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汚染された医療環境は、多剤耐性（MDR）菌およびクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）の蔓延に重要な役割を果たしている。本研究の目的は、誘電体バリア放電（DBD）プラズマリアクターによって生成されたオゾンが、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（VRE）、カルバペネム耐性クレブシエラ・ニューモニエ（CRE）、カルバペネム耐性シュードモナス属、緑膿菌（CRPA）、カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニ（CRAB）、およびクロストリジウム・ディフィシルの胞子で汚染された様々な材料の抗菌効果に及ぼす影響を評価することであった。VRE、CRE、CRPA、CRAB、およびクロストリジウム・ディフィシルの胞子で汚染された様々な材料を、様々な濃度および曝露時間でオゾン処理した。原子間力顕微鏡（AFM）により、オゾン処理後の細菌の表面改質が示された。 500 ppmのオゾンをVREおよびCRABに15分間適用したところ、ステンレス鋼、布地、木材では約2 log10以上の減少が見られ、ガラスとプラスチックでは1～2 log10の減少が見られました。クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）の胞子は、試験した他のどの微生物よりもオゾンに対する耐性が高いことが分かりました。AFM（原子間力顕微鏡）上では、オゾン処理後の細菌細胞は膨張し、変形していました。DBDプラズマリアクターによって生成されるオゾンは、医療関連感染症の一般的な病原体として知られているMDROおよびクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）の胞子を簡便かつ効果的に除染するツールです。
多剤耐性（MDR）菌の出現は、ヒトおよび動物における抗生物質の誤用によって引き起こされ、世界保健機関（WHO）によって公衆衛生に対する大きな脅威として特定されています1。特に、医療機関は、MROの出現と蔓延にますます直面しています。主なMROは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）、基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生腸内細菌（ESBL）、多剤耐性緑膿菌、多剤耐性アシネトバクター・バウマニ、およびカルバペネム耐性エンテロバクター（CRE）です。さらに、クロストリジウム・ディフィシル感染症は、医療関連下痢の主な原因であり、医療システムに多大な負担をかけています。MDROおよびクロストリジウム・ディフィシルは、医療従事者の手指、汚染された環境、または人から人へ直接伝染します。最近の研究では、医療現場の汚染された環境は、医療従事者 (HCW) が汚染された表面に触れたり、患者が汚染された表面に直接触れたりするときに、MDRO および CrossRef G. difficile の伝播に重要な役割を果たしていることが示されています 3,4。医療現場の汚染された環境は、MLRO および CrossRef G. difficile の感染または定着の発生率を低下させます5,6,7。抗菌薬耐性の増加に関する世界的な懸念を考えると、医療現場における除染の方法と手順についてさらに研究が必要なことは明らかです。最近では、非接触型の端末洗浄方法、特に紫外線 (UV) 装置または過酸化水素システムが、有望な除染方法として認識されています。ただし、これらの市販の UV または過酸化水素装置は高価なだけでなく、UV 消毒は露出した表面にしか効果がなく、過酸化水素プラズマ消毒では、次の消毒サイクルまでに比較的長い除染時間が必要です5。
オゾンは防錆特性を持つことが知られており、安価に製造できます8。人体への毒性も知られていますが、急速に酸素に分解します8。誘電体バリア放電（DBD）プラズマリアクターは、現在最も一般的なオゾン発生器です9。DBD装置は、空気中に低温プラズマを発生させ、オゾンを生成します。これまで、オゾンの実用化は主にプール水、飲料水、下水の消毒に限られてきました10。いくつかの研究では、医療現場での使用が報告されています8,11。
本研究では、小型DBDプラズマオゾン発生器を用いて、医療現場で一般的に使用される様々な材料に接種されたMDROおよびC. difficileの殺菌効果を実証しました。さらに、オゾン処理細胞の原子間力顕微鏡（AFM）画像を用いて、オゾン殺菌プロセスを解明しました。
株は、VRE（SCH 479およびSCH 637）、カルバペネム耐性肺炎桿菌（CRE；SCH CRE-14およびDKA-1）、カルバペネム耐性緑膿菌（CRPA；54および83）、およびカルバペネム耐性細菌の臨床分離株から取得されました。緑膿菌（CRPA；54および83）、カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニ（CRAB；F2487およびSCH-511）。クロストリジウム・ディフィシルは、韓国疾病管理庁の国立病原体培養コレクション（NCCP 11840）から取得されました。これは2019年に韓国の患者から分離され、多座配列タイピングによりST15に属することが判明しました。 VRE、CRE、CRPA、CRAB を接種した Brain Heart Infusion (BHI) Broth (BD、米国メリーランド州スパークス) をよく混合し、37° C で 24 時間培養しました。
C. difficileを血液寒天培地に嫌気的に48時間塗抹した。その後、いくつかのコロニーを5 mlのブレインハートブロスに加え、嫌気条件下で48時間培養した。その後、培養液を振盪し、95%エタノール5 mlを加えて再度振盪し、室温で30分間放置した。3000 gで20分間遠心分離した後、上清を捨て、胞子と死菌を含むペレットを0.3 mlの水に懸濁した。適切な希釈度で細菌細胞懸濁液を血液寒天培地に螺旋状に播種し、生細胞数を測定した。グラム染色により、細菌構造の85%～90%が胞子であることが確認された。
以下の研究は、医療関連感染を引き起こすことが知られているMDROおよびC. difficile胞子に汚染された様々な表面に対するオゾン消毒効果を調査するために実施されました。ステンレス鋼、布地（綿）、ガラス、プラスチック（アクリル）、木材（松）の1cm×1cmのサンプルを準備します。使用前にクーポンを消毒してください。すべてのサンプルは、細菌感染前にオートクレーブ滅菌されています。
この研究では、細菌細胞を寒天培地だけでなく様々な基質表面に広げました。その後、密閉されたチャンバー内で一定時間、一定濃度のオゾンに曝露することでパネルを殺菌しました。図1はオゾン殺菌装置の写真です。DBDプラズマリアクターは、厚さ1mmのアルミナ（誘電体）プレートの前面と背面に、穴あきおよび露出したステンレス鋼の電極を取り付けることで製造しました。穴あき電極の場合、開口部と穴の面積はそれぞれ3mmと0.33mmでした。各電極は直径43mmの円形です。高電圧高周波電源（GBS Elektronik GmbH Minipuls 2.2）を使用して、周波数12.5kHzでピークツーピーク約8kVの正弦波電圧を穴あき電極に印加し、電極の端にプラズマを発生させました。穴あき電極。この技術はガス滅菌法であるため、滅菌は容積によって上部と下部に分割されたチャンバー内で行われ、それぞれに細菌汚染サンプルとプラズマ発生装置が収容されています。上部のチャンバーには、残留オゾンを除去して排出するための2つのバルブポートがあります。実験に使用する前に、プラズマ装置を作動させた後の室内のオゾン濃度の時間変化を、水銀ランプの253.65 nmのスペクトル線の吸収スペクトルに基づいて測定しました。
(a) DBDプラズマリアクターで生成されたオゾンを用いて様々な材料上の細菌を殺菌する実験装置の模式図、および(b) 殺菌チャンバー内のオゾン濃度とプラズマ生成時間。この図はOriginProバージョン9.0（OriginProソフトウェア、米国マサチューセッツ州ノーサンプトン、https://www.originlab.com）を使用して作成されました。
まず、寒天培地上に置かれた細菌細胞をオゾンで滅菌し、オゾン濃度と処理時間を変化させることで、MDROおよびC. difficileの除染に適切なオゾン濃度と処理時間を決定しました。滅菌プロセス中は、最初にチャンバー内を外気でパージし、次にプラズマユニットをオンにしてオゾンで満たします。サンプルを所定時間オゾンで処理した後、ダイヤフラムポンプを使用して残留オゾンを除去します。測定には、24時間培養した完全培養物（約108 CFU/ml）のサンプルを使用しました。まず、細菌細胞懸濁液（20 μl）を滅菌生理食塩水で10倍段階希釈し、次にこれらのサンプルをチャンバー内でオゾン滅菌した寒天培地に塗布しました。その後、オゾンに曝露したサンプルと曝露していないサンプルを繰り返し、37℃で24時間培養し、コロニーを数えて殺菌効果を評価しました。
さらに、上記研究で定義された滅菌条件に従って、医療機関で一般的に使用されるさまざまな素材（ステンレス鋼、布、ガラス、プラスチック、および木製のクーポン）のクーポンを使用して、この技術の MDRO および CrossRef G. difficile に対する除染効果を評価しました。 24 時間完全培養（約 108 cfu/ml）を使用しました。細菌細胞懸濁液（20 μl）のサンプルを滅菌生理食塩水で 10 倍段階希釈し、次にクーポンをこれらの希釈ブロスに浸して汚染を評価しました。希釈ブロスに浸した後で取り出したサンプルを滅菌ペトリ皿に入れ、室温で 24 時間乾燥させました。サンプルにペトリ皿の蓋をかぶせて、テストチャンバーに慎重に配置します。ペトリ皿の蓋を外し、サンプルを 500 ppm のオゾンに 15 分間さらします。コントロールサンプルは生物学的安全キャビネットに入れられ、オゾンにはさらされませんでした。オゾン曝露直後、サンプルおよび非照射サンプル（対照）をボルテックスミキサーを用いて滅菌生理食塩水と混合し、表面から細菌を分離した。溶出した懸濁液を滅菌生理食塩水で10倍段階希釈した後、希釈した細菌数を好気性細菌の場合は血液寒天培地、クロストリジウム・ディフィシルの場合はブルセラ用嫌気性血液寒天培地で測定し、37℃で24時間培養した。または、嫌気条件下で37℃で48時間培養し、接種物の初期濃度を測定した。非照射対照サンプルと照射サンプルの細菌数の差を計算し、試験条件下での細菌数の対数減少率（すなわち、殺菌効率）を算出した。
生物細胞は AFM イメージング プレート上に固定化される必要があるため、細胞サイズよりも小さい粗さスケールを持つ平坦で均一な粗さの雲母ディスクを基板として使用します。ディスクの直径と厚さはそれぞれ 20 mm と 0.21 mm でした。細胞を表面にしっかりと固定するために、雲母の表面をポリ L リジン (200 µl) でコーティングして、正に帯電し、細胞膜を負に帯電させます。ポリ L リジンでコーティングした後、雲母ディスクを 1 ml の脱イオン水で 3 回洗浄し、一晩風乾しました。次に、細菌細胞をポリ L リジンでコーティングした雲母表面に希釈細菌溶液を投与して塗布し、30 分間放置した後、雲母表面を 1 ml の脱イオン水で洗浄しました。
サンプルの半数をオゾン処理し、VRE、CRAB、C. difficileの胞子を担持したマイカ板の表面形態をAFM（XE-7、パークシステムズ社製）を用いて観察した。AFMの動作モードは、生物細胞の観察に一般的に用いられるタッピングモードに設定した。実験では、非接触モード用に設計されたマイクロカンチレバー（OMCL-AC160TS、オリンパス社製）を使用した。AFM画像は、プローブスキャン速度0.5 Hzで記録され、画像解像度は2048 × 2048ピクセルとなった。
DBDプラズマリアクターが効果的に殺菌できる条件を決定するために、MDRO（VRE、CRE、CRPA、CRAB）とC. difficileの両方を用いて、オゾン濃度と曝露時間を変化させる一連の実験を行いました。図1bは、プラズマ装置の電源投入後、各試験条件におけるオゾン濃度の時間曲線を示しています。濃度は対数的に増加し、1.5分後と2.5分後にそれぞれ300 ppmと500 ppmに達しました。VREを用いた予備試験では、細菌を効果的に除染するために必要な最小値は、10分間で300 ppmのオゾンであることが示されています。したがって、以下の実験では、MDROとC. difficileを2つの異なる濃度（300と500 ppm）と2つの異なる曝露時間（10分と15分）のオゾンに曝露しました。各オゾン濃度および曝露時間設定における殺菌効率を計算し、表1に示しました。300または500ppmのオゾンに10～15分間曝露したところ、VREが全体で2log10以上減少しました。CREによるこの高い殺菌レベルは、300または500ppmのオゾンに15分間曝露することで達成されました。 500 ppm のオゾンに 15 分間さらすと、CRPA が大幅に減少しました (> 7 log10)。 500 ppm のオゾンに 15 分間さらすと、CRPA が大幅に減少しました (> 7 log10)。 CRPA (> 7 log10) は、500 時間以内に 15 分以内に表示されます。 500 ppm のオゾンに 15 分間さらすと、CRPA が大幅に減少しました (> 7 log10)。500 ppm の臭気ガスに 15 分間曝露すると、CRPA は大幅に低下します (> 7 log10)。500 ppm の臭気ガスに 15 分間曝露すると、CRPA は大幅に低下します (> 7 log10)。 CRPA (> 7 log10) は 15 分以内に 500 ppm を記録しました。 500 ppm のオゾンに 15 分間さらされた後、CRPA が大幅に減少しました (> 7 log10)。300 ppm のオゾンでは CRAB 細菌の死滅はごくわずかです。 しかし、オゾン濃度500 ppmでは、1.5 log10を超える減少が見られました。 しかし、オゾン濃度500 ppmでは、1.5 log10を超える減少が見られました。 однако при концентрации озона 500 частей на миллион наблюдалось снижение > 1,5 log10。 しかし、オゾン濃度500ppmでは1.5log10を超える減少が観測されました。しかしながら、５００ｐｐｍの臭気ガスでは＞１．５ｌｏｇ１０減少した。しかしながら、５００ｐｐｍの臭気ガスでは＞１．５ｌｏｇ１０減少した。 Однако при концентрации озона 500 частей на миллион наблюдалось снижение >1,5 log10。 しかし、オゾン濃度が 500 ppm の場合、1.5 log10 を超える減少が観測されました。 C. difficile 胞子を 300 または 500 ppm のオゾンにさらすと、2.5 log10 を超える減少が見られました。 C. difficile 胞子を 300 または 500 ppm のオゾンにさらすと、2.5 log10 を超える減少が見られました。 Воздействие на споры C. difficile озона с концентрацией 300 или 500 частей на миллион приводило к снижению > 2,5 log10。 C. difficile 胞子を 300 または 500 ppm のオゾンに曝露すると、2.5 log10 を超える減少が見られました。300 または 500 ppm の臭気に曝露されると、> 2.5 log10 の減少がもたらされます。 300 または 500 ppm の臭気では > 2.5 log10 の減少が生じます。 Воздействие на споры C. difficile озона с концентрацией 300 или 500 частей на миллион приводило к снижению >2,5 log10。 C. difficile 胞子を 300 または 500 ppm のオゾンに曝露すると、2.5 log10 を超える減少が見られました。
上記の実験に基づき、500 ppmのオゾン濃度で15分間処理すれば、細菌を不活化できる十分な条件が判明しました。VRE、CRAB、C. difficileの胞子を用いて、病院で一般的に使用されるステンレス鋼、布地、ガラス、プラスチック、木材など、様々な素材に対するオゾンの殺菌効果を試験しました。その殺菌効率を表2に示します。試験菌は2回評価しました。VREおよびCRABでは、ガラスやプラスチック表面ではオゾンの効果は低かったものの、ステンレス鋼、布地、木材表面ではlog10で約2分の1以上の減少が見られました。C. difficileの胞子は、試験した他のどの菌よりもオゾン処理に対する耐性が高いことが分かりました。 VRE、CRAB、C. difficile に対するさまざまな素材の殺菌効果に対するオゾンの効果を統計的に研究するために、t 検定を使用して、さまざまな素材上のコントロール グループと実験グループの 1 ミリリットルあたりの CFU 数の差を比較しました (図 2)。菌株には統計的に有意な差が見られましたが、C. difficile 胞子よりも VRE と CRAB 胞子の方が有意な差がより大きく見られました。
さまざまな物質に対するオゾンの殺菌効果の散布図 (a) VRE、(b) CRAB、(c) C. difficile。
オゾンガス滅菌プロセスを詳細に研究するため、オゾン処理および未処理のVRE、CRAB、およびC. difficile胞子のAFMイメージングを実施しました。図3a、c、eはそれぞれ未処理のVRE、CRAB、およびC. difficile胞子のAFM画像を示しています。3D画像からわかるように、細胞は滑らかで無傷です。図3b、d、fはオゾン処理後のVRE、CRAB、およびC. difficile胞子を示しています。試験したすべての細胞において、オゾン曝露後に細胞全体のサイズが縮小しただけでなく、表面が著しく粗くなっていました。
未処理のVRE、MRAB、およびC. difficile胞子（a、c、e）と、500 ppmオゾンで15分間処理した（b、d、f）のAFM画像。画像はPark Systems XEIバージョン5.1.6（XEI Software、韓国水原; https://www.parksystems.com/102-products/park-xe-bio）を使用して作成された。
我々の研究は、DBDプラズマ装置によって生成されるオゾンが、医療関連感染の主原因として知られているMDROおよびC. difficile胞子を効果的に除染する能力を示すことを示しています。さらに、我々の研究では、MDROおよびC. difficile胞子による環境汚染が医療関連感染源となり得ることを考慮し、主に病院環境で使用される材料に対してオゾンの殺菌効果が効果的であることがわかりました。ステンレス鋼、布、ガラス、プラスチック、木材などの材料をMDROおよびC. difficile胞子で人工的に汚染した後、DBDプラズマ装置を使用して除染試験を実施しました。その結果、材料によって除染効果は異なりますが、オゾンの除染能力は顕著でした。
病室において頻繁に触れる物品は、日常的に低水準消毒を行う必要があります。こうした物品の除染には、第四級アンモニウム化合物13などの液体消毒剤を用いた手作業による洗浄が標準的な方法です。消毒剤の使用に関する推奨事項を厳守したとしても、MPOは従来の環境清掃（通常は手作業）14では除去が困難です。そのため、非接触型消毒法などの新しい技術が求められています。その結果、過酸化水素やオゾン10などのガス状消毒剤が注目されています。ガス状消毒剤の利点は、従来の手作業では届かない場所や物体にも到達できることです。過酸化水素は近年医療現場で使用されていますが、過酸化水素自体は有毒であり、厳格な取り扱い手順に従って取り扱う必要があります。過酸化水素を用いたプラズマ滅菌では、次の滅菌サイクルまでのパージ時間が比較的長くなります。一方、オゾンは広域スペクトルの抗菌剤として作用し、他の消毒剤に耐性を持つ細菌やウイルスにも有効です8,11,15。さらに、オゾンは大気から安価に生成でき、最終的には酸素に分解されるため、環境に有害な影響を与える可能性のある追加の有毒化学物質を必要としません。しかし、オゾンが消毒剤として広く使用されていない理由は次のとおりです。オゾンは人体に有害であるため、その濃度は8時間以上平均0.07 ppmを超えることはありません16。そのため、主に排気ガスの浄化用にオゾン殺菌装置が開発され、市場に投入されています。また、除染後にガスを吸入して不快な臭いが発生する可能性もあります5,8。オゾンは医療機関で積極的に使用されていませんでした。しかし、オゾンは滅菌室で適切な換気手順を踏めば安全に使用でき、触媒コンバーターを使用することで除去を大幅に加速できます。本研究では、プラズマオゾン殺菌装置が医療現場での消毒に使用できることを実証します。入院患者向けに、高い殺菌能力、簡単な操作、迅速なサービスを備えた装置を開発しました。さらに、追加費用なしで周囲の空気を利用する簡易な滅菌ユニットを開発しました。これまで、MDRO不活化に必要なオゾンの最小量に関する十分な情報は得られていません。本研究で使用した装置は設置が簡単で稼働時間が短く、頻繁な機器滅菌に有用であると期待されます。
オゾンの殺菌作用のメカニズムは完全には解明されていません。いくつかの研究で、オゾンが細菌細胞膜を損傷し、細胞内への漏出を引き起こし、最終的には細胞溶解を引き起こすことが示されています17,18。オゾンはチオール基と反応して細胞酵素の活性を阻害し、核酸中のプリン塩基およびピリミジン塩基を修飾することができます。本研究では、オゾン処理前後のVRE、CRAB、およびC. difficileの胞子の形態を可視化し、胞子のサイズが縮小しただけでなく、表面が著しく粗くなっていることがわかりました。これは、最外膜の損傷または腐食を示しています。オゾンガスは細胞と内部の物質に強い酸化力を持っています。この損傷は、細胞の変化の程度に応じて、細胞の不活性化につながる可能性があります。
C. difficile の胞子は病室から除去するのが困難です。胞子は放出された場所に残ります 10,20 。また、この研究では、500 ppm のオゾンを 15 分間処理した場合の寒天培地上の細菌数の最大対数 10 倍減少は 2.73 でしたが、C. difficile 胞子を含むさまざまな材料に対するオゾンの殺菌効果は低下しました。したがって、医療現場における C. difficile 感染を減らすために、さまざまな戦略が考えられます。隔離された C. difficile チャンバーでのみ使用する場合は、オゾン処理の暴露時間や強度を調整することも有効です。さらに、オゾン除染法は、消毒剤や抗菌戦略による従来の手動清掃を完全に置き換えることはできず、C. difficile の制御にも非常に効果的であることに留意する必要があります 5 。この研究では、消毒剤としてのオゾンの有効性は、MPO の種類によって異なりました。効果は、成長段階、細胞壁、修復機構の効率など、いくつかの要因に依存する可能性があります21,22。各物質の表面におけるオゾンの殺菌効果が異なる理由は、バイオフィルムの形成によるものと考えられます。過去の研究では、E. faeciumおよびE. faeciumはバイオフィルムとして存在すると環境耐性を高めることが示されています23, 24, 25。しかし、本研究では、オゾンがMDROおよびC. difficileの胞子に対して顕著な殺菌効果を示すことが示されています。
本研究の限界は、浄化後のオゾン保持の影響を評価した点です。これにより、生存細菌細胞数を過大評価する可能性があります。
本研究は病院環境におけるオゾンの消毒効果を評価するために実施されましたが、本研究の結果を全ての病院環境に一般化することは困難です。そのため、このDBDオゾン殺菌装置の実際の病院環境への適用性と適合性を検討するには、さらなる研究が必要です。
DBDプラズマリアクターによって生成されるオゾンは、MDROおよびC. difficileに対する簡便かつ有効な除染剤として利用可能である。したがって、オゾン処理は病院環境の消毒に代わる効果的な選択肢として考えられる。
本研究で使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて各著者から入手できます。
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Broadwater, WT、Hoehn, RC & King, PH 選択された 3 つの細菌種のオゾンに対する感受性。 Broadwater, WT、Hoehn, RC & King, PH 選択された 3 つの細菌種のオゾンに対する感受性。 ブロードウォーター、ウェストバージニア州、ホーン、RC & キング、PH Чувствительность трех выбранных видов бактерий к озону。 Broadwater, WT、Hoehn, RC & King, PH 選択された 3 種類の細菌種のオゾン感受性。 ブロードウォーター、WT、ホーン、RC、およびキング、PH の 3 つの細菌が臭気ガスに対する感受性を決定しました。 ブロードウォーター（WT）、ホーエン（RC）、キング（PH） ブロードウォーター、ウェストミンスター、ヘーン、RC & キング、PH Чувствительность трех выбранных бактерий к озону. Broadwater, WT、Hoehn, RC & King, PH 選択された 3 つの細菌のオゾン感受性。声明。微生物。26(3), 391–393. https://doi.org/10.1128/am.26.3.391-393.1973 (1973).
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