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Die additive Fertigung revolutioniert die Art und Weise, wie Forscher und Industrielle chemische Geräte entwickeln und herstellen, um ihren spezifischen Anforderungen gerecht zu werden. In diesem Beitrag stellen wir den ersten Durchflussreaktor vor, der durch ultraschallbasierte additive Fertigung (UAM) eines massiven Metallblechs mit direkt integrierten Katalysatoren und Sensorelementen hergestellt wurde. Die UAM-Technologie überwindet nicht nur viele der derzeitigen Einschränkungen der additiven Fertigung chemischer Reaktoren, sondern erweitert auch deren Einsatzmöglichkeiten erheblich. Mithilfe der UAM-Anlage wurden mehrere biologisch wichtige 1,4-disubstituierte 1,2,3-Triazol-Verbindungen erfolgreich synthetisiert und optimiert. Die Cu-katalysierte 1,3-dipolare Huisgen-Cycloaddition ermöglicht die Synthese und Optimierung der Reaktorreaktionen. Dank der einzigartigen Eigenschaften der UAM und der kontinuierlichen Durchflussverarbeitung kann das Gerät laufende Reaktionen katalysieren und Echtzeit-Feedback zur Überwachung und Optimierung der Reaktionen liefern.
Aufgrund ihrer signifikanten Vorteile gegenüber herkömmlichen Synthesemethoden ist die Durchflusschemie ein wichtiges und wachsendes Forschungsgebiet in akademischen und industriellen Einrichtungen, da sie die Selektivität und Effizienz der chemischen Synthese deutlich steigern kann. Dies reicht von der Bildung einfacher organischer Moleküle¹ bis hin zu pharmazeutischen Wirkstoffen^2,3 und Naturstoffen^4,5,6. Über 50 % der Reaktionen in der Feinchemie und der pharmazeutischen Industrie können von der kontinuierlichen Durchflusschemie profitieren⁷.
In den letzten Jahren hat sich ein zunehmender Trend abgezeichnet, traditionelle Glasgeräte oder Durchflusschemieapparaturen durch anpassungsfähige chemische „Reaktoren“ zu ersetzen.⁸ Die iterativen Design-, schnellen Fertigungs- und 3D-Fähigkeiten dieser Methoden sind nützlich für Anwender, die ihre Geräte für spezifische Reaktionen, Anwendungen oder Bedingungen anpassen möchten. Bisher konzentrierte sich diese Forschung fast ausschließlich auf polymerbasierte 3D-Druckverfahren wie Stereolithographie (SL),^9,10,11 Fused Deposition Modeling (FDM) und Tintenstrahldruck.^7,15,16 Die mangelnde Zuverlässigkeit und die eingeschränkte Fähigkeit solcher Geräte, ein breites Spektrum an chemischen Reaktionen/Analysen durchzuführen,^17,18,19,20 stellen wesentliche Einschränkungen für die breitere Anwendung additiver Fertigung in diesem Bereich dar.^17,18,19,20
Aufgrund der zunehmenden Anwendung der Durchflusschemie und der vorteilhaften Eigenschaften additiver Fertigung (AM) müssen verbesserte Techniken erforscht werden, die es Anwendern ermöglichen, Durchflussreaktionsgefäße mit optimierten chemischen und analytischen Eigenschaften herzustellen. Diese Methoden sollten es Anwendern erlauben, aus einer Reihe hochfester oder funktionaler Materialien auszuwählen, die unter verschiedensten Reaktionsbedingungen eingesetzt werden können, und unterschiedliche analytische Ausgabeformate des Geräts ermöglichen, um die Reaktion zu überwachen und zu steuern.
Ein additives Fertigungsverfahren, das sich zur Entwicklung kundenspezifischer chemischer Reaktoren eignet, ist die Ultraschall-Additive Fertigung (UAM). Dieses Festkörper-Laminierungsverfahren nutzt Ultraschallvibrationen, um dünne Metallfolien Schicht für Schicht mit minimaler volumetrischer Erwärmung und hoher plastischer Fließfähigkeit zu verbinden^{21, 22, 23}. Im Gegensatz zu den meisten anderen AM-Technologien lässt sich UAM direkt mit subtraktiver Fertigung integrieren. Dieses sogenannte Hybrid-Fertigungsverfahren bestimmt die endgültige Form der verbundenen Materialschicht durch periodisches, in-situ CNC-Fräsen oder Laserbearbeitung^{24, 25}. Dadurch entfallen die Probleme, die bei Pulver- und Flüssigkeitssystemen häufig mit der Entfernung von Resten des ursprünglichen Baumaterials aus kleinen Flüssigkeitskanälen einhergehen^{26, 27, 28}. Diese Gestaltungsfreiheit erstreckt sich auch auf die Materialauswahl: UAM ermöglicht die Verbindung von thermisch ähnlichen und unähnlichen Materialien in einem einzigen Prozessschritt. Die über den Schmelzprozess hinausgehende Auswahl an Materialkombinationen erlaubt eine bessere Erfüllung der mechanischen und chemischen Anforderungen spezifischer Anwendungen. Neben der festen Verbindung ist ein weiteres Phänomen beim Ultraschallschweißen die hohe Fließfähigkeit von Kunststoffen bei relativ niedrigen Temperaturen^{29,30,31,32,33}. Diese einzigartige Eigenschaft des Ultraschallschweißens ermöglicht es, mechanische/thermische Elemente beschädigungsfrei zwischen Metallschichten zu platzieren. Eingebettete Sensoren im Ultraschallschweißverfahren können die Übermittlung von Echtzeitinformationen vom Gerät an den Benutzer durch integrierte Analysen erleichtern.
Frühere Arbeiten der Autoren³² zeigten, dass sich mit dem UAM-Verfahren metallische 3D-Mikrofluidikstrukturen mit integrierten Sensoren herstellen lassen. Dieses Gerät dient ausschließlich Überwachungszwecken. Dieser Artikel präsentiert das erste Beispiel eines mittels UAM gefertigten mikrofluidischen chemischen Reaktors – ein aktives Gerät, das die chemische Synthese mit strukturell integrierten Katalysatormaterialien nicht nur steuert, sondern auch induziert. Das Gerät vereint mehrere Vorteile der UAM-Technologie bei der Herstellung von 3D-Chemiebauteilen: die Möglichkeit, ein vollständiges 3D-Design direkt aus einem CAD-Modell in ein fertiges Produkt zu übertragen; die Fertigung mit mehreren Materialien zur Kombination von Materialien mit hoher Wärmeleitfähigkeit und Katalysatoren; sowie direkt zwischen den Reaktantenströmen integrierte Temperatursensoren zur präzisen Steuerung der Reaktionstemperatur. Um die Funktionalität des Reaktors zu demonstrieren, wurde eine Bibliothek pharmazeutisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazol-Verbindungen mittels kupferkatalysierter 1,3-dipolarer Huisgen-Cycloaddition synthetisiert. Diese Arbeit verdeutlicht, wie der Einsatz von Materialwissenschaften und computergestütztem Design durch interdisziplinäre Forschung neue Möglichkeiten und Chancen für die Chemie eröffnen kann.
Alle Lösungsmittel und Reagenzien wurden von Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI oder Fischer Scientific bezogen und ohne vorherige Reinigung verwendet. Die ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden bei 400 bzw. 100 MHz mit einem JEOL ECS-400 400-MHz-Spektrometer oder einem Bruker Avance II 400-MHz-Spektrometer mit CDCl₃ oder (CD₃)₂SO₄ als Lösungsmittel aufgenommen. Alle Reaktionen wurden mit der Uniqsis FlowSyn-Durchflusschemie-Plattform durchgeführt.
Alle in dieser Studie verwendeten Bauelemente wurden mittels UAM (Ultra-Aerobic Manufacturing) hergestellt. Die Technologie wurde 1999 entwickelt; ihre technischen Details, Betriebsparameter und Weiterentwicklungen seit ihrer Erfindung können anhand der folgenden Veröffentlichungen^34,35,36,37 nachgelesen werden. Das Bauelement (Abb. 1) wurde mit einem leistungsstarken 9-kW-UAM-System vom Typ SonicLayer 4000® (Fabrisonic, Ohio, USA) gefertigt. Für die Durchflussvorrichtung wurden Cu-110 und Al 6061 als Materialien ausgewählt. Cu-110 weist einen hohen Kupfergehalt (mindestens 99,9 % Kupfer) auf und eignet sich daher gut für kupferkatalysierte Reaktionen. Es wird daher als aktive Schicht im Mikroreaktor verwendet. Al 6061O dient als Basismaterial sowie als Interkalationsschicht für die Analyse. Die Interkalation von Hilfslegierungskomponenten und der geglühte Zustand in Kombination mit der Cu-110-Schicht erwiesen sich als chemisch stabil gegenüber den in dieser Arbeit verwendeten Reagenzien. Al 6061O in Kombination mit Cu-110 gilt zudem als kompatible Materialkombination für die UAM und ist daher für diese Studie geeignet.^38,42 Die Vorrichtungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Schritte der Reaktorherstellung (1) Substrat aus Aluminiumlegierung 6061 (2) Herstellung des unteren Kanals aus Kupferfolie (3) Einbringen von Thermoelementen zwischen den Schichten (4) Oberer Kanal (5) Einlass und Auslass (6) Monolithischer Reaktor.
Die Designphilosophie des Fluidkanals besteht darin, durch einen gewundenen Pfad die vom Fluid im Chip zurückgelegte Strecke zu vergrößern und gleichzeitig die Chipgröße handhabbar zu halten. Diese Streckenvergrößerung ist wünschenswert, um die Kontaktzeit zwischen Katalysator und Reaktant zu erhöhen und so exzellente Produktausbeuten zu erzielen. Die Chips nutzen 90°-Bögen an den Enden eines geraden Pfades, um eine turbulente Durchmischung innerhalb des Geräts zu induzieren⁴⁴ und die Kontaktzeit der Flüssigkeit mit der Oberfläche (Katalysator) zu verlängern. Um die erzielbare Durchmischung weiter zu verbessern, verfügt der Reaktor über zwei Reaktanteneinlässe, die vor dem Eintritt in den Mischspulenbereich in einer Y-Verbindung zusammengeführt sind. Der dritte Einlass, der den Fluidstrom auf halber Strecke kreuzt, ist für zukünftige mehrstufige Synthesereaktionen vorgesehen.
Alle Kanäle weisen ein quadratisches Profil auf (ohne Verjüngungswinkel), das durch das periodische CNC-Fräsen zur Erzeugung der Kanalgeometrie entsteht. Die Kanalabmessungen wurden so gewählt, dass eine hohe volumetrische Ausbeute (für einen Mikroreaktor) erzielt wird, gleichzeitig aber die Wechselwirkung der meisten Flüssigkeiten mit der Oberfläche (Katalysatoren) gewährleistet ist. Die geeignete Größe basiert auf den Erfahrungen der Autoren mit Metall-Flüssigkeits-Reaktionsapparaturen. Die Innenabmessungen des fertigen Kanals betrugen 750 µm × 750 µm, das Gesamtvolumen des Reaktors 1 ml. Ein integrierter Anschluss (1/4″-28 UNF-Gewinde) ermöglicht die einfache Anbindung des Geräts an handelsübliche Durchflusschemieanlagen. Die Kanalgröße ist durch die Dicke des Folienmaterials, dessen mechanische Eigenschaften und die Parameter der Ultraschallverbindung begrenzt. Ab einer bestimmten Breite sackt das Material in den erzeugten Kanal ein. Für diese Berechnung existiert derzeit kein spezifisches Modell, daher wird die maximale Kanalbreite für ein gegebenes Material und Design experimentell ermittelt. In diesem Fall führt eine Breite von 750 µm nicht zu einem Durchhängen.
Die Form (quadratisch) des Kanals wird mithilfe eines quadratischen Fräsers bestimmt. Form und Größe der Kanäle lassen sich auf CNC-Maschinen durch den Einsatz verschiedener Schneidwerkzeuge variieren, um unterschiedliche Durchflussraten und Eigenschaften zu erzielen. Ein Beispiel für die Herstellung eines gekrümmten Kanals mit einem 125-µm-Werkzeug findet sich in Monaghan45. Bei flacher Applikation der Folienschicht ergibt sich eine ebene (quadratische) Oberfläche des Folienmaterials auf den Kanälen. In dieser Arbeit wurde eine quadratische Kontur verwendet, um die Kanalsymmetrie zu erhalten.
Während einer programmierten Produktionspause werden Thermoelement-Temperatursensoren (Typ K) direkt in das Gerät zwischen den oberen und unteren Kanalgruppen eingebaut (Abb. 1 – Stufe 3). Diese Thermoelemente können Temperaturänderungen von -200 bis 1350 °C erfassen.
Der Metallauftrag erfolgt mittels UAM-Horn unter Verwendung einer 25,4 mm breiten und 150 µm dicken Metallfolie. Diese Folienlagen sind in einer Reihe benachbarter Streifen angeordnet, um die gesamte Baufläche abzudecken. Die Größe des aufgetragenen Materials ist größer als die des Endprodukts, da die endgültige, saubere Form durch Subtraktion erzeugt wird. Die äußeren und inneren Konturen des Bauteils werden mittels CNC-Bearbeitung bearbeitet, wodurch eine Oberflächengüte des Bauteils und der Kanäle erzielt wird, die den gewählten Werkzeug- und CNC-Prozessparametern entspricht (in diesem Beispiel ca. 1,6 µm Ra). Kontinuierliche Ultraschall-Materialspritz- und Bearbeitungszyklen werden während des gesamten Fertigungsprozesses eingesetzt, um die Maßgenauigkeit zu gewährleisten und sicherzustellen, dass das fertige Bauteil die Präzisionsanforderungen der CNC-Feinbearbeitung erfüllt. Die Kanalbreite ist so gering, dass das Folienmaterial im Fluidkanal nicht durchhängt; daher weist der Kanal einen quadratischen Querschnitt auf. Mögliche Lücken im Folienmaterial und die Parameter des UAM-Prozesses wurden experimentell vom Fertigungspartner (Fabrisonic LLC, USA) ermittelt.
Untersuchungen haben gezeigt, dass an der Grenzfläche 46, 47 der UAM-Verbindung ohne zusätzliche Wärmebehandlung nur eine geringe Diffusion von Elementen stattfindet, sodass sich die Cu-110-Schicht bei den in dieser Arbeit untersuchten Bauelementen von der Al 6061-Schicht unterscheidet und sich dramatisch verändert.
Installieren Sie einen vorkalibrierten Gegendruckregler (BPR) bei 250 psi (1724 kPa) stromabwärts des Reaktors und pumpen Sie Wasser mit einer Durchflussrate von 0,1 bis 1 ml/min durch den Reaktor. Der Reaktordruck wurde mithilfe des im System integrierten FlowSyn-Druckaufnehmers überwacht, um einen konstanten Druck im System zu gewährleisten. Mögliche Temperaturgradienten im Strömungsreaktor wurden durch Messung der Temperaturdifferenzen zwischen den im Reaktor und den in der Heizplatte des FlowSyn-Chips integrierten Thermoelementen untersucht. Dazu wurde die programmierte Temperatur der Heizplatte in 25-°C-Schritten zwischen 100 und 150 °C verändert und die Differenzen zwischen programmierter und aufgezeichneter Temperatur erfasst. Die Messung erfolgte mit dem Datenlogger tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) und der zugehörigen Software PicoLog.
Die Bedingungen für die Cycloadditionsreaktion von Phenylacetylen und Iodethan wurden optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan). Diese Optimierung erfolgte mittels eines vollständigen faktoriellen Versuchsplans (DOE), wobei Temperatur und Verweilzeit als Variablen dienten und das Alkin:Azid-Verhältnis auf 1:2 fixiert wurde.
Es wurden separate Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), Iodethan (0,25 M, DMF) und Phenylacetylen (0,125 M, DMF) hergestellt. Jeweils 1,5 ml der Lösungen wurden gemischt und mit der gewünschten Flussrate und Temperatur durch den Reaktor gepumpt. Die Modellantwort wurde als Verhältnis der Peakfläche des Triazolprodukts zur Peakfläche des Ausgangsmaterials Phenylacetylen bestimmt und mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) ermittelt. Um eine vergleichbare Analyse zu gewährleisten, wurden alle Reaktionen unmittelbar nach Verlassen des Reaktors durchgeführt. Die für die Optimierung ausgewählten Parameterbereiche sind in Tabelle 2 dargestellt.
Alle Proben wurden mit einem Chromaster-HPLC-System (VWR, PA, USA) analysiert, bestehend aus einer quaternären Pumpe, einem Säulenofen, einem UV-Detektor mit variabler Wellenlänge und einem Autosampler. Die verwendete Säule war eine Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 × 100 mm, 5 µm Partikelgröße, temperiert auf 40 °C. Als Laufmittel diente ein isokratisches Methanol/Wasser-Gemisch (50:50) mit einer Flussrate von 1,5 ml/min. Das Injektionsvolumen betrug 5 µl, die Detektionswellenlänge 254 nm. Die prozentuale Peakfläche der DOE-Probe wurde ausschließlich aus den Peakflächen der restlichen Alkin- und Triazolprodukte berechnet. Die Zugabe des Ausgangsmaterials ermöglicht die Identifizierung der entsprechenden Peaks.
Die Kombination der Ergebnisse der Reaktoranalyse mit der MODDE DOE-Software (Umetrics, Malmö, Schweden) ermöglichte eine umfassende Trendanalyse der Ergebnisse und die Bestimmung der optimalen Reaktionsbedingungen für diese Cycloaddition. Durch Ausführen des integrierten Optimierers und Auswahl aller relevanten Modellterme wird ein Satz von Reaktionsbedingungen erzeugt, der die Peakfläche des Produkts maximiert und gleichzeitig die Peakfläche des Acetylen-Einsatzmaterials minimiert.
Die Oxidation der Kupferoberfläche in der katalytischen Reaktionskammer erfolgte durch Durchleiten einer 36%igen Wasserstoffperoxidlösung durch die Reaktionskammer (Flussrate = 0,4 ml min-1, Verweilzeit = 2,5 min) vor der Synthese jeder Triazolverbindung.
Nachdem die optimalen Bedingungen ermittelt worden waren, wurden sie auf eine Reihe von Acetylen- und Halogenalkanderivaten angewendet, um die Zusammenstellung einer kleinen Synthesebibliothek zu ermöglichen und damit die Möglichkeit zu schaffen, diese Bedingungen auf ein breiteres Spektrum potenzieller Reagenzien anzuwenden (Abb. 1). 2).
Es wurden separate Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), Halogenalkanen (0,25 M, DMF) und Alkinen (0,125 M, DMF) hergestellt. Jeweils 3 ml der Lösungen wurden gemischt und mit einer Flussrate von 75 µl/min bei 150 °C durch den Reaktor gepumpt. Das gesamte Volumen wurde in einem Fläschchen aufgefangen und mit 10 ml Ethylacetat verdünnt. Die Probenlösung wurde dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurden die organischen Phasen vereinigt, dreimal mit je 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Proben wurden vor der Analyse mittels HPLC, ¹H-NMR, ¹³C-NMR und hochauflösender Massenspektrometrie (HR-MS) durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat als Eluent gereinigt.
Alle Spektren wurden mit einem Thermofischer Precision Orbitrap-Massenspektrometer mit ESI als Ionisationsquelle aufgenommen. Alle Proben wurden mit Acetonitril als Lösungsmittel hergestellt.
Die Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Kieselgelplatten mit Aluminiumsubstrat durchgeführt. Die Platten wurden mittels UV-Licht (254 nm) oder Vanillinfärbung und Erhitzen sichtbar gemacht.
Alle Proben wurden mit einem VWR Chromaster-System (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Großbritannien) analysiert, das mit einem Autosampler, einer Binärpumpe mit Säulenofen und einem Einzelwellenlängendetektor ausgestattet war. Es wurde eine ACE Equivalence 5 C18-Säule (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schottland) verwendet.
Die Injektionen (5 µl) erfolgten direkt aus der verdünnten Rohreaktionsmischung (1:10 Verdünnung) und wurden mit Wasser:Methanol (50:50 oder 70:30) analysiert, mit Ausnahme einiger Proben, die mit einem 70:30-Lösungsmittelsystem (gekennzeichnet mit Sternnummer) bei einer Flussrate von 1,5 ml/min analysiert wurden. Die Säule wurde auf 40 °C temperiert. Die Detektionswellenlänge betrug 254 nm.
Die prozentuale Peakfläche der Probe wurde aus der Peakfläche des restlichen Alkins, des Triazolprodukts allein und der Zugabe des Ausgangsmaterials berechnet, wodurch die Identifizierung der entsprechenden Peaks möglich wurde.
Alle Proben wurden mit einem Thermo iCAP 6000 ICP-OES analysiert. Alle Kalibrierstandards wurden mit einer 1000 ppm Cu-Standardlösung in 2%iger Salpetersäure (SPEX Certi Prep) hergestellt. Alle Standards wurden in einer Lösung aus 5% DMF und 2% HNO₃ zubereitet, und alle Proben wurden 20-fach mit einer DMF-HNO₃-Probenlösung verdünnt.
UAM nutzt Ultraschallmetallschweißen, um die Metallfolien für die Endmontage zu verbinden. Dabei wird ein vibrierendes Metallwerkzeug (Sonotrode) verwendet, um Druck auf die zu verbindende Folie bzw. die zuvor verfestigte Schicht auszuüben. Die Sonotrode ist zylindrisch geformt und rollt über die Materialoberfläche, wodurch die gesamte Fläche verklebt wird. Durch Druck und Vibration können die Oxide auf der Materialoberfläche reißen. Konstanter Druck und Vibration können die Oberflächenrauheit des Materials verringern. Der enge Kontakt mit lokalisierter Wärme und Druck führt dann zu einer Festphasenbindung an den Materialgrenzflächen und kann durch Veränderung der Oberflächenenergie die Kohäsion fördern. Dieser Bindungsmechanismus überwindet viele Probleme, die bei anderen additiven Fertigungstechnologien mit der variablen Schmelztemperatur und Hochtemperatureffekten einhergehen. So können mehrere Schichten unterschiedlicher Materialien direkt (ohne Oberflächenmodifikation, Füllstoffe oder Klebstoffe) zu einer einzigen, festen Struktur verbunden werden.
Der zweite günstige Faktor für CAM ist die hohe plastische Fließfähigkeit metallischer Werkstoffe, die selbst bei niedrigen Temperaturen, also weit unterhalb ihres Schmelzpunktes, beobachtet wird. Die Kombination aus Ultraschallvibrationen und Druck bewirkt eine starke lokale Korngrenzenwanderung und Rekristallisation ohne den üblicherweise mit Massivwerkstoffen verbundenen signifikanten Temperaturanstieg. Dieses Phänomen kann bei der Herstellung der Endbaugruppe genutzt werden, um aktive und passive Komponenten Schicht für Schicht zwischen Metallfolien einzubetten. Elemente wie optische Fasern⁴⁹, Verstärkungsmaterialien⁴⁶, Elektronik⁵⁰ und Thermoelemente (diese Arbeit) wurden erfolgreich in UAM-Strukturen integriert, um aktive und passive Verbundbaugruppen zu erzeugen.
In dieser Arbeit wurden sowohl unterschiedliche Materialbindungseigenschaften als auch UAM-Interkalationseigenschaften genutzt, um einen idealen Mikroreaktor für die katalytische Temperaturregelung zu schaffen.
Im Vergleich zu Palladium (Pd) und anderen gängigen Metallkatalysatoren bietet die Kupferkatalyse mehrere Vorteile: (i) Kupfer ist kostengünstiger als viele andere in der Katalyse eingesetzte Metalle und daher eine attraktive Option für die chemische Industrie. (ii) Das Spektrum der kupferkatalysierten Kreuzkupplungsreaktionen erweitert sich und ergänzt die Pd-basierten Methoden.^{51, 52, 53} (iii) Kupferkatalysierte Reaktionen verlaufen auch ohne weitere Liganden. Diese Liganden sind oft strukturell einfach und kostengünstig, während die in der Pd-Chemie verwendeten Liganden häufig komplex, teuer und luftempfindlich sind. (iv) Kupfer ist insbesondere für seine Fähigkeit bekannt, Alkine in der Synthese zu binden, wie beispielsweise in Sonogashiras bimetallkatalysierter Kupplung und Cycloaddition mit Aziden (Click-Chemie). (v) Kupfer kann auch die Arylierung einiger Nukleophile in Ullmann-Reaktionen fördern.
Kürzlich wurden Beispiele für die Heterogenisierung all dieser Reaktionen in Gegenwart von Cu(0) demonstriert. Dies ist vor allem auf die pharmazeutische Industrie und den zunehmenden Fokus auf die Rückgewinnung und Wiederverwendung von Metallkatalysatoren zurückzuführen.^55,56
Die 1,3-dipolare Cycloadditionsreaktion zwischen Acetylen und Azid zu 1,2,3-Triazol, die erstmals in den 1960er Jahren von Huisgen beschrieben wurde⁵⁷, gilt als synergistische Demonstrationsreaktion. Die resultierenden 1,2,3-Triazolfragmente sind aufgrund ihrer biologischen Anwendungen und ihrer Verwendung in verschiedenen Therapeutika⁵⁸ als Pharmakophore in der Wirkstoffforschung von besonderem Interesse.
Diese Reaktion erlangte erneute Aufmerksamkeit, als Sharpless und andere das Konzept der „Click-Chemie“ einführten⁵⁹. Der Begriff „Click-Chemie“ beschreibt eine robuste und selektive Reaktionsgruppe zur schnellen Synthese neuer Verbindungen und kombinatorischer Bibliotheken mittels heteroatomarer Bindungen (CXC)⁶⁰. Die synthetische Attraktivität dieser Reaktionen beruht auf den hohen Ausbeuten, den einfachen Reaktionsbedingungen, der Resistenz gegenüber Sauerstoff und Wasser sowie der einfachen Produktabtrennung⁶¹.
Die klassische 1,3-Dipol-Huisgen-Cycloaddition zählt nicht zur Kategorie der „Click-Chemie“. Medal und Sharpless zeigten jedoch, dass diese Azid-Alkin-Kupplungsreaktion in Gegenwart von Cu(I) deutlich schneller abläuft als die nicht-katalytische 1,3-Dipol-Cycloaddition (siehe Referenzen 62 und 63). Dieser fortschrittliche Reaktionsmechanismus benötigt weder Schutzgruppen noch aggressive Reaktionsbedingungen und ermöglicht eine nahezu vollständige Umsetzung und Selektivität zu 1,4-disubstituierten 1,2,3-Triazolen (anti-1,2,3-Triazolen) im Zeitverlauf (Abb. 3).
Isometrische Ergebnisse konventioneller und kupferkatalysierter Huisgen-Cycloadditionen. Cu(I)-katalysierte Huisgen-Cycloadditionen liefern ausschließlich 1,4-disubstituierte 1,2,3-Triazole, während thermisch induzierte Huisgen-Cycloadditionen typischerweise 1,4- und 1,5-Triazole als 1:1-Gemisch von Azol-Stereoisomeren ergeben.
Die meisten Protokolle beinhalten die Reduktion stabiler Cu(II)-Quellen, beispielsweise die Reduktion von CuSO₄ oder der Cu(II)/Cu(0)-Verbindung in Kombination mit Natriumsalzen. Im Vergleich zu anderen metallkatalysierten Reaktionen bietet die Verwendung von Cu(I) die wesentlichen Vorteile, dass sie kostengünstig und einfach zu handhaben ist.
Kinetische und isotopische Studien von Worrell et al.⁶⁵ haben gezeigt, dass im Fall terminaler Alkine zwei Äquivalente Kupfer an der Aktivierung der Reaktivität jedes Moleküls gegenüber Azid beteiligt sind. Der vorgeschlagene Mechanismus verläuft über einen sechsgliedrigen Kupferring, der durch die Koordination von Azid an σ-gebundenes Kupferacetylid mit π-gebundenem Kupfer als stabilem Donorliganden gebildet wird. Kupfertriazolylderivate entstehen durch Ringverengung, gefolgt von einer Protonenabspaltung zu Triazolprodukten, wodurch der katalytische Zyklus geschlossen wird.
Die Vorteile von Durchflusschemie-Geräten sind zwar gut dokumentiert, es besteht jedoch der Wunsch, analytische Werkzeuge in diese Systeme zu integrieren, um Prozesse in Echtzeit vor Ort zu überwachen66,67. UAM hat sich als geeignete Methode für die Entwicklung und Herstellung sehr komplexer 3D-Durchflussreaktoren aus katalytisch aktiven, wärmeleitenden Materialien mit direkt eingebetteten Sensorelementen erwiesen (Abb. 4).
Ein mittels Ultraschall-Additivfertigung (UAM) hergestellter Aluminium-Kupfer-Strömungsreaktor mit komplexer interner Kanalstruktur, integrierten Thermoelementen und einer katalytischen Reaktionskammer wird gezeigt. Zur Visualisierung der internen Strömungswege wird außerdem ein transparenter Prototyp präsentiert, der mittels Stereolithographie gefertigt wurde.
Um sicherzustellen, dass die Reaktoren für zukünftige organische Reaktionen geeignet sind, müssen die Lösungsmittel sicher über ihren Siedepunkt erhitzt werden; dazu werden Druck- und Temperaturprüfungen durchgeführt. Die Druckprüfung zeigte, dass das System auch bei erhöhtem Druck (1,7 MPa) einen stabilen und konstanten Druck aufrechterhält. Hydrostatische Prüfungen wurden bei Raumtemperatur mit Wasser (H₂O) als Flüssigkeit durchgeführt.
Der Anschluss des integrierten Thermoelements (Abbildung 1) an den Temperaturdatenlogger zeigte, dass die Thermoelementtemperatur 6 °C (± 1 °C) unter der im FlowSyn-System programmierten Temperatur lag. Typischerweise verdoppelt eine Temperaturerhöhung um 10 °C die Reaktionsgeschwindigkeit, sodass bereits eine Temperaturdifferenz von wenigen Grad die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant beeinflussen kann. Diese Differenz ist auf den Temperaturverlust im Reaktordruckbehälter (RDB) aufgrund der hohen Wärmeleitfähigkeit der verwendeten Materialien zurückzuführen. Diese Temperaturdrift ist konstant und kann daher bei der Einrichtung der Anlage berücksichtigt werden, um während der Reaktion präzise Temperaturen zu erreichen und zu messen. Somit ermöglicht dieses Online-Überwachungstool eine genaue Kontrolle der Reaktionstemperatur und trägt zu einer präziseren Prozessoptimierung und der Entwicklung optimaler Bedingungen bei. Die Sensoren können auch zur Erkennung exothermer Reaktionen und zur Verhinderung unkontrollierter Reaktionen in großtechnischen Anlagen eingesetzt werden.
Der in diesem Beitrag vorgestellte Reaktor ist das erste Beispiel für die Anwendung der UAM-Technologie zur Herstellung chemischer Reaktoren und adressiert mehrere wichtige Einschränkungen, die derzeit mit der AM/3D-Druckung dieser Geräte verbunden sind, wie zum Beispiel: (i) Überwindung der bekannten Probleme bei der Verarbeitung von Kupfer- oder Aluminiumlegierungen; (ii) verbesserte Auflösung der internen Kanäle im Vergleich zu Pulverbett-Schmelzverfahren (PBF) wie dem selektiven Laserschmelzen (SLM)25,69; schlechter Materialfluss und raue Oberflächenstruktur26; (iii) niedrigere Verarbeitungstemperatur, die den direkten Anschluss von Sensoren ermöglicht, was bei der Pulverbett-Technologie nicht möglich ist; (iv) Überwindung der schlechten mechanischen Eigenschaften und der Empfindlichkeit von polymerbasierten Komponenten gegenüber verschiedenen gängigen organischen Lösungsmitteln17,19.
Die Funktionalität des Reaktors wurde anhand einer Reihe von kupferkatalysierten Alkinazid-Cycloadditionsreaktionen unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen demonstriert (Abb. 2). Der in Abb. 4 dargestellte, ultraschallgedruckte Kupferreaktor wurde in ein kommerzielles Durchflusssystem integriert und zur Synthese einer Azidbibliothek verschiedener 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazole mittels einer temperaturkontrollierten Reaktion von Acetylen und Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natriumchlorid eingesetzt (Abb. 3). Der kontinuierliche Durchfluss reduziert die Sicherheitsrisiken, die bei Batch-Prozessen auftreten können, da diese Reaktion hochreaktive und gefährliche Azid-Zwischenprodukte erzeugt [317], [318]. Zunächst wurde die Reaktion für die Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan) (siehe Abb. 5).
(Oben links) Schematische Darstellung des Aufbaus zur Integration eines 3DP-Reaktors in ein Durchflusssystem (oben rechts), das aus dem optimierten (unten) Schema der Huisgen 57-Cycloaddition zwischen Phenylacetylen und Iodethan zur Optimierung erhalten wurde und die optimierten Umsatzratenparameter der Reaktion zeigt.
Durch die Kontrolle der Verweilzeit der Reaktanten im katalytischen Teil des Reaktors und die präzise Überwachung der Reaktionstemperatur mittels eines direkt integrierten Thermoelementsensors lassen sich die Reaktionsbedingungen schnell und genau mit minimalem Zeit- und Materialaufwand optimieren. Es zeigte sich, dass die höchste Ausbeute mit einer Verweilzeit von 15 Minuten und einer Reaktionstemperatur von 150 °C erzielt wurde. Aus dem Koeffizientendiagramm der MODDE-Software geht hervor, dass sowohl die Verweilzeit als auch die Reaktionstemperatur wichtige Parameter des Modells darstellen. Die Anwendung des integrierten Optimierers mit diesen Bedingungen erzeugt einen Satz von Reaktionsbedingungen, der die Produktpeakflächen maximiert und gleichzeitig die Peakflächen der Ausgangsmaterialien minimiert. Diese Optimierung führte zu einer Triazol-Ausbeute von 53 %, was exakt der Modellvorhersage von 54 % entspricht.