Tack för att du besöker Nature.com. Webbläsarversionen du använder har begränsat CSS-stöd. För bästa möjliga upplevelse rekommenderar vi att du använder en uppdaterad webbläsare (eller inaktiverar kompatibilitetsläge i Internet Explorer). Under tiden, för att säkerställa fortsatt stöd, kommer vi att rendera webbplatsen utan stilar och JavaScript.
En karusell som visar tre bilder samtidigt. Använd knapparna Föregående och Nästa för att bläddra igenom tre bilder åt gången, eller använd skjutreglageknapparna i slutet för att bläddra igenom tre bilder åt gången.
Additiv tillverkning förändrar hur forskare och industrialister designar och tillverkar kemiska anordningar för att möta deras specifika behov. I den här artikeln rapporterar vi det första exemplet på en flödesreaktor bildad genom ultraljudslaminering av en solid metallplåt med direkt integrerade katalytiska delar och sensorelement. UAM-tekniken övervinner inte bara många av de begränsningar som för närvarande är förknippade med additiv tillverkning av kemiska reaktorer, utan utökar också avsevärt kapaciteten hos sådana anordningar. Ett antal biologiskt viktiga 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazolföreningar har framgångsrikt syntetiserats och optimerats genom en Cu-medierad 1,3-dipolär Huisgen-cykloadditionsreaktion med hjälp av UAM-kemianläggningen. Med hjälp av de unika egenskaperna hos UAM och kontinuerlig flödesbearbetning kan anordningen katalysera pågående reaktioner samt ge feedback i realtid för att övervaka och optimera reaktioner.
På grund av dess betydande fördelar jämfört med sin bulkprodukt är flödeskemi ett viktigt och växande område i både akademiska och industriella miljöer, tack vare dess förmåga att öka selektiviteten och effektiviteten i kemisk syntes. Detta sträcker sig från bildandet av enkla organiska molekyler1 till farmaceutiska föreningar2,3 och naturprodukter4,5,6. Över 50 % av reaktionerna inom finkemisk och farmaceutisk industri kan dra nytta av kontinuerligt flöde7.
Under senare år har det funnits en växande trend att grupper försöker ersätta traditionell glasutrustning eller flödeskemiutrustning med anpassningsbara kemiska "reaktorer"8. Den iterativa designen, snabba tillverkningen och de tredimensionella (3D) funktionerna hos dessa metoder är användbara för dem som vill anpassa sina anordningar för en viss uppsättning reaktioner, anordningar eller förhållanden. Hittills har detta arbete nästan uteslutande fokuserat på användningen av polymerbaserade 3D-utskriftstekniker såsom stereolitografi (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 och bläckstråleutskrift7,15,16. Bristen på tillförlitlighet och förmåga hos sådana anordningar att utföra ett brett spektrum av kemiska reaktioner/analyser17, 18, 19, 20 är en viktig begränsande faktor för en bredare tillämpning av AM inom detta område17, 18, 19, 20.
På grund av den ökande användningen av flödeskemi och de gynnsamma egenskaper som är förknippade med AM, behöver bättre tekniker utforskas som gör det möjligt för användare att tillverka flödesreaktionskärl med förbättrad kemi och analytiska kapacitet. Dessa metoder bör göra det möjligt för användare att välja från en rad höghållfasta eller funktionella material som kan fungera under ett brett spektrum av reaktionsförhållanden, samt underlätta olika former av analytisk utdata från anordningen för att möjliggöra övervakning och kontroll av reaktionen.
En additiv tillverkningsprocess som kan användas för att utveckla anpassade kemiska reaktorer är Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Denna metod för laminering av fasta material applicerar ultraljudsvibrationer på tunna metallfolier för att binda samman dem lager för lager med minimal volymetrisk uppvärmning och en hög grad av plastiskt flöde 21, 22, 23. Till skillnad från de flesta andra AM-tekniker kan UAM integreras direkt med subtraktiv produktion, känd som en hybridtillverkningsprocess, där periodisk in-situ numerisk styrning (CNC) eller laserbearbetning bestämmer nettoformen på lagret av bundet material 24, 25. Detta innebär att användaren inte är begränsad till problemen som är förknippade med att avlägsna kvarvarande originalbyggmaterial från små vätskekanaler, vilket ofta är fallet i pulver- och vätskesystem AM26,27,28. Denna designfrihet sträcker sig även till valet av tillgängliga material – UAM kan binda kombinationer av termiskt lika och olika material i ett enda processteg. Valet av materialkombinationer utöver smältprocessen innebär att de mekaniska och kemiska kraven för specifika applikationer bättre kan uppfyllas. Förutom fast bindning är ett annat fenomen som uppstår vid ultraljudsbindning den höga fluiditeten hos plastmaterial vid relativt låga temperaturer29,30,31,32,33. Denna unika egenskap hos ultraljudsbindning gör att mekaniska/termiska element kan placeras mellan metalllager utan att skadas. Inbyggda ultraljudssensorer kan underlätta leverans av realtidsinformation från enheten till användaren genom integrerad analys.
Tidigare arbete av författarna32 har visat UAM-processens förmåga att skapa metalliska 3D-mikrofluidiska strukturer med inbäddade sensorfunktioner. Denna anordning är endast avsedd för övervakningsändamål. Denna artikel presenterar det första exemplet på en mikrofluidisk kemisk reaktor tillverkad av UAM, en aktiv anordning som inte bara kontrollerar utan också inducerar kemisk syntes med strukturellt integrerade katalytiska material. Anordningen kombinerar flera fördelar som är förknippade med UAM-teknik vid tillverkning av 3D-kemiska anordningar, såsom: möjligheten att konvertera en komplett 3D-design direkt från en datorstödd designmodell (CAD) till en produkt; tillverkning av flera material för en kombination av hög värmeledningsförmåga och katalytiska material, samt termiska sensorer inbäddade direkt mellan reaktantströmmarna för exakt kontroll och hantering av reaktionstemperaturen. För att demonstrera reaktorns funktionalitet syntetiserades ett bibliotek av farmaceutiskt viktiga 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazolföreningar genom kopparkatalyserad 1,3-dipolär Huisgen-cykloaddition. Detta arbete belyser hur användningen av materialvetenskap och datorstödd design kan öppna upp nya möjligheter för kemi genom tvärvetenskaplig forskning.
Alla lösningsmedel och reagens köptes från Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI eller Fischer Scientific och användes utan föregående rening. 1H- och 13C-NMR-spektra registrerade vid 400 respektive 100 MHz erhölls på en JEOL ECS-400 400 MHz-spektrometer eller en Bruker Avance II 400 MHz-spektrometer med CDCl3 eller (CD3)2SO3 som lösningsmedel. Alla reaktioner utfördes med hjälp av Uniqsis FlowSyn flödeskemiplattform.
UAM användes för att tillverka alla enheter i denna studie. Tekniken uppfanns 1999 och dess tekniska detaljer, driftsparametrar och utveckling sedan dess uppfinning kan studeras med hjälp av följande publicerade material34,35,36,37. Enheten (Fig. 1) implementerades med ett kraftigt 9 kW SonicLayer 4000® UAM-system (Fabrisonic, Ohio, USA). Materialen som valdes för flödesanordningen var Cu-110 och Al 6061. Cu-110 har en hög kopparhalt (minst 99,9 % koppar), vilket gör det till en bra kandidat för kopparkatalyserade reaktioner och används därför som ett "aktivt lager" inuti mikroreaktorn. Al 6061O används som "bulk"-material, såväl som interkaleringsskiktet som används för analys; interkalering av hjälplegeringskomponenter och glödgat tillstånd i kombination med Cu-110-skiktet. har visat sig vara kemiskt stabilt med de reagens som används i detta arbete. Al 6061O i kombination med Cu-110 anses också vara en kompatibel materialkombination för UAM och är därför ett lämpligt material för denna studie38,42. Dessa anordningar listas i tabell 1 nedan.
Reaktortillverkningssteg (1) Substrat av aluminiumlegering 6061 (2) Tillverkning av nedre kanal från kopparfolie (3) Insättning av termoelement mellan lagren (4) Övre kanal (5) Inlopp och utlopp (6) Monolitisk reaktor.
Filosofin för vätskekanalernas design är att använda en slingrande bana för att öka vätskans färdsträcka inuti chipet, samtidigt som en hanterbar chipsstorlek bibehålls. Denna ökning av avståndet är önskvärd för att öka kontakttiden mellan katalysator och reaktant och ge utmärkta produktutbyten. Chipen använder 90°-böjar i ändarna av en rak bana för att inducera turbulent blandning inuti anordningen44 och öka vätskans kontakttid med ytan (katalysatorn). För att ytterligare förbättra den blandning som kan uppnås inkluderar reaktorns design två reaktantinlopp kombinerade i en Y-anslutning innan de går in i blandningsspolsektionen. Den tredje ingången, som korsar flödet halvvägs genom dess uppehållstid, ingår i planen för framtida flerstegssyntesreaktioner.
Alla kanaler har en fyrkantig profil (inga avsmalnande vinklar), vilket är resultatet av den periodiska CNC-fräsning som används för att skapa kanalgeometrin. Kanaldimensionerna är valda för att ge ett högt (för en mikroreaktor) volymetriskt utbyte, men ändå tillräckligt litet för att underlätta interaktion med ytan (katalysatorer) för de flesta vätskor den innehåller. Lämplig storlek baseras på författarnas tidigare erfarenhet av metall-vätskereaktionsanordningar. De inre dimensionerna för den slutliga kanalen var 750 µm x 750 µm och den totala reaktorvolymen var 1 ml. En inbyggd kontakt (1/4″-28 UNF-gänga) ingår i designen för att möjliggöra enkel gränssnitt mellan anordningen och kommersiell flödeskemiutrustning. Kanalstorleken begränsas av foliematerialets tjocklek, dess mekaniska egenskaper och de bindningsparametrar som används med ultraljud. Vid en viss bredd för ett givet material kommer materialet att "sjunka" in i den skapade kanalen. Det finns för närvarande ingen specifik modell för denna beräkning, så den maximala kanalbredden för ett givet material och design bestäms experimentellt, i vilket fall en bredd på 750 µm inte kommer att orsaka nedhängning.
Kanalens form (kvadratisk) bestäms med hjälp av en fyrkantsfräs. Kanalernas form och storlek kan ändras på CNC-maskiner med olika skärverktyg för att erhålla olika flödeshastigheter och egenskaper. Ett exempel på hur man skapar en krökt kanal med ett 125 µm verktyg finns i Monaghan45. När folielagret appliceras platt kommer appliceringen av foliematerialet på kanalerna att ha en plan (kvadratisk) yta. I detta arbete användes en fyrkantig kontur för att bevara kanalens symmetri.
Under en programmerad produktionspaus är termoelementtemperatursensorer (typ K) inbyggda direkt i enheten mellan den övre och nedre kanalgruppen (bild 1 – steg 3). Dessa termoelement kan styra temperaturförändringar från -200 till 1350 °C.
Metallavsättningsprocessen utförs av UAM-hornet med hjälp av metallfolie som är 25,4 mm bred och 150 mikron tjock. Dessa folielager är sammankopplade i en serie intilliggande remsor för att täcka hela byggarean; storleken på det avsatta materialet är större än slutprodukten eftersom subtraktionsprocessen skapar den slutliga rena formen. CNC-bearbetning används för att bearbeta utrustningens yttre och inre konturer, vilket resulterar i en ytfinish på utrustningen och kanalerna som motsvarar det valda verktyget och CNC-processparametrarna (i detta exempel cirka 1,6 µm Ra). Kontinuerliga ultraljudssprutnings- och bearbetningscykler används genom hela enhetens tillverkningsprocess för att säkerställa att dimensionsnoggrannheten bibehålls och att den färdiga delen uppfyller CNC-finfräsningsprecisionsnivåerna. Kanalens bredd som används för denna enhet är tillräckligt liten för att säkerställa att foliematerialet inte "sjunker" i vätskekanalen, så kanalen har ett kvadratiskt tvärsnitt. Eventuella mellanrum i foliematerialet och parametrarna för UAM-processen bestämdes experimentellt av tillverkningspartnern (Fabrisonic LLC, USA).
Studier har visat att vid gränssnittet 46, 47 i UAM-föreningen sker liten diffusion av element utan ytterligare värmebehandling, så för komponenterna i detta arbete förblir Cu-110-skiktet annorlunda än Al 6061-skiktet och förändras dramatiskt.
Installera en förkalibrerad mottrycksregulator (BPR) vid 250 psi (1724 kPa) nedströms reaktorn och pumpa vatten genom reaktorn med en hastighet av 0,1 till 1 ml min-1. Reaktortrycket övervakades med hjälp av FlowSyn-tryckgivaren som är inbyggd i systemet för att säkerställa att systemet kunde bibehålla ett konstant, stabilt tryck. Potentiella temperaturgradienter i flödesreaktorn testades genom att undersöka eventuella skillnader mellan termoelementen som är inbyggda i reaktorn och termoelementen som är inbyggda i FlowSyn-chippets värmeplatta. Detta uppnås genom att ändra den programmerade värmeplattans temperatur mellan 100 och 150 °C i steg om 25 °C och övervaka eventuella skillnader mellan de programmerade och registrerade temperaturerna. Detta uppnåddes med hjälp av dataloggern tc-08 (PicoTech, Cambridge, Storbritannien) och den medföljande PicoLog-programvaran.
Betingelserna för cykloadditionsreaktionen av fenylacetylen och jodoetan är optimerade (Schema 1 - Cykloddition av fenylacetylen och jodoetan, Schema 1 - Cykloddition av fenylacetylen och jodoetan). Denna optimering utfördes med en fullständig faktoriell design av experiment (DOE)-metod, med temperatur och uppehållstid som variabler medan alkyn:azid-förhållandet fixerades till 1:2.
Separata lösningar av natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodetan (0,25 M, DMF) och fenylacetylen (0,125 M, DMF) framställdes. En alikvot på 1,5 ml av varje lösning blandades och pumpades genom reaktorn vid önskad flödeshastighet och temperatur. Modellens respons togs som förhållandet mellan topparean för triazolprodukten och utgångsmaterialet av fenylacetylen och bestämdes med hjälp av högpresterande vätskekromatografi (HPLC). För analyskonsistens togs alla reaktioner omedelbart efter att reaktionsblandningen lämnat reaktorn. De parameterintervall som valts för optimering visas i tabell 2.
Alla prover analyserades med hjälp av ett Chromaster HPLC-system (VWR, PA, USA) bestående av en kvaternär pump, kolonnugn, UV-detektor med variabel våglängd och autosampler. Kolonnen var en Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, 5 µm partikelstorlek, hållen vid 40°C. Lösningsmedlet var isokratisk metanol:vatten 50:50 vid en flödeshastighet av 1,5 ml·min-1. Injektionsvolymen var 5 μl och detektorns våglängd var 254 nm. Den procentuella topparean för DOE-provet beräknades endast från toppareorna för de kvarvarande alkyn- och triazolprodukterna. Införandet av utgångsmaterialet gör det möjligt att identifiera motsvarande toppar.
Genom att kombinera resultaten från reaktoranalysen med MODDE DOE-programvaran (Umetrics, Malmö, Sverige) kunde en grundlig trendanalys av resultaten och bestämning av de optimala reaktionsförhållandena för denna cykloaddition göras. Genom att köra den inbyggda optimeraren och välja alla viktiga modelltermer skapas en uppsättning reaktionsförhållanden utformade för att maximera produktens topparea samtidigt som topparean för acetylenråvaran minskas.
Oxidation av kopparytan i den katalytiska reaktionskammaren uppnåddes med hjälp av en väteperoxidlösning (36 %) som flödade genom reaktionskammaren (flödeshastighet = 0,4 ml min-1, uppehållstid = 2,5 min) före syntesen av varje triazolförening.
När den optimala uppsättningen förhållanden hade bestämts, tillämpades de på en rad acetylen- och haloalkanderivat för att möjliggöra sammanställning av ett litet syntesbibliotek, vilket etablerade möjligheten att tillämpa dessa förhållanden på ett bredare spektrum av potentiella reagens (fig. 1).
Bered separata lösningar av natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaner (0,25 M, DMF) och alkyner (0,125 M, DMF). Alikvoter om 3 ml av varje lösning blandades och pumpades genom reaktorn med en hastighet av 75 µl/min och en temperatur på 150 °C. Hela volymen samlades upp i en ampull och späddes med 10 ml etylacetat. Provlösningen tvättades med 3 x 10 ml vatten. Vattenskikten kombinerades och extraherades med 10 ml etylacetat, sedan kombinerades de organiska skikten, tvättades med 3 × 10 ml saltlösning, torkades över MgSO4 och filtrerades, varefter lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Proverna renades genom kiselgelkolonnkromatografi med etylacetat före analys med en kombination av HPLC, 1H-NMR, 13C-NMR och högupplösande masspektrometri (HR-MS).
Alla spektra erhölls med en Thermofischer Precision Orbitrap-masspektrometer med ESI som joniseringskälla. Alla prover framställdes med acetonitril som lösningsmedel.
TLC-analys utfördes på kiseldioxidplattor med ett aluminiumsubstrat. Plattorna visualiserades med UV-ljus (254 nm) eller vanillinfärgning och uppvärmning.
Alla prover analyserades med hjälp av ett VWR Chromaster-system (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Storbritannien) utrustat med en autosampler, en binär pump med en kolonnugn och en detektor för en enda våglängd. En ACE Equivalence 5 C18-kolonn (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skottland) användes.
Injektioner (5 µl) gjordes direkt från den utspädda råa reaktionsblandningen (1:10 utspädning) och analyserades med vatten:metanol (50:50 eller 70:30), förutom för vissa prover som använde ett 70:30 lösningsmedelssystem (betecknat som stjärntal) vid en flödeshastighet av 1,5 ml/min. Kolonnen hölls vid 40 °C. Detektorns våglängd är 254 nm.
Provets procentuella topparean beräknades från topparean för den kvarvarande alkynen, endast triazolprodukten, och införandet av utgångsmaterialet gjorde det möjligt att identifiera motsvarande toppar.
Alla prover analyserades med Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alla kalibreringsstandarder framställdes med en 1000 ppm Cu-standardlösning i 2 % salpetersyra (SPEX Certi Prep). Alla standarder framställdes i en lösning av 5 % DMF och 2 % HNO3, och alla prover späddes 20 gånger med en provlösning av DMF-HNO3.
UAM använder ultraljudsmetallsvetsning som en metod för att sammanfoga metallfolien som används för att skapa den slutliga monteringen. Ultraljudsmetallsvetsning använder ett vibrerande metallverktyg (kallat horn eller ultraljudshorn) för att applicera tryck på folien/det tidigare konsoliderade lagret som ska bindas/tidigare konsolideras genom att vibrera materialet. För kontinuerlig drift har sonotroden en cylindrisk form och rullar över materialets yta och limmar hela området. När tryck och vibrationer appliceras kan oxiderna på materialets yta spricka. Konstant tryck och vibrationer kan leda till att materialets grovhet förstörs 36. Nära kontakt med lokal värme och tryck leder sedan till en fastfasbindning vid materialgränssnitten; det kan också främja kohesion genom att ändra ytenergin 48. Bindningsmekanismens natur övervinner många av de problem som är förknippade med den variabla smälttemperaturen och höga temperatureffekter som nämns i andra additiva tillverkningstekniker. Detta möjliggör direkt anslutning (dvs. utan ytmodifiering, fyllmedel eller lim) av flera lager av olika material till en enda konsoliderad struktur.
Den andra gynnsamma faktorn för CAM är den höga graden av plastisk flytning som observeras i metalliska material även vid låga temperaturer, dvs. långt under smältpunkten för metalliska material. Kombinationen av ultraljudsvibrationer och tryck orsakar en hög nivå av lokal korngränsmigration och omkristallisation utan den betydande temperaturökning som traditionellt förknippas med bulkmaterial. Under skapandet av den slutliga monteringen kan detta fenomen användas för att bädda in aktiva och passiva komponenter mellan lager av metallfolie, lager för lager. Element som optisk fiber 49, armering 46, elektronik 50 och termoelement (detta arbete) har framgångsrikt integrerats i UAM-strukturer för att skapa aktiva och passiva kompositaggregat.
I detta arbete användes både olika materialbindningsförmågor och UAM-interkaleringsförmågor för att skapa en idealisk mikroreaktor för katalytisk temperaturkontroll.
Jämfört med palladium (Pd) och andra vanligt förekommande metallkatalysatorer har Cu-katalys flera fördelar: (i) Ekonomiskt sett är Cu billigare än många andra metaller som används i katalys och är därför ett attraktivt alternativ för den kemiska industrin (ii) utbudet av Cu-katalyserade korskopplingsreaktioner expanderar och verkar vara något komplementärt till Pd51, 52, 53-baserade metoder (iii) Cu-katalyserade reaktioner fungerar bra i frånvaro av andra ligander. Dessa ligander är ofta strukturellt enkla och billiga. De som används i Pd-kemi är ofta komplexa, dyra och luftkänsliga. (iv) Cu är särskilt känt för sin förmåga att binda alkyner i syntes, såsom Sonogashiras bimetallkatalyserade koppling och cykloaddition med azider (klickkemi) (v) Cu kan också främja aryleringen av vissa nukleofiler i Ullmann-typreaktioner.
Nyligen har exempel på heterogenisering av alla dessa reaktioner i närvaro av Cu(0) demonstrerats. Detta beror till stor del på läkemedelsindustrin och det växande fokuset på att återvinna och återanvända metallkatalysatorer55,56.
Den 1,3-dipolära cykloadditionsreaktionen mellan acetylen och azid till 1,2,3-triazol, som först föreslogs av Huisgen på 1960-talet57, anses vara en synergistisk demonstrationsreaktion. De resulterande 1,2,3-triazolfragmenten är av särskilt intresse som farmakofor inom läkemedelsutveckling på grund av deras biologiska tillämpningar och användning i olika terapeutiska medel58.
Denna reaktion fick förnyad uppmärksamhet när Sharpless och andra introducerade konceptet "klickkemi"59. Termen "klickkemi" används för att beskriva en robust och selektiv uppsättning reaktioner för snabb syntes av nya föreningar och kombinatoriska bibliotek med hjälp av heteroatombindning (CXC)60. Den syntetiska attraktionskraften hos dessa reaktioner beror på de höga utbyten som är förknippade med dem. Förhållandena är enkla, resistensen mot syre och vatten och produktseparationen är enkel61.
Den klassiska 1,3-dipol Huisgen-cykloadditionen faller inte inom kategorin "klickkemi". Medal och Sharpless visade dock att denna azid-alkyn-kopplingshändelse genomgår 107–108 i närvaro av Cu(I) jämfört med en signifikant acceleration i hastigheten för icke-katalytisk 1,3-dipolär cykloaddition 62,63. Denna avancerade reaktionsmekanism kräver inte skyddsgrupper eller hårda reaktionsförhållanden och ger nästan fullständig omvandling och selektivitet till 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazoler (anti-1,2,3-triazoler) över tid (Fig. 3).
Isometriska resultat av konventionella och kopparkatalyserade Huisgen-cykloadditioner. Cu(I)-katalyserade Huisgen-cykloadditioner ger endast 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazoler, medan termiskt inducerade Huisgen-cykloadditioner vanligtvis ger 1,4- och 1,5-triazoler i en 1:1-blandning av azolstereoisomerer.
De flesta protokoll involverar reduktion av stabila källor till Cu(II), såsom reduktion av CuSO4 eller Cu(II)/Cu(0)-föreningen i kombination med natriumsalter. Jämfört med andra metallkatalyserade reaktioner har användningen av Cu(I) de största fördelarna att vara billig och enkel att hantera.
Kinetiska och isotopiska studier av Worrell et al. 65 har visat att i fallet med terminala alkyner är två ekvivalenter koppar involverade i att aktivera reaktiviteten hos varje molekyl med avseende på azid. Den föreslagna mekanismen fortskrider genom en sexledad kopparmetallring som bildas genom koordination av azid till σ-bunden kopparacetylid med π-bunden koppar som en stabil donatorligand. Koppartriazolylderivat bildas som ett resultat av ringkontraktion följt av protonsönderdelning för att bilda triazolprodukter och avsluta den katalytiska cykeln.
Även om fördelarna med flödeskemianordningar är väl dokumenterade, har det funnits en önskan att integrera analytiska verktyg i dessa system för processövervakning i realtid in situ66,67. UAM har visat sig vara en lämplig metod för att designa och tillverka mycket komplexa 3D-flödesreaktorer från katalytiskt aktiva, termiskt ledande material med direkt inbäddade sensorelement (Fig. 4).
Aluminium-koppar-flödesreaktor tillverkad med ultraljudsadditiv tillverkning (UAM) med en komplex intern kanalstruktur, inbyggda termoelement och en katalytisk reaktionskammare. För att visualisera de interna vätskebanorna visas även en transparent prototyp tillverkad med stereolitografi.
För att säkerställa att reaktorer är gjorda för framtida organiska reaktioner måste lösningsmedel värmas upp säkert över sin kokpunkt; de tryck- och temperaturtestas. Trycktestningen visade att systemet bibehåller ett stabilt och konstant tryck även vid förhöjt tryck i systemet (1,7 MPa). Hydrostatiska tester utfördes vid rumstemperatur med H2O som vätska.
Genom att ansluta det inbyggda (Figur 1) termoelementet till temperaturdataloggern visade det sig att termoelementets temperatur var 6 °C (± 1 °C) under den programmerade temperaturen i FlowSyn-systemet. Vanligtvis fördubblar en temperaturökning på 10 °C reaktionshastigheten, så en temperaturskillnad på bara några få grader kan ändra reaktionshastigheten avsevärt. Denna skillnad beror på temperaturförlusten i hela reaktorn på grund av den höga termiska diffusiviteten hos de material som används i tillverkningsprocessen. Denna termiska drift är konstant och kan därför beaktas vid installation av utrustningen för att säkerställa att exakta temperaturer uppnås och mäts under reaktionen. Detta onlineövervakningsverktyg underlättar således noggrann kontroll av reaktionstemperaturen och bidrar till mer exakt processoptimering och utveckling av optimala förhållanden. Dessa sensorer kan också användas för att detektera exoterma reaktioner och förhindra skenande reaktioner i storskaliga system.
Reaktorn som presenteras i denna artikel är det första exemplet på tillämpning av UAM-teknik för tillverkning av kemiska reaktorer och adresserar flera stora begränsningar som för närvarande är förknippade med AM/3D-utskrift av dessa anordningar, såsom: (i) Att övervinna de noterade problemen i samband med bearbetning av koppar- eller aluminiumlegering (ii) förbättrad intern kanalupplösning jämfört med pulverbäddssmältningsmetoder (PBF) såsom selektiv lasersmältning (SLM)25,69 Dåligt materialflöde och grov ytstruktur26 (iii) lägre bearbetningstemperatur, vilket underlättar direktanslutning av sensorer, vilket inte är möjligt inom pulverbäddsteknik, (v) att övervinna de dåliga mekaniska egenskaperna och känsligheten hos polymerbaserade komponenter för olika vanliga organiska lösningsmedel17,19.
Reaktorns funktionalitet demonstrerades genom en serie kopparkatalyserade alkinazidcykloadditionsreaktioner under kontinuerliga flödesförhållanden (Fig. 2). Den ultraljudstryckta kopparreaktorn som visas i fig. 4 integrerades med ett kommersiellt flödessystem och användes för att syntetisera ett azidbibliotek av olika 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazoler med hjälp av en temperaturkontrollerad reaktion av acetylen och alkylgrupphalider i närvaro av natriumklorid (Fig. 3). Användningen av kontinuerligt flöde minskar de säkerhetsproblem som kan uppstå i batchprocesser, eftersom denna reaktion producerar mycket reaktiva och farliga azidmellanprodukter [317], [318]. Initialt optimerades reaktionen för cykloaddition av fenylacetylen och jodoetan (Schema 1 – Cykloaddition av fenylacetylen och jodoetan) (se Fig. 5).
(Övre vänster) Schematisk bild av uppställningen som används för att integrera en 3DP-reaktor i ett flödessystem (övre höger) erhållet från det optimerade (nedre) schemat för Huisgen 57-cykloadditionsschemat mellan fenylacetylen och jodetan för optimering och som visar de optimerade omvandlingsparametrarna för reaktionen.
Genom att kontrollera reaktanternas uppehållstid i reaktorns katalytiska sektion och noggrant övervaka reaktionstemperaturen med en direkt integrerad termoelementsensor kan reaktionsförhållandena snabbt och noggrant optimeras med minimal tid och materialåtgång. Det visade sig snabbt att den högsta omvandlingen uppnåddes med en uppehållstid på 15 minuter och en reaktionstemperatur på 150 °C. Det framgår av koefficientdiagrammet i MODDE-programvaran att både uppehållstiden och reaktionstemperaturen anses vara viktiga villkor för modellen. Genom att köra den inbyggda optimeraren med dessa valda förhållanden skapas en uppsättning reaktionsförhållanden utformade för att maximera produktens topparean samtidigt som utgångsmaterialets topparean minskas. Denna optimering gav en omvandling på 53 % av triazolprodukten, vilket exakt matchade modellens förutsägelse på 54 %.