Σας ευχαριστούμε που επισκεφθήκατε το Nature.com. Η έκδοση του προγράμματος περιήγησης που χρησιμοποιείτε έχει περιορισμένη υποστήριξη CSS. Για την καλύτερη δυνατή εμπειρία, σας συνιστούμε να χρησιμοποιήσετε ένα ενημερωμένο πρόγραμμα περιήγησης (ή να απενεργοποιήσετε τη Λειτουργία συμβατότητας στον Internet Explorer). Εν τω μεταξύ, για να διασφαλίσουμε τη συνεχή υποστήριξη, θα αποδώσουμε τον ιστότοπο χωρίς στυλ και JavaScript.
Ένα καρουζέλ που εμφανίζει τρεις διαφάνειες ταυτόχρονα. Χρησιμοποιήστε τα κουμπιά Προηγούμενο και Επόμενο για να μετακινηθείτε σε τρεις διαφάνειες κάθε φορά ή χρησιμοποιήστε τα κουμπιά ρυθμιστικού στο τέλος για να μετακινηθείτε σε τρεις διαφάνειες κάθε φορά.
Η προσθετική κατασκευή αλλάζει τον τρόπο με τον οποίο οι ερευνητές και οι βιομήχανοι σχεδιάζουν και κατασκευάζουν χημικές συσκευές για να καλύψουν τις συγκεκριμένες ανάγκες τους. Σε αυτή την εργασία, αναφέρουμε το πρώτο παράδειγμα ενός αντιδραστήρα ροής που σχηματίζεται με υπερηχητική πλαστικοποίηση προσθετικής κατασκευής (UAM) ενός στερεού μεταλλικού φύλλου με άμεσα ενσωματωμένα καταλυτικά μέρη και αισθητήρια στοιχεία. Η τεχνολογία UAM όχι μόνο ξεπερνά πολλούς από τους περιορισμούς που σχετίζονται σήμερα με την προσθετική κατασκευή χημικών αντιδραστήρων, αλλά και επεκτείνει σημαντικά τις δυνατότητες τέτοιων συσκευών. Ορισμένες βιολογικά σημαντικές 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζολικές ενώσεις έχουν συντεθεί και βελτιστοποιηθεί με επιτυχία μέσω μιας αντίδρασης κυκλοπροσθήκης Huisgen 1,3-διπολικής μεσολάβησης Cu χρησιμοποιώντας τη χημεία UAM. Χρησιμοποιώντας τις μοναδικές ιδιότητες του UAM και την επεξεργασία συνεχούς ροής, η συσκευή είναι σε θέση να καταλύει τις συνεχιζόμενες αντιδράσεις καθώς και να παρέχει ανατροφοδότηση σε πραγματικό χρόνο για την παρακολούθηση και βελτιστοποίηση των αντιδράσεων.
Λόγω των σημαντικών πλεονεκτημάτων της σε σχέση με την αντίστοιχη χύδην χημεία, η χημεία ροής είναι ένας σημαντικός και αναπτυσσόμενος τομέας τόσο σε ακαδημαϊκό όσο και σε βιομηχανικό περιβάλλον λόγω της ικανότητάς της να αυξάνει την επιλεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της χημικής σύνθεσης. Αυτό εκτείνεται από τον σχηματισμό απλών οργανικών μορίων1 έως φαρμακευτικές ενώσεις2,3 και φυσικά προϊόντα4,5,6. Πάνω από το 50% των αντιδράσεων στις βιομηχανίες λεπτών χημικών και φαρμακευτικών προϊόντων μπορούν να επωφεληθούν από τη συνεχή ροή7.
Τα τελευταία χρόνια, υπάρχει μια αυξανόμενη τάση ομάδων που επιδιώκουν να αντικαταστήσουν τα παραδοσιακά γυάλινα σκεύη ή τον εξοπλισμό χημείας ροής με προσαρμόσιμους χημικούς «αντιδραστήρες»8. Ο επαναληπτικός σχεδιασμός, η ταχεία κατασκευή και οι τρισδιάστατες (3D) δυνατότητες αυτών των μεθόδων είναι χρήσιμες για όσους θέλουν να προσαρμόσουν τις συσκευές τους για ένα συγκεκριμένο σύνολο αντιδράσεων, συσκευών ή συνθηκών. Μέχρι σήμερα, η εργασία αυτή έχει επικεντρωθεί σχεδόν αποκλειστικά στη χρήση τεχνικών τρισδιάστατης εκτύπωσης με βάση πολυμερή, όπως η στερεολιθογραφία (SL)9,10,11, η μοντελοποίηση εναπόθεσης με σύντηξη (FDM)8,12,13,14 και η εκτύπωση inkjet7,15. , 16. Η έλλειψη αξιοπιστίας και ικανότητας τέτοιων συσκευών να εκτελούν ένα ευρύ φάσμα χημικών αντιδράσεων/αναλύσεων17, 18, 19, 20 αποτελεί σημαντικό περιοριστικό παράγοντα για την ευρύτερη εφαρμογή της AM σε αυτόν τον τομέα17, 18, 19, 20.
Λόγω της αυξανόμενης χρήσης της χημείας ροής και των ευνοϊκών ιδιοτήτων που σχετίζονται με την AM, πρέπει να διερευνηθούν καλύτερες τεχνικές που θα επιτρέψουν στους χρήστες να κατασκευάζουν δοχεία αντίδρασης ροής με βελτιωμένες χημικές και αναλυτικές δυνατότητες. Αυτές οι μέθοδοι θα πρέπει να επιτρέπουν στους χρήστες να επιλέγουν από μια σειρά υλικών υψηλής αντοχής ή λειτουργικών υλικών ικανών να λειτουργούν υπό ένα ευρύ φάσμα συνθηκών αντίδρασης, καθώς και να διευκολύνουν διάφορες μορφές αναλυτικής εξόδου από τη συσκευή για να επιτρέπουν την παρακολούθηση και τον έλεγχο της αντίδρασης.
Μία διαδικασία προσθετικής κατασκευής που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη προσαρμοσμένων χημικών αντιδραστήρων είναι η Υπερηχητική Προσθετική Κατασκευή (UAM). Αυτή η μέθοδος πλαστικοποίησης φύλλων στερεάς κατάστασης εφαρμόζει υπερηχητικές δονήσεις σε λεπτά μεταλλικά φύλλα για να τα συγκολλήσει μεταξύ τους στρώση προς στρώση με ελάχιστη ογκομετρική θέρμανση και υψηλό βαθμό πλαστικής ροής 21, 22, 23. Σε αντίθεση με τις περισσότερες άλλες τεχνολογίες AM, η UAM μπορεί να ενσωματωθεί άμεσα με την αφαιρετική παραγωγή, γνωστή ως υβριδική διαδικασία κατασκευής, στην οποία η περιοδική φρεζάρισμα με αριθμητικό έλεγχο (CNC) ή η επεξεργασία με λέιζερ καθορίζει το καθαρό σχήμα του στρώματος του συγκολλημένου υλικού 24, 25. Αυτό σημαίνει ότι ο χρήστης δεν περιορίζεται στα προβλήματα που σχετίζονται με την αφαίρεση του υπολειμματικού αρχικού δομικού υλικού από μικρά κανάλια υγρού, κάτι που συμβαίνει συχνά σε συστήματα σκόνης και υγρού AM26,27,28. Αυτή η ελευθερία σχεδιασμού επεκτείνεται επίσης στην επιλογή των διαθέσιμων υλικών - η UAM μπορεί να συγκολλήσει συνδυασμούς θερμικά παρόμοιων και ανόμοιων υλικών σε ένα μόνο βήμα της διαδικασίας. Η επιλογή συνδυασμών υλικών πέρα ​​από τη διαδικασία τήξης σημαίνει ότι οι μηχανικές και χημικές απαιτήσεις συγκεκριμένων εφαρμογών μπορούν να ικανοποιηθούν καλύτερα. Εκτός από τη στερεά συγκόλληση, ένα άλλο φαινόμενο που συμβαίνει με την υπερηχητική συγκόλληση είναι η υψηλή ρευστότητα των πλαστικών υλικών σε σχετικά χαμηλές θερμοκρασίες29,30,31,32,33. Αυτό το μοναδικό χαρακτηριστικό του UAM επιτρέπει την τοποθέτηση μηχανικών/θερμικών στοιχείων μεταξύ μεταλλικών στρωμάτων χωρίς να προκληθεί ζημιά. Οι ενσωματωμένοι αισθητήρες UAM μπορούν να διευκολύνουν την παροχή πληροφοριών σε πραγματικό χρόνο από τη συσκευή στον χρήστη μέσω ενσωματωμένων αναλυτικών στοιχείων.
Προηγούμενη εργασία των συγγραφέων32 κατέδειξε την ικανότητα της διεργασίας UAM να δημιουργεί μεταλλικές τρισδιάστατες μικρορευστικές δομές με ενσωματωμένες δυνατότητες ανίχνευσης. Αυτή η συσκευή προορίζεται μόνο για σκοπούς παρακολούθησης. Αυτό το άρθρο παρουσιάζει το πρώτο παράδειγμα ενός μικρορευστικού χημικού αντιδραστήρα που κατασκευάζεται από την UAM, μια ενεργή συσκευή που όχι μόνο ελέγχει αλλά και προκαλεί χημική σύνθεση με δομικά ενσωματωμένα καταλυτικά υλικά. Η συσκευή συνδυάζει πολλά πλεονεκτήματα που σχετίζονται με την τεχνολογία UAM στην κατασκευή τρισδιάστατων χημικών συσκευών, όπως: την ικανότητα μετατροπής ενός πλήρους τρισδιάστατου σχεδιασμού απευθείας από ένα μοντέλο σχεδιασμού με τη βοήθεια υπολογιστή (CAD) σε ένα προϊόν· κατασκευή πολλαπλών υλικών για έναν συνδυασμό υψηλής θερμικής αγωγιμότητας και καταλυτικών υλικών, καθώς και θερμικούς αισθητήρες ενσωματωμένους απευθείας μεταξύ των ρευμάτων αντιδρώντων για ακριβή έλεγχο και διαχείριση της θερμοκρασίας αντίδρασης. Για να αποδειχθεί η λειτουργικότητα του αντιδραστήρα, συντέθηκε μια βιβλιοθήκη φαρμακευτικά σημαντικών 1,4-διυποκατεστημένων 1,2,3-τριαζολικών ενώσεων με καταλύτη χαλκού 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη Huisgen. Αυτή η εργασία υπογραμμίζει πώς η χρήση της επιστήμης υλικών και του σχεδιασμού με τη βοήθεια υπολογιστή μπορεί να ανοίξει νέες δυνατότητες και ευκαιρίες για τη χημεία μέσω διεπιστημονικής έρευνας.
Όλοι οι διαλύτες και τα αντιδραστήρια αγοράστηκαν από τις Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ή Fischer Scientific και χρησιμοποιήθηκαν χωρίς προηγούμενο καθαρισμό. Τα φάσματα 1H και 13C NMR που καταγράφηκαν στα 400 και 100 MHz, αντίστοιχα, ελήφθησαν σε φασματόμετρο JEOL ECS-400 400 MHz ή σε φασματόμετρο Bruker Avance II 400 MHz με CDCl3 ή (CD3)2SO4 ως διαλύτη. Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα χημείας ροής Uniqsis FlowSyn.
Για την κατασκευή όλων των συσκευών σε αυτήν τη μελέτη χρησιμοποιήθηκε UAM. Η τεχνολογία εφευρέθηκε το 1999 και οι τεχνικές λεπτομέρειες, οι λειτουργικές παράμετροι και οι εξελίξεις από την εφεύρεσή της μπορούν να μελετηθούν χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα δημοσιευμένα υλικά34,35,36,37. Η συσκευή (Εικ. 1) υλοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα σύστημα UAM βαρέως τύπου SonicLayer 4000® 9 kW (Fabrisonic, Οχάιο, ΗΠΑ). Τα υλικά που επιλέχθηκαν για τη συσκευή ροής ήταν Cu-110 και Al 6061. Το Cu-110 έχει υψηλή περιεκτικότητα σε χαλκό (ελάχιστο 99,9% χαλκός), καθιστώντας το καλό υποψήφιο για αντιδράσεις που καταλύονται από χαλκό και ως εκ τούτου χρησιμοποιείται ως «ενεργό στρώμα μέσα στον μικροαντιδραστήρα». Το Al 6061O χρησιμοποιείται ως το «χύδην» υλικό. , καθώς και το στρώμα παρεμβολής που χρησιμοποιείται για την ανάλυση· παρεμβολή βοηθητικών συστατικών κράματος και κατάσταση ανόπτησης σε συνδυασμό με στρώμα Cu-110. βρέθηκε να είναι χημικά σταθερό με τα αντιδραστήρια που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή την εργασία. Το Al 6061O σε συνδυασμό με Cu-110 θεωρείται επίσης συμβατός συνδυασμός υλικών για UAM και ως εκ τούτου είναι κατάλληλο υλικό για αυτήν τη μελέτη38,42. Αυτές οι συσκευές παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω.
Βήματα κατασκευής αντιδραστήρα (1) Υπόστρωμα από κράμα αλουμινίου 6061 (2) Κατασκευή κάτω καναλιού από φύλλο χαλκού (3) Εισαγωγή θερμοζευγών μεταξύ των στρωμάτων (4) Άνω κανάλι (5) Είσοδος και έξοδος (6) Μονολιθικός αντιδραστήρας.
Η φιλοσοφία σχεδιασμού του καναλιού ρευστού είναι η χρήση μιας ελικοειδούς διαδρομής για την αύξηση της απόστασης που διανύει το ρευστό μέσα στο τσιπ, διατηρώντας παράλληλα ένα διαχειρίσιμο μέγεθος τσιπ. Αυτή η αύξηση της απόστασης είναι επιθυμητή για την αύξηση του χρόνου επαφής καταλύτη-αντιδραστηρίου και την παροχή εξαιρετικών αποδόσεων προϊόντος. Τα τσιπ χρησιμοποιούν καμπύλες 90° στα άκρα μιας ευθείας διαδρομής για να προκαλέσουν τυρβώδη ανάμειξη μέσα στη συσκευή44 και να αυξήσουν τον χρόνο επαφής του υγρού με την επιφάνεια (καταλύτη). Για την περαιτέρω βελτίωση της ανάμειξης που μπορεί να επιτευχθεί, ο σχεδιασμός του αντιδραστήρα περιλαμβάνει δύο εισόδους αντιδραστηρίου που συνδυάζονται σε σύνδεση Υ πριν εισέλθουν στο τμήμα του πηνίου ανάμειξης. Η τρίτη είσοδος, η οποία διασχίζει τη ροή στα μισά της παραμονής της, περιλαμβάνεται στο σχέδιο για μελλοντικές αντιδράσεις σύνθεσης πολλαπλών σταδίων.
Όλα τα κανάλια έχουν τετράγωνο προφίλ (χωρίς γωνίες κωνικότητας), το οποίο είναι αποτέλεσμα της περιοδικής φρεζαρίσματος CNC που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία της γεωμετρίας του καναλιού. Οι διαστάσεις του καναλιού επιλέγονται ώστε να παρέχουν υψηλή (για μικροαντιδραστήρα) ογκομετρική απόδοση, αλλά αρκετά μικρές ώστε να διευκολύνουν την αλληλεπίδραση με την επιφάνεια (καταλύτες) για τα περισσότερα από τα υγρά που περιέχει. Το κατάλληλο μέγεθος βασίζεται στην προηγούμενη εμπειρία των συγγραφέων με συσκευές αντίδρασης μετάλλου-υγρού. Οι εσωτερικές διαστάσεις του τελικού καναλιού ήταν 750 µm x 750 µm και ο συνολικός όγκος του αντιδραστήρα ήταν 1 ml. Ένας ενσωματωμένος σύνδεσμος (σπείρωμα 1/4″-28 UNF) περιλαμβάνεται στο σχεδιασμό για να επιτρέπει την εύκολη διασύνδεση της συσκευής με εμπορικό εξοπλισμό χημείας ροής. Το μέγεθος του καναλιού περιορίζεται από το πάχος του υλικού του φύλλου, τις μηχανικές του ιδιότητες και τις παραμέτρους συγκόλλησης που χρησιμοποιούνται με υπερήχους. Σε ένα ορισμένο πλάτος για δεδομένο υλικό, το υλικό θα "κρεμάσει" στο κανάλι που δημιουργείται. Προς το παρόν δεν υπάρχει συγκεκριμένο μοντέλο για αυτόν τον υπολογισμό, επομένως το μέγιστο πλάτος καναλιού για ένα δεδομένο υλικό και σχέδιο προσδιορίζεται πειραματικά, οπότε ένα πλάτος 750 µm δεν θα προκαλέσει χαλάρωση.
Το σχήμα (τετράγωνο) του καναλιού προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας ένα τετράγωνο κόφτη. Το σχήμα και το μέγεθος των καναλιών μπορούν να αλλάξουν σε μηχανές CNC χρησιμοποιώντας διαφορετικά εργαλεία κοπής για να επιτευχθούν διαφορετικοί ρυθμοί ροής και χαρακτηριστικά. Ένα παράδειγμα δημιουργίας καμπύλου καναλιού με ένα εργαλείο 125 µm μπορεί να βρεθεί στο Monaghan45. Όταν το στρώμα φύλλου εφαρμόζεται επίπεδο, η εφαρμογή του υλικού φύλλου στα κανάλια θα έχει μια επίπεδη (τετράγωνη) επιφάνεια. Σε αυτή την εργασία, χρησιμοποιήθηκε ένα τετράγωνο περίγραμμα για να διατηρηθεί η συμμετρία του καναλιού.
Κατά τη διάρκεια μιας προγραμματισμένης παύσης στην παραγωγή, οι αισθητήρες θερμοκρασίας θερμοστοιχείων (τύπου Κ) ενσωματώνονται απευθείας στη συσκευή μεταξύ των άνω και κάτω ομάδων καναλιών (Εικ. 1 – στάδιο 3). Αυτά τα θερμοστοιχεία μπορούν να ελέγχουν τις μεταβολές θερμοκρασίας από -200 έως 1350 °C.
Η διαδικασία εναπόθεσης μετάλλου πραγματοποιείται από το κέρας UAM χρησιμοποιώντας μεταλλικό φύλλο πλάτους 25,4 mm και πάχους 150 microns. Αυτά τα στρώματα φύλλου συνδέονται σε μια σειρά από γειτονικές λωρίδες για να καλύψουν ολόκληρη την περιοχή κατασκευής. Το μέγεθος του εναποτιθέμενου υλικού είναι μεγαλύτερο από το τελικό προϊόν καθώς η διαδικασία αφαίρεσης δημιουργεί το τελικό καθαρό σχήμα. Η κατεργασία CNC χρησιμοποιείται για την κατεργασία των εξωτερικών και εσωτερικών περιγραμμάτων του εξοπλισμού, με αποτέλεσμα ένα φινίρισμα επιφάνειας του εξοπλισμού και των καναλιών που αντιστοιχεί στο επιλεγμένο εργαλείο και τις παραμέτρους της διαδικασίας CNC (σε αυτό το παράδειγμα, περίπου 1,6 µm Ra). Συνεχείς, συνεχείς κύκλοι ψεκασμού και κατεργασίας υλικού με υπερήχους χρησιμοποιούνται σε όλη τη διαδικασία κατασκευής της συσκευής για να διασφαλιστεί ότι διατηρείται η ακρίβεια των διαστάσεων και ότι το τελικό εξάρτημα πληροί τα επίπεδα ακρίβειας λεπτής άλεσης CNC. Το πλάτος του καναλιού που χρησιμοποιείται για αυτήν τη συσκευή είναι αρκετά μικρό ώστε να διασφαλίζεται ότι το υλικό του φύλλου δεν "κρεμάει" στο κανάλι ρευστού, επομένως το κανάλι έχει τετράγωνη διατομή. Πιθανά κενά στο υλικό του φύλλου και οι παράμετροι της διαδικασίας UAM προσδιορίστηκαν πειραματικά από τον συνεργάτη κατασκευής (Fabrisonic LLC, ΗΠΑ).
Μελέτες έχουν δείξει ότι στη διεπαφή 46, 47 της ένωσης UAM υπάρχει μικρή διάχυση στοιχείων χωρίς πρόσθετη θερμική επεξεργασία, επομένως για τις συσκευές σε αυτή την εργασία το στρώμα Cu-110 παραμένει διαφορετικό από το στρώμα Al 6061 και αλλάζει δραματικά.
Εγκαταστήστε έναν προβαθμονομημένο ρυθμιστή αντίθλιψης (BPR) στα 250 psi (1724 kPa) κατάντη του αντιδραστήρα και αντλήστε νερό μέσω του αντιδραστήρα με ρυθμό 0,1 έως 1 ml min-1. Η πίεση του αντιδραστήρα παρακολουθήθηκε χρησιμοποιώντας τον ενσωματωμένο στο σύστημα μορφοτροπέα πίεσης FlowSyn για να διασφαλιστεί ότι το σύστημα μπορούσε να διατηρήσει μια σταθερή πίεση. Οι πιθανές διαβαθμίσεις θερμοκρασίας στον αντιδραστήρα ροής ελέγχθηκαν αναζητώντας τυχόν διαφορές μεταξύ των θερμοζευγών που είναι ενσωματωμένα στον αντιδραστήρα και των θερμοζευγών που είναι ενσωματωμένα στην πλάκα θέρμανσης του τσιπ FlowSyn. Αυτό επιτυγχάνεται αλλάζοντας την προγραμματισμένη θερμοκρασία της θερμαντικής πλάκας μεταξύ 100 και 150 °C σε βήματα των 25 °C και παρακολουθώντας τυχόν διαφορές μεταξύ των προγραμματισμένων και των καταγεγραμμένων θερμοκρασιών. Αυτό επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας το καταγραφικό δεδομένων tc-08 (PicoTech, Cambridge, Ηνωμένο Βασίλειο) και το συνοδευτικό λογισμικό PicoLog.
Οι συνθήκες για την αντίδραση κυκλοπροσθήκης φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου βελτιστοποιούνται (Σχήμα 1 - Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου, Σχήμα 1 - Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου). Αυτή η βελτιστοποίηση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση πλήρους παραγοντικού σχεδιασμού πειραμάτων (DOE), χρησιμοποιώντας τη θερμοκρασία και τον χρόνο παραμονής ως μεταβλητές, ενώ παράλληλα σταθεροποιήθηκε η αναλογία αλκινίου:αζιδίου στο 1:2.
Παρασκευάστηκαν ξεχωριστά διαλύματα αζιδίου του νατρίου (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), ιωδοαιθανίου (0,25 M, DMF) και φαινυλακετυλενίου (0,125 M, DMF). Ένα κλάσμα 1,5 ml από κάθε διάλυμα αναμίχθηκε και αντλήθηκε μέσω του αντιδραστήρα με τον επιθυμητό ρυθμό ροής και θερμοκρασία. Η απόκριση του μοντέλου λήφθηκε ως ο λόγος της επιφάνειας κορυφής του προϊόντος τριαζόλης προς το αρχικό υλικό φαινυλακετυλενίου και προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC). Για λόγους συνέπειας της ανάλυσης, όλες οι αντιδράσεις λήφθηκαν αμέσως μετά την έξοδο του μείγματος αντίδρασης από τον αντιδραστήρα. Τα εύρη παραμέτρων που επιλέχθηκαν για βελτιστοποίηση φαίνονται στον Πίνακα 2.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σύστημα Chromaster HPLC (VWR, PA, ΗΠΑ) που αποτελείται από μια τεταρτοταγή αντλία, φούρνο στήλης, ανιχνευτή UV μεταβλητού μήκους κύματος και αυτόματο δειγματολήπτη. Η στήλη ήταν Equivalence 5 C18 (VWR, PA, ΗΠΑ), 4,6 x 100 mm, μέγεθος σωματιδίων 5 µm, διατηρούμενη στους 40°C. Ο διαλύτης ήταν ισοκρατική μεθανόλη:νερό 50:50 με ρυθμό ροής 1,5 ml·min-1. Ο όγκος έγχυσης ήταν 5 μl και το μήκος κύματος του ανιχνευτή ήταν 254 nm. Η % επιφάνεια κορυφής για το δείγμα DOE υπολογίστηκε μόνο από τις επιφάνειες κορυφής των υπολειμματικών προϊόντων αλκινίου και τριαζόλης. Η εισαγωγή του αρχικού υλικού καθιστά δυνατή την αναγνώριση των αντίστοιχων κορυφών.
Ο συνδυασμός των αποτελεσμάτων της ανάλυσης του αντιδραστήρα με το λογισμικό MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Σουηδία) επέτρεψε μια διεξοδική ανάλυση τάσεων των αποτελεσμάτων και τον προσδιορισμό των βέλτιστων συνθηκών αντίδρασης για αυτήν την κυκλοπροσθήκη. Η εκτέλεση του ενσωματωμένου βελτιστοποιητή και η επιλογή όλων των σημαντικών όρων του μοντέλου δημιουργεί ένα σύνολο συνθηκών αντίδρασης που έχουν σχεδιαστεί για να μεγιστοποιούν την περιοχή κορυφής του προϊόντος, μειώνοντας παράλληλα την περιοχή κορυφής για την πρώτη ύλη ακετυλενίου.
Η οξείδωση της επιφάνειας του χαλκού στον θάλαμο καταλυτικής αντίδρασης επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας ένα διάλυμα υπεροξειδίου του υδρογόνου (36%) που ρέει μέσω του θαλάμου αντίδρασης (ρυθμός ροής = 0,4 ml min-1, χρόνος παραμονής = 2,5 λεπτά) πριν από τη σύνθεση κάθε ένωσης τριαζόλης.
Μόλις προσδιορίστηκε το βέλτιστο σύνολο συνθηκών, αυτές εφαρμόστηκαν σε μια σειρά παραγώγων ακετυλενίου και αλογονοαλκανίου για να επιτραπεί η σύνταξη μιας μικρής βιβλιοθήκης σύνθεσης, καθιερώνοντας έτσι τη δυνατότητα εφαρμογής αυτών των συνθηκών σε ένα ευρύτερο φάσμα πιθανών αντιδραστηρίων (Εικ. 1). 2).
Παρασκευάστε ξεχωριστά διαλύματα αζιδίου του νατρίου (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), αλογονοαλκανίων (0,25 M, DMF) και αλκινίων (0,125 M, DMF). Κλάσματα των 3 ml από κάθε διάλυμα αναμίχθηκαν και αντλήθηκαν μέσω του αντιδραστήρα με ρυθμό 75 µl/min και θερμοκρασία 150°C. Ολόκληρος ο όγκος συλλέχθηκε σε ένα φιαλίδιο και αραιώθηκε με 10 ml οξικού αιθυλεστέρα. Το διάλυμα δείγματος πλύθηκε με 3 x 10 ml νερού. Οι υδατικές στιβάδες συνδυάστηκαν και εκχυλίστηκαν με 10 ml οξικού αιθυλεστέρα, στη συνέχεια οι οργανικές στιβάδες συνδυάστηκαν, πλύθηκαν με 3×10 ml άλμη, ξηράνθηκαν υπεράνω MgSO4 και διηθήθηκαν, στη συνέχεια ο διαλύτης απομακρύνθηκε υπό κενό. Τα δείγματα καθαρίστηκαν με χρωματογραφία στήλης πυριτικής πηκτής χρησιμοποιώντας οξικό αιθυλεστέρα πριν από την ανάλυση με συνδυασμό HPLC, 1H NMR, 13C NMR και φασματομετρίας μάζας υψηλής ανάλυσης (HR-MS).
Όλα τα φάσματα ελήφθησαν χρησιμοποιώντας φασματόμετρο μάζας Thermofischer Precision Orbitrap με ESI ως πηγή ιονισμού. Όλα τα δείγματα παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας ακετονιτρίλιο ως διαλύτη.
Η ανάλυση TLC πραγματοποιήθηκε σε πλάκες πυριτίου με υπόστρωμα αλουμινίου. Οι πλάκες απεικονίστηκαν με υπεριώδες φως (254 nm) ή χρώση με βανιλίνη και θέρμανση.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σύστημα VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Ηνωμένο Βασίλειο) εξοπλισμένο με αυτόματο δειγματολήπτη, δυαδική αντλία με φούρνο στήλης και ανιχνευτή μονού μήκους κύματος. Χρησιμοποιήθηκε μια στήλη ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Σκωτία).
Εγχύσεις (5 µl) έγιναν απευθείας από το αραιωμένο ακατέργαστο μείγμα αντίδρασης (αραίωση 1:10) και αναλύθηκαν με νερό:μεθανόλη (50:50 ή 70:30), εκτός από ορισμένα δείγματα που χρησιμοποίησαν σύστημα διαλύτη 70:30 (συμβολίζεται ως αριθμός αστεριού ) με ρυθμό ροής 1,5 ml/min. Η στήλη διατηρήθηκε στους 40°C. Το μήκος κύματος του ανιχνευτή είναι 254 nm.
Το ποσοστό της επιφάνειας κορυφής του δείγματος υπολογίστηκε από την επιφάνεια κορυφής του υπολειμματικού αλκινίου, μόνο του προϊόντος τριαζόλης, και η εισαγωγή του αρχικού υλικού κατέστησε δυνατή την αναγνώριση των αντίστοιχων κορυφών.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Όλα τα πρότυπα βαθμονόμησης παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο διάλυμα Cu 1000 ppm σε νιτρικό οξύ 2% (SPEX Certi Prep). Όλα τα πρότυπα παρασκευάστηκαν σε διάλυμα 5% DMF και 2% HNO3 και όλα τα δείγματα αραιώθηκαν 20 φορές με ένα διάλυμα δείγματος DMF-HNO3.
Η UAM χρησιμοποιεί υπερηχητική συγκόλληση μετάλλων ως μέθοδο σύνδεσης του μεταλλικού φύλλου που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία της τελικής συναρμολόγησης. Η υπερηχητική συγκόλληση μετάλλων χρησιμοποιεί ένα δονούμενο μεταλλικό εργαλείο (που ονομάζεται κέρατο ή υπερηχητικό κέρατο) για να ασκήσει πίεση στο φύλλο/προηγουμένως στερεωμένο στρώμα που πρόκειται να συγκολληθεί/προηγουμένως στερεοποιημένο με δόνηση του υλικού. Για συνεχή λειτουργία, το sonotrode έχει κυλινδρικό σχήμα και κυλάει πάνω στην επιφάνεια του υλικού, κολλώντας ολόκληρη την περιοχή. Όταν εφαρμόζεται πίεση και δόνηση, τα οξείδια στην επιφάνεια του υλικού μπορούν να ραγίσουν. Η συνεχής πίεση και οι δονήσεις μπορούν να οδηγήσουν στην καταστροφή της τραχύτητας του υλικού 36. Η στενή επαφή με εντοπισμένη θερμότητα και πίεση οδηγεί στη συνέχεια σε έναν δεσμό στερεάς φάσης στις διεπαφές του υλικού. Μπορεί επίσης να προωθήσει τη συνοχή αλλάζοντας την επιφανειακή ενέργεια 48. Η φύση του μηχανισμού συγκόλλησης ξεπερνά πολλά από τα προβλήματα που σχετίζονται με τη μεταβλητή θερμοκρασία τήξης και τις επιδράσεις υψηλής θερμοκρασίας που αναφέρονται σε άλλες τεχνολογίες προσθετικής κατασκευής. Αυτό επιτρέπει την άμεση σύνδεση (δηλαδή χωρίς τροποποίηση επιφάνειας, πληρωτικά ή κόλλες) πολλών στρωμάτων διαφορετικών υλικών σε μια ενιαία ενοποιημένη δομή.
Ο δεύτερος ευνοϊκός παράγοντας για την CAM είναι ο υψηλός βαθμός πλαστικής ροής που παρατηρείται σε μεταλλικά υλικά ακόμη και σε χαμηλές θερμοκρασίες, δηλαδή πολύ κάτω από το σημείο τήξης των μεταλλικών υλικών. Ο συνδυασμός υπερηχητικών δονήσεων και πίεσης προκαλεί υψηλό επίπεδο τοπικής μετανάστευσης και ανακρυστάλλωσης των ορίων των κόκκων χωρίς τη σημαντική αύξηση της θερμοκρασίας που παραδοσιακά συνδέεται με τα χύδην υλικά. Κατά τη δημιουργία της τελικής συναρμολόγησης, αυτό το φαινόμενο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ενσωμάτωση ενεργών και παθητικών συστατικών μεταξύ στρώσεων μεταλλικού φύλλου, στρώση προς στρώση. Στοιχεία όπως η οπτική ίνα 49, η ενίσχυση 46, τα ηλεκτρονικά 50 και τα θερμοστοιχεία (αυτή η εργασία) έχουν ενσωματωθεί με επιτυχία σε δομές UAM για τη δημιουργία ενεργών και παθητικών σύνθετων συναρμολογήσεων.
Σε αυτή την εργασία, χρησιμοποιήθηκαν τόσο διαφορετικές δυνατότητες σύνδεσης υλικών όσο και δυνατότητες παρεμβολής UAM για τη δημιουργία ενός ιδανικού μικροαντιδραστήρα για τον καταλυτικό έλεγχο της θερμοκρασίας.
Σε σύγκριση με το παλλάδιο (Pd) και άλλους συνήθως χρησιμοποιούμενους μεταλλικούς καταλύτες, η κατάλυση με Cu έχει πολλά πλεονεκτήματα: (i) Από οικονομικής άποψης, ο Cu είναι φθηνότερος από πολλά άλλα μέταλλα που χρησιμοποιούνται στην κατάλυση και ως εκ τούτου αποτελεί μια ελκυστική επιλογή για τη χημική βιομηχανία (ii) το εύρος των αντιδράσεων διασταυρούμενης σύζευξης που καταλύονται από Cu επεκτείνεται και φαίνεται να είναι κάπως συμπληρωματικό με τις μεθοδολογίες που βασίζονται σε Pd51, 52, 53 (iii) Οι αντιδράσεις που καταλύονται από Cu λειτουργούν καλά απουσία άλλων υποκαταστατών. Αυτοί οι υποκαταστάτες είναι συχνά δομικά απλοί και φθηνοί, ενώ αυτοί που χρησιμοποιούνται στη χημεία του Pd είναι συχνά πολύπλοκοι, ακριβοί και ευαίσθητοι στον αέρα (iv) Ο Cu, ιδιαίτερα γνωστός για την ικανότητά του να συνδέει αλκίνια στη σύνθεση, όπως η διμεταλλική καταλυόμενη σύζευξη και κυκλοπροσθήκη με αζίδια (click click chemistry) του Sonogashira (v) Ο Cu μπορεί επίσης να προάγει την αρυλίωση ορισμένων πυρηνόφιλων σε αντιδράσεις τύπου Ullmann.
Πρόσφατα, έχουν καταδειχθεί παραδείγματα ετερογένεσης όλων αυτών των αντιδράσεων παρουσία Cu(0). Αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στη φαρμακευτική βιομηχανία και στην αυξανόμενη έμφαση στην ανάκτηση και επαναχρησιμοποίηση μεταλλικών καταλυτών55,56.
Η 1,3-διπολική αντίδραση κυκλοπροσθήκης μεταξύ ακετυλενίου και αζιδίου προς 1,2,3-τριαζόλιο, που προτάθηκε για πρώτη φορά από τον Huisgen τη δεκαετία του 196057, θεωρείται μια συνεργιστική αντίδραση επίδειξης. Τα προκύπτοντα θραύσματα 1,2,3 τριαζολίου παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως φαρμακοφόρο στην ανακάλυψη φαρμάκων λόγω των βιολογικών εφαρμογών τους και της χρήσης τους σε διάφορους θεραπευτικούς παράγοντες58.
Αυτή η αντίδραση έλαβε εκ νέου προσοχή όταν ο Sharpless και άλλοι εισήγαγαν την έννοια της «χημείας κλικ»59. Ο όρος «χημεία κλικ» χρησιμοποιείται για να περιγράψει ένα ισχυρό και επιλεκτικό σύνολο αντιδράσεων για την ταχεία σύνθεση νέων ενώσεων και συνδυαστικών βιβλιοθηκών χρησιμοποιώντας ετεροατομικό δεσμό (CXC)60. Η συνθετική ελκυστικότητα αυτών των αντιδράσεων οφείλεται στις υψηλές αποδόσεις που σχετίζονται με αυτές. Οι συνθήκες είναι απλές, η αντίσταση στο οξυγόνο και το νερό και ο διαχωρισμός των προϊόντων είναι απλός61.
Η κλασική κυκλοπροσθήκη Huisgen του 1,3-διπολικού δεν εμπίπτει στην κατηγορία της «χημικής αντίδρασης κλικ». Ωστόσο, οι Medal και Sharpless απέδειξαν ότι αυτό το συμβάν σύζευξης αζιδίου-αλκινίου υφίσταται 107–108 παρουσία Cu(I) σε σύγκριση με μια σημαντική επιτάχυνση στον ρυθμό της μη καταλυτικής 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης 62,63. Αυτός ο προηγμένος μηχανισμός αντίδρασης δεν απαιτεί προστατευτικές ομάδες ή σκληρές συνθήκες αντίδρασης και παρέχει σχεδόν πλήρη μετατροπή και εκλεκτικότητα σε 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζόλες (αντι-1,2,3-τριαζόλες) με την πάροδο του χρόνου (Εικ. 3).
Ισομετρικά αποτελέσματα συμβατικών και καταλυόμενων από χαλκό κυκλοπροσθηκών Huisgen. Οι καταλυόμενες από Cu(I) κυκλοπροσθήκες Huisgen δίνουν μόνο 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζόλες, ενώ οι θερμικά επαγόμενες κυκλοπροσθήκες Huisgen συνήθως δίνουν 1,4- και 1,5-τριαζόλες σε ένα μείγμα 1:1 στερεοϊσομερών αζόλης.
Τα περισσότερα πρωτόκολλα περιλαμβάνουν την αναγωγή σταθερών πηγών Cu(II), όπως η αναγωγή του CuSO4 ή της ένωσης Cu(II)/Cu(0) σε συνδυασμό με άλατα νατρίου. Σε σύγκριση με άλλες αντιδράσεις που καταλύονται από μέταλλα, η χρήση του Cu(I) έχει τα κύρια πλεονεκτήματα της οικονομικής και εύκολης διαχείρισης.
Κινητικές και ισοτοπικές μελέτες από τους Worrell et al. 65 έχουν δείξει ότι στην περίπτωση των τελικών αλκινίων, δύο ισοδύναμα χαλκού εμπλέκονται στην ενεργοποίηση της αντιδραστικότητας κάθε μορίου σε σχέση με το αζίδιο. Ο προτεινόμενος μηχανισμός προχωρά μέσω ενός εξαμελούς μεταλλικού δακτυλίου χαλκού που σχηματίζεται από τον συντονισμό του αζιδίου με σ-δεσμευμένο ακετυλίδιο χαλκού με π-δεσμευμένο χαλκό ως σταθερό υποκαταστάτη δότη. Τα παράγωγα τριαζολυλίου χαλκού σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της συστολής του δακτυλίου ακολουθούμενης από αποσύνθεση πρωτονίων για τον σχηματισμό προϊόντων τριαζόλης και το κλείσιμο του καταλυτικού κύκλου.
Ενώ τα οφέλη των συσκευών χημείας ροής είναι καλά τεκμηριωμένα, υπάρχει η επιθυμία να ενσωματωθούν αναλυτικά εργαλεία σε αυτά τα συστήματα για παρακολούθηση διεργασιών σε πραγματικό χρόνο επί τόπου66,67. Η UAM έχει αποδειχθεί κατάλληλη μέθοδος για το σχεδιασμό και την κατασκευή πολύπλοκων τρισδιάστατων αντιδραστήρων ροής από καταλυτικά ενεργά, θερμικά αγώγιμα υλικά με άμεσα ενσωματωμένα στοιχεία ανίχνευσης (Εικ. 4).
Αντιδραστήρας ροής αλουμινίου-χαλκού κατασκευασμένος με υπερηχητική προσθετική κατασκευή (UAM) με σύνθετη εσωτερική δομή καναλιού, ενσωματωμένα θερμοστοιχεία και καταλυτικό θάλαμο αντίδρασης. Για την απεικόνιση των εσωτερικών διαδρομών ρευστού, παρουσιάζεται επίσης ένα διαφανές πρωτότυπο κατασκευασμένο με στερεολιθογραφία.
Για να διασφαλιστεί ότι οι αντιδραστήρες είναι κατασκευασμένοι για μελλοντικές οργανικές αντιδράσεις, οι διαλύτες πρέπει να θερμαίνονται με ασφάλεια πάνω από το σημείο βρασμού τους. Υποβάλλονται σε δοκιμές πίεσης και θερμοκρασίας. Οι δοκιμές πίεσης έδειξαν ότι το σύστημα διατηρεί σταθερή και σταθερή πίεση ακόμη και σε αυξημένη πίεση στο σύστημα (1,7 MPa). Πραγματοποιήθηκαν υδροστατικές δοκιμές σε θερμοκρασία δωματίου χρησιμοποιώντας H2O ως υγρό.
Η σύνδεση του ενσωματωμένου (Σχήμα 1) θερμοστοιχείου με το καταγραφικό δεδομένων θερμοκρασίας έδειξε ότι η θερμοκρασία του θερμοστοιχείου ήταν 6 °C (± 1 °C) κάτω από την προγραμματισμένη θερμοκρασία στο σύστημα FlowSyn. Συνήθως, μια αύξηση της θερμοκρασίας κατά 10°C διπλασιάζει τον ρυθμό αντίδρασης, επομένως μια διαφορά θερμοκρασίας μόλις λίγων βαθμών μπορεί να αλλάξει σημαντικά τον ρυθμό αντίδρασης. Αυτή η διαφορά οφείλεται στην απώλεια θερμοκρασίας σε όλη την RPV λόγω της υψηλής θερμικής διαχυτικότητας των υλικών που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία κατασκευής. Αυτή η θερμική μετατόπιση είναι σταθερή και επομένως μπορεί να ληφθεί υπόψη κατά την εγκατάσταση του εξοπλισμού για να διασφαλιστεί ότι επιτυγχάνονται και μετρώνται ακριβείς θερμοκρασίες κατά τη διάρκεια της αντίδρασης. Έτσι, αυτό το διαδικτυακό εργαλείο παρακολούθησης διευκολύνει τον αυστηρό έλεγχο της θερμοκρασίας αντίδρασης και συμβάλλει στην ακριβέστερη βελτιστοποίηση της διαδικασίας και στην ανάπτυξη βέλτιστων συνθηκών. Αυτοί οι αισθητήρες μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για την ανίχνευση εξώθερμων αντιδράσεων και την πρόληψη ανεξέλεγκτων αντιδράσεων σε συστήματα μεγάλης κλίμακας.
Ο αντιδραστήρας που παρουσιάζεται σε αυτή την εργασία αποτελεί το πρώτο παράδειγμα εφαρμογής της τεχνολογίας UAM στην κατασκευή χημικών αντιδραστήρων και αντιμετωπίζει αρκετούς σημαντικούς περιορισμούς που σχετίζονται επί του παρόντος με την εκτύπωση AM/3D αυτών των συσκευών, όπως: (i) Υπερνίκηση των προβλημάτων που έχουν σημειωθεί και σχετίζονται με την επεξεργασία χαλκού ή κράματος αλουμινίου (ii) βελτιωμένη ανάλυση εσωτερικού καναλιού σε σύγκριση με τις μεθόδους τήξης σε κλίνη σκόνης (PBF) όπως η επιλεκτική τήξη με λέιζερ (SLM)25,69 Κακή ροή υλικού και τραχιά υφή επιφάνειας26 (iii) χαμηλότερη θερμοκρασία επεξεργασίας, η οποία διευκολύνει την άμεση σύνδεση αισθητήρων, κάτι που δεν είναι δυνατό στην τεχνολογία κλίνης σκόνης, (v) υπερνίκηση των κακών μηχανικών ιδιοτήτων και ευαισθησίας των συστατικών με βάση το πολυμερές σε διάφορους κοινούς οργανικούς διαλύτες17,19.
Η λειτουργικότητα του αντιδραστήρα αποδείχθηκε με μια σειρά αντιδράσεων κυκλοπροσθήκης αλκιναζιδίου καταλυόμενης από χαλκό υπό συνθήκες συνεχούς ροής (Εικ. 2). Ο υπερηχητικά τυπωμένος χάλκινος αντιδραστήρας που φαίνεται στο σχήμα 4 ενσωματώθηκε με ένα εμπορικό σύστημα ροής και χρησιμοποιήθηκε για τη σύνθεση μιας βιβλιοθήκης αζιδίων διαφόρων 1,4-διυποκατεστημένων 1,2,3-τριαζολίων χρησιμοποιώντας μια ελεγχόμενη θερμοκρασία αντίδρασης ακετυλενίου και αλογονιδίων αλκυλομάδας παρουσία χλωριούχου νατρίου (Εικ. 3). Η χρήση της προσέγγισης συνεχούς ροής μειώνει τα ζητήματα ασφάλειας που μπορούν να προκύψουν σε διαδικασίες παρτίδας, καθώς αυτή η αντίδραση παράγει εξαιρετικά αντιδραστικά και επικίνδυνα ενδιάμεσα αζιδίων [317], [318]. Αρχικά, η αντίδραση βελτιστοποιήθηκε για την κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου (Σχήμα 1 - Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου) (βλ. Σχήμα 5).
(Άνω αριστερά) Σχηματική αναπαράσταση της διάταξης που χρησιμοποιήθηκε για την ενσωμάτωση ενός αντιδραστήρα 3DP σε ένα σύστημα ροής (άνω δεξιά) που λήφθηκε από το βελτιστοποιημένο (κάτω) σχήμα του σχήματος κυκλοπροσθήκης Huisgen 57 μεταξύ φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου για βελτιστοποίηση και που δείχνει τις βελτιστοποιημένες παραμέτρους ρυθμού μετατροπής της αντίδρασης.
Ελέγχοντας τον χρόνο παραμονής των αντιδρώντων στο καταλυτικό τμήμα του αντιδραστήρα και παρακολουθώντας προσεκτικά τη θερμοκρασία αντίδρασης με έναν άμεσα ενσωματωμένο αισθητήρα θερμοστοιχείου, οι συνθήκες αντίδρασης μπορούν να βελτιστοποιηθούν γρήγορα και με ακρίβεια με ελάχιστο χρόνο και υλικά. Γρήγορα διαπιστώθηκε ότι η υψηλότερη μετατροπή επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας χρόνο παραμονής 15 λεπτών και θερμοκρασία αντίδρασης 150°C. Από το διάγραμμα συντελεστών του λογισμικού MODDE μπορεί να φανεί ότι τόσο ο χρόνος παραμονής όσο και η θερμοκρασία αντίδρασης θεωρούνται σημαντικές συνθήκες του μοντέλου. Η εκτέλεση του ενσωματωμένου βελτιστοποιητή χρησιμοποιώντας αυτές τις επιλεγμένες συνθήκες δημιουργεί ένα σύνολο συνθηκών αντίδρασης που έχουν σχεδιαστεί για να μεγιστοποιούν τις επιφάνειες κορυφής του προϊόντος, μειώνοντας παράλληλα τις επιφάνειες κορυφής του αρχικού υλικού. Αυτή η βελτιστοποίηση απέδωσε μετατροπή 53% του προϊόντος τριαζόλης, η οποία ταίριαζε ακριβώς με την πρόβλεψη του μοντέλου που ήταν 54%.