Tak for dit besøg på Nature.com. Den browserversion, du bruger, har begrænset understøttelse af CSS. For at få den bedste oplevelse anbefaler vi, at du bruger en opdateret browser (eller slår kompatibilitetstilstand fra i Internet Explorer). I mellemtiden vil vi for at sikre fortsat understøttelse vise webstedet uden stilarter og JavaScript.
Additiv fremstilling ændrer den måde, forskere og industrifolk designer og fremstiller kemiske apparater på for at imødekomme deres specifikke behov. I dette arbejde rapporterer vi det første eksempel på en flowreaktor dannet ved hjælp af faststof-metalpladelamineringsteknikken Ultralydsadditiv Fremstilling (UAM) med direkte integrerede katalytiske dele og sensorelementer. UAM-teknologi overvinder ikke kun mange af de begrænsninger, der i øjeblikket er forbundet med additiv fremstilling af kemiske reaktorer, men øger også kapaciteten af ​​sådanne apparater betydeligt. En række biologisk vigtige 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazolforbindelser blev med succes syntetiseret og optimeret ved en Cu-medieret Huisgen 1,3-dipolær cycloadditionsreaktion ved hjælp af en UAM-kemiopsætning. Ved at udnytte de unikke egenskaber ved UAM og kontinuerlig flowbehandling er apparatet i stand til at katalysere igangværende reaktioner, samtidig med at det giver feedback i realtid til reaktionsovervågning og -optimering.
På grund af sine betydelige fordele i forhold til sin bulk-modpart er flowkemi et vigtigt og voksende felt i både akademiske og industrielle sammenhænge på grund af dets evne til at øge selektiviteten og effektiviteten af ​​kemisk syntese. Dette strækker sig fra dannelse af simpel organisk molekyle1 til farmaceutiske forbindelser2,3 og naturprodukter4,5,6. Mere end 50 % af reaktionerne i den finkemiske og farmaceutiske industri kan drage fordel af brugen af ​​kontinuerlig flowbehandling7.
I de senere år har der været en voksende tendens til, at grupper ønsker at erstatte traditionelt glasudstyr eller flowkemiudstyr med brugerdefinerede "reaktionsbeholdere" til additiv fremstilling (AM) kemi8. Det iterative design, den hurtige produktion og de 3D-funktioner, disse teknikker har, er gavnlige for dem, der ønsker at tilpasse deres enheder til et specifikt sæt af reaktioner, enheder eller betingelser. Indtil videre har dette arbejde næsten udelukkende fokuseret på brugen af ​​polymerbaserede 3D-printteknikker såsom stereolitografi (SL)9,10,11, fused deposition modeling (FDM)8,12,13,14 og inkjetprintning7, 15, 16. Manglen på robusthed og evne hos sådanne enheder til at udføre en bred vifte af kemiske reaktioner/analyser17, 18, 19, 20 er en væsentlig begrænsende faktor for en bredere implementering af AM på dette felt17, 18, 19, 20.
På grund af den stigende brug af flowkemi og de gunstige egenskaber forbundet med AM er der behov for at udforske mere avancerede teknikker, der gør det muligt for brugerne at fremstille flowreaktionsbeholdere med forbedrede kemiske og analytiske egenskaber. Disse teknikker bør gøre det muligt for brugerne at vælge mellem en række meget robuste eller funktionelle materialer, der er i stand til at håndtere en bred vifte af reaktionsbetingelser, samtidig med at de muliggør forskellige former for analytisk output fra enheden for at muliggøre reaktionsovervågning og -kontrol.
En additiv fremstillingsproces, der har potentiale til at udvikle brugerdefinerede kemiske reaktorer, er Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Denne faststof-lamineringsteknik anvender ultralydsoscillationer på tynde metalfolier for at sammenføje dem lag for lag med minimal bulkopvarmning og en høj grad af plastisk strømning 21, 22, 23. I modsætning til de fleste andre AM-teknologier kan UAM integreres direkte med subtraktiv fremstilling, kendt som en hybrid fremstillingsproces, hvor in-situ periodisk computer numerisk styring (CNC) fræsning eller laserbearbejdning definerer nettoformen af ​​et lag af bundet materiale 24, 25. Dette betyder, at brugeren ikke er begrænset af de problemer, der er forbundet med at fjerne resterende rå byggemateriale fra små væskekanaler, hvilket ofte er tilfældet med pulver- og flydende AM-systemer 26,27,28. Denne designfrihed strækker sig også til de tilgængelige materialevalg – UAM kan binde termisk lignende og forskellige materialekombinationer i et enkelt procestrin. Valget af materialekombinationer ud over smelteprocessen betyder, at de mekaniske og kemiske krav til specifikke applikationer bedre kan opfyldes. Ud over faststofbinding er der et andet fænomen, der opstår... Under ultralydsbinding er den høje strømning af plastmaterialer ved relativt lave temperaturer29,30,31,32,33. Denne unikke egenskab ved UAM kan muliggøre indlejring af mekaniske/termiske elementer mellem metallag uden skader. UAM-indlejrede sensorer kan muliggøre levering af information i realtid fra enheden til brugeren gennem integreret analyse.
Forfatternes tidligere arbejde32 demonstrerede UAM-processens evne til at skabe metalliske 3D-mikrofluidiske strukturer med integrerede sensorfunktioner. Dette er en enhed, der udelukkende er beregnet til overvågning. Denne artikel præsenterer det første eksempel på en mikrofluidisk kemisk reaktor fremstillet af UAM; en aktiv enhed, der ikke kun overvåger, men også inducerer kemisk syntese gennem strukturelt integrerede katalysatormaterialer. Enheden kombinerer adskillige fordele forbundet med UAM-teknologi i fremstilling af 3D-kemiske enheder, såsom: evnen til at konvertere komplette 3D-designs direkte fra computerstøttede designmodeller (CAD) til produkter; multimaterialefremstilling for at kombinere høj termisk ledningsevne og katalytiske materialer; og indlejring af termiske sensorer direkte mellem reagensstrømme for præcis overvågning og kontrol af reaktionstemperatur. For at demonstrere reaktorens funktionalitet blev et bibliotek af farmaceutisk vigtige 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazolforbindelser syntetiseret ved kobberkatalyseret Huisgen 1,3-dipolær cycloaddition. Dette arbejde fremhæver, hvordan udnyttelsen af ​​materialevidenskab og computerstøttet design kan åbne nye muligheder for kemi gennem tværfaglig forskning.
Alle opløsningsmidler og reagenser blev købt fra Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI eller Fischer Scientific og blev anvendt uden forudgående oprensning. 1H- og 13C-NMR-spektre optaget ved henholdsvis 400 MHz og 100 MHz blev opnået ved hjælp af et JEOL ECS-400 400 MHz-spektrometer eller et Bruker Avance II 400 MHz-spektrometer og CDCl3 eller (CD3)2SO3 som opløsningsmiddel. Alle reaktioner blev udført ved hjælp af Uniqsis FlowSyn flowkemiplatformen.
UAM blev brugt til at fremstille alle enheder i denne undersøgelse. Teknologien blev opfundet i 1999, og dens tekniske detaljer, driftsparametre og udvikling siden dens opfindelse kan studeres gennem følgende publicerede materialer34,35,36,37. Enheden (Figur 1) blev implementeret ved hjælp af et ultrahøjtydende 9 kW SonicLayer 4000® UAM-system (Fabrisonic, OH, USA). De valgte materialer til fremstilling af flowenheden var Cu-110 og Al 6061. Cu-110 har et højt kobberindhold (minimum 99,9% kobber), hvilket gør det til en god kandidat til kobberkatalyserede reaktioner og bruges derfor som et "aktivt lag i en mikroreaktor". Al 6061O bruges som et "bulk"-materiale, også som et indlejringslag, der bruges til analyse; indlejring af legeringshjælpekomponenter og udglødet tilstand kombineret med Cu-110-laget. Al 6061O er et materiale, der har vist sig at være yderst kompatibelt med UAM-processer38, 39, 40, 41 og er blevet testet og fundet kemisk stabil med de reagenser, der anvendes i dette arbejde. Kombinationen af ​​Al 6061 O med Cu-110 betragtes også som en kompatibel materialekombination til UAM og er derfor et egnet materiale til denne undersøgelse. 38,42 Disse enheder er anført i tabel 1 nedenfor.
Reaktorfremstillingstrin (1) Al 6061-substrat (2) Fremstilling af bundkanal monteret på kobberfolie (3) Indlejring af termoelementer mellem lagene (4) Øverste kanal (5) Indløb og udløb (6) Monolitisk reaktor.
Designfilosofien bag væskebanen er at bruge en snoet bane til at øge den afstand, væsken bevæger sig i chippen, samtidig med at chippen holdes på en håndterbar størrelse. Denne forøgelse i afstand er ønskelig for at øge katalysator/reagens-interaktionstiden og give fremragende produktudbytter. Chipsene bruger 90° bøjninger i enderne af den lige bane for at inducere turbulent blanding i enheden44 og øge væskens kontakttid med overfladen (katalysatoren). For yderligere at øge den blanding, der kan opnås, har reaktordesignet to reagensindløb kombineret ved Y-forbindelsen, før de går ind i den serpentinformede blandingssektion. Det tredje indløb, som skærer strømmen halvvejs gennem dens opholdstid, er inkluderet i designet af fremtidige flertrinsreaktionssynteser.
Alle kanaler har en firkantet profil (ingen trækvinkler), resultatet af den periodiske CNC-fræsning, der bruges til at skabe kanalgeometrien. Kanaldimensionerne er valgt for at sikre en høj (for en mikroreaktor) volumenoutput, samtidig med at de er små nok til at lette overfladeinteraktioner (katalysatorer) for de fleste af de indeholdte væsker. Den passende størrelse er baseret på forfatternes tidligere erfaring med metal-fluidiske enheder til reaktionen. De indvendige dimensioner af den endelige kanal var 750 µm x 750 µm, og det samlede reaktorvolumen var 1 ml. En integreret konnektor (1/4″—28 UNF gevind) er inkluderet i designet for at muliggøre enkel grænseflade mellem enheden og kommercielt flowkemiudstyr. Kanalstørrelsen er begrænset af tykkelsen af ​​foliematerialet, dets mekaniske egenskaber og de bindingsparametre, der anvendes med ultralyd. Ved en specifik bredde for et givet materiale vil materialet "synke" ned i den oprettede kanal. Der er i øjeblikket ingen specifik model til denne beregning, så den maksimale kanalbredde for et givet materiale og design bestemmes eksperimentelt; i dette tilfælde vil en bredde på 750 μm ikke forårsage nedhængning.
Kanalens form (kvadratisk) bestemmes ved hjælp af en firkantskærer. Kanalernes form og størrelse kan ændres af CNC-maskiner ved hjælp af forskellige skæreværktøjer for at opnå forskellige strømningshastigheder og egenskaber. Et eksempel på at skabe en buet kanal ved hjælp af 125 μm-værktøjet kan findes i Monaghan45's arbejde. Når folielaget aflejres planart, vil overlejringen af ​​foliemateriale over kanalerne have en flad (kvadratisk) finish. I dette arbejde blev der anvendt en firkantet omrids for at opretholde kanalens symmetri.
Under en forprogrammeret pause i fremstillingen er termoelementtemperaturprober (Type K) indlejret direkte i enheden mellem den øvre og nedre kanalgruppe (Figur 1 – Trin 3). Disse termoelementer kan overvåge temperaturændringer fra -200 til 1350 °C.
Metalaflejringsprocessen udføres af et UAM-horn ved hjælp af en 25,4 mm bred og 150 mikron tyk metalfolie. Disse folielag er bundet til en række tilstødende strimler for at dække hele byggeområdet; størrelsen af ​​det aflejrede materiale er større end det endelige produkt, da den subtraktive proces producerer den endelige netform. CNC-bearbejdning bruges til at bearbejde udstyrets ydre og indre konturer, hvilket resulterer i en overfladefinish af udstyret og kanalerne, der svarer til det valgte værktøj og CNC-procesparametre (ca. 1,6 μm Ra i dette eksempel). Kontinuerlige, kontinuerlige ultralydsmaterialeaflejrings- og bearbejdningscyklusser anvendes gennem hele enhedens fremstillingsprocessen for at sikre, at dimensionsnøjagtigheden opretholdes, og at den færdige del opfylder CNC-finishfræsningsnøjagtighedsniveauerne. Kanalbredden, der anvendes til denne enhed, er lille nok til at sikre, at foliematerialet ikke "synker" ned i væskekanalen, så kanalen opretholder et firkantet tværsnit. Mulige huller i foliemateriale og UAM-procesparametre blev bestemt eksperimentelt af en produktionspartner (Fabrisonic LLC, USA).
Studier har vist, at der forekommer ringe elementær diffusion ved UAM-bindingsgrænsefladen 46, 47 uden yderligere termisk behandling, så for enhederne i dette arbejde forbliver Cu-110-laget adskilt fra Al 6061-laget og ændrer sig brat.
Installer en prækalibreret 250 psi (1724 kPa) modtryksregulator (BPR) på reaktorens udløb, og pump vand gennem reaktoren med en hastighed på 0,1 til 1 ml min-1. Reaktortrykket blev overvåget ved hjælp af FlowSyns indbyggede systemtryksensor for at verificere, at systemet kunne opretholde et konstant, stabilt tryk. Potentielle temperaturgradienter på tværs af flowreaktoren blev testet ved at identificere eventuelle forskelle mellem termoelementerne indlejret i reaktoren og dem, der er indlejret i FlowSyn-chipvarmepladen. Dette opnås ved at variere den programmerbare varmepladetemperatur mellem 100 og 150 °C i intervaller på 25 °C og notere eventuelle forskelle mellem de programmerede og registrerede temperaturer. Dette blev opnået ved hjælp af en tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, UK) og tilhørende PicoLog-software.
Cycloadditionsbetingelserne for phenylacetylen og iodethan blev optimeret (Skema 1 - Cycloaddition af phenylacetylen og iodethan). Denne optimering blev udført ved en fuld faktoriel design af eksperimenter (DOE) tilgang, hvor temperatur og opholdstid blev brugt som variable parametre, mens alkyn:azidforholdet blev fastsat til 1:2.
Separate opløsninger af natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodethan (0,25 M, DMF) og phenylacetylen (0,125 M, DMF) blev fremstillet. En 1,5 ml aliquot af hver opløsning blev blandet og pumpet gennem reaktoren ved den ønskede flowhastighed og temperatur. Modelresponset blev taget som forholdet mellem toparealet af triazolproduktet og phenylacetylen-udgangsmaterialet og bestemt ved højtydende væskekromatografi (HPLC). For at sikre ensartet analyse blev alle reaktioner udtaget lige efter, at reaktionsblandingen forlod reaktoren. De parameterområder, der blev valgt til optimering, er vist i tabel 2.
Alle prøver blev analyseret ved hjælp af et Chromaster HPLC-system (VWR, PA, USA) bestående af en kvaternær pumpe, en kolonneovn, en UV-detektor med variabel bølgelængde og en autosampler. Kolonnen var en Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 × 100 mm i størrelse, 5 µm partikelstørrelse, holdt ved 40 °C. Opløsningsmidlet var isokratisk 50:50 methanol:vand ved en flowhastighed på 1,5 mL.min-1. Injektionsvolumenet var 5 µL, og detektorbølgelængden var 254 nm. %-toparealet for DOE-prøven blev beregnet ud fra toparealerne af de resterende alkyn- og triazolprodukter. Injektion af udgangsmateriale muliggør identifikation af relevante toppe.
Kobling af reaktoranalysens output til MODDE DOE-softwaren (Umetrics, Malmö, Sverige) muliggjorde en grundig analyse af resultattendenser og bestemmelse af optimale reaktionsbetingelser for denne cycloaddition. Kørsel af den indbyggede optimizer og valg af alle vigtige modeltermer giver et sæt reaktionsbetingelser designet til at maksimere produktets topareal, samtidig med at toparealet for acetylen-udgangsmaterialet reduceres.
Oxidationen af ​​overfladekobber i det katalytiske reaktionskammer blev opnået ved hjælp af en opløsning af hydrogenperoxid (36%), der strømmede gennem reaktionskammeret (flowhastighed = 0,4 ml min-1, opholdstid = 2,5 min) før syntese af hvert triazolforbindelsesbibliotek.
Når et optimalt sæt af betingelser var identificeret, blev de anvendt på en række acetylen- og haloalkanderivater for at muliggøre kompilering af en lille bibliotekssyntese, hvorved det blev muligt at anvende disse betingelser på en bredere vifte af potentielle reagenser (figur 1).
Forbered separate opløsninger af natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaner (0,25 M, DMF) og alkyner (0,125 M, DMF). 3 ml alikvoter af hver opløsning blev blandet og pumpet gennem reaktoren ved 75 µL.min-1 og 150 °C. Det samlede volumen blev opsamlet i et hætteglas og fortyndet med 10 ml ethylacetat. Prøveopløsningen blev vasket med 3 × 10 ml vand. De vandige lag blev kombineret og ekstraheret med 10 ml ethylacetat; de organiske lag blev derefter kombineret, vasket med 3 x 10 ml saltvand, tørret over MgSO4 og filtreret, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Prøverne blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat før analyse ved en kombination af HPLC, 1H NMR, 13C NMR og højopløsningsmassespektrometri (HR-MS).
Alle spektre blev optaget ved hjælp af et Thermofischer præcisions-Orbitrap-opløsningsmassespektrometer med ESI som ioniseringskilde. Alle prøver blev fremstillet ved hjælp af acetonitril som opløsningsmiddel.
TLC-analyse blev udført på aluminiumsbelagte silicaplader. Pladerne blev visualiseret ved UV-lys (254 nm) eller vanillinfarvning og opvarmning.
Alle prøver blev analyseret ved hjælp af et VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Storbritannien) system udstyret med en autosampler, en binær pumpe til kolonneovn og en enkeltbølgelængdedetektor. Den anvendte kolonne var en ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotland).
Injektioner (5 µL) blev foretaget direkte fra den fortyndede rå reaktionsblanding (1:10 fortynding) og analyseret med vand:methanol (50:50 eller 70:30), bortset fra nogle prøver, der anvendte 70:30 opløsningsmiddelsystemet (angivet som et stjernetal) ved en flowhastighed på 1,5 ml/min. Kolonnen blev holdt ved 40 °C. Detektorbølgelængden er 254 nm.
Prøvens procentvise topareal blev beregnet ud fra toparealet af den resterende alkyn, kun triazolproduktet, og injektion af udgangsmaterialet tillod identifikation af de relevante toppe.
Alle prøver blev analyseret ved hjælp af en Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibreringsstandarder blev fremstillet ved hjælp af en 1000 ppm Cu-standardopløsning i 2% salpetersyre (SPEX Certi Prep). Alle standarder blev fremstillet i 5% DMF- og 2% HNO3-opløsning, og alle prøver blev fortyndet 20 gange i prøve-DMF-HNO3-opløsningen.
UAM anvender ultralydsmetalsvejsning som en bindingsteknik til det metalfoliemateriale, der bruges til at bygge den endelige samling. Ultralydsmetalsvejsning anvender et vibrerende metalværktøj (kaldet et horn eller ultralydshorn) til at påføre tryk på folielaget/det tidligere konsoliderede lag, der skal bindes, mens materialet vibreres. Ved kontinuerlig drift er sonotroden cylindrisk og ruller hen over materialets overflade og binder hele området. Når der påføres tryk og vibrationer, kan oxiderne på materialets overflade revne. Fortsat tryk og vibrationer kan forårsage, at materialets ruheder kollapser 36. Intim kontakt med lokalt induceret varme og tryk fører derefter til faststofbinding ved materialegrænseflader; det kan også hjælpe vedhæftning gennem ændringer i overfladeenergi 48. Bindingsmekanismens natur overvinder mange af de problemer, der er forbundet med den variable smeltetemperatur og høje temperatureftervirkninger, der er nævnt i andre additive fremstillingsteknikker. Dette muliggør direkte binding (dvs. uden overflademodifikation, fyldstoffer eller klæbemidler) af flere lag af forskellige materialer i en enkelt konsolideret struktur.
En anden gunstig faktor for UAM er den høje grad af plastisk flydning, der observeres i metalliske materialer, selv ved lave temperaturer, dvs. et godt stykke under smeltepunktet for metalliske materialer. Kombinationen af ​​ultralydsoscillation og tryk inducerer høje niveauer af lokal korngrænsemigration og omkrystallisation uden den store temperaturstigning, der traditionelt er forbundet med bulkmaterialer. Under konstruktionen af ​​den endelige samling kan dette fænomen udnyttes til at indlejre aktive og passive komponenter mellem lag af metalfolie, lag for lag. Elementer som optiske fibre 49, forstærkninger 46, elektronik 50 og termoelementer (dette arbejde) er alle blevet indlejret med succes i UAM-strukturer for at skabe aktive og passive kompositsamlinger.
I dette arbejde er både de forskellige materialebindings- og interkaleringsmuligheder for UAM blevet brugt til at skabe den ultimative mikroreaktor til katalytisk temperaturovervågning.
Sammenlignet med palladium (Pd) og andre almindeligt anvendte metalkatalysatorer har Cu-katalyse adskillige fordele: (i) Økonomisk set er Cu billigere end mange andre metaller, der anvendes i katalyse, og er derfor en attraktiv mulighed for den kemiske forarbejdningsindustri (ii) Udvalget af Cu-katalyserede krydskoblingsreaktioner stiger og synes at være noget komplementært til Pd-baserede metoder51,52,53 (iii) Cu-katalyserede reaktioner fungerer godt i fravær af andre ligander. Disse ligander er ofte strukturelt simple og billige, hvis det ønskes, hvorimod dem, der anvendes i Pd-kemi, ofte er komplekse, dyre og luftfølsomme. (iv) Cu, især kendt for sin evne til at binde alkyner i syntese. For eksempel bimetallisk-katalyseret Sonogashira-kobling og cycloaddition med azider (klikkemi). (v) Cu er også i stand til at fremme aryleringen af ​​adskillige nukleofiler i Ullmann-type reaktioner.
Eksempler på heterogenisering af alle disse reaktioner er for nylig blevet demonstreret i nærvær af Cu(0). Dette skyldes i høj grad den farmaceutiske industri og det voksende fokus på genvinding og genbrug af metalkatalysatorer55,56.
Den 1,3-dipolære cycloadditionsreaktion mellem acetylen og azid til 1,2,3-triazol, der blev udviklet af Huisgen i 1960'erne57, betragtes som en synergistisk demonstrationsreaktion. De resulterende 1,2,3-triazolgrupper er af særlig interesse som farmakoforer inden for lægemiddeludvikling på grund af deres biologiske anvendelser og anvendelse i forskellige terapeutiske midler58.
Denne reaktion kom igen i fokus, da Sharpless og andre introducerede konceptet "klikkemi"59. Udtrykket "klikkemi" bruges til at beskrive et robust, pålideligt og selektivt sæt af reaktioner til hurtig syntese af nye forbindelser og kombinatoriske biblioteker via heteroatombinding (CXC)60. Den syntetiske appel ved disse reaktioner stammer fra deres tilhørende høje udbytter, reaktionsbetingelserne er enkle, ilt- og vandresistensen, og produktseparationen er enkel61.
Den klassiske Huisgen 1,3-dipol cycloaddition tilhører ikke kategorien "klikkemi". Medal og Sharpless demonstrerede dog, at denne azid-alkyn-koblingshændelse undergår 107 til 108 i nærvær af Cu(I) sammenlignet med den ukatalyserede 1,3-dipolære cycloaddition 62,63 signifikant hastighedsacceleration. Denne forbedrede reaktionsmekanisme kræver ikke beskyttelsesgrupper eller barske reaktionsbetingelser og giver næsten fuldstændig omdannelse og selektivitet til 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazoler (anti-1,2,3-triazol) på en tidsskala (Figur 3).
Isometriske resultater af konventionelle og kobberkatalyserede Huisgen-cycloadditioner. Cu(I)-katalyserede Huisgen-cycloadditioner giver kun 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazoler, hvorimod termisk inducerede Huisgen-cycloadditioner typisk giver 1,4- og 1,5-triazoler i en 1:1-blanding af stereoisomerer af azoler.
De fleste protokoller involverer reduktion af stabile Cu(II)-kilder, såsom reduktion af CuSO4 eller Cu(II)/Cu(0)-arter i kombination med natriumsalte. Sammenlignet med andre metalkatalyserede reaktioner har brugen af ​​Cu(I) de store fordele, at den er billig og nem at håndtere.
Kinetiske og isotopiske mærkningsstudier foretaget af Worrell et al. 65 viste, at i tilfælde af terminale alkyner er to ækvivalenter kobber involveret i aktivering af reaktiviteten af ​​hvert molekyle over for azid. Den foreslåede mekanisme forløber gennem en seksleddet kobbermetalring dannet ved koordinering af azid til σ-bundet kobberacetylid med π-bundet kobber som en stabil donorligand. Triazolyl-kobberderivater dannes ved ringkrympning, efterfulgt af protonnedbrydning for at give triazolprodukter og lukke den katalytiske cyklus.
Selvom fordelene ved flowkemiske enheder er veldokumenterede, har der været et ønske om at integrere analytiske værktøjer i disse systemer til in-line, in situ, procesovervågning66,67. UAM viste sig at være en passende metode til design og produktion af meget komplekse 3D-flowreaktorer lavet af katalytisk aktive, termisk ledende materialer med direkte indlejrede sensorelementer (figur 4).
Aluminium-kobber-flowreaktor fremstillet ved ultralydsadditiv fremstilling (UAM) med kompleks intern kanalstruktur, indlejrede termoelementer og katalytisk reaktionskammer. For at visualisere interne væskebaner vises også en transparent prototype fremstillet ved hjælp af stereolitografi.
For at sikre at reaktorerne er fremstillet til fremtidige organiske reaktioner, skal opløsningsmidler opvarmes sikkert over kogepunktet; de tryk- og temperaturtestes. Tryktesten viste, at systemet opretholder et stabilt og konstant tryk selv med et øget systemtryk (1,7 MPa). Den hydrostatiske test blev udført ved stuetemperatur med H2O som væske.
Tilslutning af det indlejrede (figur 1) termoelement til temperaturdataloggeren viste, at termoelementet var 6 °C (± 1 °C) koldere end den programmerede temperatur på FlowSyn-systemet. Typisk resulterer en temperaturstigning på 10 °C i en fordobling af reaktionshastigheden, så en temperaturforskel på blot et par grader kan ændre reaktionshastigheden betydeligt. Denne forskel skyldes temperaturtabet i hele reaktorkroppen på grund af den høje termiske diffusivitet af de materialer, der anvendes i fremstillingsprocessen. Denne termiske drift er konsistent og kan derfor tages i betragtning i udstyrets opsætning for at sikre, at nøjagtige temperaturer nås og måles under reaktionen. Derfor letter dette online overvågningsværktøj en tæt kontrol af reaktionstemperaturen og muliggør mere præcis procesoptimering og udvikling af optimale forhold. Disse sensorer kan også bruges til at identificere reaktionseksotermer og forhindre løbske reaktioner i store systemer.
Reaktoren, der præsenteres i dette arbejde, er det første eksempel på anvendelsen af ​​UAM-teknologi til fremstilling af kemiske reaktorer og adresserer adskillige væsentlige begrænsninger, der i øjeblikket er forbundet med AM/3D-printning af disse enheder, såsom: (i) overvindelse af de rapporterede problemer relateret til kobber- eller aluminiumlegeringsbehandling (ii) forbedret intern kanalopløsning sammenlignet med pulverlejefusionsteknikker (PBF) såsom selektiv lasersmeltning (SLM)25,69 Dårlig materialestrøm og ru overfladetekstur26 (iii) Reduceret behandlingstemperatur, hvilket letter direkte binding af sensorer, hvilket ikke er muligt i pulverlejeteknologi, (v) overvindelse af dårlige mekaniske egenskaber og følsomhed hos polymerbaserede komponenter over for en række almindelige organiske opløsningsmidler17,19.
Reaktorens funktionalitet blev demonstreret ved en række kobberkatalyserede alkynazid-cycloadditionsreaktioner under kontinuerlige strømningsforhold (fig. 2). Den ultralydsprintede kobberreaktor, der er beskrevet i figur 4, blev integreret med et kommercielt strømningssystem og brugt til at syntetisere biblioteksazider af forskellige 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazoler via den temperaturkontrollerede reaktion af acetylen- og alkylgruppehalogenider i nærvær af natriumchlorid (figur 3). Brugen af ​​en kontinuerlig strømningstilgang mindsker de sikkerhedsproblemer, der kan opstå i batchprocesser, da denne reaktion producerer meget reaktive og farlige azidmellemprodukter [317], [318]. I starten blev reaktionen optimeret til cycloaddition af phenylacetylen og iodethan (Skema 1 - Cycloaddition af phenylacetylen og iodethan) (se figur 5).
(Øverst til venstre) Skematisk illustration af den opsætning, der blev brugt til at inkorporere 3DP-reaktoren i flowsystemet (øverst til højre), som blev opnået i det optimerede (nederst) skema af Huisgen cycloaddition 57-skemaet mellem phenylacetylen og iodethan til optimering, og som viser de optimerede parametre for reaktionsomdannelseshastigheden.
Ved at kontrollere reagensernes opholdstid i den katalytiske del af reaktoren og nøje overvåge reaktionstemperaturen med en direkte integreret termoelementprobe, kan reaktionsbetingelserne optimeres hurtigt og præcist med minimalt tids- og materialeforbrug. Det blev hurtigt fastslået, at de højeste konverteringer blev opnået, når en opholdstid på 15 minutter og en reaktionstemperatur på 150 °C blev anvendt. Fra koefficientplottet i MODDE-softwaren kan det ses, at både opholdstid og reaktionstemperatur betragtes som vigtige modeltermer. Kørsel af den indbyggede optimizer ved hjælp af disse udvalgte termer genererer et sæt reaktionsbetingelser designet til at maksimere produktets toparealer, samtidig med at udgangsmaterialets toparealer reduceres. Denne optimering gav en 53% konvertering af triazolproduktet, hvilket tæt matchede modellens forudsigelse på 54%.
Baseret på litteraturen, der viser, at kobber(I)oxid (Cu2O) kan fungere som en effektiv katalytisk art på nulvalente kobberoverflader i disse reaktioner, blev evnen til at præoxidere reaktoroverfladen før udførelse af reaktionen i flow undersøgt70,71. Reaktionen mellem phenylacetylen og iodethan blev derefter udført igen under optimale forhold, og udbytterne blev sammenlignet. Det blev observeret, at denne fremstilling resulterede i en signifikant stigning i omdannelsen af ​​udgangsmaterialet, som blev beregnet til at være >99%. Overvågning ved HPLC viste imidlertid, at denne omdannelse signifikant reducerede den overdrevent forlængede reaktionstid indtil ca. 90 minutter, hvorefter aktiviteten syntes at flade ud og nå en "steady state". Denne observation antyder, at kilden til katalytisk aktivitet opnås fra overfladens kobberoxid snarere end det nulvalente kobbersubstrat. Cu-metal oxideres let ved stuetemperatur for at danne CuO og Cu2O, der ikke er selvbeskyttende lag. Dette eliminerer behovet for at tilføje en ekstra kobber(II)-kilde til samkomposition71.