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Die additive Fertigung revolutioniert die Entwicklung und Herstellung chemischer Geräte durch Forscher und Industrieunternehmen. In dieser Arbeit stellen wir den ersten Durchflussreaktor vor, der mittels Ultraschall-Additiver Fertigung (UAM) – einer Technik der Festkörper-Metallblechlaminierung – hergestellt wurde und über direkt integrierte Katalysatoren und Sensorelemente verfügt. Die UAM-Technologie überwindet nicht nur viele der derzeitigen Einschränkungen der additiven Fertigung chemischer Reaktoren, sondern erweitert auch deren Leistungsfähigkeit erheblich. Eine Reihe biologisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazol-Verbindungen wurde erfolgreich mittels einer Cu-katalysierten Huisgen-1,3-dipolaren Cycloaddition in einem UAM-Chemieaufbau synthetisiert und optimiert. Durch die Nutzung der einzigartigen Eigenschaften von UAM und der kontinuierlichen Durchflussverarbeitung kann das Gerät laufende Reaktionen katalysieren und gleichzeitig Echtzeit-Feedback zur Reaktionsüberwachung und -optimierung liefern.
Aufgrund ihrer signifikanten Vorteile gegenüber herkömmlichen Syntheseverfahren ist die Durchflusschemie ein wichtiges und wachsendes Forschungsgebiet in akademischen und industriellen Einrichtungen, da sie die Selektivität und Effizienz der chemischen Synthese steigern kann. Dies reicht von der einfachen Bildung organischer Moleküle¹ bis hin zu pharmazeutischen Wirkstoffen^2,3 und Naturstoffen^4,5,6. Mehr als 50 % der Reaktionen in der Feinchemie und der pharmazeutischen Industrie können von der Anwendung kontinuierlicher Durchflussverfahren profitieren⁷.
In den letzten Jahren hat sich ein zunehmender Trend abgezeichnet, traditionelle Glasgeräte oder Durchflusschemieanlagen durch individualisierbare, additiv gefertigte (AM) Reaktionsgefäße zu ersetzen.⁸ Die iterativen Designmöglichkeiten, die schnelle Produktion und die dreidimensionalen (3D) Fähigkeiten dieser Techniken sind vorteilhaft für Anwender, die ihre Geräte an spezifische Reaktionen, Geräte oder Bedingungen anpassen möchten. Bisher konzentrierte sich diese Forschung fast ausschließlich auf die Verwendung von polymerbasierten 3D-Druckverfahren wie Stereolithographie (SL),^9,10,11 Fused Deposition Modeling (FDM) und Tintenstrahldruck.^7,15,16 Die mangelnde Robustheit und die eingeschränkte Fähigkeit solcher Geräte, ein breites Spektrum an chemischen Reaktionen/Analysen durchzuführen,^17,18,19,20 stellen einen wesentlichen limitierenden Faktor für die breitere Anwendung der additiven Fertigung in diesem Bereich dar.^17,18,19,20
Aufgrund der zunehmenden Anwendung der Durchflusschemie und der vorteilhaften Eigenschaften additiver Fertigung besteht Bedarf an fortschrittlicheren Techniken zur Herstellung von Durchflussreaktionsgefäßen mit verbesserten chemischen und analytischen Eigenschaften. Diese Techniken sollten es Anwendern ermöglichen, aus einer Reihe hochrobuster oder funktionaler Materialien zu wählen, die ein breites Spektrum an Reaktionsbedingungen bewältigen können, und gleichzeitig verschiedene analytische Ausgabeformate des Geräts ermöglichen, um die Reaktionsüberwachung und -steuerung zu gewährleisten.
Ein additives Fertigungsverfahren mit Potenzial zur Entwicklung kundenspezifischer chemischer Reaktoren ist die Ultraschall-Additive Fertigung (UAM). Diese Festkörper-Laminierungstechnik nutzt Ultraschallschwingungen, um dünne Metallfolien Schicht für Schicht mit minimaler Erwärmung und hoher plastischer Fließfähigkeit zu verbinden^21,22,23. Im Gegensatz zu den meisten anderen AM-Technologien lässt sich UAM direkt mit subtraktiver Fertigung integrieren. Dieses sogenannte Hybrid-Fertigungsverfahren definiert die Nettoform einer Schicht aus verbundenem Material durch periodisches CNC-Fräsen oder Laserbearbeitung^24,25. Dadurch entfallen die Probleme, die bei Pulver- und Flüssig-AM-Systemen häufig mit der Entfernung von Rohmaterialresten aus kleinen Fluidkanälen verbunden sind^26,27,28. Diese Gestaltungsfreiheit erstreckt sich auch auf die Materialauswahl: UAM kann thermisch ähnliche und unähnliche Materialkombinationen in einem einzigen Prozessschritt verbinden. Die Auswahl an Materialkombinationen jenseits des Schmelzprozesses ermöglicht eine bessere Erfüllung der mechanischen und chemischen Anforderungen spezifischer Anwendungen. Neben der Festkörperverbindung ist ein weiteres Phänomen beim Ultraschallschweißen die hohe Fließfähigkeit von Kunststoffen bei relativ niedrigen Temperaturen^{29,30,31,32,33}. Diese besondere Eigenschaft der Ultraschall-Atomschweißung (UAM) ermöglicht das beschädigungsfreie Einbetten mechanischer/thermischer Elemente zwischen Metallschichten. In die UAM integrierte Sensoren ermöglichen die Übermittlung von Echtzeitinformationen vom Gerät an den Benutzer durch integrierte Analysen.
Die früheren Arbeiten der Autoren³² demonstrierten die Fähigkeit des UAM-Verfahrens, metallische 3D-Mikrofluidikstrukturen mit integrierten Sensorfunktionen herzustellen. Dies ist ein reines Überwachungsgerät. Diese Arbeit präsentiert das erste Beispiel eines mittels UAM gefertigten mikrofluidischen chemischen Reaktors; ein aktives Gerät, das nicht nur überwacht, sondern durch strukturell integrierte Katalysatormaterialien auch die chemische Synthese induziert. Das Gerät vereint mehrere Vorteile der UAM-Technologie in der 3D-Fertigung chemischer Geräte, wie z. B.: die Möglichkeit, vollständige 3D-Designs direkt von CAD-Modellen in Produkte umzusetzen; die Fertigung mehrerer Materialien zur Kombination von Materialien mit hoher Wärmeleitfähigkeit und Katalysatoren; und die Einbettung von thermischen Sensoren direkt zwischen den Reagenzströmen zur präzisen Überwachung und Steuerung der Reaktionstemperatur. Um die Funktionalität des Reaktors zu demonstrieren, wurde eine Bibliothek pharmazeutisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazol-Verbindungen mittels kupferkatalysierter Huisgen-1,3-dipolarer Cycloaddition synthetisiert. Diese Arbeit verdeutlicht, wie die Nutzung von Materialwissenschaften und computergestütztem Design durch multidisziplinäre Forschung neue Möglichkeiten für die Chemie eröffnen kann.
Alle Lösungsmittel und Reagenzien wurden von Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI oder Fischer Scientific bezogen und ohne vorherige Reinigung verwendet. Die ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden bei 400 MHz bzw. 100 MHz mit einem JEOL ECS-400 400-MHz-Spektrometer oder einem Bruker Avance II 400-MHz-Spektrometer und CDCl₃ oder (CD₃)₂SO₄ als Lösungsmittel aufgenommen. Alle Reaktionen wurden mit der Uniqsis FlowSyn-Durchflusschemie-Plattform durchgeführt.
Alle in dieser Studie verwendeten Bauelemente wurden mittels Ultraakustischer Materialbearbeitung (UAM) hergestellt. Die Technologie wurde 1999 entwickelt, und ihre technischen Details, Betriebsparameter und Weiterentwicklungen seitdem können anhand der folgenden Publikationen^34,35,36,37 nachgelesen werden. Das Bauelement (Abbildung 1) wurde mit einem 9-kW-UAM-System vom Typ SonicLayer 4000® (Fabrisonic, OH, USA) realisiert. Für die Herstellung des Durchflussbauelements wurden Cu-110 und Al 6061 als Materialien gewählt. Cu-110 weist einen hohen Kupfergehalt (mindestens 99,9 % Kupfer) auf und eignet sich daher gut für kupferkatalysierte Reaktionen. Es wird daher als aktive Schicht in einem Mikroreaktor eingesetzt. Al 6061 O dient als Basismaterial und gleichzeitig als Einbettungsschicht für die Analyse. Die Einbettung der Legierungskomponente und der geglühte Zustand wurden mit der Cu-110-Schicht kombiniert. Al 6061 O ist ein Material, das sich als sehr kompatibel mit UAM erwiesen hat. Die Prozesse^{38, 39, 40, 41} wurden untersucht und die chemische Stabilität gegenüber den in dieser Arbeit verwendeten Reagenzien bestätigt. Die Kombination von Al₆₀₆₁O mit Cu-110 gilt zudem als kompatible Materialkombination für UAM und ist daher für diese Studie geeignet.^38,42 Diese Bauelemente sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Herstellungsschritte des Reaktors (1) Al 6061 Substrat (2) Herstellung des unteren Kanals aus Kupferfolie (3) Einbetten der Thermoelemente zwischen den Schichten (4) Oberer Kanal (5) Einlass und Auslass (6) Monolithischer Reaktor.
Die Designphilosophie des Fluidpfads besteht darin, einen gewundenen Pfad zu nutzen, um die im Chip zurückgelegte Strecke zu verlängern und gleichzeitig die Chipgröße handlich zu halten. Diese Streckenverlängerung ist wünschenswert, um die Wechselwirkungszeit zwischen Katalysator und Reagenz zu erhöhen und exzellente Produktausbeuten zu erzielen. Die Chips verwenden 90°-Bögen an den Enden des geraden Pfads, um eine turbulente Durchmischung innerhalb des Geräts zu induzieren⁴⁴ und die Kontaktzeit des Fluids mit der Oberfläche (Katalysator) zu verlängern. Um die erzielbare Durchmischung weiter zu verbessern, verfügt der Reaktor über zwei Reagenzeinlässe, die vor dem Eintritt in den serpentinenförmigen Mischbereich an einem Y-Stück zusammengeführt werden. Der dritte Einlass, der den Fluidstrom auf halber Strecke seiner Verweilzeit kreuzt, ist für die Entwicklung zukünftiger mehrstufiger Reaktionssynthesen vorgesehen.
Alle Kanäle weisen ein quadratisches Profil auf (ohne Entformungswinkel), das durch das periodische CNC-Fräsen zur Erzeugung der Kanalgeometrie entsteht. Die Kanalabmessungen sind so gewählt, dass ein hoher Volumenausstoß (für einen Mikroreaktor) gewährleistet ist, gleichzeitig aber die Oberflächeninteraktionen (Katalysatoren) für die meisten der enthaltenen Flüssigkeiten ermöglicht werden. Die geeignete Größe basiert auf den bisherigen Erfahrungen der Autoren mit metallfluidischen Geräten für diese Reaktion. Die Innenabmessungen des fertigen Kanals betrugen 750 µm x 750 µm, das Gesamtvolumen des Reaktors 1 ml. Ein integrierter Anschluss (1/4″-28 UNF-Gewinde) ermöglicht die einfache Anbindung des Geräts an handelsübliche Durchflusschemie-Anlagen. Die Kanalgröße ist durch die Dicke des Folienmaterials, seine mechanischen Eigenschaften und die Parameter der Ultraschallverbindung begrenzt. Bei einer bestimmten Breite sackt das Material in den erzeugten Kanal ein. Da es derzeit kein spezifisches Modell für diese Berechnung gibt, wird die maximale Kanalbreite für ein bestimmtes Material und Design experimentell ermittelt. In diesem Fall führt eine Breite von 750 μm nicht zu einem Durchhängen.
Die quadratische Form des Kanals wird mithilfe eines quadratischen Fräsers bestimmt. Form und Größe der Kanäle lassen sich durch CNC-Maschinen mit verschiedenen Schneidwerkzeugen variieren, um unterschiedliche Durchflussraten und Eigenschaften zu erzielen. Ein Beispiel für die Herstellung eines gekrümmten Kanals mit dem 125-µm-Werkzeug findet sich in der Arbeit von Monaghan⁴⁵. Bei planarer Abscheidung der Folienschicht ergibt die Folienauflage über den Kanälen eine ebene (quadratische) Oberfläche. Um die Symmetrie des Kanals zu erhalten, wurde in dieser Arbeit eine quadratische Form gewählt.
Während einer vorprogrammierten Produktionspause werden Thermoelement-Temperaturfühler (Typ K) direkt im Gerät zwischen den oberen und unteren Kanalgruppen eingebettet (Abbildung 1 – Stufe 3). Diese Thermoelemente können Temperaturänderungen von −200 bis 1350 °C überwachen.
Der Metallauftrag erfolgt mittels eines UAM-Horns unter Verwendung einer 25,4 mm breiten und 150 µm dicken Metallfolie. Diese Folienlagen werden zu einer Reihe benachbarter Streifen verbunden, um die gesamte Baufläche abzudecken. Die Größe des aufgetragenen Materials ist größer als die des Endprodukts, da die endgültige Form durch subtraktives Verfahren erzeugt wird. Die äußeren und inneren Konturen des Bauteils werden mittels CNC-Bearbeitung bearbeitet, wodurch eine Oberflächengüte des Bauteils und der Kanäle erzielt wird, die den gewählten Werkzeug- und CNC-Prozessparametern entspricht (in diesem Beispiel ca. 1,6 µm Ra). Kontinuierliche Ultraschall-Materialauftrags- und Bearbeitungszyklen werden während des gesamten Herstellungsprozesses eingesetzt, um die Maßgenauigkeit zu gewährleisten und sicherzustellen, dass das fertige Bauteil die Genauigkeitsanforderungen für das CNC-Fräsen erfüllt. Die Kanalbreite dieses Bauteils ist so gering, dass das Folienmaterial nicht in den Fluidkanal „durchhängt“, sodass der Kanal einen quadratischen Querschnitt beibehält. Mögliche Lücken im Folienmaterial und den UAM-Prozessparametern wurden experimentell von einem Fertigungspartner (Fabrisonic LLC, USA) ermittelt.
Untersuchungen haben gezeigt, dass ohne zusätzliche Wärmebehandlung nur eine geringe Elementdiffusion an der UAM-Bindungsgrenzfläche auftritt 46, 47. Daher bleibt bei den in dieser Arbeit untersuchten Bauelementen die Cu-110-Schicht von der Al 6061-Schicht getrennt und ändert sich abrupt.
Installieren Sie einen vorkalibrierten Gegendruckregler (BPR) mit 250 psi (1724 kPa) am Reaktorausgang und pumpen Sie Wasser mit einer Durchflussrate von 0,1 bis 1 ml/min durch den Reaktor. Der Reaktordruck wurde mit dem im FlowSyn-System integrierten Drucksensor überwacht, um sicherzustellen, dass das System einen konstanten Druck aufrechterhält. Mögliche Temperaturgradienten im Durchflussreaktor wurden untersucht, indem die Unterschiede zwischen den im Reaktor und in der Heizplatte des FlowSyn-Chips integrierten Thermoelementen ermittelt wurden. Dazu wurde die Temperatur der programmierbaren Heizplatte in 25-°C-Schritten zwischen 100 und 150 °C variiert und die Differenzen zwischen den programmierten und aufgezeichneten Temperaturen notiert. Die Datenerfassung erfolgte mit einem tc-08 Datenlogger (PicoTech, Cambridge, UK) und der zugehörigen Software PicoLog.
Die Reaktionsbedingungen der Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan wurden optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan). Diese Optimierung erfolgte mittels eines vollständigen faktoriellen Versuchsdesigns (DOE) unter Verwendung von Temperatur und Verweilzeit als variable Parameter, während das Alkin:Azid-Verhältnis auf 1:2 fixiert wurde.
Es wurden separate Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), Iodethan (0,25 M, DMF) und Phenylacetylen (0,125 M, DMF) hergestellt. Jeweils 1,5 ml der Lösungen wurden gemischt und mit der gewünschten Flussrate und Temperatur durch den Reaktor gepumpt. Die Modellantwort wurde als Peakflächenverhältnis des Triazolprodukts zum Phenylacetylen-Ausgangsmaterial mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Um vergleichbare Analysen zu gewährleisten, wurden alle Reaktionen unmittelbar nach Verlassen des Reaktors beprobt. Die für die Optimierung ausgewählten Parameterbereiche sind in Tabelle 2 dargestellt.
Alle Proben wurden mit einem Chromaster-HPLC-System (VWR, PA, USA) analysiert, bestehend aus einer quaternären Pumpe, einem Säulenofen, einem UV-Detektor mit variabler Wellenlänge und einem Autosampler. Die verwendete Säule war eine Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) mit den Abmessungen 4,6 × 100 mm und einer Partikelgröße von 5 µm, die auf 40 °C temperiert wurde. Als Laufmittel diente ein isokratisches Gemisch aus Methanol und Wasser (50:50) mit einer Flussrate von 1,5 ml/min. Das Injektionsvolumen betrug 5 µl, die Detektionswellenlänge 254 nm. Die prozentuale Peakfläche der DOE-Probe wurde ausschließlich aus den Peakflächen der verbleibenden Alkin- und Triazolprodukte berechnet. Die Injektion des Ausgangsmaterials ermöglicht die Identifizierung relevanter Peaks.
Die Verknüpfung der Reaktoranalyseergebnisse mit der MODDE DOE-Software (Umetrics, Malmö, Schweden) ermöglichte eine umfassende Analyse der Ergebnistrends und die Bestimmung optimaler Reaktionsbedingungen für diese Cycloaddition. Durch Ausführen des integrierten Optimierers und Auswählen aller wichtigen Modellterme wird ein Satz von Reaktionsbedingungen ermittelt, der die Produktpeakfläche maximiert und gleichzeitig die Peakfläche für das Acetylen-Ausgangsmaterial reduziert.
Die Oxidation des Oberflächenkupfers innerhalb der katalytischen Reaktionskammer wurde durch Durchleiten einer Wasserstoffperoxidlösung (36%) durch die Reaktionskammer (Durchflussrate = 0,4 mL min-1, Verweilzeit = 2,5 min) vor der Synthese jeder Triazolverbindungsbibliothek erreicht.
Nachdem ein optimaler Satz von Bedingungen ermittelt worden war, wurden diese auf eine Reihe von Acetylen- und Halogenalkanderivaten angewendet, um die Zusammenstellung einer kleinen Bibliothekssynthese zu ermöglichen und damit die Fähigkeit zu etablieren, diese Bedingungen auf ein breiteres Spektrum potenzieller Reagenzien anzuwenden (Abbildung 1).2.
Bereiten Sie separate Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), Halogenalkanen (0,25 M, DMF) und Alkinen (0,125 M, DMF) vor. Jeweils 3 ml der Lösungen wurden gemischt und mit einer Flussrate von 75 µl·min⁻¹ und einer Temperatur von 150 °C durch den Reaktor gepumpt. Das Gesamtvolumen wurde in ein Fläschchen überführt und mit 10 ml Ethylacetat verdünnt. Die Probenlösung wurde dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden anschließend vereinigt, mit 3 x 10 mL Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Proben wurden vor der Analyse mittels HPLC, 1H-NMR, 13C-NMR und hochauflösender Massenspektrometrie (HR-MS) durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat als Eluent gereinigt.
Alle Spektren wurden mit einem Thermofischer Präzisions-Orbitrap-Massenspektrometer mit ESI als Ionisationsquelle aufgenommen. Alle Proben wurden mit Acetonitril als Lösungsmittel hergestellt.
Die Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf mit Aluminium beschichteten Kieselgelplatten durchgeführt. Die Platten wurden mittels UV-Licht (254 nm) oder Vanillinfärbung und Erhitzen sichtbar gemacht.
Alle Proben wurden mit einem VWR Chromaster-System (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) analysiert, das mit einem Autosampler, einem Säulenofen, einer Binärpumpe und einem Einzelwellenlängendetektor ausgestattet war. Als Säule wurde eine ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schottland) verwendet.
Die Injektionen (5 µL) erfolgten direkt aus der verdünnten Rohreaktionsmischung (1:10 Verdünnung) und wurden mit Wasser:Methanol (50:50 oder 70:30) analysiert, mit Ausnahme einiger Proben, die mit dem 70:30-Lösungsmittelsystem (gekennzeichnet durch einen Stern) bei einer Flussrate von 1,5 mL/min analysiert wurden. Die Säule wurde auf 40 °C gehalten. Die Detektionswellenlänge betrug 254 nm.
Die prozentuale Peakfläche der Probe wurde aus der Peakfläche des restlichen Alkins, nur des Triazolprodukts und der Injektion des Ausgangsmaterials berechnet, wodurch die Identifizierung der relevanten Peaks ermöglicht wurde.
Alle Proben wurden mit einem Thermo iCAP 6000 ICP-OES analysiert. Alle Kalibrierstandards wurden mit einer 1000 ppm Cu-Standardlösung in 2%iger Salpetersäure (SPEX Certi Prep) hergestellt. Alle Standards wurden in einer 5%igen DMF- und 2%igen HNO₃-Lösung zubereitet, und alle Proben wurden 20-fach in der jeweiligen DMF-HNO₃-Probenlösung verdünnt.
UAM nutzt Ultraschallmetallschweißen als Verbindungstechnik für die Metallfolie, aus der die Endbaugruppe besteht. Beim Ultraschallmetallschweißen wird ein vibrierendes Metallwerkzeug (Sonotrode oder Ultraschallhorn) verwendet, um Druck auf die zu verbindende Folienschicht bzw. die zuvor verfestigte Schicht auszuüben und gleichzeitig das Material zu vibrieren. Im kontinuierlichen Betrieb ist die Sonotrode zylindrisch und rollt über die Materialoberfläche, wodurch die gesamte Fläche verbunden wird. Durch Druck und Vibration können die Oxide auf der Materialoberfläche reißen. Anhaltender Druck und Vibration können dazu führen, dass Unebenheiten im Material abgebaut werden. Der enge Kontakt mit lokal erzeugter Wärme und Druck führt dann zu einer Festkörperverbindung an den Materialgrenzflächen; die Haftung kann auch durch Änderungen der Oberflächenenergie verbessert werden. Dieser Verbindungsmechanismus überwindet viele der Probleme, die bei anderen additiven Fertigungsverfahren mit der variablen Schmelztemperatur und den Nachwirkungen hoher Temperaturen verbunden sind. Dadurch ist die direkte Verbindung (d. h. ohne Oberflächenmodifikation, Füllstoffe oder Klebstoffe) mehrerer Schichten unterschiedlicher Materialien zu einer einzigen, verfestigten Struktur möglich.
Ein weiterer Vorteil der Ultraschallbearbeitung (UAM) ist die hohe plastische Fließfähigkeit metallischer Werkstoffe, selbst bei niedrigen Temperaturen, also weit unterhalb ihres Schmelzpunktes. Die Kombination aus Ultraschalloszillation und Druck bewirkt eine starke lokale Korngrenzenwanderung und Rekristallisation ohne den üblicherweise mit Massivwerkstoffen verbundenen starken Temperaturanstieg. Dieses Phänomen kann beim Aufbau der fertigen Baugruppe genutzt werden, um aktive und passive Komponenten Schicht für Schicht zwischen Metallfolien einzubetten. Elemente wie optische Fasern⁴⁹, Verstärkungsmaterialien⁴⁶, Elektronik⁵⁰ und Thermoelemente (diese Arbeit) wurden bereits erfolgreich in UAM-Strukturen integriert, um aktive und passive Verbundbaugruppen zu erzeugen.
In dieser Arbeit wurden sowohl die verschiedenen Materialbindungs- als auch die Interkalationsmöglichkeiten von UAM genutzt, um den ultimativen katalytischen Temperaturüberwachungs-Mikroreaktor zu entwickeln.
Im Vergleich zu Palladium (Pd) und anderen gängigen Metallkatalysatoren bietet die Kupferkatalyse mehrere Vorteile: (i) Kupfer ist kostengünstiger als viele andere in der Katalyse eingesetzte Metalle und daher eine attraktive Option für die chemische Industrie. (ii) Das Spektrum der kupferkatalysierten Kreuzkupplungsreaktionen nimmt zu und ergänzt die Pd-basierten Methoden.^51,52,53 (iii) Kupferkatalysierte Reaktionen verlaufen auch ohne weitere Liganden gut. Diese Liganden sind oft strukturell einfach und, falls gewünscht, kostengünstig, während die in der Pd-Chemie verwendeten Liganden häufig komplex, teuer und luftempfindlich sind. (iv) Kupfer ist insbesondere für seine Fähigkeit bekannt, Alkine in der Synthese zu binden, beispielsweise bei der bimetallkatalysierten Sonogashira-Kupplung und der Cycloaddition mit Aziden (Click-Chemie). (v) Kupfer kann auch die Arylierung verschiedener Nukleophile in Ullmann-Reaktionen fördern.
Beispiele für die Heterogenisierung all dieser Reaktionen wurden kürzlich in Gegenwart von Cu(0) demonstriert. Dies ist größtenteils auf die pharmazeutische Industrie und den wachsenden Fokus auf die Rückgewinnung und Wiederverwendung von Metallkatalysatoren zurückzuführen.55,56
Die von Huisgen in den 1960er Jahren⁵⁷ erstmals beschriebene 1,3-dipolare Cycloadditionsreaktion zwischen Acetylen und Azid zu 1,2,3-Triazol gilt als synergistische Demonstrationsreaktion. Die resultierenden 1,2,3-Triazol-Einheiten sind aufgrund ihrer biologischen Anwendungen und ihrer Verwendung in verschiedenen Therapeutika⁵⁸ als Pharmakophore im Bereich der Wirkstoffforschung von besonderem Interesse.
Diese Reaktion rückte erneut in den Fokus, als Sharpless und andere das Konzept der „Click-Chemie“ einführten.59. Der Begriff „Click-Chemie“ wird verwendet, um eine robuste, zuverlässige und selektive Reihe von Reaktionen zur schnellen Synthese neuer Verbindungen und kombinatorischer Bibliotheken über Heteroatom-Verknüpfungen (CXC)60 zu beschreiben. Die synthetische Attraktivität dieser Reaktionen beruht auf den damit verbundenen hohen Ausbeuten, den einfachen Reaktionsbedingungen, der Sauerstoff- und Wasserbeständigkeit sowie der einfachen Produktabtrennung61.
Die klassische Huisgen-1,3-Dipol-Cycloaddition zählt nicht zur Kategorie der „Click-Chemie“. Medal und Sharpless zeigten jedoch, dass diese Azid-Alkin-Kupplung in Gegenwart von Cu(I) im Vergleich zur unkatalysierten 1,3-Dipol-Cycloaddition deutlich beschleunigt wird (Zahlen^107–108). Dieser verbesserte Reaktionsmechanismus benötigt weder Schutzgruppen noch aggressive Reaktionsbedingungen und führt innerhalb kurzer Zeit zu nahezu vollständigem Umsatz und hoher Selektivität zu 1,4-disubstituierten 1,2,3-Triazolen (anti-1,2,3-Triazol) (Abbildung 3).
Isometrische Ergebnisse konventioneller und kupferkatalysierter Huisgen-Cycloadditionen. Cu(I)-katalysierte Huisgen-Cycloadditionen liefern ausschließlich 1,4-disubstituierte 1,2,3-Triazole, während thermisch induzierte Huisgen-Cycloadditionen typischerweise ein 1:1-Gemisch von Stereoisomeren der Azole, also 1,4- und 1,5-Triazole, ergeben.
Die meisten Protokolle beinhalten die Reduktion stabiler Cu(II)-Quellen, wie z. B. die Reduktion von CuSO4 oder die Co-Kombination von Cu(II)/Cu(0)-Spezies mit Natriumsalzen. Im Vergleich zu anderen metallkatalysierten Reaktionen bietet die Verwendung von Cu(I) die großen Vorteile, dass es kostengünstig und einfach zu handhaben ist.
Kinetische und isotopische Markierungsstudien von Worrell et al.⁶⁵ zeigten, dass im Fall terminaler Alkine zwei Äquivalente Kupfer an der Aktivierung der Reaktivität jedes Moleküls gegenüber Azid beteiligt sind. Der vorgeschlagene Mechanismus verläuft über einen sechsgliedrigen Kupferring, der durch die Koordination von Azid an σ-gebundenes Kupferacetylid mit π-gebundenem Kupfer als stabilem Donorliganden gebildet wird. Triazolylkupferderivate entstehen durch Ringverengung, gefolgt von einer Protonenabspaltung, die Triazolprodukte liefert und den katalytischen Zyklus schließt.
Während die Vorteile von Durchflusschemie-Geräten gut dokumentiert sind, besteht der Wunsch, analytische Werkzeuge in diese Systeme zu integrieren, um den Prozess inline und in situ zu überwachen66,67. UAM erwies sich als geeignete Methode für die Entwicklung und Herstellung hochkomplexer 3D-Durchflussreaktoren aus katalytisch aktiven, wärmeleitenden Materialien mit direkt eingebetteten Sensorelementen (Abbildung 4).
Ein mittels Ultraschall-Additivfertigung (UAM) hergestellter Aluminium-Kupfer-Durchflussreaktor mit komplexer interner Kanalstruktur, eingebetteten Thermoelementen und katalytischer Reaktionskammer. Zur Visualisierung der internen Fluidwege wird außerdem ein mittels Stereolithographie hergestellter transparenter Prototyp gezeigt.
Um sicherzustellen, dass die Reaktoren für zukünftige organische Reaktionen geeignet sind, müssen die Lösungsmittel sicher über ihren Siedepunkt erhitzt werden; dazu werden Druck- und Temperaturprüfungen durchgeführt. Die Druckprüfung zeigte, dass das System auch bei erhöhtem Systemdruck (1,7 MPa) einen stabilen und konstanten Druck aufrechterhält. Die hydrostatische Prüfung erfolgte bei Raumtemperatur mit Wasser (H₂O) als Fluid.
Die Verbindung des eingebetteten Thermoelements (Abbildung 1) mit dem Temperaturdatenlogger zeigte, dass das Thermoelement 6 °C (± 1 °C) kälter war als die programmierte Temperatur des FlowSyn-Systems. Typischerweise führt ein Temperaturanstieg von 10 °C zu einer Verdopplung der Reaktionsgeschwindigkeit; daher kann bereits eine Temperaturdifferenz von wenigen Grad die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich beeinflussen. Diese Differenz ist auf den Wärmeverlust im Reaktorkörper aufgrund der hohen Wärmeleitfähigkeit der verwendeten Materialien zurückzuführen. Diese Temperaturdrift ist konstant und kann daher bei der Gerätekonfiguration berücksichtigt werden, um während der Reaktion präzise Temperaturen zu erreichen und zu messen. Somit ermöglicht dieses Online-Überwachungstool eine genaue Kontrolle der Reaktionstemperatur und trägt zu einer präziseren Prozessoptimierung und der Entwicklung optimaler Bedingungen bei. Diese Sensoren können auch zur Identifizierung von Reaktionsexothermen und zur Verhinderung unkontrollierter Reaktionen in großtechnischen Anlagen eingesetzt werden.
Der in dieser Arbeit vorgestellte Reaktor ist das erste Beispiel für die Anwendung der UAM-Technologie zur Herstellung chemischer Reaktoren und adressiert mehrere wichtige Einschränkungen, die derzeit mit der additiven Fertigung/dem 3D-Druck dieser Bauteile verbunden sind, wie zum Beispiel: (i) Überwindung der berichteten Probleme im Zusammenhang mit der Verarbeitung von Kupfer- oder Aluminiumlegierungen; (ii) verbesserte Auflösung der internen Kanäle im Vergleich zu Pulverbettfusionsverfahren (PBF) wie dem selektiven Laserschmelzen (SLM)25,69; schlechter Materialfluss und raue Oberflächenstruktur26; (iii) reduzierte Verarbeitungstemperatur, die das direkte Verbinden von Sensoren ermöglicht, was bei der Pulverbetttechnologie nicht möglich ist; (iv) Überwindung der schlechten mechanischen Eigenschaften und der Empfindlichkeit von polymerbasierten Komponenten gegenüber einer Vielzahl gängiger organischer Lösungsmittel17,19.
Die Funktionalität des Reaktors wurde anhand einer Reihe von kupferkatalysierten Alkin-Azid-Cycloadditionsreaktionen unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen demonstriert (Abb. 2). Der in Abbildung 4 dargestellte, ultraschallgedruckte Kupferreaktor wurde in ein kommerzielles Durchflusssystem integriert und zur Synthese von Azidbibliotheken verschiedener 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazole mittels temperaturkontrollierter Reaktion von Acetylen und Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natriumchlorid eingesetzt (Abbildung 3). Der kontinuierliche Durchflussansatz minimiert die Sicherheitsrisiken, die bei Batch-Prozessen auftreten können, da diese Reaktion hochreaktive und gefährliche Azid-Zwischenprodukte erzeugt [317], [318]. Zunächst wurde die Reaktion für die Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan) (siehe Abbildung 5).
(Oben links) Schematische Darstellung des Aufbaus zur Integration des 3DP-Reaktors in das Flusssystem (oben rechts), das im optimierten (unten) Schema der Huisgen-Cycloaddition 57 zwischen Phenylacetylen und Iodethan zur Optimierung erhalten wurde und die optimierten Parameter Reaktionsumsatzrate zeigt.
Durch die Kontrolle der Verweilzeit der Reagenzien im katalytischen Teil des Reaktors und die präzise Überwachung der Reaktionstemperatur mittels einer direkt integrierten Thermoelementsonde lassen sich die Reaktionsbedingungen schnell und genau mit minimalem Zeit- und Materialaufwand optimieren. Es zeigte sich, dass die höchsten Umsätze bei einer Verweilzeit von 15 Minuten und einer Reaktionstemperatur von 150 °C erzielt wurden. Aus dem Koeffizientendiagramm der MODDE-Software geht hervor, dass sowohl die Verweilzeit als auch die Reaktionstemperatur wichtige Modellparameter darstellen. Die Anwendung des integrierten Optimierers mit diesen Parametern generiert einen Satz von Reaktionsbedingungen, der die Produktpeakflächen maximiert und gleichzeitig die Peakflächen der Ausgangsmaterialien minimiert. Diese Optimierung ergab einen Umsatz von 53 % des Triazolprodukts, was gut mit der Modellvorhersage von 54 % übereinstimmt.
Ausgehend von der Literatur, die zeigt, dass Kupfer(I)-oxid (Cu₂O) in diesen Reaktionen auf nullwertigen Kupferoberflächen als effektive katalytische Spezies wirken kann, wurde die Möglichkeit der Voroxidation der Reaktoroberfläche vor Durchführung der Reaktion im Durchfluss untersucht^70,71. Die Reaktion zwischen Phenylacetylen und Iodethan wurde anschließend unter optimalen Bedingungen wiederholt und die Ausbeuten verglichen. Es zeigte sich, dass diese Präparation zu einer signifikanten Steigerung des Umsatzes des Ausgangsmaterials führte, der mit >99 % berechnet wurde. Die HPLC-Überwachung ergab jedoch, dass dieser Umsatz die übermäßig lange Reaktionszeit bis auf etwa 90 Minuten deutlich verkürzte, woraufhin die Aktivität ein Plateau erreichte und einen „stationären Zustand“ einnahm. Diese Beobachtung legt nahe, dass die katalytische Aktivität eher vom Oberflächenkupferoxid als vom nullwertigen Kupfersubstrat stammt. Kupfermetall oxidiert leicht bei Raumtemperatur zu CuO und Cu₂O, die keine selbstschützenden Schichten bilden. Dadurch entfällt die Notwendigkeit, eine zusätzliche Kupfer(II)-Quelle für die Co-Komposition zuzusetzen⁷¹.