Спасибо за посещение сайта Nature.com. Версия вашего браузера имеет ограниченную поддержку CSS. Для наилучшего взаимодействия с сайтом мы рекомендуем использовать обновлённую версию браузера (или отключить режим совместимости в Internet Explorer). В настоящее время, для обеспечения дальнейшей поддержки, мы будем отображать сайт без стилей и JavaScript.
Карусель, отображающая одновременно три слайда. Используйте кнопки «Предыдущий» и «Следующий», чтобы переключаться между тремя слайдами одновременно, или используйте ползунки в конце, чтобы переключаться между тремя слайдами одновременно.
Аддитивное производство меняет подход исследователей и промышленников к проектированию и изготовлению химических устройств, удовлетворяя их специфические потребности. В данной статье мы представляем первый пример проточного реактора, сформированного методом ультразвукового аддитивного производства (УАМ) путем ламинирования твердого металлического листа с непосредственно интегрированными каталитическими элементами и сенсорными элементами. Технология УАМ не только преодолевает многие ограничения, связанные с аддитивным производством химических реакторов, но и значительно расширяет возможности таких устройств. Ряд биологически важных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазольных соединений был успешно синтезирован и оптимизирован с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения Хёйсгена, опосредованной медью, с использованием установки для УАМ-химии. Благодаря уникальным свойствам УАМ и непрерывному потоковому процессу, устройство способно катализировать текущие реакции, а также обеспечивать обратную связь в реальном времени для мониторинга и оптимизации реакций.
Благодаря своим значительным преимуществам перед традиционными методами, проточная химия является важной и быстро развивающейся областью как в академической, так и в промышленной сферах, поскольку она позволяет повысить селективность и эффективность химического синтеза. Это касается как образования простых органических молекул1, так и фармацевтических соединений2,3 и природных продуктов4,5,6. Более 50% реакций в химической и фармацевтической промышленности могут быть успешно осуществлены в проточном режиме7.
В последние годы наблюдается растущая тенденция к замене традиционной стеклянной посуды или оборудования для проточной химии на адаптируемые химические «реакторы»⁸. Итеративный дизайн, быстрое производство и трехмерные (3D) возможности этих методов полезны для тех, кто хочет адаптировать свои устройства для конкретного набора реакций, устройств или условий. До настоящего времени эта работа была сосредоточена почти исключительно на использовании методов 3D-печати на основе полимеров, таких как стереолитография (SL)⁹,¹⁰,¹¹, моделирование методом послойного наплавления (FDM)⁸,¹²,¹³,¹⁴ и струйная печать⁷,¹⁵,¹⁶. Недостаточная надежность и неспособность таких устройств выполнять широкий спектр химических реакций/анализов¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰ являются основным ограничивающим фактором для более широкого применения аддитивного производства в этой области¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰.
В связи с растущим использованием проточной химии и благоприятными свойствами аддитивных технологий, необходимо разработать более совершенные методы, которые позволят пользователям изготавливать проточные реакционные сосуды с улучшенными химическими и аналитическими возможностями. Эти методы должны позволять пользователям выбирать из ряда высокопрочных или функциональных материалов, способных работать в широком диапазоне условий реакции, а также обеспечивать различные формы аналитической информации от устройства для мониторинга и контроля реакции.
Одним из методов аддитивного производства, который можно использовать для разработки химических реакторов по индивидуальному заказу, является ультразвуковое аддитивное производство (УАП). Этот метод твердотельной листовой ламинации применяет ультразвуковые колебания к тонким металлическим фольгам для послойного соединения с минимальным объемным нагревом и высокой степенью пластической текучести 21, 22, 23. В отличие от большинства других технологий аддитивного производства, УАП может быть напрямую интегрирован с субтрактивным производством, известным как гибридный производственный процесс, в котором периодическая обработка на станках с ЧПУ или лазерная обработка определяют форму готового слоя соединяемого материала 24, 25. Это означает, что пользователь не ограничен проблемами, связанными с удалением остатков исходного строительного материала из небольших жидких каналов, что часто имеет место в порошковых и жидких системах аддитивного производства 26, 27, 28. Эта свобода проектирования также распространяется на выбор доступных материалов – УАП может соединять комбинации термически подобных и разнородных материалов за один технологический этап. Выбор комбинаций материалов, выходящих за рамки процесса плавления, означает, что механические и химические требования конкретных применений могут быть лучше удовлетворены. Помимо прочного соединения, еще одним явлением, наблюдаемым при ультразвуковой сварке, является высокая текучесть пластиковых материалов при относительно низких температурах29,30,31,32,33. Эта уникальная особенность ультразвуковой аддитивной технологии позволяет размещать механические/термические элементы между металлическими слоями без повреждений. Встроенные датчики ультразвуковой аддитивной технологии могут способствовать передаче информации в реальном времени от устройства к пользователю посредством интегрированной аналитики.
Предыдущие работы авторов32 продемонстрировали способность процесса UAM создавать металлические 3D микрофлюидные структуры со встроенными сенсорными возможностями. Это устройство предназначено только для целей мониторинга. В данной статье представлен первый пример микрофлюидного химического реактора, изготовленного методом UAM, — активного устройства, которое не только контролирует, но и инициирует химический синтез с использованием структурно интегрированных каталитических материалов. Устройство сочетает в себе несколько преимуществ, связанных с технологией UAM при производстве 3D химических устройств, таких как: возможность преобразования полной 3D-модели непосредственно из модели автоматизированного проектирования (CAD) в готовый продукт; многокомпонентное изготовление для сочетания материалов с высокой теплопроводностью и каталитических материалов, а также термодатчики, встроенные непосредственно между потоками реагентов для точного контроля и управления температурой реакции. Для демонстрации функциональности реактора была синтезирована библиотека фармацевтически важных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазольных соединений путем катализируемого медью 1,3-диполярного циклоприсоединения Хёйсгена. В данной работе показано, как использование материаловедения и компьютерного проектирования может открыть новые возможности для химии посредством междисциплинарных исследований.
Все растворители и реагенты были приобретены у компаний Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI или Fischer Scientific и использованы без предварительной очистки. Спектры ЯМР 1H и 13C, записанные при 400 и 100 МГц соответственно, были получены на спектрометре JEOL ECS-400 400 МГц или спектрометре Bruker Avance II 400 МГц с использованием CDCl3 или (CD3)2SO4 в качестве растворителя. Все реакции проводились с использованием платформы проточной химии Uniqsis FlowSyn.
Для изготовления всех устройств в данном исследовании использовалась технология UAM. Технология была изобретена в 1999 году, и ее технические характеристики, рабочие параметры и разработки с момента изобретения можно изучить, используя следующие опубликованные материалы34,35,36,37. Устройство (рис. 1) было изготовлено с использованием мощной системы UAM SonicLayer 4000® мощностью 9 кВт (Fabrisonic, Огайо, США). Для проточного устройства были выбраны материалы Cu-110 и Al 6061. Cu-110 обладает высоким содержанием меди (минимум 99,9% меди), что делает его хорошим кандидатом для реакций, катализируемых медью, и поэтому используется в качестве «активного слоя» внутри микрореактора. Al 6061 O используется в качестве «основного» материала, а также в качестве интеркаляционного слоя, используемого для анализа; интеркаляция вспомогательных компонентов сплава и отожженное состояние в сочетании со слоем Cu-110. Было установлено, что он химически стабилен с реагентами, используемыми в данной работе. Al 6061 O в сочетании с Cu-110 также считается совместимой комбинацией материалов для UAM и, следовательно, является подходящим материалом для данного исследования38,42. Эти устройства перечислены в таблице 1 ниже.
Этапы изготовления реактора: (1) Подложка из алюминиевого сплава 6061; (2) Изготовление нижнего канала из медной фольги; (3) Вставка термопар между слоями; (4) Верхний канал; (5) Вход и выход; (6) Монолитный реактор.
Философия проектирования каналов для жидкости заключается в использовании извилистого пути для увеличения расстояния, пройденного жидкостью внутри чипа, при сохранении приемлемого размера чипа. Это увеличение расстояния желательно для увеличения времени контакта катализатора с реагентом и обеспечения превосходного выхода продукта. В чипах используются изгибы на 90° на концах прямого пути для создания турбулентного перемешивания внутри устройства44 и увеличения времени контакта жидкости с поверхностью (катализатором). Для дальнейшего улучшения перемешивания конструкция реактора включает два входных отверстия для реагентов, объединенных в Y-образное соединение перед входом в секцию смесительной катушки. Третий вход, пересекающий поток на полпути его пребывания, предусмотрен для будущих многостадийных реакций синтеза.
Все каналы имеют квадратный профиль (без углов сужения), что является результатом периодической фрезеровки на станке с ЧПУ, используемой для создания геометрии канала. Размеры канала выбраны таким образом, чтобы обеспечить высокий (для микрореактора) объемный выход, но при этом достаточно малый, чтобы облегчить взаимодействие с поверхностью (катализаторами) для большинства содержащихся в нем жидкостей. Оптимальный размер основан на предыдущем опыте авторов с устройствами для реакций металл-жидкость. Внутренние размеры конечного канала составили 750 мкм x 750 мкм, а общий объем реактора — 1 мл. В конструкцию включен встроенный соединитель (резьба 1/4″-28 UNF) для обеспечения простого сопряжения устройства с коммерческим оборудованием для проточной химии. Размер канала ограничен толщиной фольгированного материала, его механическими свойствами и параметрами склеивания, используемыми с помощью ультразвука. При определенной ширине для данного материала материал будет «провисать» в созданный канал. В настоящее время нет специальной модели для этого расчета, поэтому максимальная ширина канала для данного материала и конструкции определяется экспериментально, при этом ширина 750 мкм не вызовет провисания.
Форма (квадрат) канала определяется с помощью квадратной фрезы. Форму и размер каналов можно изменять на станках с ЧПУ, используя различные режущие инструменты для получения различных скоростей потока и характеристик. Пример создания изогнутого канала с помощью инструмента диаметром 125 мкм можно найти в работе Monaghan45. Когда слой фольги наносится плоско, поверхность, прилегающая к каналам, будет плоской (квадратной). В данной работе для сохранения симметрии канала использовался квадратный контур.
Во время запланированной паузы в производстве термопарные датчики температуры (типа К) встраиваются непосредственно в устройство между верхней и нижней группами каналов (рис. 1 – этап 3). Эти термопары могут контролировать изменения температуры от -200 до 1350 °C.
Процесс нанесения металла осуществляется с помощью ультразвукового распылителя с использованием металлической фольги шириной 25,4 мм и толщиной 150 микрон. Эти слои фольги соединяются в ряд смежных полос, покрывая всю рабочую область; размер наносимого материала больше, чем размер конечного изделия, поскольку процесс вычитания создает окончательную чистую форму. Для обработки внешних и внутренних контуров оборудования используется ЧПУ-обработка, в результате чего достигается чистота поверхности оборудования и каналов, соответствующая выбранному инструменту и параметрам процесса ЧПУ (в данном примере около 1,6 мкм Ra). На протяжении всего процесса изготовления устройства используются непрерывные циклы ультразвукового распыления материала и обработки, чтобы обеспечить поддержание точности размеров и соответствие готовой детали уровню точности фрезерования на станках с ЧПУ. Ширина канала, используемого для этого устройства, достаточно мала, чтобы гарантировать, что фольга не «провисает» в канале с жидкостью, поэтому канал имеет квадратное поперечное сечение. Возможные зазоры в материале фольги и параметры процесса ультразвуковой аддитивной обработки были определены экспериментально производственным партнером (Fabrisonic LLC, США).
Исследования показали, что на границе раздела 46, 47 соединения UAM диффузия элементов незначительна без дополнительной термообработки, поэтому для устройств, используемых в данной работе, слой Cu-110 остается отличным от слоя Al 6061 и претерпевает значительные изменения.
Установите предварительно откалиброванный регулятор противодавления (BPR) на 250 psi (1724 кПа) после реактора и прокачайте воду через реактор со скоростью от 0,1 до 1 мл/мин. Давление в реакторе контролировалось с помощью датчика давления FlowSyn, встроенного в систему, чтобы убедиться в возможности поддержания постоянного стабильного давления. Потенциальные температурные градиенты в проточном реакторе проверялись путем измерения любых различий между термопарами, встроенными в реактор, и термопарами, встроенными в нагревательную пластину чипа FlowSyn. Это достигается путем изменения запрограммированной температуры нагревательной пластины от 100 до 150 °C с шагом 25 °C и мониторинга любых различий между запрограммированной и зарегистрированной температурами. Это осуществлялось с помощью регистратора данных tc-08 (PicoTech, Кембридж, Великобритания) и сопутствующего программного обеспечения PicoLog.
Оптимизированы условия реакции циклоприсоединения фенилацетилена и иодэтана (Схема 1 — Циклоприсоединение фенилацетилена и иодэтана, Схема 1 — Циклоприсоединение фенилацетилена и иодэтана). Оптимизация проводилась с использованием подхода полного факторного планирования экспериментов (DOE), где в качестве переменных использовались температура и время пребывания, а соотношение алкин:азид было зафиксировано на уровне 1:2.
Были приготовлены отдельные растворы азида натрия (0,25 М, 4:1 ДМФ:H2O), йодэтана (0,25 М, ДМФ) и фенилацетилена (0,125 М, ДМФ). Аликвота объемом 1,5 мл каждого раствора смешивалась и прокачивалась через реактор с заданной скоростью потока и температурой. Реакция модели определялась как отношение площади пика триазольного продукта к площади пика исходного фенилацетилена и проводилась с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для обеспечения согласованности анализа все реакции проводились сразу после выхода реакционной смеси из реактора. Диапазоны параметров, выбранные для оптимизации, приведены в таблице 2.
Все образцы анализировались с использованием системы ВЭЖХ Chromaster (VWR, Пенсильвания, США), состоящей из кватернарного насоса, термостата для колонки, УФ-детектора с переменной длиной волны и автосамплера. Колонка представляла собой Equivalence 5 C18 (VWR, Пенсильвания, США), 4,6 х 100 мм, размер частиц 5 мкм, поддерживалась при температуре 40°C. В качестве растворителя использовалась изократическая смесь метанола и воды в соотношении 50:50 при скорости потока 1,5 мл·мин⁻¹. Объем инъекции составлял 5 мкл, а длина волны детектора — 254 нм. Процент площади пика для образца DOE рассчитывался только по площадям пиков остаточных алкиновых и триазольных продуктов. Введение исходного материала позволяет идентифицировать соответствующие пики.
Сочетание результатов анализа реактора с программным обеспечением MODDE DOE (Umetrics, Мальмё, Швеция) позволило провести тщательный анализ тенденций результатов и определить оптимальные условия реакции для данной циклоприсоединительной реакции. Запуск встроенного оптимизатора и выбор всех важных параметров модели позволили создать набор условий реакции, разработанных для максимизации площади пика продукта при одновременном уменьшении площади пика для ацетиленового сырья.
Окисление поверхности меди в каталитической реакционной камере осуществлялось с помощью раствора перекиси водорода (36%), протекающего через реакционную камеру (скорость потока = 0,4 мл/мин, время пребывания = 2,5 мин) перед синтезом каждого триазольного соединения.
После определения оптимального набора условий, они были применены к ряду производных ацетилена и галогеналканов, что позволило составить небольшую библиотеку синтезов и тем самым установить возможность применения этих условий к более широкому кругу потенциальных реагентов (рис. 1). 2).
Приготовьте отдельные растворы азида натрия (0,25 М, 4:1 ДМФ:H2O), галогеналканов (0,25 М, ДМФ) и алкинов (0,125 М, ДМФ). Аликвоты по 3 мл каждого раствора смешивали и прокачивали через реактор со скоростью 75 мкл/мин при температуре 150°C. Весь объем собирали в пробирку и разбавляли 10 мл этилацетата. Раствор образца промывали 3 раза по 10 мл воды. Водные слои объединяли и экстрагировали 10 мл этилацетата, затем органические слои объединяли, промывали 3 раза по 10 мл рассола, сушили над MgSO4 и фильтровали, после чего растворитель удаляли в вакууме. Образцы очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата перед анализом с помощью комбинации ВЭЖХ, ЯМР 1H, ЯМР 13C и масс-спектрометрии высокого разрешения (ВР-МС).
Все спектры были получены с помощью масс-спектрометра Thermofischer Precision Orbitrap с источником ионизации ESI. Все образцы были приготовлены с использованием ацетонитрила в качестве растворителя.
Тонкослойная хроматография (ТСХ) проводилась на кремниевых пластинах с алюминиевой подложкой. Визуализация пластин осуществлялась с помощью УФ-излучения (254 нм) или окрашивания ванилином и нагревания.
Все образцы анализировались с использованием системы VWR Chromaster (VWR International Ltd., Лейтон-Баззард, Великобритания), оснащенной автосамплером, бинарным насосом с термостатом для колонки и одноволновым детектором. Использовалась колонка ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 мм, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Абердин, Шотландия).
Впрыскивание (5 мкл) производилось непосредственно из разбавленной сырой реакционной смеси (разведение 1:10) и анализировалось с использованием смеси воды и метанола (50:50 или 70:30), за исключением некоторых образцов, для которых использовалась система растворителей 70:30 (обозначенная звездочкой ) при скорости потока 1,5 мл/мин. Колонка поддерживалась при температуре 40°C. Длина волны детектора составляла 254 нм.
Процентное содержание пиковой площади образца рассчитывалось исходя из пиковой площади остаточного алкина, только триазольного продукта, а введение исходного материала позволило идентифицировать соответствующие пики.
Все образцы анализировались с помощью прибора Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Все калибровочные стандарты были приготовлены с использованием стандартного раствора Cu с концентрацией 1000 ppm в 2% азотной кислоте (SPEX Certi Prep). Все стандарты были приготовлены в растворе 5% ДМФ и 2% HNO3, а все образцы были разбавлены в 20 раз раствором ДМФ-HNO3.
В технологии UAM используется ультразвуковая сварка металла для соединения металлической фольги, применяемой для создания конечной сборки. Ультразвуковая сварка металла использует вибрирующий металлический инструмент (называемый ультразвуковым излучателем) для приложения давления к фольге/предварительно уплотненному слою, который необходимо склеить/предварительно уплотнить путем вибрации материала. Для непрерывной работы сонотрод имеет цилиндрическую форму и прокатывается по поверхности материала, склеивая всю область. При приложении давления и вибрации оксиды на поверхности материала могут растрескиваться. Постоянное давление и вибрация могут привести к разрушению шероховатости материала 36. Тесный контакт с локализованным теплом и давлением затем приводит к образованию твердофазной связи на границах раздела материалов; это также может способствовать когезии за счет изменения поверхностной энергии48. Природа механизма соединения преодолевает многие проблемы, связанные с переменной температурой плавления и высокотемпературными эффектами, упомянутыми в других технологиях аддитивного производства. Это позволяет напрямую соединять (т.е. без модификации поверхности, наполнителей или клеев) несколько слоев различных материалов в единую уплотненную структуру.
Вторым благоприятным фактором для CAM является высокая степень пластической текучести, наблюдаемая в металлических материалах даже при низких температурах, то есть значительно ниже точки плавления металлических материалов. Сочетание ультразвуковых колебаний и давления вызывает высокую степень локальной миграции границ зерен и рекристаллизации без значительного повышения температуры, традиционно связанного с объемными материалами. При создании конечной сборки это явление можно использовать для послойного внедрения активных и пассивных компонентов между слоями металлической фольги. Такие элементы, как оптическое волокно 49, армирование 46, электроника 50 и термопары (данная работа), были успешно интегрированы в структуры UAM для создания активных и пассивных композитных сборок.
В данной работе для создания идеального микрореактора для каталитического контроля температуры были использованы как различные возможности связывания материалов, так и возможности интеркаляции UAM.
По сравнению с палладием (Pd) и другими широко используемыми металлическими катализаторами, катализ с использованием меди имеет ряд преимуществ: (i) С экономической точки зрения, медь дешевле многих других металлов, используемых в катализе, и поэтому является привлекательным вариантом для химической промышленности; (ii) спектр реакций кросс-сочетания, катализируемых медью, расширяется и, по-видимому, в некоторой степени дополняет методы, основанные на Pd51, 52, 53; (iii) реакции, катализируемые медью, хорошо работают в отсутствие других лигандов. Эти лиганды часто имеют простую структуру и недороги, если это необходимо, тогда как лиганды, используемые в химии Pd, часто сложны, дороги и чувствительны к воздуху; (iv) медь, особенно известная своей способностью связывать алкины в синтезе, например, биметаллически катализируемое сочетание и циклоприсоединение с азидами (клик-химия) Соногаширы; (v) медь также может способствовать арилированию некоторых нуклеофилов в реакциях типа Ульмана.
Недавно были продемонстрированы примеры гетерогенизации всех этих реакций в присутствии Cu(0). Это во многом связано с фармацевтической промышленностью и растущим вниманием к восстановлению и повторному использованию металлических катализаторов55,56.
Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения между ацетиленом и азидом с образованием 1,2,3-триазола, впервые предложенная Хёйсгеном в 1960-х годах57, считается синергетической демонстрационной реакцией. Полученные фрагменты 1,2,3-триазола представляют особый интерес в качестве фармакофора в разработке лекарственных препаратов благодаря их биологическому применению и использованию в различных терапевтических средствах58.
Эта реакция вновь привлекла к себе внимание, когда Шарплесс и другие ввели концепцию «клик-химии»59. Термин «клик-химия» используется для описания надежного и селективного набора реакций для быстрого синтеза новых соединений и комбинаторных библиотек с использованием гетероатомной связи (CXC)60. Синтетическая привлекательность этих реакций обусловлена ​​высокими выходами, которые с ними связаны. Условия просты, реакция устойчива к кислороду и воде, а разделение продуктов простое61.
Классическая 1,3-дипольная циклоприсоединительная реакция Хёйсгена не относится к категории «клик-химии». Однако Медал и Шарплесс продемонстрировали, что это событие сочетания азида и алкина происходит 107–108 в присутствии Cu(I) по сравнению со значительным ускорением скорости некаталитической 1,3-диполярной циклоприсоединительной реакции 62,63. Этот усовершенствованный механизм реакции не требует защитных групп или жестких условий реакции и обеспечивает почти полную конверсию и селективность в 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы (анти-1,2,3-триазолы) с течением времени (рис. 3).
Результаты изометрических реакций обычного и катализируемого медью циклоприсоединения Хёйсгена. Катализируемое Cu(I) циклоприсоединение Хёйсгена дает только 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы, в то время как термически индуцированное циклоприсоединение Хёйсгена обычно дает 1,4- и 1,5-триазолы в виде смеси стереоизомеров азолов в соотношении 1:1.
Большинство протоколов включают восстановление стабильных источников Cu(II), таких как восстановление CuSO4 или соединения Cu(II)/Cu(0) в сочетании с солями натрия. По сравнению с другими реакциями, катализируемыми металлами, использование Cu(I) имеет основные преимущества: низкая стоимость и простота в обращении.
Кинетические и изотопные исследования, проведенные Уорреллом и др. 65, показали, что в случае концевых алкинов два эквивалента меди участвуют в активации реакционной способности каждой молекулы по отношению к азиду. Предложенный механизм протекает через шестичленное кольцо из металла меди, образованное координацией азида с σ-связанным ацетилидом меди, причем медь с π-связью выступает в качестве стабильного донорного лиганда. В результате сужения кольца с последующим разложением протона образуются производные триазола меди, что замыкает каталитический цикл.
Хотя преимущества устройств для проточной химии хорошо задокументированы, существовало желание интегрировать аналитические инструменты в эти системы для мониторинга процесса в реальном времени in situ66,67. Ультразвуковая аддитивная технология (УАМ) оказалась подходящим методом для проектирования и изготовления очень сложных трехмерных проточных реакторов из каталитически активных, теплопроводящих материалов с непосредственно встроенными чувствительными элементами (рис. 4).
Алюминиево-медный проточный реактор, изготовленный методом ультразвукового аддитивного производства (УАМ), имеет сложную внутреннюю структуру каналов, встроенные термопары и каталитическую реакционную камеру. Для визуализации внутренних путей движения жидкости также показан прозрачный прототип, изготовленный с использованием стереолитографии.
Для обеспечения возможности проведения будущих органических реакций в реакторах необходимо безопасно нагревать растворители выше точки кипения; проводятся испытания на давление и температуру. Испытания на давление показали, что система поддерживает стабильное и постоянное давление даже при повышенном давлении в системе (1,7 МПа). Гидростатические испытания проводились при комнатной температуре с использованием H2O в качестве жидкости.
Подключение встроенного (рис. 1) термоэлемента к регистратору данных температуры показало, что температура термоэлемента была на 6 °C (± 1 °C) ниже запрограммированной температуры в системе FlowSyn. Как правило, повышение температуры на 10 °C удваивает скорость реакции, поэтому разница температур всего в несколько градусов может значительно изменить скорость реакции. Эта разница обусловлена ​​потерями температуры по всему корпусу реактора из-за высокой теплопроводности материалов, используемых в процессе производства. Этот температурный дрейф постоянен и, следовательно, может быть учтен при настройке оборудования для обеспечения достижения и измерения точных температур во время реакции. Таким образом, этот инструмент онлайн-мониторинга обеспечивает точный контроль температуры реакции и способствует более точной оптимизации процесса и разработке оптимальных условий. Эти датчики также могут использоваться для обнаружения экзотермических реакций и предотвращения неконтролируемых реакций в крупномасштабных системах.
Представленный в данной статье реактор является первым примером применения технологии UAM для изготовления химических реакторов и решает ряд основных проблем, в настоящее время связанных с AM/3D-печатью таких устройств, таких как: (i) преодоление отмеченных проблем, связанных с обработкой медных или алюминиевых сплавов; (ii) улучшенное разрешение внутренних каналов по сравнению с методами плавления порошкового слоя (PBF), такими как селективное лазерное плавление (SLM)25,69; плохая текучесть материала и шероховатая текстура поверхности26; (iii) более низкая температура обработки, что облегчает прямое подключение датчиков, что невозможно в технологии порошкового слоя; (v) преодоление плохих механических свойств и чувствительности полимерных компонентов к различным распространенным органическим растворителям17,19.
Функциональность реактора была продемонстрирована серией реакций циклоприсоединения алкиназидов, катализируемых медью, в условиях непрерывного потока (рис. 2). Ультразвуковой печатный медный реактор, показанный на рис. 4, был интегрирован с коммерческой проточной системой и использован для синтеза библиотеки азидов различных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов с использованием реакции ацетилена и галогенидов алкильных групп с контролируемой температурой в присутствии хлорида натрия (рис. 3). Использование подхода непрерывного потока снижает проблемы безопасности, которые могут возникнуть в периодических процессах, поскольку эта реакция производит высокореактивные и опасные промежуточные азиды [317], [318]. Первоначально реакция была оптимизирована для циклоприсоединения фенилацетилена и йодэтана (схема 1 – Циклоприсоединение фенилацетилена и йодэтана) (см. рис. 5).
(Вверху слева) Схема установки, используемой для включения 3D-реактора в проточную систему (вверху справа), полученная из оптимизированной (внизу) схемы циклоприсоединения Хёйсгена 57 между фенилацетиленом и йодэтаном для оптимизации и с указанием оптимизированных параметров скорости превращения реакции.
Контролируя время пребывания реагентов в каталитической секции реактора и тщательно отслеживая температуру реакции с помощью встроенного термопарного датчика, можно быстро и точно оптимизировать условия реакции с минимальными затратами времени и материалов. Быстро было установлено, что наибольшая степень превращения достигается при времени пребывания 15 минут и температуре реакции 150°C. Из графика коэффициентов в программном обеспечении MODDE видно, что как время пребывания, так и температура реакции считаются важными параметрами модели. Запуск встроенного оптимизатора с использованием этих выбранных условий создает набор условий реакции, предназначенных для максимизации площадей пиков продукта при одновременном уменьшении площадей пиков исходного материала. Эта оптимизация дала 53% превращения триазольного продукта, что точно соответствует прогнозу модели в 54%.