Σας ευχαριστούμε που επισκεφτήκατε το Nature.com.Η έκδοση του προγράμματος περιήγησης που χρησιμοποιείτε έχει περιορισμένη υποστήριξη CSS.Για την καλύτερη εμπειρία, συνιστούμε να χρησιμοποιήσετε ένα ενημερωμένο πρόγραμμα περιήγησης (ή να απενεργοποιήσετε τη λειτουργία συμβατότητας στον Internet Explorer).Στο μεταξύ, για να διασφαλίσουμε τη συνεχή υποστήριξη, θα αποδώσουμε τον ιστότοπο χωρίς στυλ και JavaScript.
Ένα καρουζέλ που δείχνει τρεις διαφάνειες ταυτόχρονα.Χρησιμοποιήστε τα κουμπιά Προηγούμενο και Επόμενο για να μετακινηθείτε σε τρεις διαφάνειες κάθε φορά ή χρησιμοποιήστε τα κουμπιά ρυθμιστικού στο τέλος για να μετακινηθείτε σε τρεις διαφάνειες κάθε φορά.
Η παραγωγή προσθέτων αλλάζει τον τρόπο που οι ερευνητές και οι βιομήχανοι σχεδιάζουν και κατασκευάζουν χημικές συσκευές για να καλύψουν τις συγκεκριμένες ανάγκες τους.Σε αυτό το έγγραφο, αναφέρουμε το πρώτο παράδειγμα ενός αντιδραστήρα ροής που σχηματίζεται από πλαστικοποίηση με υπερηχητική κατασκευή πρόσθετων (UAM) ενός συμπαγούς μεταλλικού φύλλου με άμεσα ενσωματωμένα καταλυτικά μέρη και αισθητήρια στοιχεία.Η τεχνολογία UAM όχι μόνο ξεπερνά πολλούς από τους περιορισμούς που συνδέονται επί του παρόντος με την κατασκευή πρόσθετων χημικών αντιδραστήρων, αλλά επεκτείνει επίσης σημαντικά τις δυνατότητες τέτοιων συσκευών.Ένας αριθμός βιολογικά σημαντικών ενώσεων 1,4-διυποκατεστημένης 1,2,3-τριαζόλης έχουν συντεθεί επιτυχώς και βελτιστοποιηθεί με μια μεσολαβούμενη από Cu 1,3-διπολική αντίδραση κυκλοπροσθήκης Huisgen χρησιμοποιώντας τη χημική εγκατάσταση UAM.Χρησιμοποιώντας τις μοναδικές ιδιότητες του UAM και της επεξεργασίας συνεχούς ροής, η συσκευή είναι σε θέση να καταλύει συνεχείς αντιδράσεις καθώς και να παρέχει ανάδραση σε πραγματικό χρόνο για την παρακολούθηση και τη βελτιστοποίηση των αντιδράσεων.
Λόγω των σημαντικών πλεονεκτημάτων της έναντι του ομολόγου της, η χημεία ροής είναι ένα σημαντικό και αναπτυσσόμενο πεδίο τόσο σε ακαδημαϊκό όσο και σε βιομηχανικό περιβάλλον λόγω της ικανότητάς της να αυξάνει την επιλεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της χημικής σύνθεσης.Αυτό εκτείνεται από το σχηματισμό απλών οργανικών μορίων1 έως φαρμακευτικές ενώσεις2,3 και φυσικά προϊόντα4,5,6.Πάνω από το 50% των αντιδράσεων στις λεπτές χημικές και φαρμακευτικές βιομηχανίες μπορούν να επωφεληθούν από τη συνεχή ροή7.
Τα τελευταία χρόνια, υπάρχει μια αυξανόμενη τάση ομάδων που επιδιώκουν να αντικαταστήσουν τα παραδοσιακά γυάλινα σκεύη ή τον εξοπλισμό χημείας ροής με προσαρμόσιμους χημικούς «αντιδραστήρες»8.Ο επαναληπτικός σχεδιασμός, η ταχεία κατασκευή και οι τρισδιάστατες (3D) δυνατότητες αυτών των μεθόδων είναι χρήσιμες για όσους θέλουν να προσαρμόσουν τις συσκευές τους για ένα συγκεκριμένο σύνολο αντιδράσεων, συσκευών ή συνθηκών.Μέχρι σήμερα, αυτή η εργασία έχει επικεντρωθεί σχεδόν αποκλειστικά στη χρήση τεχνικών τρισδιάστατης εκτύπωσης που βασίζονται σε πολυμερή όπως η στερεολιθογραφία (SL)9,10,11, η Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 και η εκτύπωση inkjet7,15., 16. Η έλλειψη αξιοπιστίας και ικανότητας τέτοιων συσκευών να εκτελούν ένα ευρύ φάσμα χημικών αντιδράσεων/αναλύσεων17, 18, 19, 20 είναι ένας σημαντικός περιοριστικός παράγοντας για την ευρύτερη εφαρμογή της AM σε αυτόν τον τομέα17, 18, 19, 20.
Λόγω της αυξανόμενης χρήσης της χημείας ροής και των ευνοϊκών ιδιοτήτων που σχετίζονται με την AM, πρέπει να διερευνηθούν καλύτερες τεχνικές που θα επιτρέψουν στους χρήστες να κατασκευάσουν δοχεία αντίδρασης ροής με βελτιωμένη χημεία και αναλυτικές ικανότητες.Αυτές οι μέθοδοι θα πρέπει να επιτρέπουν στους χρήστες να επιλέγουν από μια σειρά υψηλής αντοχής ή λειτουργικών υλικών ικανών να λειτουργούν κάτω από ένα ευρύ φάσμα συνθηκών αντίδρασης, καθώς και να διευκολύνουν διάφορες μορφές αναλυτικής εξόδου από τη συσκευή για να καταστεί δυνατή η παρακολούθηση και ο έλεγχος της αντίδρασης.
Μια διαδικασία παραγωγής πρόσθετων που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη προσαρμοσμένων χημικών αντιδραστήρων είναι η Κατασκευή Πρόσθετων Υπερήχων (UAM).Αυτή η μέθοδος πλαστικοποίησης φύλλων στερεάς κατάστασης εφαρμόζει δονήσεις υπερήχων σε λεπτά μεταλλικά φύλλα για να τα συνδέει στρώμα προς στρώμα με ελάχιστη ογκομετρική θέρμανση και υψηλό βαθμό πλαστικής ροής 21, 22, 23. Σε αντίθεση με τις περισσότερες άλλες τεχνολογίες AM, το UAM μπορεί να ενσωματωθεί άμεσα με την αφαιρετική παραγωγή, γνωστή ως υβριδική διαδικασία επεξεργασίας numeriting το καθαρό σχήμα του στρώματος του συγκολλημένου υλικού 24, 25. Αυτό σημαίνει ότι ο χρήστης δεν περιορίζεται στα προβλήματα που σχετίζονται με την αφαίρεση του υπολειμματικού αρχικού δομικού υλικού από μικρά κανάλια υγρού, κάτι που συμβαίνει συχνά στα συστήματα σκόνης και υγρών AM26,27,28.Αυτή η σχεδιαστική ελευθερία επεκτείνεται επίσης στην επιλογή των διαθέσιμων υλικών – η UAM μπορεί να συνδέσει συνδυασμούς θερμικά παρόμοιων και ανόμοιων υλικών σε ένα μόνο βήμα διαδικασίας.Η επιλογή συνδυασμών υλικών πέρα ​​από τη διαδικασία τήξης σημαίνει ότι οι μηχανικές και χημικές απαιτήσεις συγκεκριμένων εφαρμογών μπορούν να ικανοποιηθούν καλύτερα.Εκτός από τη στερεά συγκόλληση, ένα άλλο φαινόμενο που εμφανίζεται με τη συγκόλληση με υπερήχους είναι η υψηλή ρευστότητα των πλαστικών υλικών σε σχετικά χαμηλές θερμοκρασίες29,30,31,32,33.Αυτό το μοναδικό χαρακτηριστικό του UAM επιτρέπει την τοποθέτηση μηχανικών/θερμικών στοιχείων μεταξύ μεταλλικών στρωμάτων χωρίς ζημιά.Οι ενσωματωμένοι αισθητήρες UAM μπορούν να διευκολύνουν την παράδοση πληροφοριών σε πραγματικό χρόνο από τη συσκευή στον χρήστη μέσω ενσωματωμένων αναλυτικών στοιχείων.
Προηγούμενη εργασία των συγγραφέων32 απέδειξε την ικανότητα της διαδικασίας UAM να δημιουργεί μεταλλικές τρισδιάστατες μικρορευστές δομές με ενσωματωμένες δυνατότητες ανίχνευσης.Αυτή η συσκευή προορίζεται μόνο για σκοπούς παρακολούθησης.Αυτό το άρθρο παρουσιάζει το πρώτο παράδειγμα ενός μικρορευστικού χημικού αντιδραστήρα που κατασκευάζεται από την UAM, μια ενεργή συσκευή που όχι μόνο ελέγχει αλλά και προκαλεί τη χημική σύνθεση με δομικά ενσωματωμένα καταλυτικά υλικά.Η συσκευή συνδυάζει πολλά πλεονεκτήματα που σχετίζονται με την τεχνολογία UAM στην κατασκευή τρισδιάστατων χημικών συσκευών, όπως: τη δυνατότητα μετατροπής ενός πλήρους τρισδιάστατου σχεδίου απευθείας από ένα μοντέλο σχεδίασης με τη βοήθεια υπολογιστή (CAD) σε προϊόν.Κατασκευή πολλαπλών υλικών για συνδυασμό υψηλής θερμικής αγωγιμότητας και καταλυτικών υλικών, καθώς και θερμικών αισθητήρων ενσωματωμένων απευθείας μεταξύ των ροών αντιδρώντων για ακριβή έλεγχο και διαχείριση της θερμοκρασίας της αντίδρασης.Για να καταδειχθεί η λειτουργικότητα του αντιδραστήρα, μια βιβλιοθήκη φαρμακευτικά σημαντικών 1,4-διυποκατεστημένης 1,2,3-τριαζόλης ενώσεις συντέθηκε με καταλυόμενη από χαλκό 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη Huisgen.Αυτή η εργασία υπογραμμίζει πώς η χρήση της επιστήμης των υλικών και του σχεδιασμού με τη βοήθεια υπολογιστή μπορεί να ανοίξει νέες δυνατότητες και ευκαιρίες για τη χημεία μέσω της διεπιστημονικής έρευνας.
Όλοι οι διαλύτες και τα αντιδραστήρια αγοράστηκαν από τη Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ή Fischer Scientific και χρησιμοποιήθηκαν χωρίς προηγούμενο καθαρισμό.Τα φάσματα 1Η και 13C NMR που καταγράφηκαν στα 400 και 100 ΜΗζ, αντίστοιχα, ελήφθησαν σε φασματόμετρο JEOL ECS-400 400 ΜΗζ ή φασματόμετρο Bruker Avance II 400 ΜΗζ με CDCl3 ή (CD3)2SO ως διαλύτη.Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα χημείας ροής Uniqsis FlowSyn.
Το UAM χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή όλων των συσκευών σε αυτή τη μελέτη.Η τεχνολογία εφευρέθηκε το 1999 και οι τεχνικές λεπτομέρειες, οι παράμετροι λειτουργίας και οι εξελίξεις από την εφεύρεσή της μπορούν να μελετηθούν χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα δημοσιευμένα υλικά34,35,36,37.Η συσκευή (Εικ. 1) υλοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα σύστημα UAM SonicLayer 4000® βαρέως τύπου 9 kW (Fabrisonic, Οχάιο, ΗΠΑ).Τα υλικά που επιλέχθηκαν για τη συσκευή ροής ήταν Cu-110 και Al 6061. Το Cu-110 έχει υψηλή περιεκτικότητα σε χαλκό (ελάχιστο 99,9% χαλκό), καθιστώντας το καλό υποψήφιο για αντιδράσεις που καταλύονται από χαλκό και επομένως χρησιμοποιείται ως «ενεργό στρώμα μέσα στον μικροαντιδραστήρα.Το Al 6061 O χρησιμοποιείται ως «χύμα» υλικό., καθώς και το στρώμα παρεμβολής που χρησιμοποιείται για την ανάλυση.παρεμβολή βοηθητικών συστατικών κραμάτων και ανόπτηση κατάστασης σε συνδυασμό με στρώμα Cu-110.βρέθηκε ότι είναι χημικά σταθερό με τα αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται σε αυτή την εργασία.Το Al 6061 O σε συνδυασμό με το Cu-110 θεωρείται επίσης ότι είναι ένας συμβατός συνδυασμός υλικών για UAM και επομένως είναι κατάλληλο υλικό για αυτή τη μελέτη38,42.Αυτές οι συσκευές παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω.
Βήματα κατασκευής αντιδραστήρα (1) 6061 υπόστρωμα κράματος αλουμινίου (2) Κατασκευή κάτω καναλιού από φύλλο χαλκού (3) Εισαγωγή θερμοζευγών μεταξύ στρωμάτων (4) Άνω κανάλι (5) Είσοδος και έξοδος (6) Μονολιθικός αντιδραστήρας.
Η φιλοσοφία σχεδίασης καναλιών ρευστού είναι να χρησιμοποιηθεί μια ελικοειδής διαδρομή για να αυξηθεί η απόσταση που διανύει το υγρό μέσα στο τσιπ διατηρώντας παράλληλα ένα διαχειρίσιμο μέγεθος τσιπ.Αυτή η αύξηση της απόστασης είναι επιθυμητή για την αύξηση του χρόνου επαφής καταλύτη-αντιδραστηρίου και την παροχή εξαιρετικών αποδόσεων προϊόντος.Τα τσιπ χρησιμοποιούν κάμψεις 90° στα άκρα μιας ευθείας διαδρομής για να προκαλέσουν τυρβώδη ανάμειξη εντός της συσκευής44 και να αυξήσουν τον χρόνο επαφής του υγρού με την επιφάνεια (καταλύτης).Για να βελτιωθεί περαιτέρω η ανάμιξη που μπορεί να επιτευχθεί, ο σχεδιασμός του αντιδραστήρα περιλαμβάνει δύο εισόδους αντιδραστηρίων που συνδυάζονται σε μια σύνδεση Υ πριν εισέλθουν στο τμήμα του πηνίου ανάμειξης.Η τρίτη είσοδος, που διασχίζει τη ροή στα μισά της κατοικίας της, περιλαμβάνεται στο σχέδιο για μελλοντικές αντιδράσεις σύνθεσης πολλαπλών σταδίων.
Όλα τα κανάλια έχουν τετράγωνο προφίλ (χωρίς γωνίες κωνικότητας), το οποίο είναι αποτέλεσμα της περιοδικής φρεζαρίσματος CNC που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία της γεωμετρίας του καναλιού.Οι διαστάσεις του καναλιού επιλέγονται για να παρέχουν υψηλή (για έναν μικροαντιδραστήρα) ογκομετρική απόδοση, αλλά αρκετά μικρή ώστε να διευκολύνεται η αλληλεπίδραση με την επιφάνεια (καταλύτες) για τα περισσότερα από τα υγρά που περιέχει.Το κατάλληλο μέγεθος βασίζεται στην προηγούμενη εμπειρία των συγγραφέων με συσκευές αντίδρασης μετάλλου-υγρού.Οι εσωτερικές διαστάσεις του τελικού καναλιού ήταν 750 μm χ 750 μm και ο συνολικός όγκος του αντιδραστήρα ήταν 1 ml.Ένας ενσωματωμένος σύνδεσμος (1/4″-28 UNF σπείρωμα) περιλαμβάνεται στη σχεδίαση για να επιτρέπει την εύκολη διασύνδεση της συσκευής με τον εμπορικό εξοπλισμό χημείας ροής.Το μέγεθος του καναλιού περιορίζεται από το πάχος του υλικού του φύλλου, τις μηχανικές του ιδιότητες και τις παραμέτρους συγκόλλησης που χρησιμοποιούνται με τους υπερήχους.Σε ένα ορισμένο πλάτος για δεδομένο υλικό, το υλικό θα "κρεμάσει" στο κανάλι που δημιουργήθηκε.Επί του παρόντος δεν υπάρχει συγκεκριμένο μοντέλο για αυτόν τον υπολογισμό, επομένως το μέγιστο πλάτος καναλιού για ένα δεδομένο υλικό και σχεδιασμό προσδιορίζεται πειραματικά, οπότε ένα πλάτος 750 μm δεν θα προκαλέσει πτώση.
Το σχήμα (τετράγωνο) του καναλιού προσδιορίζεται με τετράγωνο κόφτη.Το σχήμα και το μέγεθος των καναλιών μπορούν να αλλάξουν σε μηχανές CNC χρησιμοποιώντας διαφορετικά εργαλεία κοπής για να αποκτήσετε διαφορετικούς ρυθμούς ροής και χαρακτηριστικά.Ένα παράδειγμα δημιουργίας κυρτού καναλιού με εργαλείο 125 μm βρίσκεται στο Monaghan45.Όταν το στρώμα φύλλου εφαρμόζεται επίπεδο, η εφαρμογή του υλικού του φύλλου στα κανάλια θα έχει μια επίπεδη (τετράγωνη) επιφάνεια.Σε αυτή την εργασία χρησιμοποιήθηκε ένα τετράγωνο περίγραμμα για να διατηρηθεί η συμμετρία του καναλιού.
Κατά τη διάρκεια μιας προγραμματισμένης παύσης στην παραγωγή, οι αισθητήρες θερμοκρασίας θερμοστοιχείου (τύπου K) είναι ενσωματωμένοι απευθείας στη συσκευή μεταξύ των άνω και κάτω ομάδων καναλιών (Εικ. 1 – στάδιο 3).Αυτά τα θερμοστοιχεία μπορούν να ελέγξουν τις αλλαγές θερμοκρασίας από -200 έως 1350 °C.
Η διαδικασία εναπόθεσης μετάλλου πραγματοποιείται από την κόρνα UAM χρησιμοποιώντας μεταλλικό φύλλο πλάτους 25,4 mm και πάχους 150 μικρομέτρων.Αυτά τα στρώματα φύλλου συνδέονται σε μια σειρά από παρακείμενες λωρίδες για να καλύπτουν ολόκληρη την περιοχή κατασκευής.το μέγεθος του εναποτιθέμενου υλικού είναι μεγαλύτερο από το τελικό προϊόν καθώς η διαδικασία αφαίρεσης δημιουργεί το τελικό καθαρό σχήμα.Η κατεργασία CNC χρησιμοποιείται για τη μηχανική κατεργασία των εξωτερικών και εσωτερικών περιγραμμάτων του εξοπλισμού, με αποτέλεσμα ένα φινίρισμα επιφάνειας του εξοπλισμού και των καναλιών που αντιστοιχεί στο επιλεγμένο εργαλείο και στις παραμέτρους της διαδικασίας CNC (σε αυτό το παράδειγμα, περίπου 1,6 μm Ra).Συνεχείς, συνεχείς κύκλοι ψεκασμού και μηχανικής κατεργασίας υλικού με υπερήχους χρησιμοποιούνται σε όλη τη διαδικασία κατασκευής της συσκευής για να διασφαλιστεί ότι διατηρείται η ακρίβεια διαστάσεων και ότι το τελικό εξάρτημα πληροί τα επίπεδα ακρίβειας λεπτής άλεσης CNC.Το πλάτος του καναλιού που χρησιμοποιείται για αυτήν τη συσκευή είναι αρκετά μικρό για να διασφαλίσει ότι το υλικό του φύλλου δεν "κρεμάει" στο κανάλι ρευστού, επομένως το κανάλι έχει τετράγωνη διατομή.Τα πιθανά κενά στο υλικό του φύλλου και οι παράμετροι της διαδικασίας UAM προσδιορίστηκαν πειραματικά από τον κατασκευαστή συνεργάτη (Fabrisonic LLC, ΗΠΑ).
Μελέτες έχουν δείξει ότι στη διεπαφή 46, 47 της ένωσης UAM υπάρχει μικρή διάχυση στοιχείων χωρίς πρόσθετη θερμική επεξεργασία, έτσι για τις συσκευές σε αυτό το έργο το στρώμα Cu-110 παραμένει διαφορετικό από το στρώμα Al 6061 και αλλάζει δραματικά.
Εγκαταστήστε έναν προ-βαθμονομημένο ρυθμιστή αντίστροφης πίεσης (BPR) στα 250 psi (1724 kPa) κατάντη του αντιδραστήρα και αντλήστε νερό μέσω του αντιδραστήρα με ρυθμό 0,1 έως 1 ml min-1.Η πίεση του αντιδραστήρα παρακολουθήθηκε χρησιμοποιώντας τον ενσωματωμένο μορφοτροπέα πίεσης FlowSyn για να διασφαλιστεί ότι το σύστημα μπορούσε να διατηρήσει μια σταθερή σταθερή πίεση.Οι πιθανές διαβαθμίσεις θερμοκρασίας στον αντιδραστήρα ροής δοκιμάστηκαν αναζητώντας τυχόν διαφορές μεταξύ των θερμοστοιχείων που είναι ενσωματωμένα στον αντιδραστήρα και των θερμοζευγών που είναι ενσωματωμένα στη θερμαντική πλάκα του τσιπ FlowSyn.Αυτό επιτυγχάνεται αλλάζοντας την προγραμματισμένη θερμοκρασία της εστίας μεταξύ 100 και 150 °C σε βήματα των 25 °C και παρακολουθώντας τυχόν διαφορές μεταξύ της προγραμματισμένης και της καταγεγραμμένης θερμοκρασίας.Αυτό επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας το καταγραφικό δεδομένων tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) και το συνοδευτικό λογισμικό PicoLog.
Βελτιστοποιούνται οι συνθήκες για την αντίδραση κυκλοπροσθήκης φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου (Σχήμα 1-Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου, Σχήμα 1-Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου).Αυτή η βελτιστοποίηση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση πλήρους παραγοντικού σχεδιασμού πειραμάτων (DOE), χρησιμοποιώντας τη θερμοκρασία και τον χρόνο παραμονής ως μεταβλητές ενώ σταθεροποιήθηκε η αναλογία αλκυνίου:αζιδίου στο 1:2.
Παρασκευάστηκαν ξεχωριστά διαλύματα αζιδίου του νατρίου (0,25 Μ, 4:1 DMF:H2O), ιωδοαιθανίου (0,25 Μ, DMF) και φαινυλακετυλενίου (0,125 Μ, DMF).Ένα κλάσμα 1,5 ml από κάθε διάλυμα αναμίχθηκε και αντλήθηκε μέσω του αντιδραστήρα στον επιθυμητό ρυθμό ροής και θερμοκρασία.Η απόκριση του μοντέλου λήφθηκε ως η αναλογία του εμβαδού κορυφής του προϊόντος τριαζόλης προς την αρχική ύλη του φαινυλακετυλενίου και προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC).Για τη συνέπεια της ανάλυσης, όλες οι αντιδράσεις λήφθηκαν αμέσως μετά την έξοδο του μίγματος της αντίδρασης από τον αντιδραστήρα.Τα εύρη παραμέτρων που επιλέχθηκαν για βελτιστοποίηση φαίνονται στον Πίνακα 2.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας σύστημα Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) που αποτελείται από τεταρτοταγή αντλία, φούρνο στήλης, ανιχνευτή UV μεταβλητού μήκους κύματος και αυτόματο δειγματολήπτη.Η στήλη ήταν Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 χ 100 mm, μέγεθος σωματιδίου 5 μm, διατηρημένο στους 40°C.Ο διαλύτης ήταν ισοκρατική μεθανόλη:νερό 50:50 με ρυθμό ροής 1,5 ml·min-1.Ο όγκος έγχυσης ήταν 5 μl και το μήκος κύματος του ανιχνευτή ήταν 254 nm.Το % εμβαδόν κορυφής για το δείγμα DOE υπολογίστηκε μόνο από τις περιοχές κορυφής των υπολειμματικών προϊόντων αλκυνίου και τριαζολίου.Η εισαγωγή του αρχικού υλικού καθιστά δυνατό τον εντοπισμό των αντίστοιχων κορυφών.
Ο συνδυασμός των αποτελεσμάτων της ανάλυσης του αντιδραστήρα με το λογισμικό MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Σουηδία) επέτρεψε μια ενδελεχή ανάλυση τάσης των αποτελεσμάτων και τον προσδιορισμό των βέλτιστων συνθηκών αντίδρασης για αυτήν την κυκλοπροσθήκη.Η εκτέλεση του ενσωματωμένου βελτιστοποιητή και η επιλογή όλων των σημαντικών όρων του μοντέλου δημιουργεί ένα σύνολο συνθηκών αντίδρασης που έχουν σχεδιαστεί για να μεγιστοποιούν την περιοχή αιχμής του προϊόντος ενώ μειώνουν την περιοχή αιχμής για την πρώτη ύλη ακετυλενίου.
Η οξείδωση της επιφάνειας του χαλκού στον θάλαμο καταλυτικής αντίδρασης επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας ένα διάλυμα υπεροξειδίου του υδρογόνου (36%) που ρέει διαμέσου του θαλάμου αντίδρασης (ταχύτητα ροής = 0,4 ml min-1, χρόνος παραμονής = 2,5 λεπτά) πριν από τη σύνθεση κάθε ένωσης τριαζόλης.βιβλιοθήκη.
Μόλις καθοριστεί το βέλτιστο σύνολο συνθηκών, εφαρμόστηκαν σε μια σειρά παραγώγων ακετυλενίου και αλογονοαλκανίου για να επιτραπεί η σύνταξη μιας μικρής βιβλιοθήκης σύνθεσης, καθιερώνοντας έτσι τη δυνατότητα εφαρμογής αυτών των συνθηκών σε ένα ευρύτερο φάσμα πιθανών αντιδραστηρίων (Εικ. 1).2).
Παρασκευάστε ξεχωριστά διαλύματα αζιδίου του νατρίου (0,25 Μ, 4:1 DMF:H2O), αλογονοαλκανίων (0,25 Μ, DMF) και αλκυνίων (0,125 Μ, DMF).Δείγματα των 3 ml από κάθε διάλυμα αναμίχθηκαν και αντλήθηκαν μέσω του αντιδραστήρα με ρυθμό 75 μΐ/λεπτό και θερμοκρασία 150°C.Ολόκληρος ο όγκος συλλέχθηκε σε ένα φιαλίδιο και αραιώθηκε με 10 ml οξικού αιθυλεστέρα.Το διάλυμα του δείγματος πλύθηκε με 3 χ 10 ml νερού.Οι υδατικές στιβάδες συνδυάστηκαν και εκχυλίστηκαν με 10 ml οξικού αιθυλεστέρα, στη συνέχεια οι οργανικές στιβάδες συνδυάστηκαν, πλύθηκαν με 3x10 ml άλμης, ξηράνθηκαν υπεράνω MgS04 και διηθήθηκαν, στη συνέχεια ο διαλύτης απομακρύνθηκε υπό κενό.Τα δείγματα καθαρίστηκαν με χρωματογραφία στήλης πυριτικής πηκτής χρησιμοποιώντας οξικό αιθυλεστέρα πριν από την ανάλυση με συνδυασμό HPLC, 1Η NMR, 13C NMR και φασματομετρία μάζας υψηλής ανάλυσης (HR-MS).
Όλα τα φάσματα ελήφθησαν χρησιμοποιώντας φασματόμετρο μάζας Thermofischer Precision Orbitrap με ESI ως πηγή ιονισμού.Όλα τα δείγματα παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας ακετονιτρίλιο ως διαλύτη.
Διεξήχθη ανάλυση TLC σε πλάκες πυριτίας με υπόστρωμα αλουμινίου.Οι πλάκες οπτικοποιήθηκαν με υπεριώδες φως (254 nm) ή χρώση και θέρμανση βανιλίνης.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας σύστημα VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) εξοπλισμένο με αυτόματο δειγματολήπτη, δυαδική αντλία με φούρνο στήλης και ανιχνευτή μονού μήκους κύματος.Χρησιμοποιήθηκε στήλη ACE Equivalence 5 C18 (150 χ 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland).
Έγιναν ενέσεις (5 μΐ) απευθείας από το αραιωμένο ακατέργαστο μείγμα αντίδρασης (αραίωση 1:10) και αναλύθηκαν με νερό:μεθανόλη (50:50 ή 70:30), εκτός από ορισμένα δείγματα χρησιμοποιώντας ένα σύστημα διαλυτών 70:30 (σημειώνεται ως αριθμός αστεριού) με ταχύτητα ροής 1,5 ml/min.Η στήλη διατηρήθηκε στους 40°C.Το μήκος κύματος του ανιχνευτή είναι 254 nm.
Το % εμβαδόν κορυφής του δείγματος υπολογίστηκε από το εμβαδόν κορυφής του υπολειπόμενου αλκυνίου, μόνο του προϊόντος τριαζόλης και η εισαγωγή της πρώτης ύλης κατέστησε δυνατή την αναγνώριση των αντίστοιχων κορυφών.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Όλα τα πρότυπα βαθμονόμησης παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο διάλυμα Cu 1000 ppm σε νιτρικό οξύ 2% (SPEX Certi Prep).Όλα τα πρότυπα παρασκευάστηκαν σε ένα διάλυμα 5% DMF και 2% ΗΝΟ3, και όλα τα δείγματα αραιώθηκαν 20 φορές με ένα διάλυμα δείγματος DMF-HNO3.
Το UAM χρησιμοποιεί συγκόλληση μετάλλων με υπερήχους ως μέθοδο σύνδεσης του μεταλλικού φύλλου που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία της τελικής συναρμολόγησης.Η συγκόλληση μετάλλων με υπερήχους χρησιμοποιεί ένα δονούμενο μεταλλικό εργαλείο (που ονομάζεται κόρνα ή κόρνα υπερήχων) για να ασκήσει πίεση στο φύλλο/προηγουμένως ενοποιημένο στρώμα που πρόκειται να συγκολληθεί/προηγουμένως στερεοποιηθεί με δόνηση του υλικού.Για συνεχή λειτουργία, το sonotrode έχει κυλινδρικό σχήμα και κυλάει πάνω από την επιφάνεια του υλικού, κολλώντας όλη την περιοχή.Όταν εφαρμόζεται πίεση και δόνηση, τα οξείδια στην επιφάνεια του υλικού μπορεί να ραγίσουν.Η σταθερή πίεση και οι κραδασμοί μπορούν να οδηγήσουν στην καταστροφή της τραχύτητας του υλικού 36 .Η στενή επαφή με τοπική θερμότητα και πίεση οδηγεί στη συνέχεια σε δεσμό στερεάς φάσης στις διεπιφάνειες του υλικού.μπορεί επίσης να προωθήσει τη συνοχή αλλάζοντας την επιφανειακή ενέργεια48.Η φύση του μηχανισμού συγκόλλησης ξεπερνά πολλά από τα προβλήματα που σχετίζονται με τη μεταβλητή θερμοκρασία τήξης και τα αποτελέσματα υψηλής θερμοκρασίας που αναφέρονται σε άλλες τεχνολογίες κατασκευής προσθέτων.Αυτό επιτρέπει την άμεση σύνδεση (δηλαδή χωρίς τροποποίηση επιφάνειας, πληρωτικά ή συγκολλητικά) πολλών στρωμάτων διαφορετικών υλικών σε μια ενιαία ενοποιημένη δομή.
Ο δεύτερος ευνοϊκός παράγοντας για το CAM είναι ο υψηλός βαθμός πλαστικής ροής που παρατηρείται σε μεταλλικά υλικά ακόμη και σε χαμηλές θερμοκρασίες, δηλαδή πολύ κάτω από το σημείο τήξης των μεταλλικών υλικών.Ο συνδυασμός υπερηχητικών δονήσεων και πίεσης προκαλεί υψηλό επίπεδο τοπικής μετανάστευσης των ορίων των κόκκων και ανακρυστάλλωσης χωρίς τη σημαντική αύξηση της θερμοκρασίας που παραδοσιακά συνδέεται με τα χύδην υλικά.Κατά τη δημιουργία της τελικής συναρμολόγησης, αυτό το φαινόμενο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ενσωμάτωση ενεργών και παθητικών εξαρτημάτων μεταξύ στρωμάτων μεταλλικού φύλλου, στρώμα προς στρώμα.Στοιχεία όπως η οπτική ίνα 49, ο οπλισμός 46, τα ηλεκτρονικά 50 και τα θερμοστοιχεία (αυτή η εργασία) έχουν ενσωματωθεί με επιτυχία στις δομές UAM για τη δημιουργία ενεργών και παθητικών σύνθετων συγκροτημάτων.
Σε αυτή την εργασία, τόσο διαφορετικές δυνατότητες σύνδεσης υλικού όσο και δυνατότητες παρεμβολής UAM χρησιμοποιήθηκαν για τη δημιουργία ενός ιδανικού μικροαντιδραστήρα για καταλυτικό έλεγχο θερμοκρασίας.
Σε σύγκριση με το παλλάδιο (Pd) και άλλους ευρέως χρησιμοποιούμενους καταλύτες μετάλλων, η κατάλυση Cu έχει πολλά πλεονεκτήματα: (i) Οικονομικά, ο Cu είναι φθηνότερος από πολλά άλλα μέταλλα που χρησιμοποιούνται στην κατάλυση και επομένως είναι μια ελκυστική επιλογή για τη χημική βιομηχανία (ii) το εύρος των αντιδράσεων διασταυρούμενης σύζευξης που καταλύονται με Cu διευρύνεται και φαίνεται να είναι κάπως συμπληρωματικό (P25,5). ) Οι αντιδράσεις που καταλύονται με Cu λειτουργούν καλά απουσία άλλων προσδεμάτων.Αυτοί οι συνδέτες είναι συχνά δομικά απλοί και φθηνοί.εάν είναι επιθυμητό, ​​ενώ αυτά που χρησιμοποιούνται στη χημεία του Pd είναι συχνά πολύπλοκα, ακριβά και ευαίσθητα στον αέρα (iv) Ο Cu, ιδιαίτερα γνωστός για την ικανότητά του να δεσμεύει αλκύνια στη σύνθεση, όπως η διμεταλλική καταλυόμενη σύζευξη του Sonogashira και η κυκλοπροσθήκη με αζίδια (κλικ χημεία) (v) Το Cu μπορεί επίσης να προάγει την πυρηνοειδή αντίδραση.
Πρόσφατα, έχουν αποδειχθεί παραδείγματα ετερογενοποίησης όλων αυτών των αντιδράσεων παρουσία Cu(0).Αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στη φαρμακευτική βιομηχανία και στην αυξανόμενη εστίαση στην ανάκτηση και επαναχρησιμοποίηση μεταλλικών καταλυτών55,56.
Η αντίδραση 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης μεταξύ ακετυλενίου και αζιδίου σε 1,2,3-τριαζόλη, που προτάθηκε για πρώτη φορά από τον Huisgen τη δεκαετία του 196057, θεωρείται ότι είναι μια συνεργιστική αντίδραση επίδειξης.Τα προκύπτοντα θραύσματα τριαζόλης 1,2,3 παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως φαρμακοφόρο στην ανακάλυψη φαρμάκων λόγω των βιολογικών εφαρμογών και της χρήσης τους σε διάφορους θεραπευτικούς παράγοντες 58 .
Αυτή η αντίδραση έλαβε εκ νέου την προσοχή όταν ο Sharpless και άλλοι εισήγαγαν την έννοια της «χημείας κλικ»59.Ο όρος «click chemistry» χρησιμοποιείται για να περιγράψει ένα ισχυρό και επιλεκτικό σύνολο αντιδράσεων για την ταχεία σύνθεση νέων ενώσεων και συνδυαστικών βιβλιοθηκών με χρήση ετεροατομικού δεσμού (CXC)60.Η συνθετική ελκυστικότητα αυτών των αντιδράσεων οφείλεται στις υψηλές αποδόσεις που σχετίζονται με αυτές.Οι συνθήκες είναι απλές, η αντίσταση στο οξυγόνο και το νερό και ο διαχωρισμός των προϊόντων είναι απλός61.
Η κλασική κυκλοπροσθήκη 1,3 διπόλων Huisgen δεν εμπίπτει στην κατηγορία "click chemistry".Ωστόσο, οι Medal και Sharpless έδειξαν ότι αυτό το συμβάν σύζευξης αζιδίου-αλκινίου υφίσταται 107–108 παρουσία Cu(I) σε σύγκριση με μια σημαντική επιτάχυνση στο ρυθμό της μη καταλυτικής 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης 62,63.Αυτός ο προηγμένος μηχανισμός αντίδρασης δεν απαιτεί προστατευτικές ομάδες ή σκληρές συνθήκες αντίδρασης και παρέχει σχεδόν πλήρη μετατροπή και εκλεκτικότητα σε 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζόλες (αντι-1,2,3-τριαζόλες) με την πάροδο του χρόνου (Εικ. 3).
Ισομετρικά αποτελέσματα συμβατικών και καταλυόμενων με χαλκό κυκλοπροσθηκών Huisgen.Οι κυκλοπροσθήκες Huisgen που καταλύονται με Cu(I) δίνουν μόνο 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζόλες, ενώ οι θερμικά επαγόμενες κυκλοπροσθήκες Huisgen δίνουν τυπικά 1,4- και 1,5-τριαζόλες ένα μίγμα 1:1 στερεοϊσομερών αζόλης.
Τα περισσότερα πρωτόκολλα περιλαμβάνουν την αναγωγή σταθερών πηγών Cu(II), όπως η αναγωγή του CuSO4 ή της ένωσης Cu(II)/Cu(0) σε συνδυασμό με άλατα νατρίου.Σε σύγκριση με άλλες αντιδράσεις που καταλύονται μετάλλων, η χρήση του Cu(I) έχει τα κύρια πλεονεκτήματα ότι είναι φθηνή και εύκολη στον χειρισμό.
Κινητικές και ισοτοπικές μελέτες από Worrell et al.65 έχουν δείξει ότι στην περίπτωση των τερματικών αλκυνίων, δύο ισοδύναμα χαλκού εμπλέκονται στην ενεργοποίηση της αντιδραστικότητας κάθε μορίου σε σχέση με το αζίδιο.Ο προτεινόμενος μηχανισμός προχωρά μέσω ενός εξαμελούς χάλκινου μεταλλικού δακτυλίου που σχηματίζεται από το συντονισμό του αζιδίου προς το δεσμευμένο με σ ακετυλίδιο χαλκού με τον δεσμευμένο με π χαλκό ως σταθερό πρόσδεμα δότη.Τα παράγωγα τριαζολυλίου χαλκού σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της συστολής του δακτυλίου που ακολουθείται από αποσύνθεση πρωτονίων για να σχηματιστούν προϊόντα τριαζολίου και να κλείσει ο καταλυτικός κύκλος.
Ενώ τα οφέλη των συσκευών χημείας ροής είναι καλά τεκμηριωμένα, υπήρξε η επιθυμία να ενσωματωθούν αναλυτικά εργαλεία σε αυτά τα συστήματα για παρακολούθηση διεργασιών σε πραγματικό χρόνο in situ66,67.Το UAM έχει αποδειχθεί ότι είναι μια κατάλληλη μέθοδος για το σχεδιασμό και την κατασκευή πολύ σύνθετων αντιδραστήρων ροής 3D από καταλυτικά ενεργά, θερμικά αγώγιμα υλικά με άμεσα ενσωματωμένα αισθητήρια στοιχεία (Εικ. 4).
Αντιδραστήρας ροής αλουμινίου-χαλκού που κατασκευάζεται από την κατασκευή πρόσθετων υπερήχων (UAM) με σύνθετη δομή εσωτερικού καναλιού, ενσωματωμένα θερμοστοιχεία και θάλαμο καταλυτικής αντίδρασης.Για την οπτικοποίηση των εσωτερικών διαδρομών ρευστού, εμφανίζεται επίσης ένα διαφανές πρωτότυπο κατασκευασμένο με στερεολιθογραφία.
Για να εξασφαλιστεί ότι οι αντιδραστήρες κατασκευάζονται για μελλοντικές οργανικές αντιδράσεις, οι διαλύτες πρέπει να θερμαίνονται με ασφάλεια πάνω από το σημείο βρασμού τους.ελέγχονται σε πίεση και θερμοκρασία.Η δοκιμή πίεσης έδειξε ότι το σύστημα διατηρεί σταθερή και σταθερή πίεση ακόμη και σε αυξημένη πίεση στο σύστημα (1,7 MPa).Πραγματοποιήθηκαν υδροστατικές δοκιμές σε θερμοκρασία δωματίου χρησιμοποιώντας H2O ως υγρό.
Η σύνδεση του ενσωματωμένου θερμοστοιχείου (Εικόνα 1) στο καταγραφικό δεδομένων θερμοκρασίας έδειξε ότι η θερμοκρασία του θερμοστοιχείου ήταν 6 °C (± 1 °C) κάτω από την προγραμματισμένη θερμοκρασία στο σύστημα FlowSyn.Τυπικά, μια αύξηση της θερμοκρασίας κατά 10°C διπλασιάζει τον ρυθμό αντίδρασης, επομένως μια διαφορά θερμοκρασίας μόλις μερικών βαθμών μπορεί να αλλάξει σημαντικά τον ρυθμό αντίδρασης.Αυτή η διαφορά οφείλεται στην απώλεια θερμοκρασίας σε όλο το RPV λόγω της υψηλής θερμικής διάχυσης των υλικών που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία κατασκευής.Αυτή η θερμική μετατόπιση είναι σταθερή και επομένως μπορεί να ληφθεί υπόψη κατά την εγκατάσταση του εξοπλισμού για να διασφαλιστεί ότι επιτυγχάνονται και μετρώνται ακριβείς θερμοκρασίες κατά τη διάρκεια της αντίδρασης.Έτσι, αυτό το διαδικτυακό εργαλείο παρακολούθησης διευκολύνει τον αυστηρό έλεγχο της θερμοκρασίας της αντίδρασης και συμβάλλει στην ακριβέστερη βελτιστοποίηση της διαδικασίας και στην ανάπτυξη βέλτιστων συνθηκών.Αυτοί οι αισθητήρες μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για την ανίχνευση εξώθερμων αντιδράσεων και την αποφυγή αφανών αντιδράσεων σε συστήματα μεγάλης κλίμακας.
Ο αντιδραστήρας που παρουσιάζεται σε αυτό το έγγραφο είναι το πρώτο παράδειγμα εφαρμογής της τεχνολογίας UAM στην κατασκευή χημικών αντιδραστήρων και αντιμετωπίζει αρκετούς σημαντικούς περιορισμούς που σχετίζονται επί του παρόντος με την εκτύπωση AM/3D αυτών των συσκευών, όπως: (i) Ξεπερνώντας τα σημειωμένα προβλήματα που σχετίζονται με την επεξεργασία χαλκού ή κράματος αλουμινίου (ii) βελτιωμένη ανάλυση εσωτερικού καναλιού σε σύγκριση με μεθόδους τήξης σε στρώμα σκόνης (PBSLM) και τραχιά υφή επιφάνειας26 (iii) χαμηλότερη θερμοκρασία επεξεργασίας, που διευκολύνει την άμεση σύνδεση αισθητήρων, κάτι που δεν είναι δυνατό στην τεχνολογία κλίνης σκόνης, (v) υπερνίκηση των κακών μηχανικών ιδιοτήτων και ευαισθησίας των συστατικών με βάση το πολυμερές σε διάφορους κοινούς οργανικούς διαλύτες17,19.
Η λειτουργικότητα του αντιδραστήρα αποδείχθηκε με μια σειρά από καταλυόμενες από χαλκό αντιδράσεις κυκλοπροσθήκης αλκιναζιδίου υπό συνθήκες συνεχούς ροής (Εικ. 2).Ο τυπωμένος με υπερήχους χάλκινος αντιδραστήρας που φαίνεται στο σχ.4 ενσωματώθηκε με ένα εμπορικό σύστημα ροής και χρησιμοποιήθηκε για τη σύνθεση μιας βιβλιοθήκης αζιδίων από διάφορες 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζόλες χρησιμοποιώντας μια ελεγχόμενη θερμοκρασία αντίδραση ακετυλενίου και αλογονιδίων αλκυλομάδας παρουσία χλωριούχου νατρίου (Εικ. 3).Η χρήση της προσέγγισης συνεχούς ροής μειώνει τα ζητήματα ασφάλειας που μπορεί να προκύψουν σε διεργασίες παρτίδας, καθώς αυτή η αντίδραση παράγει εξαιρετικά δραστικά και επικίνδυνα ενδιάμεσα αζιδίου [317], [318].Αρχικά, η αντίδραση βελτιστοποιήθηκε για την κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου (Σχήμα 1 – Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου) (βλ. Εικ. 5).
(Επάνω αριστερά) Σχηματική διάταξη που χρησιμοποιείται για την ενσωμάτωση ενός αντιδραστήρα 3DP σε ένα σύστημα ροής (πάνω δεξιά) που λαμβάνεται από το βελτιστοποιημένο (κάτω) σχήμα του σχήματος κυκλοπροσθήκης Huisgen 57 μεταξύ φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου για βελτιστοποίηση και εμφάνιση των παραμέτρων βελτιστοποιημένου ρυθμού μετατροπής.
Με τον έλεγχο του χρόνου παραμονής των αντιδρώντων στο καταλυτικό τμήμα του αντιδραστήρα και την προσεκτική παρακολούθηση της θερμοκρασίας της αντίδρασης με έναν άμεσα ενσωματωμένο αισθητήρα θερμοστοιχείου, οι συνθήκες αντίδρασης μπορούν να βελτιστοποιηθούν γρήγορα και με ακρίβεια με ελάχιστο χρόνο και υλικά.Γρήγορα διαπιστώθηκε ότι η υψηλότερη μετατροπή επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας χρόνο παραμονής 15 λεπτών και θερμοκρασία αντίδρασης 150°C.Μπορεί να φανεί από το διάγραμμα συντελεστών του λογισμικού MODDE ότι τόσο ο χρόνος παραμονής όσο και η θερμοκρασία αντίδρασης θεωρούνται σημαντικές συνθήκες του μοντέλου.Η λειτουργία του ενσωματωμένου βελτιστοποιητή χρησιμοποιώντας αυτές τις επιλεγμένες συνθήκες δημιουργεί ένα σύνολο συνθηκών αντίδρασης που έχουν σχεδιαστεί για να μεγιστοποιούν τα εμβαδά αιχμής του προϊόντος ενώ μειώνουν τα εμβαδά κορυφής του υλικού εκκίνησης.Αυτή η βελτιστοποίηση απέδωσε μια μετατροπή 53% του προϊόντος τριαζόλης, η οποία ταιριάζει ακριβώς με την πρόβλεψη του μοντέλου 54%.