodytas skaidrus prototipas, pagamintas naudojant stereolitografiją.
Siekiant užtikrinti, kad reaktoriai būtų pagaminti būsimoms organinėms reakcijoms, tirpiklius reikia saugiai kaitinti virš virimo temperatūros; jie yra bandomi slėgiu ir temperatūra. Slėgio bandymas parodė, kad sistema išlaiko stabilų ir pastovų slėgį net ir esant padidintam sistemos slėgiui (1,7 MPa). Hidrostatinis bandymas buvo atliktas kambario temperatūroje, naudojant H2O kaip skystį.
Prijungus įterptąją (1 pav.) termoporą prie temperatūros duomenų kaupiklio, paaiškėjo, kad termoporos temperatūra buvo 6 °C (± 1 °C) žemesnė nei „FlowSyn“ sistemoje užprogramuota temperatūra. Paprastai 10 °C temperatūros padidėjimas lemia reakcijos greičio padvigubėjimą, todėl vos kelių laipsnių temperatūros skirtumas gali reikšmingai pakeisti reakcijos greitį. Šis skirtumas atsiranda dėl temperatūros nuostolių visame reaktoriaus korpuse dėl didelio gamybos procese naudojamų medžiagų šiluminio difuziškumo. Šis šiluminis poslinkis yra pastovus, todėl jį galima atsižvelgti nustatant įrangą, siekiant užtikrinti tikslią temperatūrą reakcijos metu. Todėl ši internetinė stebėjimo priemonė palengvina griežtą reakcijos temperatūros kontrolę ir padeda tiksliau optimizuoti procesą bei sukurti optimalias sąlygas. Šie jutikliai taip pat gali būti naudojami reakcijos egzotermoms nustatyti ir nevaldomoms reakcijoms didelio masto sistemose užkirsti kelią.
Šiame darbe pristatytas reaktorius yra pirmasis UAM technologijos taikymo cheminių reaktorių gamyboje pavyzdys ir sprendžia keletą pagrindinių apribojimų, šiuo metu susijusių su šių įrenginių AM/3D spausdinimu, pavyzdžiui: (i) išspręstos su vario ar aliuminio lydinių apdorojimu susijusios problemos, apie kurias pranešta; (ii) pagerinta vidinė kanalo skiriamoji geba, palyginti su miltelinio sluoksnio lydymo (PBF) metodais, tokiais kaip selektyvus lazerinis lydymas (SLM)25,69; prastas medžiagų srautas ir šiurkšti paviršiaus tekstūra26; (iii) sumažinta apdorojimo temperatūra, kuri palengvina tiesioginį jutiklių sujungimą, kas neįmanoma naudojant miltelinio sluoksnio technologiją; (v) išspręstos prastos mechaninės savybės ir polimerinių komponentų jautrumas įvairiems įprastiems organiniams tirpikliams17,19.
Reaktoriaus funkcionalumas buvo pademonstruotas atliekant vario katalizuojamų alkino azido cikloprijungimo reakcijų seriją nepertraukiamo srauto sąlygomis (2 pav.). 4 paveiksle pavaizduotas ultragarsu spausdintas vario reaktorius buvo integruotas su komercine srauto sistema ir buvo naudojamas įvairių 1,4-disubstituotų 1,2,3-triazolų bibliotekos azidams sintezuoti, kontroliuojant temperatūrą tarp acetileno ir alkilo grupių halogenidų, esant natrio chloridui (3 pav.). Nepertraukiamo srauto metodo taikymas sumažina saugos problemas, kurios gali kilti periodiniuose procesuose, nes šios reakcijos metu susidaro labai reaktyvūs ir pavojingi azido tarpiniai produktai [317], [318]. Iš pradžių reakcija buvo optimizuota fenilacetileno ir jodetano cikloprijungimui (1 schema – fenilacetileno ir jodetano cikloprijungimas) (žr. 5 pav.).
(Viršuje kairėje) Schema, kurioje pavaizduota 3DP reaktoriaus įtraukimo į srauto sistemą schema (viršuje dešinėje), gauta optimizuotoje (apačioje) Huisgeno cikloprijungimo 57 schemoje tarp fenilacetileno ir jodetano, kurioje parodytas optimizuotas reakcijos konversijos greičio parametras.
Kontroliuojant reagentų buvimo laiką katalizinėje reaktoriaus dalyje ir atidžiai stebint reakcijos temperatūrą tiesiogiai integruotu termoelemento zondu, reakcijos sąlygas galima greitai ir tiksliai optimizuoti, sunaudojant minimaliai laiko ir medžiagų. Greitai nustatyta, kad didžiausia konversija gauta, kai buvo naudojamas 15 minučių buvimo laikas ir 150 °C reakcijos temperatūra. Iš MODDE programinės įrangos koeficientų grafiko matyti, kad ir buvimo laikas, ir reakcijos temperatūra laikomi svarbiais modelio terminais. Paleidus integruotą optimizavimo įrankį naudojant šiuos pasirinktus terminus, sukuriamas reakcijos sąlygų rinkinys, skirtas maksimaliai padidinti produkto smailių plotus, tuo pačiu sumažinant pradinės medžiagos smailių plotus. Šis optimizavimas davė 53 % triazolo produkto konversiją, kuri tiksliai atitiko modelio prognozę – 54 %.
Remiantis literatūra, rodančia, kad vario(I) oksidas (Cu2O) šiose reakcijose gali veikti kaip efektyvi katalizinė medžiaga ant nulinio valentinio vario paviršių, buvo ištirtas gebėjimas iš anksto oksiduoti reaktoriaus paviršių prieš reakcijos vykdymą sraute70,71. Fenilacetileno ir jodmetano reakcija buvo atlikta dar kartą optimaliomis sąlygomis ir palygintos išeigos. Pastebėta, kad šis paruošimas žymiai padidino pradinės medžiagos konversiją, kuri, kaip apskaičiuota, siekė >99%. Tačiau stebėjimas HPLC metodu parodė, kad ši konversija žymiai sutrumpino pernelyg ilgą reakcijos laiką iki maždaug 90 minučių, po to aktyvumas, regis, išsilygino ir pasiekė „pusiausvyros būseną“. Šis stebėjimas rodo, kad katalizinio aktyvumo šaltinis gaunamas iš paviršiaus vario oksido, o ne iš nulinio valentinio vario substrato. Cu metalas kambario temperatūroje lengvai oksiduojamas ir sudaro CuO ir Cu2O, kurie nėra savaime apsisaugantys sluoksniai. Tai pašalina poreikį pridėti pagalbinį vario(II) šaltinį bendrai kompozicijai71.