Dziękujemy za odwiedzenie Nature.com. Używana przez Ciebie wersja przeglądarki ma ograniczoną obsługę CSS. Aby zapewnić Ci najlepsze wrażenia, zalecamy korzystanie z nowszej wersji przeglądarki (lub wyłączenie trybu zgodności w Internet Explorerze). W międzyczasie, aby zapewnić ciągłą obsługę, będziemy renderować witrynę bez stylów i JavaScriptu.
Karuzela wyświetlająca trzy slajdy jednocześnie. Użyj przycisków Poprzedni i Następny, aby przewijać trzy slajdy naraz, lub przycisków suwaka na końcu, aby przewijać trzy slajdy naraz.
Produkcja addytywna zmienia sposób, w jaki naukowcy i przemysłowcy projektują i wytwarzają urządzenia chemiczne, aby sprostać ich specyficznym potrzebom. W niniejszym artykule przedstawiamy pierwszy przykład reaktora przepływowego utworzonego w wyniku laminowania litej blachy metodą produkcji addytywnej ultradźwiękowej (UAM) z wykorzystaniem bezpośrednio zintegrowanych części katalitycznych i czujników. Technologia UAM nie tylko pokonuje wiele ograniczeń związanych obecnie z produkcją addytywną reaktorów chemicznych, ale także znacznie rozszerza możliwości takich urządzeń. Wiele biologicznie ważnych związków 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazoli zostało pomyślnie zsyntetyzowanych i zoptymalizowanych w reakcji cykloaddycji Huisgena z udziałem Cu, wykorzystując instalację chemiczną UAM. Wykorzystując unikalne właściwości UAM i ciągłego przetwarzania przepływowego, urządzenie jest w stanie katalizować trwające reakcje, a także zapewniać informacje zwrotne w czasie rzeczywistym w celu monitorowania i optymalizacji reakcji.
Ze względu na swoje znaczące zalety w porównaniu z chemią masową, chemia przepływowa jest ważną i rozwijającą się dziedziną zarówno w środowisku akademickim, jak i przemysłowym, ze względu na jej zdolność do zwiększania selektywności i wydajności syntezy chemicznej. Dotyczy to zarówno tworzenia prostych cząsteczek organicznych1, jak i związków farmaceutycznych2,3 i produktów naturalnych4,5,6. Ponad 50% reakcji w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym może skorzystać z syntezy ciągłej7.
W ostatnich latach obserwuje się rosnący trend wśród grup dążących do zastąpienia tradycyjnego sprzętu szklanego lub sprzętu do chemii przepływowej adaptowalnymi „reaktorami” chemicznymi8. Iteracyjne projektowanie, szybka produkcja i możliwości trójwymiarowe (3D) tych metod są przydatne dla tych, którzy chcą dostosować swoje urządzenia do określonego zestawu reakcji, urządzeń lub warunków. Do tej pory prace te koncentrowały się niemal wyłącznie na wykorzystaniu technik druku 3D opartych na polimerach, takich jak stereolitografia (SL)9,10,11, modelowanie osadzania topionego materiału (FDM)8,12,13,14 i druk atramentowy7,15. , 16. Brak niezawodności i zdolności takich urządzeń do przeprowadzania szerokiego zakresu reakcji/analiz chemicznych17, 18, 19, 20 jest głównym czynnikiem ograniczającym szersze zastosowanie AM w tej dziedzinie17, 18, 19, 20.
Ze względu na coraz powszechniejsze wykorzystanie chemii przepływowej i korzystne właściwości związane z technologią AM, konieczne jest poszukiwanie lepszych technik, które pozwolą użytkownikom na wytwarzanie przepływowych naczyń reakcyjnych o ulepszonych właściwościach chemicznych i analitycznych. Metody te powinny umożliwić użytkownikom wybór spośród szeregu materiałów o wysokiej wytrzymałości lub funkcjonalności, zdolnych do pracy w szerokim zakresie warunków reakcji, a także umożliwić różnorodne formy analityczne z urządzenia, co pozwoli na monitorowanie i kontrolę reakcji.
Jednym z procesów wytwarzania przyrostowego, który można wykorzystać do opracowywania niestandardowych reaktorów chemicznych, jest wytwarzanie przyrostowe metodą ultradźwiękową (UAM). Ta metoda laminowania arkuszy w stanie stałym polega na oddziaływaniu wibracji ultradźwiękowych na cienkie folie metalowe, aby skleić je ze sobą warstwa po warstwie, przy minimalnym nagrzewaniu objętościowym i wysokim stopniu płynięcia tworzywa sztucznego [21, 22, 23]. W przeciwieństwie do większości innych technologii wytwarzania przyrostowego, UAM można bezpośrednio zintegrować z produkcją ubytkową, znaną jako hybrydowy proces wytwarzania, w którym okresowe frezowanie numeryczne (CNC) lub obróbka laserowa in-situ określają kształt netto warstwy sklejonego materiału [24, 25]. Oznacza to, że użytkownik nie jest ograniczony problemami związanymi z usuwaniem resztek oryginalnego materiału budowlanego z małych kanałów cieczowych, co często ma miejsce w systemach proszkowo-cieczowych AM [26, 27, 28]. Ta swoboda projektowania obejmuje również wybór dostępnych materiałów – UAM umożliwia łączenie kombinacji materiałów o podobnych i różnych właściwościach termicznych w jednym etapie procesu. Wybór kombinacji materiałów wykraczających poza proces topienia pozwala lepiej spełnić wymagania mechaniczne i chemiczne konkretnych zastosowań. Oprócz łączenia stałego, innym zjawiskiem występującym w procesie łączenia ultradźwiękowego jest wysoka płynność tworzyw sztucznych w stosunkowo niskich temperaturach29,30,31,32,33. Ta unikalna cecha UAM pozwala na umieszczanie elementów mechanicznych/termicznych między warstwami metalu bez ich uszkodzenia. Wbudowane czujniki UAM mogą ułatwić dostarczanie informacji z urządzenia do użytkownika w czasie rzeczywistym za pośrednictwem zintegrowanej analityki.
Poprzednie prace autorów32 wykazały zdolność procesu UAM do tworzenia metalicznych, trójwymiarowych struktur mikroprzepływowych z wbudowanymi czujnikami. Urządzenie to służy wyłącznie do celów monitorowania. Niniejszy artykuł przedstawia pierwszy przykład mikroprzepływowego reaktora chemicznego wyprodukowanego przez UAM – urządzenia aktywnego, które nie tylko kontroluje, ale także indukuje syntezę chemiczną z wykorzystaniem strukturalnie zintegrowanych materiałów katalitycznych. Urządzenie łączy w sobie szereg zalet technologii UAM w produkcji trójwymiarowych urządzeń chemicznych, takich jak: możliwość konwersji kompletnego projektu 3D bezpośrednio z modelu projektowania wspomaganego komputerowo (CAD) na produkt; wytwarzanie wielomateriałowe w celu połączenia materiałów o wysokiej przewodności cieplnej i materiałów katalitycznych, a także czujniki termiczne osadzone bezpośrednio pomiędzy strumieniami reagentów w celu precyzyjnej kontroli i zarządzania temperaturą reakcji. Aby zademonstrować funkcjonalność reaktora, zsyntetyzowano bibliotekę farmaceutycznie ważnych związków 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazoli poprzez katalizowaną miedzią 1,3-dipolarną cykloaddycję Huisgena. W pracy podkreślono, w jaki sposób wykorzystanie nauki o materiałach i projektowania wspomaganego komputerowo może otworzyć nowe możliwości i szanse dla chemii poprzez badania interdyscyplinarne.
Wszystkie rozpuszczalniki i odczynniki zakupiono od firm Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI lub Fischer Scientific i użyto bez wcześniejszego oczyszczania. Widma NMR 1H i 13C zarejestrowano odpowiednio przy częstotliwości 400 i 100 MHz na spektrometrze JEOL ECS-400 400 MHz lub spektrometrze Bruker Avance II 400 MHz z CDCl3 lub (CD3)2SO jako rozpuszczalnikiem. Wszystkie reakcje przeprowadzono z użyciem platformy do chemii przepływowej Uniqsis FlowSyn.
Technologia UAM została wykorzystana do wytworzenia wszystkich urządzeń w niniejszym badaniu. Technologia ta została wynaleziona w 1999 roku, a jej szczegóły techniczne, parametry operacyjne i rozwój od momentu wynalezienia można zbadać, korzystając z następujących opublikowanych materiałów34,35,36,37. Urządzenie (rys. 1) zostało wdrożone z wykorzystaniem wytrzymałego systemu UAM SonicLayer 4000® o mocy 9 kW (Fabrisonic, Ohio, USA). Materiały wybrane do urządzenia przepływowego to Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ma wysoką zawartość miedzi (minimum 99,9% miedzi), co czyni go dobrym kandydatem do reakcji katalizowanych miedzią i dlatego jest stosowany jako „warstwa aktywna wewnątrz mikroreaktora”. Al 6061 O jest stosowany jako materiał „masowy”. , a także warstwa interkalacyjna używana do analizy; interkalacja pomocniczych składników stopu i stan wyżarzony w połączeniu z warstwą Cu-110. okazały się chemicznie stabilne z odczynnikami stosowanymi w tej pracy. Al 6061 O w połączeniu z Cu-110 jest również uważane za kompatybilną kombinację materiałów dla UAM i dlatego jest odpowiednim materiałem do tego badania38,42. Urządzenia te są wymienione w Tabeli 1 poniżej.
Etapy wytwarzania reaktora (1) Podłoże ze stopu aluminium 6061 (2) Wykonanie dolnego kanału z folii miedzianej (3) Wstawienie termopar pomiędzy warstwy (4) Kanał górny (5) Wlot i wylot (6) Reaktor monolityczny.
Filozofia konstrukcji kanału przepływowego opiera się na zastosowaniu krętej ścieżki, aby zwiększyć odległość, jaką pokonuje płyn wewnątrz układu scalonego, przy jednoczesnym zachowaniu rozsądnego rozmiaru układu. To zwiększenie odległości jest pożądane, aby wydłużyć czas kontaktu katalizatora z substratem i zapewnić doskonałą wydajność produktu. Układy scalone wykorzystują 90-stopniowe zagięcia na końcach prostej ścieżki, aby wywołać turbulentne mieszanie wewnątrz urządzenia44 i wydłużyć czas kontaktu cieczy z powierzchnią (katalizatorem). Aby dodatkowo usprawnić mieszanie, konstrukcja reaktora zawiera dwa wloty substratu połączone w kształt litery Y przed wejściem do sekcji wężownicy mieszającej. Trzeci wlot, który przecina przepływ w połowie jego trwania, jest uwzględniony w planie przyszłych wieloetapowych reakcji syntezy.
Wszystkie kanały mają kwadratowy profil (bez kątów stożkowych), co jest wynikiem okresowego frezowania CNC zastosowanego do stworzenia geometrii kanału. Wymiary kanału dobiera się tak, aby zapewnić wysoką (jak na mikroreaktor) wydajność objętościową, a jednocześnie na tyle małą, aby ułatwić interakcję z powierzchnią (katalizatorami) dla większości zawartych w nim cieczy. Odpowiedni rozmiar opiera się na wcześniejszym doświadczeniu autorów z urządzeniami do reakcji metal-ciecz. Wymiary wewnętrzne końcowego kanału wynosiły 750 µm x 750 µm, a całkowita objętość reaktora wynosiła 1 ml. Wbudowany łącznik (gwint 1/4″-28 UNF) jest zawarty w projekcie, aby umożliwić łatwe połączenie urządzenia z komercyjnym sprzętem do chemii przepływowej. Rozmiar kanału jest ograniczony grubością materiału folii, jego właściwościami mechanicznymi i parametrami wiązania używanymi w ultradźwiękach. Przy określonej szerokości dla danego materiału, materiał będzie „opadał” do utworzonego kanału. Obecnie nie istnieje żaden konkretny model umożliwiający takie obliczenia, dlatego maksymalną szerokość kanału dla danego materiału i konstrukcji określa się eksperymentalnie; w takim przypadku szerokość 750 µm nie spowoduje ugięć.
Kształt (kwadrat) kanału jest określany za pomocą frezu kwadratowego. Kształt i rozmiar kanałów można zmieniać na maszynach CNC za pomocą różnych narzędzi skrawających, aby uzyskać różne natężenia przepływu i charakterystyki. Przykład tworzenia zakrzywionego kanału za pomocą narzędzia o średnicy 125 µm można znaleźć w publikacji Monaghan45. Po nałożeniu warstwy folii na płasko, powierzchnia nałożona na kanały będzie płaska (kwadratowa). W tej pracy zastosowano kontur kwadratowy, aby zachować symetrię kanału.
Podczas zaprogramowanej przerwy w produkcji, czujniki temperatury termopar (typu K) są montowane bezpośrednio w urządzeniu pomiędzy górną a dolną grupą kanałów (rys. 1 – etap 3). Termopary te mogą kontrolować zmiany temperatury w zakresie od -200 do 1350°C.
Proces osadzania metalu jest realizowany przez głowicę UAM z wykorzystaniem folii metalowej o szerokości 25,4 mm i grubości 150 mikronów. Warstwy folii są połączone w szereg sąsiadujących pasów, pokrywając całą powierzchnię roboczą. Rozmiar osadzonego materiału jest większy niż finalny produkt, ponieważ proces odejmowania tworzy ostateczny, czysty kształt. Obróbka CNC służy do obróbki zewnętrznych i wewnętrznych konturów urządzenia, co skutkuje wykończeniem powierzchni urządzenia i kanałów odpowiadającym wybranym parametrom narzędzia i procesu CNC (w tym przykładzie około 1,6 µm Ra). W całym procesie produkcyjnym urządzenia stosowane są ciągłe, ciągłe ultradźwiękowe natryskiwanie materiału i cykle obróbki, aby zapewnić dokładność wymiarową i precyzję precyzyjnego frezowania CNC. Szerokość kanału zastosowanego w tym urządzeniu jest na tyle mała, że ​​materiał folii nie „ugina się” w kanale cieczy, dzięki czemu kanał ma kwadratowy przekrój. Możliwe szczeliny w materiale folii i parametry procesu UAM zostały określone eksperymentalnie przez partnera produkcyjnego (Fabrisonic LLC, USA).
Badania wykazały, że na granicy faz 46, 47 związku UAM występuje niewielka dyfuzja pierwiastków bez dodatkowej obróbki cieplnej, dlatego w przypadku urządzeń w tej pracy warstwa Cu-110 różni się od warstwy Al 6061 i zmienia się drastycznie.
Zainstalować wstępnie skalibrowany regulator ciśnienia zwrotnego (BPR) o ciśnieniu 250 psi (1724 kPa) za reaktorem i pompować wodę przez reaktor z szybkością od 0,1 do 1 ml min-1. Ciśnienie w reaktorze monitorowano za pomocą wbudowanego w system przetwornika ciśnienia FlowSyn, aby zapewnić utrzymanie stałego, stabilnego ciśnienia. Potencjalne gradienty temperatury w reaktorze przepływowym testowano, szukając różnic między termoparami wbudowanymi w reaktor a termoparami wbudowanymi w płytę grzewczą układu FlowSyn. Osiąga się to poprzez zmianę zaprogramowanej temperatury płyty grzewczej w zakresie od 100 do 150°C w krokach co 25°C i monitorowanie wszelkich różnic między zaprogramowaną a zarejestrowaną temperaturą. Dokonano tego za pomocą rejestratora danych tc-08 (PicoTech, Cambridge, Wielka Brytania) i dołączonego oprogramowania PicoLog.
Zoptymalizowano warunki reakcji cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (Schemat 1 – Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu, Schemat 1 – Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu). Optymalizację przeprowadzono z wykorzystaniem metody DOE (pełnoczynnikowego planowania eksperymentów), wykorzystując temperaturę i czas retencji jako zmienne, przy jednoczesnym ustaleniu stosunku alkinu do azydku na poziomie 1:2.
Przygotowano oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetanu (0,25 M, DMF) i fenyloacetylenu (0,125 M, DMF). Próbkę 1,5 ml każdego roztworu zmieszano i przepompowano przez reaktor z żądaną szybkością przepływu i temperaturą. Odpowiedź modelu przyjęto jako stosunek powierzchni piku produktu triazolowego do materiału wyjściowego, fenyloacetylenu, i określono ją za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Aby zapewnić spójność analizy, wszystkie reakcje przeprowadzono natychmiast po opuszczeniu reaktora przez mieszaninę reakcyjną. Zakresy parametrów wybrane do optymalizacji przedstawiono w tabeli 2.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) składającego się z pompy czwartorzędowej, pieca kolumnowego, detektora UV o zmiennej długości fali i automatycznego próbnika. Kolumna to Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) o wymiarach 4,6 x 100 mm i rozmiarze cząstek 5 µm, utrzymywana w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnikiem był izokratyczny metanol:woda w stosunku 50:50 przy szybkości przepływu 1,5 ml·min-1. Objętość wtrysku wynosiła 5 μl, a długość fali detektora 254 nm. % powierzchni piku dla próbki DOE obliczono wyłącznie na podstawie powierzchni pików resztkowych produktów alkinu i triazolu. Wprowadzenie materiału wyjściowego umożliwia identyfikację odpowiadających pików.
Połączenie wyników analizy reaktora z oprogramowaniem MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Szwecja) pozwoliło na dokładną analizę trendów wyników i określenie optymalnych warunków reakcji dla tej cykloaddycji. Uruchomienie wbudowanego optymalizatora i wybranie wszystkich istotnych parametrów modelu tworzy zestaw warunków reakcji zaprojektowanych w celu maksymalizacji powierzchni piku produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu powierzchni piku dla wsadu acetylenowego.
Utlenianie powierzchni miedzi w komorze reakcji katalitycznej przeprowadzono za pomocą roztworu nadtlenku wodoru (36%) przepływającego przez komorę reakcji (szybkość przepływu = 0,4 ml min-1, czas przebywania = 2,5 min) przed syntezą każdego związku triazolowego.
Po ustaleniu optymalnego zestawu warunków zastosowano je do szeregu pochodnych acetylenu i haloalkanów, co pozwoliło na skompilowanie małej biblioteki syntez, a tym samym ustanowiło możliwość zastosowania tych warunków do szerszego zakresu potencjalnych odczynników (rys. 1). 2).
Przygotuj oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanów (0,25 M, DMF) i alkinów (0,125 M, DMF). Alikwoty po 3 ml każdego roztworu zmieszano i przepompowano przez reaktor z szybkością 75 µl/min i temperaturą 150°C. Całą objętość zebrano do fiolki i rozcieńczono 10 ml octanu etylu. Roztwór próbki przemyto 3 x 10 ml wody. Warstwy wodne połączono i ekstrahowano 10 ml octanu etylu, następnie warstwy organiczne połączono, przemyto 3 x 10 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i przefiltrowano, a następnie rozpuszczalnik usunięto in vacuo. Próbki oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu, a następnie poddano analizie metodą HPLC, 1H NMR, 13C NMR i spektrometrii masowej o wysokiej rozdzielczości (HR-MS).
Wszystkie widma uzyskano za pomocą spektrometru masowego Thermofischer Precision Orbitrap z ESI jako źródłem jonizacji. Wszystkie próbki przygotowano z użyciem acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
Analizę TLC przeprowadzono na płytkach krzemionkowych z podłożem aluminiowym. Płytki uwidoczniono światłem UV (254 nm) lub barwieniem waniliną i ogrzewaniem.
Wszystkie próbki analizowano za pomocą systemu VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Wielka Brytania) wyposażonego w autosampler, pompę binarną z piecem kolumnowym i detektorem o pojedynczej długości fali. Zastosowano kolumnę ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Szkocja).
Iniekcje (5 µl) wykonywano bezpośrednio z rozcieńczonej surowej mieszaniny reakcyjnej (rozcieńczenie 1:10) i analizowano ją w roztworze woda:metanol (50:50 lub 70:30), z wyjątkiem niektórych próbek, w których stosowano układ rozpuszczalników 70:30 (oznaczony gwiazdką) przy przepływie 1,5 ml/min. Kolumnę utrzymywano w temperaturze 40°C. Długość fali detektora wynosiła 254 nm.
Powierzchnię piku próbki obliczono na podstawie powierzchni piku resztkowego alkinu, samego produktu triazolowego, a wprowadzenie materiału wyjściowego umożliwiło identyfikację odpowiadających mu pików.
Wszystkie próbki analizowano za pomocą analizatora Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Wszystkie wzorce kalibracyjne przygotowano przy użyciu roztworu wzorcowego Cu o stężeniu 1000 ppm w 2% kwasie azotowym (SPEX Certi Prep). Wszystkie wzorce przygotowano w roztworze 5% DMF i 2% HNO₃, a wszystkie próbki rozcieńczono 20-krotnie roztworem DMF-HNO₃.
UAM wykorzystuje ultradźwiękowe spawanie metali jako metodę łączenia folii metalowej używanej do tworzenia końcowego zespołu. Ultradźwiękowe spawanie metali wykorzystuje wibrujące narzędzie metalowe (zwane rogiem lub rogiem ultradźwiękowym) do wywierania nacisku na folię/wcześniej zestaloną warstwę, która ma być sklejona/wcześniej zestalona poprzez wibrowanie materiału. W celu ciągłej pracy sonotroda ma kształt cylindryczny i toczy się po powierzchni materiału, sklejając cały obszar. Gdy stosowane jest ciśnienie i wibracje, tlenki na powierzchni materiału mogą pękać. Stałe ciśnienie i wibracje mogą prowadzić do zniszczenia chropowatości materiału36. Bliski kontakt z lokalnym ciepłem i ciśnieniem prowadzi następnie do wiązania fazy stałej na stykach materiału; może również sprzyjać spójności poprzez zmianę energii powierzchniowej48. Natura mechanizmu wiązania przezwycięża wiele problemów związanych ze zmienną temperaturą topnienia i efektami wysokiej temperatury wspomnianymi w innych technologiach wytwarzania addytywnego. Umożliwia to bezpośrednie połączenie (tj. bez modyfikacji powierzchni, wypełniaczy lub klejów) kilku warstw różnych materiałów w jedną, skonsolidowaną strukturę.
Drugim korzystnym czynnikiem dla technologii CAM jest wysoki stopień płynięcia plastycznego obserwowany w materiałach metalowych nawet w niskich temperaturach, tj. znacznie poniżej temperatury topnienia materiałów metalowych. Połączenie drgań ultradźwiękowych i ciśnienia powoduje wysoki poziom lokalnej migracji granic ziaren i rekrystalizacji bez znacznego wzrostu temperatury tradycyjnie kojarzonego z materiałami masowymi. Podczas tworzenia finalnego zespołu, zjawisko to można wykorzystać do osadzania komponentów aktywnych i pasywnych pomiędzy warstwami folii metalowej, warstwa po warstwie. Elementy takie jak światłowód 49, wzmocnienie 46, elektronika 50 i termopary (niniejsza praca) zostały z powodzeniem zintegrowane w strukturach UAM, tworząc aktywne i pasywne zespoły kompozytowe.
W tej pracy wykorzystano różne możliwości wiązania materiałów i możliwości interkalacji UAM, aby stworzyć idealny mikroreaktor do katalitycznej kontroli temperatury.
W porównaniu do palladu (Pd) i innych powszechnie stosowanych katalizatorów metalicznych, kataliza Cu ma kilka zalet: (i) Ekonomicznie, Cu jest tańsza niż wiele innych metali stosowanych w katalizie i dlatego jest atrakcyjną opcją dla przemysłu chemicznego (ii) zakres reakcji sprzęgania krzyżowego katalizowanych Cu rozszerza się i wydaje się być w pewnym stopniu uzupełnieniem metodologii opartych na Pd51, 52, 53 (iii) Reakcje katalizowane Cu działają dobrze w nieobecności innych ligandów. Te ligandy są często strukturalnie proste i niedrogie, jeśli jest to pożądane, podczas gdy te stosowane w chemii Pd są często złożone, drogie i wrażliwe na powietrze (iv) Cu, szczególnie znana ze swojej zdolności do wiązania alkinów w syntezie, takiej jak bimetaliczne katalizowane sprzęganie i cykloaddycja Sonogashiry z azydkami (chemia kliknięcia) (v) Cu może również promować arylowanie niektórych nukleofili w reakcjach typu Ullmanna.
Ostatnio zaprezentowano przykłady heterogenizacji wszystkich tych reakcji w obecności Cu(0). Jest to w dużej mierze zasługą przemysłu farmaceutycznego i rosnącego zainteresowania odzyskiwaniem i ponownym wykorzystaniem katalizatorów metalicznych55,56.
Reakcja 1,3-dipolarnej cykloaddycji między acetylenem i azydkiem do 1,2,3-triazolu, zaproponowana po raz pierwszy przez Huisgena w latach 60. XX wieku57, jest uważana za synergistyczną reakcję demonstracyjną. Powstałe fragmenty 1,2,3-triazolu są szczególnie interesujące jako farmakofor w odkrywaniu leków ze względu na ich zastosowania biologiczne i wykorzystanie w różnych środkach terapeutycznych58.
Reakcja ta ponownie zyskała na znaczeniu, gdy Sharpless i inni wprowadzili koncepcję „chemii kliknięć”59. Termin „chemia kliknięć” jest używany do opisania solidnego i selektywnego zestawu reakcji szybkiej syntezy nowych związków i bibliotek kombinatorycznych z wykorzystaniem wiązań heteroatomowych (CXC)60. Atrakcyjność syntetyczna tych reakcji wynika z wysokiej wydajności, jaką zapewniają. Warunki reakcji są proste, odporne na działanie tlenu i wody, a rozdział produktów jest prosty61.
Klasyczna 1,3-dipolowa cykloaddycja Huisgena nie mieści się w kategorii „chemii kliknięć”. Medal i Sharpless wykazali jednak, że to sprzęganie azydku z alkinem zachodzi 107–108 w obecności Cu(I), w porównaniu ze znacznym przyspieszeniem szybkości niekatalitycznej 1,3-dipolowej cykloaddycji 62,63. Ten zaawansowany mechanizm reakcji nie wymaga grup ochronnych ani surowych warunków reakcji i zapewnia niemal całkowitą konwersję i selektywność do 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazoli (anty-1,2,3-triazoli) w czasie (rys. 3).
Wyniki izometryczne konwencjonalnych i katalizowanych miedzią cykloaddycji Huisgena. Cykloaddycje Huisgena katalizowane Cu(I) dają jedynie 1,4-dwupodstawione 1,2,3-triazole, podczas gdy termicznie indukowane cykloaddycje Huisgena zazwyczaj dają 1,4- i 1,5-triazole – mieszaninę stereoizomerów azoli w stosunku 1:1.
Większość protokołów obejmuje redukcję stabilnych źródeł Cu(II), takich jak redukcja CuSO4 lub związku Cu(II)/Cu(0) w połączeniu z solami sodowymi. W porównaniu z innymi reakcjami katalizowanymi metalami, zastosowanie Cu(I) ma tę główną zaletę, że jest niedrogie i łatwe w obsłudze.
Badania kinetyczne i izotopowe przeprowadzone przez Worrella i in. 65 wykazały, że w przypadku alkinów terminalnych, dwa równoważniki miedzi biorą udział w aktywowaniu reaktywności każdej cząsteczki względem azydku. Proponowany mechanizm przebiega poprzez sześcioczłonowy pierścień miedziowy utworzony przez koordynację azydku z acetylenkiem miedzi z wiązaniem σ, przy czym miedź z wiązaniem π jest stabilnym ligandem donorowym. Triazolilowe pochodne miedzi powstają w wyniku kontrakcji pierścienia, a następnie rozkładu protonów, tworząc produkty triazolowe i zamykając cykl katalityczny.
Chociaż korzyści płynące ze stosowania urządzeń do chemii przepływowej są dobrze udokumentowane, pojawiło się zapotrzebowanie na integrację narzędzi analitycznych z tymi systemami w celu monitorowania procesów w czasie rzeczywistym in situ66,67. UAM okazało się odpowiednią metodą projektowania i produkcji bardzo złożonych reaktorów przepływowych 3D z materiałów katalitycznie aktywnych, przewodzących ciepło, z bezpośrednio osadzonymi elementami czujnikowymi (rys. 4).
Aluminiowo-miedziany reaktor przepływowy, wyprodukowany metodą ultradźwiękowego wytwarzania przyrostowego (UAM), ze złożoną strukturą kanałów wewnętrznych, wbudowanymi termoparami i komorą reakcji katalitycznej. Aby zobrazować wewnętrzne ścieżki przepływu płynu, pokazano również przezroczysty prototyp wykonany metodą stereolitografii.
Aby zapewnić, że reaktory będą przystosowane do przyszłych reakcji organicznych, rozpuszczalniki muszą być bezpiecznie podgrzewane powyżej temperatury wrzenia; poddawane są testom ciśnieniowym i temperaturowym. Testy ciśnieniowe wykazały, że układ utrzymuje stabilne i stałe ciśnienie nawet przy podwyższonym ciśnieniu (1,7 MPa). Testy hydrostatyczne przeprowadzono w temperaturze pokojowej, używając H2O jako cieczy.
Podłączenie wbudowanej (rysunek 1) termopary do rejestratora danych temperatury wykazało, że temperatura termopary była o 6°C (± 1°C) niższa od temperatury zaprogramowanej w systemie FlowSyn. Zazwyczaj wzrost temperatury o 10°C podwaja szybkość reakcji, więc różnica temperatur zaledwie o kilka stopni może znacząco zmienić szybkość reakcji. Różnica ta wynika ze spadku temperatury w całym reaktorze RPV, wynikającego z wysokiej dyfuzyjności cieplnej materiałów używanych w procesie produkcyjnym. Ten dryft cieplny jest stały i dlatego można go uwzględnić podczas konfiguracji sprzętu, aby zapewnić osiągnięcie i pomiar dokładnych temperatur podczas reakcji. W ten sposób to narzędzie do monitorowania online ułatwia ścisłą kontrolę temperatury reakcji i przyczynia się do dokładniejszej optymalizacji procesu oraz opracowania optymalnych warunków. Czujniki te mogą być również wykorzystywane do wykrywania reakcji egzotermicznych i zapobiegania reakcjom niekontrolowanym w systemach na dużą skalę.
Reaktor przedstawiony w niniejszym artykule jest pierwszym przykładem zastosowania technologii UAM do wytwarzania reaktorów chemicznych i rozwiązuje kilka głównych ograniczeń obecnie powiązanych z drukiem AM/3D tych urządzeń, takich jak: (i) pokonanie odnotowanych problemów związanych z przetwarzaniem stopów miedzi lub aluminium (ii) lepsza rozdzielczość kanału wewnętrznego w porównaniu z metodami topienia w złożu proszkowym (PBF), takimi jak selektywne topienie laserowe (SLM)25,69; słaby przepływ materiału i szorstka tekstura powierzchni26; (iii) niższa temperatura przetwarzania, która ułatwia bezpośrednie podłączanie czujników, co nie jest możliwe w technologii złoża proszkowego; (v) pokonanie słabych właściwości mechanicznych i wrażliwości komponentów na bazie polimerów na różne powszechnie stosowane rozpuszczalniki organiczne17,19.
Funkcjonalność reaktora została zademonstrowana poprzez serię reakcji cykloaddycji alkinazydków katalizowanych miedzią w warunkach przepływu ciągłego (rys. 2). Reaktor z miedzi drukowanej ultradźwiękowo, pokazany na rys. 4, został zintegrowany z komercyjnym systemem przepływowym i użyty do syntezy biblioteki azydków różnych 1,4-dwupodstawionych 1,2,3-triazoli, wykorzystując kontrolowaną temperaturowo reakcję acetylenu i halogenków grup alkilowych w obecności chlorku sodu (rys. 3). Zastosowanie podejścia przepływu ciągłego zmniejsza problemy bezpieczeństwa, które mogą wystąpić w procesach wsadowych, ponieważ reakcja ta wytwarza wysoce reaktywne i niebezpieczne pośrednie azydki [317], [318]. Początkowo reakcję zoptymalizowano pod kątem cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (schemat 1 – Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu) (patrz rys. 5).
(U góry po lewej) Schemat instalacji użytej do włączenia reaktora 3DP do układu przepływowego (u góry po prawej) uzyskany ze zoptymalizowanego (dolnego) schematu cykloaddycji Huisgena 57 pomiędzy fenyloacetylenem i jodoetanem w celu optymalizacji i pokazujący zoptymalizowane parametry szybkości konwersji reakcji.
Kontrolując czas przebywania reagentów w części katalitycznej reaktora i uważnie monitorując temperaturę reakcji za pomocą bezpośrednio zintegrowanego czujnika termoparowego, można szybko i dokładnie zoptymalizować warunki reakcji przy minimalnym nakładzie czasu i materiałów. Szybko stwierdzono, że najwyższą konwersję osiągnięto przy czasie przebywania 15 minut i temperaturze reakcji 150°C. Z wykresu współczynników oprogramowania MODDE wynika, że ​​zarówno czas przebywania, jak i temperatura reakcji są uważane za istotne warunki modelu. Uruchomienie wbudowanego optymalizatora z wykorzystaniem tych wybranych warunków tworzy zestaw warunków reakcji zaprojektowanych w celu maksymalizacji powierzchni pików produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu powierzchni pików materiału wyjściowego. Ta optymalizacja dała 53% konwersję produktu triazolowego, co dokładnie odpowiadało przewidywaniom modelu na poziomie 54%.