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Additive Fertigung verändert die Art und Weise, wie Forscher und Industrielle chemische Geräte entwickeln und herstellen, um deren spezifische Anforderungen zu erfüllen. In dieser Arbeit berichten wir über das erste Beispiel eines Durchflussreaktors, der mithilfe der Festkörper-Metallblech-Laminierungstechnik Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) mit direkt integrierten katalytischen Teilen und Sensorelementen hergestellt wurde. Die UAM-Technologie überwindet nicht nur viele der derzeit mit der additiven Fertigung chemischer Reaktoren verbundenen Einschränkungen, sondern erweitert auch die Leistungsfähigkeit solcher Geräte erheblich. Eine Reihe biologisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazolverbindungen wurde erfolgreich synthetisiert und mithilfe einer Cu-vermittelten Huisgen-1,3-dipolaren Cycloaddition unter Verwendung eines UAM-Chemieaufbaus optimiert. Durch Ausnutzung der einzigartigen Eigenschaften von UAM und kontinuierlicher Durchflussverarbeitung kann das Gerät laufende Reaktionen katalysieren und gleichzeitig Echtzeit-Feedback für die Reaktionsüberwachung und -optimierung liefern.
Aufgrund ihrer erheblichen Vorteile gegenüber der Massenchemie ist die Durchflusschemie ein wichtiges und wachsendes Forschungsfeld sowohl im akademischen als auch im industriellen Umfeld, da sie die Selektivität und Effizienz chemischer Synthesen steigern kann. Dies reicht von der einfachen Bildung organischer Moleküle1 bis hin zu pharmazeutischen Verbindungen2,3 und Naturprodukten4,5,6. Mehr als 50 % der Reaktionen in der Feinchemie- und Pharmaindustrie profitieren vom Einsatz kontinuierlicher Durchflussverfahren7.
In den letzten Jahren gibt es einen wachsenden Trend, dass Gruppen herkömmliche Glaswaren oder Geräte für die Durchflusschemie durch anpassbare chemische „Reaktionsgefäße“ für die additive Fertigung (AM) ersetzen möchten.8 Das iterative Design, die schnelle Produktion und die 3D-Fähigkeiten dieser Techniken sind für diejenigen von Vorteil, die ihre Geräte an bestimmte Reaktionen, Geräte oder Bedingungen anpassen möchten.Bisher konzentrierte sich diese Arbeit fast ausschließlich auf die Verwendung von 3D-Drucktechniken auf Polymerbasis wie Stereolithografie (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 und Tintenstrahldruck 7, 15, 16. Die mangelnde Robustheit und Fähigkeit solcher Geräte, ein breites Spektrum chemischer Reaktionen/Analysen durchzuführen17, 18, 19, 20 ist ein wesentlicher limitierender Faktor für eine breitere Implementierung von AM in diesem Bereich17, 18, 19, 20.
Aufgrund der zunehmenden Verwendung der Durchflusschemie und der günstigen Eigenschaften, die mit AM verbunden sind, besteht ein Bedarf an der Erforschung fortschrittlicherer Techniken, die es Benutzern ermöglichen, Durchflussreaktionsgefäße mit verbesserten chemischen und analytischen Fähigkeiten herzustellen. Diese Techniken sollten es Benutzern ermöglichen, aus einer Reihe äußerst robuster oder funktionaler Materialien auszuwählen, die in der Lage sind, eine breite Palette von Reaktionsbedingungen zu bewältigen, und gleichzeitig verschiedene Formen analytischer Ausgaben des Geräts zu ermöglichen, um eine Überwachung und Kontrolle der Reaktion zu ermöglichen.
Ein additives Fertigungsverfahren, das das Potenzial hat, kundenspezifische chemische Reaktoren zu entwickeln, ist die Ultraschall-Additive Fertigung (UAM). Bei dieser Festkörper-Schichttechnik werden dünne Metallfolien mit Ultraschallschwingungen beaufschlagt, um sie Schicht für Schicht bei minimaler Erwärmung und hohem plastischen Fließverhalten miteinander zu verbinden. 21, 22, 23 Im Gegensatz zu den meisten anderen AM-Technologien kann UAM direkt in die subtraktive Fertigung integriert werden, ein sogenanntes Hybrid-Fertigungsverfahren, bei dem durch periodisches CNC-Fräsen oder Laserbearbeiten vor Ort die Endform einer Schicht aus verbundenem Material definiert wird. 24, 25 Das bedeutet, dass der Anwender nicht durch die Probleme eingeschränkt ist, die mit der Entfernung von Restrohmaterial aus kleinen Flüssigkeitskanälen verbunden sind, was bei Pulver- und Flüssig-AM-Systemen häufig der Fall ist. 26, 27, 28 Diese Designfreiheit erstreckt sich auch auf die verfügbaren Materialien – UAM kann thermisch ähnliche und unterschiedliche Materialkombinationen in einem einzigen Prozessschritt verbinden. Die Auswahl von Materialkombinationen über den Schmelzprozess hinaus bedeutet, dass die mechanischen und chemischen Anforderungen spezifischer Anwendungen besser erfüllt werden können. Neben der Festkörperbindung tritt beim Ultraschallbinden ein weiteres Phänomen auf: der hohe Fluss von Kunststoffmaterialien bei relativ niedrigen Temperaturen29,30,31,32,33. Diese einzigartige Funktion von UAM kann das Einbetten mechanischer/thermischer Elemente zwischen Metallschichten ohne Beschädigung erleichtern. In UAM eingebettete Sensoren können durch integrierte Analysen die Übermittlung von Echtzeitinformationen vom Gerät an den Benutzer erleichtern.
Frühere Arbeiten der Autoren32 haben die Fähigkeit des UAM-Prozesses demonstriert, metallische 3D-Mikrofluidstrukturen mit integrierten Sensorfunktionen zu erstellen. Dies ist ein reines Überwachungsgerät. Dieses Dokument präsentiert das erste Beispiel eines mittels UAM hergestellten Mikrofluid-Chemiereaktors; ein aktives Gerät, das chemische Synthesen durch strukturell integrierte Katalysatormaterialien nicht nur überwacht, sondern auch induziert. Das Gerät vereint mehrere Vorteile der UAM-Technologie bei der Herstellung chemischer 3D-Geräte, wie etwa: die Fähigkeit, vollständige 3D-Designs direkt von CAD-Modellen (Computer-Aided Design) in Produkte umzuwandeln; Herstellung mehrerer Materialien, um Materialien mit hoher Wärmeleitfähigkeit und katalytischen Materialien zu kombinieren; und Einbettung von Wärmesensoren direkt zwischen Reagenzströmen zur präzisen Überwachung und Kontrolle der Reaktionstemperatur. Um die Funktionalität des Reaktors zu demonstrieren, wurde eine Bibliothek pharmazeutisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazolverbindungen durch kupferkatalysierte Huisgen-1,3-dipolare Cycloaddition synthetisiert. Diese Arbeit hebt hervor, wie die Nutzung der Materialwissenschaft und des computergestützten Designs durch multidisziplinäre Forschung neue Chancen und Möglichkeiten für die Chemie eröffnen kann.
Alle Lösungsmittel und Reagenzien wurden von Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI oder Fischer Scientific erworben und ohne vorherige Reinigung verwendet. 1H- und 13C-NMR-Spektren, aufgezeichnet bei 400 MHz bzw. 100 MHz, wurden mit einem JEOL ECS-400 400 MHz-Spektrometer oder einem Bruker Avance II 400 MHz-Spektrometer und CDCl3 oder (CD3)2SO als Lösungsmittel erhalten. Alle Reaktionen wurden mit der Durchflusschemie-Plattform Uniqsis FlowSyn durchgeführt.
UAM wurde zur Herstellung aller Geräte in dieser Studie verwendet. Die Technologie wurde 1999 erfunden, und ihre technischen Details, Betriebsparameter und Entwicklungen seit ihrer Erfindung können anhand der folgenden veröffentlichten Materialien untersucht werden: 34, 35, 36, 37. Das Gerät (Abbildung 1) wurde mit einem ultrahochleistungsfähigen 9-kW-SonicLayer 4000®-UAM-System (Fabrisonic, Ohio, USA) implementiert. Die für die Herstellung des Durchflussgeräts gewählten Materialien waren Cu-110 und Al 6061. Cu-110 hat einen hohen Kupfergehalt (mindestens 99,9 % Kupfer) und eignet sich daher gut für kupferkatalysierte Reaktionen. Daher wird es als aktive Schicht in einem Mikroreaktor eingesetzt. Al 6061 O wird als „Bulk“-Material und als Einbettungsschicht für Analysen verwendet; Einbettung von Hilfslegierungen und geglühter Zustand kombiniert mit einer Cu-110-Schicht. Al 6061 O ist ein Material, das sich als hochkompatibel mit UAM erwiesen hat. Prozesse38, 39, 40, 41 und wurde mit den in dieser Arbeit verwendeten Reagenzien getestet und als chemisch stabil befunden. Die Kombination von Al6061O mit Cu-110 gilt ebenfalls als kompatible Materialkombination für UAM und ist daher ein geeignetes Material für diese Studie. 38,42 Diese Geräte sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.
Herstellungsphasen des Reaktors (1) Al 6061-Substrat (2) Herstellung des unteren Kanals auf Kupferfolie (3) Einbettung von Thermoelementen zwischen den Schichten (4) Oberer Kanal (5) Einlass und Auslass (6) Monolithischer Reaktor.
Die Designphilosophie des Flüssigkeitspfads besteht darin, einen gewundenen Pfad zu verwenden, um die Distanz zu vergrößern, die die Flüssigkeit innerhalb des Chips zurücklegt, während die Chipgröße gleichzeitig überschaubar bleibt. Diese Distanzvergrößerung ist wünschenswert, um die Wechselwirkungszeit zwischen Katalysator und Reagenz zu erhöhen und hervorragende Produktausbeuten zu erzielen. Die Chips verwenden 90°-Bögen an den Enden des geraden Pfads, um eine turbulente Mischung innerhalb des Geräts44 zu bewirken und die Kontaktzeit der Flüssigkeit mit der Oberfläche (Katalysator) zu erhöhen. Um die erreichbare Mischung weiter zu verbessern, weist das Reaktordesign zwei Reagenzeinlässe auf, die an der Y-Kreuzung zusammengeführt werden, bevor sie in den Serpentinenmischabschnitt gelangen. Der dritte Einlass, der den Strom auf halbem Weg durch seine Verweilzeit kreuzt, ist in das Design zukünftiger mehrstufiger Reaktionssynthesen einbezogen.
Alle Kanäle haben ein quadratisches Profil (keine Entformungsschrägen), das Ergebnis des periodischen CNC-Fräsens, mit dem die Kanalgeometrie erstellt wurde. Die Kanalabmessungen sind so gewählt, dass ein (für einen Mikroreaktor) hohes Volumenausstoß gewährleistet ist und gleichzeitig klein genug ist, um Oberflächeninteraktionen (Katalysatoren) für die meisten enthaltenen Flüssigkeiten zu ermöglichen. Die geeignete Größe basiert auf den Erfahrungen der Autoren mit metallfluidischen Geräten für die Reaktion. Die Innenabmessungen des endgültigen Kanals betrugen 750 µm x 750 µm und das Gesamtvolumen des Reaktors betrug 1 ml. Ein integrierter Anschluss (1/4″—28 UNF-Gewinde) ist im Design enthalten, um eine einfache Verbindung des Geräts mit handelsüblichen Durchflusschemie-Geräten zu ermöglichen. Die Kanalgröße wird durch die Dicke des Folienmaterials, seine mechanischen Eigenschaften und die bei Ultraschall verwendeten Verbindungsparameter begrenzt. Ab einer bestimmten Breite „sackt“ ein bestimmtes Material in den erstellten Kanal ein. Da es derzeit kein spezifisches Modell für diese Berechnung gibt, wird die maximale Kanalbreite für ein bestimmtes Material und Design experimentell ermittelt; in diesem Fall führt eine Breite von 750 μm nicht zu einem Durchhängen.
Die Form (Quadrat) des Kanals wird mithilfe eines Quadratschneiders bestimmt. Form und Größe der Kanäle können durch CNC-Maschinen mit unterschiedlichen Schneidwerkzeugen verändert werden, um unterschiedliche Durchflussraten und Eigenschaften zu erzielen. Ein Beispiel für die Erstellung eines gekrümmten Kanals mit dem 125-μm-Werkzeug findet sich in der Arbeit von Monaghan45. Wenn die Folienschicht planar aufgebracht wird, weist die Folienmaterialauflage über den Kanälen eine flache (quadratische) Oberfläche auf. In dieser Arbeit wurde ein quadratischer Umriss verwendet, um die Symmetrie des Kanals aufrechtzuerhalten.
Während einer vorprogrammierten Produktionspause werden Thermoelement-Temperaturfühler (Typ K) direkt in das Gerät zwischen der oberen und unteren Kanalgruppe eingebettet (Abbildung 1 – Stufe 3). Diese Thermoelemente können Temperaturänderungen von −200 bis 1350 °C überwachen.
Der Metallabscheidungsprozess wird von einem UAM-Horn unter Verwendung einer 25,4 mm breiten und 150 Mikrometer dicken Metallfolie durchgeführt. Diese Folienschichten werden zu einer Reihe nebeneinander liegender Streifen verbunden, um den gesamten Baubereich abzudecken. Die Größe des abgeschiedenen Materials ist größer als das Endprodukt, da der subtraktive Prozess die endgültige Nettoform erzeugt. Mittels CNC-Bearbeitung werden die Außen- und Innenkonturen des Geräts bearbeitet, wodurch eine Oberflächengüte des Geräts und der Kanäle erreicht wird, die den ausgewählten Werkzeug- und CNC-Prozessparametern entspricht (in diesem Beispiel ca. 1,6 μm Ra). Während des gesamten Geräteherstellungsprozesses werden kontinuierliche Ultraschall-Materialabscheidungs- und Bearbeitungszyklen eingesetzt, um die Maßgenauigkeit zu gewährleisten und sicherzustellen, dass das fertige Teil die Genauigkeitsanforderungen des CNC-Feinfräsens erfüllt. Die für dieses Gerät verwendete Kanalbreite ist klein genug, um sicherzustellen, dass das Folienmaterial nicht in den Flüssigkeitskanal „durchhängt“, sodass der Kanal einen quadratischen Querschnitt behält. Mögliche Lücken im Folienmaterial und die UAM-Prozessparameter wurden von einem Fertigungspartner (Fabrisonic LLC, USA) experimentell ermittelt.
Studien haben gezeigt, dass an der UAM-Verbindungsschnittstelle 46, 47 ohne zusätzliche Wärmebehandlung nur eine geringe Elementdiffusion stattfindet. Daher bleibt bei den Geräten in dieser Arbeit die Cu-110-Schicht von der Al 6061-Schicht getrennt und ändert sich abrupt.
Installieren Sie einen vorkalibrierten Gegendruckregler (BPR) mit 250 psi (1724 kPa) am Auslass des Reaktors und pumpen Sie Wasser mit einer Geschwindigkeit von 0,1 bis 1 ml/min durch den Reaktor. Der Reaktordruck wurde mithilfe des in FlowSyn integrierten Systemdrucksensors überwacht, um sicherzustellen, dass das System einen konstanten, gleichmäßigen Druck aufrechterhalten kann. Potentielle Temperaturgradienten im Durchflussreaktor wurden getestet, indem etwaige Unterschiede zwischen den im Reaktor eingebetteten Thermoelementen und denen in der FlowSyn-Chip-Heizplatte ermittelt wurden. Dies wird erreicht, indem die programmierbare Heizplattentemperatur in 25-°C-Schritten zwischen 100 und 150 °C variiert und etwaige Unterschiede zwischen der programmierten und der aufgezeichneten Temperatur notiert werden. Dies wurde mithilfe eines tc-08-Datenloggers (PicoTech, Cambridge, UK) und der zugehörigen PicoLog-Software erreicht.
Die Cycloadditionsreaktionsbedingungen von Phenylacetylen und Iodethan wurden optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan). Diese Optimierung wurde mithilfe eines vollständig faktoriellen Versuchsplans (DOE) durchgeführt, wobei Temperatur und Verweilzeit als variable Parameter verwendet wurden, während das Alkin:Azid-Verhältnis auf 1:2 festgelegt wurde.
Es wurden separate Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), Iodethan (0,25 M, DMF) und Phenylacetylen (0,125 M, DMF) hergestellt. Ein 1,5-ml-Aliquot jeder Lösung wurde gemischt und mit der gewünschten Flussrate und Temperatur durch den Reaktor gepumpt. Die Modellreaktion wurde als Peakflächenverhältnis des Triazolprodukts zum Phenylacetylen-Ausgangsmaterial genommen und durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Um die Konsistenz der Analyse zu gewährleisten, wurden von allen Reaktionen Proben entnommen, unmittelbar nachdem das Reaktionsgemisch den Reaktor verlassen hatte. Die für die Optimierung ausgewählten Parameterbereiche sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Alle Proben wurden mit einem Chromaster HPLC-System (VWR, PA, USA) analysiert, das aus einer quaternären Pumpe, einem Säulenofen, einem UV-Detektor mit variabler Wellenlänge und einem Autosampler bestand. Die Säule war eine Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) mit den Abmessungen 4,6 × 100 mm und einer Partikelgröße von 5 µm, die auf 40 °C gehalten wurde. Das Lösungsmittel war isokratisches Methanol:Wasser im Verhältnis 50:50 bei einer Flussrate von 1,5 ml/min. Das Injektionsvolumen betrug 5 µl und die Detektorwellenlänge betrug 254 nm. Der prozentuale Peakbereich für die DOE-Probe wurde nur aus den Peakbereichen der restlichen Alkin- und Triazolprodukte berechnet. Die Injektion des Ausgangsmaterials ermöglicht die Identifizierung der relevanten Peaks.
Durch die Kopplung der Reaktoranalyseausgabe an die MODDE DOE-Software (Umetrics, Malmö, Schweden) konnten die Ergebnistrends gründlich analysiert und optimale Reaktionsbedingungen für diese Cycloaddition ermittelt werden. Durch Ausführen des integrierten Optimierers und Auswählen aller wichtigen Modellterme erhält man einen Satz von Reaktionsbedingungen, die darauf ausgelegt sind, die Peakfläche des Produkts zu maximieren und gleichzeitig die Peakfläche für das Acetylen-Ausgangsmaterial zu reduzieren.
Die Oxidation des Oberflächenkupfers in der katalytischen Reaktionskammer wurde durch die Verwendung einer Wasserstoffperoxidlösung (36 %) erreicht, die vor der Synthese jeder Triazolverbindungsbibliothek durch die Reaktionskammer floss (Flussrate = 0,4 ml/min, Verweilzeit = 2,5 min).
Nachdem ein optimaler Satz von Bedingungen ermittelt worden war, wurden diese auf eine Reihe von Acetylen- und Halogenalkanderivaten angewendet, um die Zusammenstellung einer kleinen Bibliothekssynthese zu ermöglichen und so die Möglichkeit zu schaffen, diese Bedingungen auf eine größere Palette potenzieller Reagenzien anzuwenden (Abbildung 1).2).
Bereiten Sie separate Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), Halogenalkanen (0,25 M, DMF) und Alkinen (0,125 M, DMF) vor. 3-ml-Aliquots jeder Lösung wurden gemischt und bei 75 µl.min-1 und 150 °C durch den Reaktor gepumpt. Das Gesamtvolumen wurde in einem Fläschchen gesammelt und mit 10 ml Ethylacetat verdünnt. Die Probenlösung wurde mit 3 × 10 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit 10 ml Ethylacetat extrahiert; die organischen Schichten wurden dann vereinigt, mit 3 x 10 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und gefiltert, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Proben wurden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt, bevor sie durch eine Kombination aus HPLC, 1H-NMR, 13C-NMR und hochauflösender Massenspektrometrie (HR-MS) analysiert wurden.
Alle Spektren wurden mit einem Thermofischer-Präzisions-Massenspektrometer mit Orbitrap-Auflösung und ESI als Ionisationsquelle aufgenommen. Alle Proben wurden mit Acetonitril als Lösungsmittel hergestellt.
Die DC-Analyse wurde auf Silicaplatten mit Aluminiumrückseite durchgeführt. Die Platten wurden durch UV-Licht (254 nm) oder Vanillinfärbung und Erhitzen sichtbar gemacht.
Alle Proben wurden mit einem VWR Chromaster-System (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) analysiert, das mit einem Autosampler, einer binären Säulenofenpumpe und einem Einzelwellenlängendetektor ausgestattet war. Die verwendete Säule war eine ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schottland).
Injektionen (5 µL) wurden direkt aus der verdünnten Rohreaktionsmischung (1:10-Verdünnung) vorgenommen und mit Wasser:Methanol (50:50 oder 70:30) analysiert, mit Ausnahme einiger Proben, bei denen das 70:30-Lösungsmittelsystem (als Sternzahl gekennzeichnet) bei einer Flussrate von 1,5 ml/min verwendet wurde. Die Säule wurde bei 40 °C gehalten. Die Detektorwellenlänge beträgt 254 nm.
Die prozentuale Peakfläche der Probe wurde aus der Peakfläche des restlichen Alkins berechnet, nur das Triazolprodukt und die Injektion des Ausgangsmaterials ermöglichten die Identifizierung der relevanten Peaks.
Alle Proben wurden mit einem Thermo iCAP 6000 ICP-OES analysiert. Alle Kalibrierungsstandards wurden mit einer 1000 ppm Cu-Standardlösung in 2 %iger Salpetersäure (SPEX Certi Prep) hergestellt. Alle Standards wurden in 5 % DMF und 2 % HNO3-Lösung hergestellt und alle Proben wurden 20-fach in der DMF-HNO3-Probenlösung verdünnt.
UAM nutzt Ultraschall-Metallschweißen als Verbindungstechnik für das Metallfolienmaterial, das zum Bau der Endbaugruppe verwendet wird. Beim Ultraschall-Metallschweißen wird ein vibrierendes Metallwerkzeug (Horn oder Ultraschallhorn genannt) verwendet, um Druck auf die zu verbindende Folienschicht/zuvor verfestigte Schicht auszuüben, während das Material vibriert. Für den Dauerbetrieb ist die Sonotrode zylindrisch und rollt über die Materialoberfläche, wobei die gesamte Fläche verbunden wird. Durch Druck und Vibration können die Oxide auf der Materialoberfläche reißen. Anhaltender Druck und Vibration können zum Einsturz von Unebenheiten im Material führen 36 . Intensiver Kontakt mit lokal induzierter Hitze und Druck führt dann zu Festkörperbindungen an den Materialgrenzflächen; er kann auch die Haftung durch Änderungen der Oberflächenenergie unterstützen 48 . Die Art des Verbindungsmechanismus überwindet viele der Probleme, die mit der variablen Schmelztemperatur und den Nachwirkungen hoher Temperaturen verbunden sind, die bei anderen additiven Fertigungstechniken erwähnt werden. Dies ermöglicht die direkte Verbindung (d. h. ohne Oberflächenmodifikation, Füllstoffe oder Klebstoffe) mehrerer Schichten unterschiedlicher Materialien zu einer einzigen verfestigten Struktur.
Ein zweiter günstiger Faktor für UAM ist der hohe Grad an plastischem Fließen, der bei metallischen Werkstoffen selbst bei niedrigen Temperaturen, d. h. weit unterhalb des Schmelzpunkts metallischer Werkstoffe, beobachtet wird. Die Kombination aus Ultraschallschwingungen und Druck induziert ein hohes Maß an lokaler Korngrenzenmigration und Rekristallisation ohne den großen Temperaturanstieg, der traditionell mit Massenmaterialien verbunden ist. Während der Herstellung der Endbaugruppe kann dieses Phänomen ausgenutzt werden, um aktive und passive Komponenten Schicht für Schicht zwischen Metallfolienschichten einzubetten. Elemente wie optische Fasern 49, Verstärkungen 46, Elektronik 50 und Thermoelemente (diese Arbeit) wurden alle erfolgreich in UAM-Strukturen eingebettet, um aktive und passive Verbundbaugruppen zu erstellen.
In dieser Arbeit wurden sowohl die verschiedenen Materialbindungs- als auch Interkalationsmöglichkeiten von UAM genutzt, um den ultimativen Mikroreaktor zur katalytischen Temperaturüberwachung zu schaffen.
Verglichen mit Palladium (Pd) und anderen häufig verwendeten Metallkatalysatoren hat die Cu-Katalyse mehrere Vorteile: (i) Wirtschaftlich gesehen ist Cu weniger teuer als viele andere in der Katalyse verwendete Metalle und stellt daher eine attraktive Option für die chemische Prozessindustrie dar. (ii) Das Spektrum der Cu-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen nimmt zu und scheint die Pd-basierten Methoden in gewisser Weise zu ergänzen51,52,53 (iii) Cu-katalysierte Reaktionen funktionieren gut in Abwesenheit anderer Liganden. Diese Liganden sind oft strukturell einfach und bei Bedarf kostengünstig, während die in der Pd-Chemie verwendeten Liganden oft komplex, teuer und luftempfindlich sind. (iv) Cu ist besonders für seine Fähigkeit bekannt, Alkine in der Synthese zu binden, z. B. bei der bimetallisch katalysierten Sonogashira-Kupplung und Cycloaddition mit Aziden (Klick-Chemie). (v) Cu kann auch die Arylierung mehrerer Nukleophile in Ullmann-Reaktionen fördern.
Beispiele für die Heterogenisierung all dieser Reaktionen wurden kürzlich in Gegenwart von Cu(0) demonstriert. Dies ist größtenteils auf die Pharmaindustrie und den zunehmenden Fokus auf die Rückgewinnung und Wiederverwendung von Metallkatalysatoren zurückzuführen55,56.
Die von Huisgen in den 1960er Jahren erstmals beschriebene 1,3-dipolare Cycloaddition zwischen Acetylen und Azid zu 1,2,3-Triazol gilt als synergistische Demonstrationsreaktion. Die resultierenden 1,2,3-Triazol-Einheiten sind aufgrund ihrer biologischen Anwendungen und Verwendung in verschiedenen Therapeutika als Pharmakophor in der Arzneimittelforschung von besonderem Interesse 58 .
Diese Reaktion rückte erneut in den Fokus, als Sharpless und andere das Konzept der „Klick-Chemie“59 einführten. Der Begriff „Klick-Chemie“ wird verwendet, um eine robuste, zuverlässige und selektive Reihe von Reaktionen für die schnelle Synthese neuer Verbindungen und kombinatorischer Bibliotheken über Heteroatomverknüpfungen (CXC)60 zu beschreiben. Der synthetische Reiz dieser Reaktionen rührt von den damit verbundenen hohen Ausbeuten, den einfachen Reaktionsbedingungen, der Sauerstoff- und Wasserbeständigkeit sowie der einfachen Produkttrennung61 her.
Die klassische Huisgen-1,3-Dipol-Cycloaddition gehört nicht zur Kategorie der „Klick-Chemie“. Medal und Sharpless haben jedoch gezeigt, dass diese Azid-Alkin-Kupplung in Gegenwart von Cu(I) eine deutliche Geschwindigkeitsbeschleunigung von 107 bis 108 gegenüber der unkatalysierten 1,3-Dipol-Cycloaddition von 62,63 aufweist. Dieser verbesserte Reaktionsmechanismus erfordert keine Schutzgruppen oder harschen Reaktionsbedingungen und führt innerhalb eines bestimmten Zeitrahmens zu nahezu vollständiger Umwandlung und Selektivität hinsichtlich 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazole (Anti-1,2,3-Triazol) (Abbildung 3).
Isometrische Ergebnisse konventioneller und kupferkatalysierter Huisgen-Cycloadditionen. Cu(I)-katalysierte Huisgen-Cycloadditionen ergeben nur 1,4-disubstituierte 1,2,3-Triazole, während thermisch induzierte Huisgen-Cycloadditionen typischerweise 1,4- und 1,5-Triazole ergeben, ein 1:1-Gemisch von Stereoisomeren der Azole.
Die meisten Protokolle beinhalten die Reduktion stabiler Cu(II)-Quellen, wie etwa die Reduktion von CuSO4 oder die Co-Kombination von Cu(II)/Cu(0)-Spezies mit Natriumsalzen. Im Vergleich zu anderen metallkatalysierten Reaktionen hat die Verwendung von Cu(I) den großen Vorteil, dass es kostengünstig und leicht zu handhaben ist.
Kinetische und Isotopenmarkierungsstudien von Worrell et al. 65 zeigten, dass im Fall von terminalen Alkinen zwei Äquivalente Kupfer an der Aktivierung der Reaktivität jedes Moleküls gegenüber Azid beteiligt sind. Der vorgeschlagene Mechanismus verläuft über einen sechsgliedrigen Kupfermetallring, der durch die Koordination von Azid an σ-gebundenes Kupferacetylid mit π-gebundenem Kupfer als stabilem Donorliganden gebildet wird. Triazolylkupferderivate werden durch Ringschrumpfung gebildet, gefolgt von einer Protonenzersetzung, die Triazolprodukte liefert und den Katalysezyklus schließt.
Während die Vorteile von Geräten der Durchflusschemie gut dokumentiert sind, besteht der Wunsch, analytische Werkzeuge in diese Systeme zu integrieren, um eine Inline- und In-situ-Prozessüberwachung zu ermöglichen66,67.UAM erwies sich als geeignete Methode für die Entwicklung und Herstellung hochkomplexer 3D-Durchflussreaktoren aus katalytisch aktiven, wärmeleitenden Materialien mit direkt eingebetteten Sensorelementen (Abbildung 4).
Aluminium-Kupfer-Durchflussreaktor, hergestellt durch Ultraschall-Additive-Fertigung (UAM), mit komplexer interner Kanalstruktur, eingebetteten Thermoelementen und katalytischer Reaktionskammer. Zur Visualisierung der internen Flüssigkeitswege wird auch ein transparenter, durch Stereolithografie hergestellter Prototyp gezeigt.
Um sicherzustellen, dass die Reaktoren für zukünftige organische Reaktionen geeignet sind, müssen Lösungsmittel sicher über den Siedepunkt erhitzt werden; sie werden einem Druck- und Temperaturtest unterzogen. Der Drucktest zeigte, dass das System auch bei erhöhtem Systemdruck (1,7 MPa) einen stabilen und konstanten Druck aufrechterhält. Der hydrostatische Test wurde bei Raumtemperatur mit H2O als Flüssigkeit durchgeführt.
Der Anschluss des eingebetteten Thermoelements (Abbildung 1) an den Temperaturdatenlogger zeigte, dass das Thermoelement 6 °C (± 1 °C) kühler war als die programmierte Temperatur auf dem FlowSyn-System. Normalerweise führt ein Temperaturanstieg von 10 °C zu einer Verdoppelung der Reaktionsrate, sodass ein Temperaturunterschied von nur wenigen Graden die Reaktionsrate erheblich verändern kann. Dieser Unterschied ist auf den Temperaturverlust im gesamten Reaktorkörper zurückzuführen, der durch die hohe Temperaturleitfähigkeit der im Herstellungsprozess verwendeten Materialien entsteht. Diese thermische Drift ist konstant und kann daher bei der Gerätekonfiguration berücksichtigt werden, um sicherzustellen, dass während der Reaktion genaue Temperaturen erreicht und gemessen werden. Daher erleichtert dieses Online-Überwachungstool eine genaue Kontrolle der Reaktionstemperatur und ermöglicht eine genauere Prozessoptimierung und Entwicklung optimaler Bedingungen. Diese Sensoren können auch verwendet werden, um exotherme Reaktionen zu erkennen und unkontrollierte Reaktionen in Großsystemen zu verhindern.
Der in dieser Arbeit vorgestellte Reaktor ist das erste Beispiel für die Anwendung der UAM-Technologie bei der Herstellung chemischer Reaktoren und behebt mehrere wesentliche Einschränkungen, die derzeit mit dem AM/3D-Druck dieser Geräte verbunden sind, wie z. B.: (i) Überwindung der gemeldeten Probleme im Zusammenhang mit der Verarbeitung von Kupfer- oder Aluminiumlegierungen (ii) verbesserte interne Kanalauflösung im Vergleich zu Pulverbettfusionstechniken (PBF) wie selektivem Laserschmelzen (SLM)25,69 Schlechter Materialfluss und raue Oberflächenstruktur26 (iii) Reduzierte Verarbeitungstemperatur, die das direkte Verbinden von Sensoren erleichtert, was bei der Pulverbetttechnologie nicht möglich ist, (v) Überwindung schlechter mechanischer Eigenschaften und der Empfindlichkeit polymerbasierter Komponenten gegenüber einer Vielzahl gängiger organischer Lösungsmittel17,19.
Die Funktionalität des Reaktors wurde durch eine Reihe von Kupfer-katalysierten Alkin-Azid-Cycloadditionen unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen demonstriert (Abb. 2). Der in Abbildung 4 detailliert dargestellte, ultraschallgedruckte Kupferreaktor wurde in ein kommerzielles Durchflusssystem integriert und zur Synthese von Bibliotheksaziden verschiedener 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazole durch die temperaturkontrollierte Reaktion von Acetylen und Alkylgruppenhalogeniden in Gegenwart von Natriumchlorid verwendet (Abbildung 3). Die Verwendung eines kontinuierlichen Durchflussansatzes mildert die Sicherheitsbedenken, die bei Batch-Prozessen auftreten können, da bei dieser Reaktion hochreaktive und gefährliche Azid-Zwischenprodukte entstehen [317], [318]. Zunächst wurde die Reaktion für die Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan) (siehe Abbildung 5).
(Oben links) Schema des Aufbaus, der zum Integrieren des 3DP-Reaktors in das Strömungssystem (oben rechts) verwendet wurde, das im optimierten (unten) Schema der Huisgen-Cycloaddition 57 zwischen Phenylacetylen und Iodethan zur Optimierung erhalten wurde und die optimierten Parameter der Reaktionsumwandlungsrate zeigt.
Durch die Kontrolle der Verweilzeit der Reagenzien im katalytischen Teil des Reaktors und die genaue Überwachung der Reaktionstemperatur mit einer direkt integrierten Thermoelementsonde können die Reaktionsbedingungen bei minimalem Zeit- und Materialaufwand schnell und genau optimiert werden. Es wurde schnell festgestellt, dass die höchsten Umsätze bei einer Verweilzeit von 15 Minuten und einer Reaktionstemperatur von 150 °C erzielt wurden. Aus dem Koeffizientendiagramm der MODDE-Software ist ersichtlich, dass sowohl die Verweilzeit als auch die Reaktionstemperatur als wichtige Modellterme gelten. Durch Ausführen des integrierten Optimierers mit diesen ausgewählten Termen wird eine Reihe von Reaktionsbedingungen generiert, die darauf ausgelegt sind, die Peakflächen des Produkts zu maximieren und gleichzeitig die Peakflächen des Ausgangsmaterials zu reduzieren. Diese Optimierung ergab eine Umwandlung des Triazolprodukts von 53 %, was eng mit der Modellvorhersage von 54 % übereinstimmte.
Basierend auf der Literatur, die zeigt, dass Kupfer(I)-oxid (Cu2O) in diesen Reaktionen als wirksame katalytische Spezies auf nullwertigen Kupferoberflächen wirken kann, wurde die Möglichkeit untersucht, die Reaktoroberfläche vor der Durchführung der Reaktion im Durchfluss vorzuoxidieren70,71. Die Reaktion zwischen Phenylacetylen und Iodethan wurde dann erneut unter optimalen Bedingungen durchgeführt und die Ausbeuten verglichen. Es wurde beobachtet, dass diese Vorbereitung zu einer signifikanten Erhöhung der Umwandlung des Ausgangsmaterials führte, die auf >99 % berechnet wurde. Die Überwachung mittels HPLC zeigte jedoch, dass diese Umwandlung die übermäßig verlängerte Reaktionszeit bis etwa 90 Minuten deutlich reduzierte, woraufhin sich die Aktivität zu stabilisieren schien und einen „stationären Zustand“ erreichte. Diese Beobachtung legt nahe, dass die Quelle der katalytischen Aktivität eher das oberflächliche Kupferoxid als das nullwertige Kupfersubstrat ist. Cu-Metall wird bei Raumtemperatur leicht oxidiert, wobei CuO und Cu2O entstehen, die keine selbstschützenden Schichten darstellen. Dadurch entfällt die Notwendigkeit, eine zusätzliche Kupfer(II)-Quelle für die Co-Zusammensetzung hinzuzufügen71.