תודה שביקרתם באתר Nature.com. גרסת הדפדפן בה אתם משתמשים כוללת תמיכה מוגבלת ב-CSS. לחוויית המשתמש הטובה ביותר, אנו ממליצים להשתמש בדפדפן מעודכן (או לכבות את מצב התאימות ב-Internet Explorer). בינתיים, כדי להבטיח תמיכה מתמשכת, נציג את האתר ללא סגנונות ו-JavaScript.
ייצור תוסף משנה את האופן שבו חוקרים ותעשיינים מתכננים ומייצרים מכשירים כימיים כדי לענות על צרכיהם הספציפיים. בעבודה זו, אנו מדווחים על הדוגמה הראשונה של כור זרימה שנוצר על ידי טכניקת למינציה של יריעות מתכת במצב מוצק. ייצור תוסף אולטרסאונד (UAM) עם חלקים קטליטיים ואלמנטים חישה משולבים ישירות. טכנולוגיית UAM לא רק מתגברת על רבות מהמגבלות הקשורות כיום לייצור תוסף של כורים כימיים, אלא גם מגדילה משמעותית את היכולות של מכשירים כאלה. סדרה של תרכובות 1,2,3-טריאזול בעלות 1,4-די-החלפות חשובות מבחינה ביולוגית סונתזו בהצלחה ועברו אופטימיזציה על ידי תגובת ציקלואדיציה 1,3-דיפולרית בתיווך נחושת של Huisgen באמצעות מערך כימיה של UAM. על ידי מינוף התכונות הייחודיות של UAM ועיבוד זרימה רציף, המכשיר מסוגל לזרז תגובות מתמשכות תוך מתן משוב בזמן אמת לניטור ואופטימיזציה של תגובות.
בשל יתרונותיה המשמעותיים על פני מקבילתה בתפזורת, כימיה של זרימה היא תחום חשוב וצומח הן במסגרות אקדמיות והן בתעשייה, בשל יכולתה להגביר את הסלקטיביות והיעילות של סינתזה כימית. תחום זה משתרע החל מייצור מולקולות אורגניות פשוטות1 ועד לתרכובות פרמצבטיות2,3 ומוצרים טבעיים4,5,6. יותר מ-50% מהתגובות בתעשיות הכימיה העדינה והפרמצבטיות יכולות להפיק תועלת משימוש בעיבוד זרימה רציפה7.
בשנים האחרונות, ישנה מגמה הולכת וגוברת של קבוצות המבקשות להחליף כלי זכוכית או ציוד כימי זרימה מסורתי ב"כלי תגובה" כימיים של ייצור תוספי (AM) הניתנים להתאמה אישית. התכנון האיטרטיבי, הייצור המהיר ויכולות התלת-ממדיות (3D) של טכניקות אלו מועילים לאלו המעוניינים להתאים אישית את המכשירים שלהם לקבוצה ספציפית של תגובות, מכשירים או תנאים. עד כה, עבודה זו התמקדה כמעט אך ורק בשימוש בטכניקות הדפסה תלת-ממדיות מבוססות פולימרים כגון סטריאוליתוגרפיה (SL)9,10,11, מודלים של התמזגות שיקוע (FDM)8,12,13,14 והדפסת הזרקת דיו 7, 15, 16. חוסר החוסן והיכולת של מכשירים כאלה לבצע מגוון רחב של תגובות/ניתוחים כימיים17, 18, 19, 20 הוא גורם מגביל עיקרי ליישום רחב יותר של AM בתחום זה17, 18, 19, 20.
עקב השימוש הגובר בכימיה של זרימה והתכונות החיוביות הקשורות ל-AM, קיים צורך לחקור טכניקות מתקדמות יותר המאפשרות למשתמשים לייצר כלי תגובת זרימה בעלי יכולות כימיות ואנליטיות משופרות. טכניקות אלו אמורות לאפשר למשתמשים לבחור ממגוון חומרים עמידים או פונקציונליים ביותר המסוגלים להתמודד עם מגוון רחב של תנאי תגובה, תוך הקלה על צורות שונות של פלט אנליטי מהמכשיר כדי לאפשר ניטור ובקרה של התגובה.
תהליך ייצור תוסף אחד שיש לו פוטנציאל לפתח כורים כימיים בהתאמה אישית הוא ייצור תוסף אולטרסאונד (UAM). טכניקת למינציה זו של יריעות במצב מוצק מיישמת תנודות אולטרסאונד על יריעות מתכת דקות על מנת לחבר אותן יחד שכבה אחר שכבה עם חימום מינימלי ורמה גבוהה של זרימה פלסטית 21, 22, 23. שלא כמו רוב טכנולוגיות ייצור תוסף אולטרסאונד אחרות, ניתן לשלב UAM ישירות עם ייצור חיסורי, המכונה תהליך ייצור היברידי, שבו כרסום בקרה מספרית ממוחשבת (CNC) מחזורי באתר או עיבוד שבבי בלייזר מגדירים את הצורה הנטו של שכבת חומר מודבק 24, 25. משמעות הדבר היא שהמשתמש אינו מוגבל על ידי הבעיות הכרוכות בהסרת חומר בנייה גלם שיורי מתעלות נוזל קטנות, מה שקורה לעתים קרובות במערכות ייצור תוסף אולטרסאונד באבקה ונוזלית 26,27,28. חופש עיצוב זה משתרע גם על אפשרויות החומרים הזמינות - UAM יכול לחבר שילובי חומרים דומים ושונים מבחינה תרמית בשלב תהליך אחד. בחירת שילובי חומרים מעבר לתהליך ההיתוך פירושה שניתן לעמוד טוב יותר בדרישות המכניות והכימיות של יישומים ספציפיים. בנוסף לקשר במצב מוצק, תופעה נוספת שנתקלת בה... במהלך הדבקה אולטרסאונד יש זרימה גבוהה של חומרים פלסטיים בטמפרטורות נמוכות יחסית29,30,31,32,33. תכונה ייחודית זו של UAM יכולה להקל על הטמעה של אלמנטים מכניים/תרמיים בין שכבות מתכת ללא נזק. חיישנים משובצים של UAM יכולים להקל על אספקת מידע בזמן אמת מהמכשיר למשתמש באמצעות ניתוח משולב.
עבודות קודמות של המחברים32 הדגימו את יכולתו של תהליך UAM ליצור מבנים מיקרופלואידיים תלת-ממדיים מתכתיים עם יכולות חישה משולבות. זהו מכשיר ניטור בלבד. מאמר זה מציג את הדוגמה הראשונה של כור כימי מיקרופלואידי שיוצר על ידי UAM; מכשיר פעיל שלא רק מנטר אלא גם משרה סינתזה כימית באמצעות חומרי זרז משולבים מבנית. המכשיר משלב מספר יתרונות הקשורים לטכנולוגיית UAM בייצור התקנים כימיים תלת-ממדיים, כגון: היכולת להמיר עיצובים תלת-ממדיים מלאים ישירות ממודלים של תכנון בעזרת מחשב (CAD) למוצרים; ייצור רב-חומרים לשילוב מוליכות תרמית גבוהה וחומרים קטליטיים; והטמעת חיישנים תרמיים ישירות בין זרמי ריאגנטים לניטור ובקרה מדויקים של טמפרטורת התגובה. כדי להדגים את הפונקציונליות של הכור, ספרייה של תרכובות 1,4-די-מותמרות 1,2,3-טריאזול חשובות מבחינה פרמצבטית סונתזה על ידי ציקלואדיציה 1,3-דיפולרית מזורזת נחושת של Huisgen. עבודה זו מדגישה כיצד ניצול מדע החומרים ותכנון בעזרת מחשב יכול לפתוח הזדמנויות ואפשרויות חדשות לכימיה באמצעות מחקר רב-תחומי.
כל הממסים והריאגנטים נרכשו מסיגמא-אלדריץ', אלפא אסאר, TCI או פישר סיינטיפיק ונעשה בהם שימוש ללא טיהור מוקדם. ספקטרום 1H ו-13C NMR שתועדו בתדרים של 400 מגה-הרץ ו-100 מגה-הרץ, בהתאמה, התקבל באמצעות ספקטרומטר JEOL ECS-400 400 מגה-הרץ או ספקטרומטר Bruker Avance II 400 מגה-הרץ ו-CDCl3 או (CD3)2SO כממס. כל התגובות בוצעו באמצעות פלטפורמת כימיית הזרימה Uniqsis FlowSyn.
ייצור כל המכשירים במחקר זה נעשה באמצעות UAM. הטכנולוגיה הומצאה בשנת 1999, ואת פרטיה הטכניים, פרמטרי ההפעלה וההתפתחויות שלה מאז המצאתה ניתן ללמוד באמצעות החומרים הבאים שפורסמו34,35,36,37. המכשיר (איור 1) יושם באמצעות מערכת SonicLayer 4000® UAM בעלת הספק גבוה במיוחד, 9kW (Fabrisonic, OH, USA). החומרים שנבחרו לייצור התקן הזרימה היו Cu-110 ו-Al 6061. ל-Cu-110 תכולת נחושת גבוהה (מינימום 99.9% נחושת), מה שהופך אותו למועמד טוב לתגובות מזורזות נחושת, ולכן משמש כ"שכבה פעילה בתוך מיקרו-ריאקטור". Al 6061O משמש כחומר "בתפזורת", וגם שכבת הטמעה המשמשת לניתוח; הטמעת רכיבי עזר מסגסוגת ותנאי חישול בשילוב עם שכבת Cu-110. Al 6061O הוא חומר שהוכח כתואם מאוד לתהליכי UAM38, 39, 40, 41 ונבדק ונמצא יציב מבחינה כימית עם הריאגנטים ששימשו בעבודה זו. השילוב של Al 6061O עם Cu-110 נחשב גם הוא לשילוב חומרים תואם עבור UAM ולכן הוא חומר מתאים למחקר זה. 38,42 התקנים אלה מפורטים בטבלה 1 להלן.
שלבי ייצור הכור (1) מצע Al 6061 (2) ייצור תעלה תחתונה המותקנת על נייר נחושת (3) הטמעת צמדים תרמיים בין השכבות (4) תעלה עליונה (5) כניסה ויציאה (6) כור מונוליטי.
פילוסופיית התכנון של נתיב הנוזל היא להשתמש בנתיב מפותל כדי להגדיל את המרחק שהנוזל עובר בתוך השבב, תוך שמירה על גודל הניתן לניהול של השבב. הגדלת מרחק זו רצויה כדי להגדיל את זמן האינטראקציה בין זרז/ריאגנט ולספק תפוקות מוצר מצוינות. השבבים משתמשים בכיפופים של 90 מעלות בקצוות הנתיב הישר כדי לגרום לערבוב טורבולנטי בתוך המכשיר ולהגדיל את זמן המגע של הנוזל עם פני השטח (הזרז). כדי להגביר עוד יותר את הערבוב שניתן להשיג, תכנון הכור כולל שני כניסות ריאגנט המשולבות בצומת Y לפני הכניסה לקטע הערבוב הסרפנטיני. הכניסה השלישית, אשר חותכת את הזרם באמצע שהותו, נכללת בתכנון של סינתזות תגובה רב-שלביות עתידיות.
לכל התעלות פרופיל מרובע (ללא זוויות טיוטה), תוצאה של כרסום CNC תקופתי המשמש ליצירת גיאומטריית התעלה. מידות התעלה נבחרו כדי להבטיח תפוקה גבוהה (עבור מיקרו-ריאקטור), תוך היותן קטנות מספיק כדי להקל על אינטראקציות פני השטח (זרזים) עבור רוב הנוזלים הכלולים. הגודל המתאים מבוסס על ניסיון העבר של המחברים עם התקני מתכת-נוזל לתגובה. המידות הפנימיות של התעלה הסופית היו 750 מיקרומטר x 750 מיקרומטר ונפח הריאקטור הכולל היה 1 מ"ל. מחבר משולב (הברגה 1/4 אינץ' - 28 UNF) כלול בתכנון כדי לאפשר ממשק פשוט של המכשיר עם ציוד כימיה מסחרי של זרימה. גודל התעלה מוגבל על ידי עובי חומר נייר הכסף, תכונותיו המכניות ופרמטרי ההדבקה המשמשים באולטרסאונד. ברוחב ספציפי עבור חומר נתון, החומר "ישקע" לתוך התעלה שנוצרה. נכון לעכשיו, אין מודל ספציפי לחישוב זה, ולכן רוחב התעלה המרבי עבור חומר ועיצוב נתונים נקבע באופן ניסיוני; במקרה זה, רוחב של 750 מיקרון לא יגרום לשקיעה.
צורת התעלה (הריבוע) נקבעת באמצעות חותך מרובע. ניתן לשנות את צורתן וגודלן של התעלות על ידי מכונות CNC המשתמשות בכלי חיתוך שונים כדי להשיג קצבי זרימה ומאפיינים שונים. דוגמה ליצירת תעלה מעוקלת באמצעות כלי 125 מיקרון ניתן למצוא בעבודתו של Monaghan45. כאשר שכבת נייר הכסף מונחת בצורה מישורית, שכבת נייר הכסף מעל התעלות תהיה בעלת גימור שטוח (מרובע). בעבודה זו, על מנת לשמור על סימטריית התעלה, נעשה שימוש בקווי מתאר ריבועיים.
במהלך השהייה מתוכנתת מראש בייצור, גלאי טמפרטורה של צמד תרמי (סוג K) מוטמעים ישירות בתוך המכשיר בין קבוצות הערוצים העליונות והתחתונות (איור 1 - שלב 3). צמדים תרמיים אלה יכולים לנטר שינויי טמפרטורה מ-200- עד 1350 מעלות צלזיוס.
תהליך שיקוע המתכת מתבצע על ידי קרן UAM באמצעות נייר כסף מתכת ברוחב 25.4 מ"מ ועובי 150 מיקרון. שכבות נייר הכסף הללו מחוברות לסדרה של רצועות סמוכות כדי לכסות את כל שטח הבנייה; גודל החומר המופקד גדול יותר מהמוצר הסופי מכיוון שתהליך החיסור מייצר את הצורה הסופית. עיבוד שבבי CNC משמש לעיבוד קווי המתאר החיצוניים והפנימיים של הציוד, וכתוצאה מכך גימור פני השטח של הציוד והערוצים שווה לכלי שנבחר ולפרמטרי תהליך ה-CNC (כ-1.6 מיקרומטר Ra בדוגמה זו). מחזורי שיקוע ועיבוד שבבי רציפים באולטרסאונד משמשים לאורך כל תהליך ייצור המכשיר כדי להבטיח שמירה על דיוק ממדי והחלק המוגמר יעמוד ברמות דיוק כרסום גימור CNC. רוחב הערוץ המשמש עבור מכשיר זה קטן מספיק כדי להבטיח שחומר נייר הכסף לא "ישקע" לתוך תעלת הנוזל, כך שהתעלה שומרת על חתך מרובע. פערים אפשריים בחומר נייר הכסף ובפרמטרי תהליך ה-UAM נקבעו בניסוי על ידי שותף ייצור (Fabrisonic LLC, ארה"ב).
מחקרים הראו כי דיפוזיה אלמנטרית מועטה מתרחשת בממשק הקישור של UAM 46, 47 ללא טיפול תרמי נוסף, כך שעבור ההתקנים בעבודה זו, שכבת Cu-110 נשארת נפרדת משכבת ​​Al 6061 ומשתנה בפתאומיות.
התקינו וסת לחץ אחורי (BPR) מכויל מראש של 250 psi (1724 kPa) ליציאת הכור ושאבו מים דרכו בקצב של 0.1 עד 1 מ"ל לדקה-1. לחץ הכור נוטר באמצעות חיישן הלחץ המובנה של המערכת FlowSyn כדי לוודא שהמערכת יכולה לשמור על לחץ קבוע וקבוע. נבדקו פוטנציאלי גרדיאנטי טמפרטורה על פני כור הזרימה על ידי זיהוי כל הבדל בין התרמוצמדים המוטמעים בתוך הכור לבין אלו המוטמעים בתוך לוח החימום של שבב FlowSyn. הדבר מושג על ידי שינוי טמפרטורת לוח החימום הניתנת לתכנות בין 100 ל-150 מעלות צלזיוס במרווחים של 25 מעלות צלזיוס ורישום כל הבדל בין הטמפרטורות המתוכנתות והנרשמות. הדבר הושג באמצעות לוגר נתונים tc-08 (PicoTech, קיימברידג', בריטניה) ותוכנת PicoLog נלווית.
תנאי תגובת הציקלואדיציה של פנילאצטילן ויודואתן עברו אופטימיזציה (תרשים 1 - ציקלואדיציה של פנילאצטילן ויודואתן). אופטימיזציה זו בוצעה בגישת עיצוב פקטוריאלי מלא של ניסויים (DOE), תוך שימוש בטמפרטורה ובזמן שהייה כפרמטרים משתנים, תוך קביעת יחס אלקין:אזיד ל-1:2.
הוכנו תמיסות נפרדות של נתרן אזיד (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), יודואתאן (0.25 M, DMF) ופנילאצטילן (0.125 M, DMF). 1.5 מ"ל של כל תמיסה עורבבו ונשאבו דרך הכור בקצב הזרימה והטמפרטורה הרצויים. תגובת המודל נלקחה כיחס שטח השיא של תוצר הטריאזול לחומר המוצא של פנילאצטילן ונקבעה על ידי כרומטוגרפיית נוזלים בעלת ביצועים גבוהים (HPLC). לצורך עקביות הניתוח, כל התגובות נדגמו מיד לאחר שתערובת התגובה עזבה את הכור. טווחי הפרמטרים שנבחרו לאופטימיזציה מוצגים בטבלה 2.
כל הדגימות נותחו באמצעות מערכת HPLC Chromaster (VWR, PA, USA) המורכבת ממשאבה רביעית, תנור עמודה, גלאי UV באורך גל משתנה ודוגם אוטומטי. העמודה הייתה Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), בגודל 4.6 × 100 מ"מ, גודל חלקיקים 5 מיקרומטר, שנשמרה בטמפרטורה של 40 מעלות צלזיוס. הממס היה איזוקרטי 50:50 מתנול:מים בקצב זרימה של 1.5 מ"ל לדקה-1. נפח ההזרקה היה 5 מיקרוליטר ואורך הגל של הגלאי היה 254 ננומטר. שטח השיא באחוזים עבור דגימת DOE חושב משטחי השיא של תוצרי האלקין והטריאזול השיוריים בלבד. הזרקת חומר המוצא מאפשרת זיהוי של שיאים רלוונטיים.
צימוד פלט ניתוח הכור לתוכנת MODDE DOE (Umetrics, Malmö, שבדיה) אפשר ניתוח מעמיק של מגמות התוצאות וקביעת תנאי תגובה אופטימליים עבור ציקלואדיציה זו. הפעלת הממטב המובנה ובחירת כל מונחי המודל החשובים מניבה קבוצה של תנאי תגובה שנועדו למקסם את שטח שיא התוצר תוך הפחתת שטח השיא עבור חומר המוצא של אצטילן.
חמצון הנחושת על פני השטח בתוך תא התגובה הקטליטי הושג באמצעות תמיסה של מי חמצן (36%) שזרמה דרך תא התגובה (קצב זרימה = 0.4 מ"ל לדקה-1, זמן שהייה = 2.5 דקות) לפני הסינתזה של כל ספריית תרכובות טריאזול.
לאחר שזוהתה מערכת תנאים אופטימלית, הן יושמו על מגוון נגזרות של אצטילן והלואלקאן כדי לאפשר קומפילציה של סינתזה של ספרייה קטנה, ובכך ביסס את היכולת ליישם תנאים אלה על מגוון רחב יותר של ריאגנטים פוטנציאליים (איור 1).
הכינו תמיסות נפרדות של נתרן אזיד (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), הלואלקאנים (0.25 M, DMF) ואלקינים (0.125 M, DMF). 3 מ"ל של כל תמיסה עורבבו ונשאבו דרך הכור ב-75 מיקרוליטר לדקה ו-150 מעלות צלזיוס. הנפח הכולל נאסף לבקבוקון ודולל ב-10 מ"ל של אתיל אצטט. תמיסת הדגימה נשטפה עם 3 × 10 מ"ל של מים. השכבות המימיות אוחדו וחולצו עם 10 מ"ל של אתיל אצטט; לאחר מכן אוחדו השכבות האורגניות, נשטפו עם 3 x 10 מ"ל של תמיסת מלח, יובשו מעל MgSO4 וסוננו, ולאחר מכן הוסר הממס בוואקום. הדגימות טוהרו באמצעות כרומטוגרפיית עמודה על סיליקה ג'ל באמצעות אתיל אצטט לפני ניתוח על ידי שילוב של HPLC, 1H NMR, 13C NMR וספקטרומטריית מסה ברזולוציה גבוהה (HR-MS).
כל הספקטרומים נרכשו באמצעות ספקטרומטר מסות ברזולוציה מדויקת של Thermofischer Orbitrap עם ESI כמקור יינון. כל הדגימות הוכנו באמצעות אצטוניטריל כממס.
ניתוח TLC בוצע על לוחות סיליקה עם גב אלומיניום. הלוחות הוצגו באמצעות אור UV (254 ננומטר) או צביעה וחימום ונילין.
כל הדגימות נותחו באמצעות מערכת VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) המצוידת בדוגם אוטומטי, משאבה בינארית לתנור עמודות וגלאי באורך גל יחיד. העמודה שבה נעשה שימוש הייתה ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 מ"מ, Advanced Chromatography Technologies Ltd., אברדין, סקוטלנד).
הזרקות (5 מיקרוליטר) בוצעו ישירות מתערובת תגובה גולמית מדוללת (דילול 1:10) ונותחו עם מים:מתנול (50:50 או 70:30), למעט כמה דגימות שהשתמשו במערכת הממס 70:30 (מסומנת כמספר כוכבי) בקצב זרימה של 1.5 מ"ל/דקה. העמודה נשמרה בטמפרטורה של 40 מעלות צלזיוס. אורך הגל של הגלאי הוא 254 ננומטר.
שטח השיא באחוזים של הדגימה חושב משטח השיא של האלקין השיורי, רק תוצר הטריאזול, והזרקת חומר המוצא אפשרה את זיהוי השיאים הרלוונטיים.
כל הדגימות נותחו באמצעות מכשיר Thermo iCAP 6000 ICP-OES. כל תקני הכיול הוכנו באמצעות תמיסת תקן Cu בריכוז 1000 ppm בחומצה חנקתית 2% (SPEX Certi Prep). כל הסטנדרטים הוכנו בתמיסת DMF של 5% ו-HNO3 של 2%, וכל הדגימות דוללו פי 20 בתמיסת DMF-HNO3 של הדגימה.
UAM משתמש בריתוך מתכת אולטרסאונד כטכניקת הדבקה לחומר נייר הכסף המתכתי המשמש לבניית ההרכבה הסופית. ריתוך מתכת אולטרסאונד משתמש בכלי מתכת רוטט (הנקרא קרן או קרן אולטרסאונד) כדי להפעיל לחץ על שכבת נייר הכסף/שכבה שהתגבשה בעבר כדי להדביק תוך כדי רטט החומר. לפעולה רציפה, הסונוטרודה גלילית ומתגלגלת על פני החומר, ומחברת את כל האזור. כאשר מופעלים לחץ ורעידות, התחמוצות על פני החומר עלולות להיסדק. לחץ ורעידות מתמשכות עלולות לגרום לקריסה של חריפות החומר 36. מגע אינטימי עם חום ולחץ המושרים באופן מקומי מוביל לאחר מכן לקישור במצב מוצק בממשקי החומר; זה יכול גם לסייע להידבקות באמצעות שינויים באנרגיית פני השטח 48. אופי מנגנון ההדבקה מתגבר על רבות מהבעיות הקשורות לטמפרטורת ההיתוך המשתנה ולתופעות הלוואי של טמפרטורה גבוהה המוזכרות בטכניקות ייצור תוספי אחרות. זה מאפשר הדבקה ישירה (כלומר, ללא שינוי פני השטח, חומרי מילוי או דבקים) של שכבות מרובות של חומרים שונים למבנה מאוחד יחיד.
גורם חיובי שני עבור UAM הוא דרגת הזרימה הפלסטית הגבוהה הנצפית בחומרים מתכתיים, אפילו בטמפרטורות נמוכות, כלומר הרבה מתחת לנקודת ההיתוך של חומרים מתכתיים. השילוב של תנודה קולית ולחץ גורם לרמות גבוהות של נדידת גבולות גרגירים מקומית והתגבשות מחדש ללא עליית הטמפרטורה הגדולה המקושרת באופן מסורתי לחומרים בתפזורת. במהלך בניית ההרכבה הסופית, ניתן לנצל תופעה זו כדי להטמיע רכיבים פעילים ופסיביים בין שכבות של נייר מתכת, שכבה אחר שכבה. אלמנטים כגון סיבים אופטיים 49, חיזוקים 46, אלקטרוניקה 50 וצמדים תרמיים (עבודה זו) כולם הוטמעו בהצלחה במבני UAM כדי ליצור מכלולים מרוכבים פעילים ופסיביים.
בעבודה זו, נעשה שימוש הן באפשרויות הקישור והן באפשרויות האינטרקלציה השונות של UAM כדי ליצור את המיקרו-ריאקטור הקטליטי האולטימטיבי לניטור טמפרטורה.
בהשוואה לפלדיום (Pd) ולזרזי מתכת נפוצים אחרים, לקטליזה של נחושת יש מספר יתרונות: (i) מבחינה כלכלית, נחושת זולה יותר ממתכות רבות אחרות המשמשות בקטליזה ולכן מהווה אופציה אטרקטיבית עבור תעשיית העיבוד הכימי (ii) מגוון תגובות הצימוד הצולב המזורזות על ידי נחושת הולך וגדל ונראה שהוא משלים במידה מסוימת את המתודולוגיות מבוססות Pd51,52,53 (iii) תגובות המזורזות על ידי נחושת פועלות היטב בהיעדר ליגנדים אחרים. ליגנדים אלה לרוב פשוטים מבחינה מבנית וזולים במידת הצורך, בעוד שאלה המשמשים בכימיה של Pd הם לרוב מורכבים, יקרים ורגישים לאוויר. (iv) נחושת, הידועה במיוחד ביכולתה לקשור אלקינים בסינתזה. לדוגמה, צימוד סונוגאשירה מזורז בי-מתכתי וציקלואדיציה עם אזידים (כימיה של קליק). (v) נחושת מסוגלת גם לקדם ארילציה של מספר נוקלאופילים בתגובות מסוג אולמן.
דוגמאות להטרוגניזציה של כל התגובות הללו הודגמו לאחרונה בנוכחות Cu(0). זאת בעיקר בשל תעשיית התרופות וההתמקדות הגוברת בהשבת ושימוש חוזר של זרז מתכתי.
תגובת הציקלואדיציה 1,3-דיפולרית בין אצטילן ואזיד ל-1,2,3-טריאזול, שפותחה על ידי Huisgen בשנות ה-60, נחשבת לתגובת הדגמה סינרגטית. קבוצות ה-1,2,3-טריאזול שנוצרות כתוצאה מכך מעניינות במיוחד כפרמקופור בתחום גילוי תרופות בשל היישומים הביולוגיים שלהן והשימוש שלהן בתרופות שונות.
תגובה זו שוב הגיעה למוקד העניין כאשר שארפלס ואחרים הציגו את המושג "כימיה של קליקים"59. המונח "כימיה של קליקים" משמש לתיאור קבוצה חזקה, אמינה וסלקטיבית של תגובות לסינתזה מהירה של תרכובות חדשות וספריות קומבינטוריות באמצעות קישור הטרואטומי (CXC)60 המשיכה הסינתטית של תגובות אלו נובעת מהתפוקות הגבוהות הנלוות אליהן, תנאי התגובה הפשוטים, עמידותם לחמצן ולמים, והפרדת התוצרים פשוטה61.
הציקלואדיציה הקלאסית של 1,3-דיפולר של Huisgen אינה שייכת לקטגוריה של "כימיה של קליקים". עם זאת, מדל ושארפלס הדגימו שאירוע צימוד אזיד-אלקין זה עובר 107 עד 108 בנוכחות Cu(I) בהשוואה לציקלואדיציה 1,3-דיפולרית לא מזורזת 62,63 בעלת האצת קצב משמעותית. מנגנון תגובה משופר זה אינו דורש קבוצות מגן או תנאי תגובה קשים ומניב המרה וסלקטיביות כמעט מלאות ל-1,2,3-טריאזולים דו-מותמרים 1,4 (אנטי-1,2,3-טריאזול) בסולם זמן (איור 3).
תוצאות איזומטריות של ציקלואדיציות Huisgen קונבנציונליות ומזורזות נחושת. ציקלואדיציות Huisgen מזורזות Cu(I) מניבות רק 1,2,3-טריאזולים דו-מותמרים ב-1,4, בעוד שציקלואדיציות Huisgen המושרות תרמית מניבות בדרך כלל תערובת 1:1 של 1,4- ו-1,5-טריאזולים של סטריאואיזומרים של אזולים.
רוב הפרוטוקולים כוללים חיזור של מקורות Cu(II) יציבים, כגון חיזור של CuSO4 או שילוב של מינים Cu(II)/Cu(0) עם מלחי נתרן. בהשוואה לתגובות אחרות המזורזות על ידי מתכות, לשימוש ב-Cu(I) יש יתרונות עיקריים של היותו זול וקל לטיפול.
מחקרי סימון קינטי ואיזוטופי שערכו וורל ואחרים 65 הראו שבמקרה של אלקינים טרמינליים, שני מקבילות של נחושת מעורבות בהפעלת הריאקטיביות של כל מולקולה כלפי אזיד. המנגנון המוצע מתנהל באמצעות טבעת מתכת נחושת בת שישה חברים הנוצרת על ידי קואורדינציה של אזיד לאצטיליד נחושת הקשור ל-σ עם נחושת הקשורה ל-π כליגנד תורם יציב. נגזרות נחושת טריאזוליל נוצרות על ידי הצטמקות הטבעת, ולאחר מכן פירוק פרוטונים כדי לספק תוצרי טריאזול ולסגור את המחזור הקטליטי.
בעוד שהיתרונות של התקני כימיה של זרימה מתועדים היטב, קיים רצון לשלב כלים אנליטיים במערכות אלו לצורך ניטור תהליכים באתר (in-line), 66,67. UAM הוכח כשיטה מתאימה לתכנון וייצור כורי זרימה תלת-ממדיים מורכבים ביותר העשויים מחומרים פעילים קטליטית ומוליכים תרמית עם אלמנטי חישה משובצים ישירות (איור 4).
כור זרימה אלומיניום-נחושת שיוצר על ידי ייצור תוספי אולטרסאונד (UAM) עם מבנה תעלה פנימי מורכב, צמדים תרמיים משובצים ותא תגובה קטליטי. כדי להמחיש מסלולי נוזל פנימיים, מוצג גם אב טיפוס שקוף שיוצר באמצעות סטריאוליתוגרפיה.
כדי להבטיח שהכורים ייוצרו לתגובות אורגניות עתידיות, יש לחמם את הממסים בבטחה מעל נקודת הרתיחה; הם עוברים בדיקות לחץ וטמפרטורה. בדיקת הלחץ הראתה שהמערכת שומרת על לחץ יציב וקבוע גם עם לחץ מערכת מוגבר (1.7 מגה פסקל). הבדיקה ההידרוסטטית בוצעה בטמפרטורת החדר תוך שימוש ב-H2O כנוזל.
חיבור הצמד התרמי המוטמע (איור 1) לאוגר נתוני הטמפרטורה הראה שהצמד התרמי היה קר ב-6 מעלות צלזיוס (± 1 מעלות צלזיוס) מהטמפרטורה המתוכנתת במערכת FlowSyn. בדרך כלל, עלייה של 10 מעלות צלזיוס בטמפרטורה גורמת להכפלה של קצב התגובה, כך שהפרש טמפרטורה של כמה מעלות בלבד יכול לשנות את קצב התגובה באופן משמעותי. הבדל זה נובע מאובדן הטמפרטורה בכל גוף הכור עקב הדיפוזיביות התרמית הגבוהה של החומרים המשמשים בתהליך הייצור. סחיפה תרמית זו עקבית ולכן ניתן להתחשב בה בהגדרת הציוד כדי להבטיח שמושגים ונמדדים טמפרטורות מדויקות במהלך התגובה. לכן, כלי ניטור מקוון זה מאפשר בקרה הדוקה של טמפרטורת התגובה ומאפשר אופטימיזציה מדויקת יותר של התהליך ופיתוח תנאים אופטימליים. ניתן להשתמש בחיישנים אלה גם לזיהוי אקסותרמיות של התגובה ולמניעת תגובות בורחות במערכות בקנה מידה גדול.
הכור המוצג בעבודה זו הוא הדוגמה הראשונה ליישום טכנולוגיית UAM לייצור כורים כימיים והוא מטפל במספר מגבלות עיקריות הקשורות כיום להדפסה AM/תלת-ממדית של התקנים אלה, כגון: (i) התגברות על הבעיות המדווחות הקשורות לעיבוד סגסוגות נחושת או אלומיניום (ii) שיפור ברזולוציית הערוץ הפנימי בהשוואה לטכניקות היתוך מצע אבקה (PBF) כגון התכת לייזר סלקטיבית (SLM)25,69 זרימת חומר ירודה ומרקם פני שטח מחוספס26 (iii) טמפרטורת עיבוד מופחתת, המאפשרת חיבור ישיר של חיישנים, דבר שאינו אפשרי בטכנולוגיית מצע אבקה, (v) התגברות על תכונות מכניות ירודות ורגישות של רכיבים מבוססי פולימר למגוון ממסים אורגניים נפוצים17,19.
פונקציונליות הכור הודגמה על ידי סדרה של תגובות ציקלואדיציה של אזיד אלקין מזורז נחושת בתנאי זרימה רציפים (איור 2). כור הנחושת המודפס באולטרסאונד המפורט באיור 4 שולב עם מערכת זרימה מסחרית ושימש לסינתזה של ספריית אזידים של 1,4-די-מותמרים שונים 1,2,3-טריאזולים באמצעות תגובה מבוקרת טמפרטורה של הלידים של אצטילן וקבוצות אלקיל בנוכחות נתרן כלורי (איור 3). השימוש בגישת זרימה רציפה מקטין את חששות הבטיחות שעלולים להתעורר בתהליכי אצווה, שכן תגובה זו מייצרת תוצרי ביניים אזידיים ריאקטיביים ומסוכנים ביותר [317], [318]. בתחילה, התגובה עברה אופטימיזציה עבור ציקלואדיציה של פנילאצטילן ויודואתן (תרשים 1 - ציקלואדיציה של פנילאצטילן ויודואתן) ​​(ראה איור 5).
(למעלה משמאל) תרשים סכמטי של ההתקנה ששימשה לשילוב כור ה-3DP במערכת הזרימה (למעלה מימין) שהתקבלה בסכימה האופטימלית (למטה) של סכימת הציקלואדיציה 57 של Huisgen בין פנילאצטילן ליודואתן לצורך אופטימיזציה ומציג את קצב המרת התגובה של הפרמטרים האופטימליים.
על ידי שליטה בזמן השהייה של הריאגנטים בחלק הקטליטי של הכור וניטור צמוד של טמפרטורת התגובה באמצעות גלאי תרמי משולב ישירות, ניתן לייעל את תנאי התגובה במהירות ובדייקנות עם צריכת זמן וחומר מינימלית. נקבע במהירות כי ההמרות הגבוהות ביותר הושגו כאשר נעשה שימוש בזמן שהייה של 15 דקות וטמפרטורת תגובה של 150 מעלות צלזיוס. מגרסת המקדמים של תוכנת MODDE, ניתן לראות כי גם זמן השהייה וגם טמפרטורת התגובה נחשבים למונחי מודל חשובים. הפעלת הממטב המובנה באמצעות מונחים נבחרים אלה יוצרת קבוצה של תנאי תגובה שנועדו למקסם את שטחי שיא המוצר תוך צמצום שטחי שיא חומר המוצא. אופטימיזציה זו הניבה המרה של 53% של מוצר הטריאזול, אשר תאמה מקרוב את ניבוי המודל של 54%.
בהתבסס על הספרות המראה שתחמוצת נחושת (I) (Cu2O) יכולה לשמש כמין קטליטי יעיל על משטחי נחושת בעלי ערכי אפס בתגובות אלו, נחקרה היכולת לחמצן מראש את פני הכור לפני ביצוע התגובה בזרימה70,71. לאחר מכן בוצעה שוב התגובה בין פנילאצטילן ליודואתן בתנאים אופטימליים והתשואות הושוו. נצפה כי הכנה זו הביאה לעלייה משמעותית בהמרה של חומר המוצא, שחושבה כ->99%. עם זאת, ניטור באמצעות HPLC הראה כי המרה זו הפחיתה משמעותית את זמן התגובה הממושך יתר על המידה עד כ-90 דקות, לאחר מכן הפעילות נראתה מתיישבת ומגיעה ל"מצב יציב". תצפית זו מצביעה על כך שמקור הפעילות הקטליטית מתקבל מתחמוצת הנחושת שעל פני השטח ולא ממצע הנחושת בעל הערכי אפס. מתכת נחושת מתחמצנת בקלות בטמפרטורת החדר ליצירת CuO ו-Cu2O שאינם שכבות מגנות את עצמן. זה מבטל את הצורך להוסיף מקור נחושת (II) עזר להרכבה משותפת71.