Grazzi talli żort Nature.com. Il-verżjoni tal-browser li qed tuża għandha appoġġ limitat għas-CSS. Għall-aħjar esperjenza, nirrakkomandaw li tuża browser aġġornat (jew tiddiżattiva l-Modalità ta' Kompatibilità fl-Internet Explorer). Sadanittant, biex niżguraw appoġġ kontinwu, se nirrendu s-sit mingħajr stili u JavaScript.
Karużell li juri tliet slides fl-istess ħin. Uża l-buttuni Preċedenti u Li Jmiss biex timxi minn tliet slides kull darba, jew uża l-buttuni tas-slider fl-aħħar biex timxi minn tliet slides kull darba.
Il-manifattura addittiva qed tbiddel il-mod kif ir-riċerkaturi u l-industrijalisti jiddisinjaw u jimmanifatturaw apparati kimiċi biex jissodisfaw il-bżonnijiet speċifiċi tagħhom. F'dan id-dokument, nirrappurtaw l-ewwel eżempju ta' reattur tal-fluss iffurmat permezz ta' laminazzjoni tal-manifattura addittiva ultrasonika (UAM) ta' folja tal-metall solida b'partijiet katalitiċi u elementi ta' sensing integrati direttament. It-teknoloġija UAM mhux biss tegħleb ħafna mil-limitazzjonijiet li bħalissa huma assoċjati mal-manifattura addittiva ta' reatturi kimiċi, iżda wkoll tespandi ħafna l-kapaċitajiet ta' apparati bħal dawn. Numru ta' komposti 1,2,3-triazole 1,4-disostitwiti bijoloġikament importanti ġew sintetizzati u ottimizzati b'suċċess permezz ta' reazzjoni ta' ċikloaddizzjoni Huisgen 1,3-dipolari medjata minn Cu bl-użu tal-faċilità tal-kimika UAM. Bl-użu tal-proprjetajiet uniċi tal-UAM u l-ipproċessar tal-fluss kontinwu, l-apparat huwa kapaċi jikkatalizza reazzjonijiet li għaddejjin kif ukoll jipprovdi feedback f'ħin reali biex jimmonitorja u jottimizza r-reazzjonijiet.
Minħabba l-vantaġġi sinifikanti tagħha fuq il-kontroparti tagħha bl-ingrossa, il-kimika tal-fluss hija qasam importanti u li qed jikber kemm f'ambjenti akkademiċi kif ukoll industrijali minħabba l-abbiltà tagħha li żżid is-selettività u l-effiċjenza tas-sintesi kimika. Dan jestendi mill-formazzjoni ta' molekuli organiċi sempliċi1 għal komposti farmaċewtiċi2,3 u prodotti naturali4,5,6. Aktar minn 50% tar-reazzjonijiet fl-industriji kimiċi fini u farmaċewtiċi jistgħu jibbenefikaw minn fluss kontinwu7.
Fi snin reċenti, kien hemm xejra dejjem tikber ta’ gruppi li qed ifittxu li jissostitwixxu t-tagħmir tradizzjonali tal-ħġieġ jew tal-kimika tal-fluss b’“reatturi” kimiċi adattabbli8. Id-disinn iterattiv, il-manifattura rapida, u l-kapaċitajiet tridimensjonali (3D) ta’ dawn il-metodi huma utli għal dawk li jixtiequ jippersonalizzaw l-apparati tagħhom għal sett partikolari ta’ reazzjonijiet, apparati, jew kundizzjonijiet. Sal-lum, dan ix-xogħol iffoka kważi esklussivament fuq l-użu ta’ tekniki tal-istampar 3D ibbażati fuq il-polimeri bħall-isterjolitografija (SL)9,10,11, il-Mudellar tad-Depożizzjoni Mdewba (FDM)8,12,13,14 u l-istampar inkjet7,15., 16. In-nuqqas ta’ affidabbiltà u l-abbiltà ta’ apparati bħal dawn li jwettqu firxa wiesgħa ta’ reazzjonijiet/analiżi kimiċi17, 18, 19, 20 huwa fattur limitanti ewlieni għall-applikazzjoni usa’ tal-AM f’dan il-qasam17, 18, 19, 20.
Minħabba l-użu dejjem jiżdied tal-kimika tal-fluss u l-proprjetajiet favorevoli assoċjati mal-AM, jeħtieġ li jiġu esplorati tekniki aħjar li jippermettu lill-utenti jimmanifatturaw reċipjenti ta' reazzjoni tal-fluss b'kapaċitajiet kimiċi u analitiċi mtejba. Dawn il-metodi għandhom jippermettu lill-utenti jagħżlu minn firxa ta' materjali ta' saħħa għolja jew funzjonali kapaċi joperaw taħt firxa wiesgħa ta' kundizzjonijiet ta' reazzjoni, kif ukoll jiffaċilitaw diversi forom ta' output analitiku mill-apparat biex jippermettu l-monitoraġġ u l-kontroll tar-reazzjoni.
Proċess wieħed ta' manifattura addittiva li jista' jintuża biex jiġu żviluppati reatturi kimiċi apposta huwa l-Manifattura Addittiva Ultrasonika (UAM). Dan il-metodu ta' laminazzjoni ta' folji fi stat solidu japplika vibrazzjonijiet ultrasoniċi għal fojls irqaq tal-metall biex jgħaqqadhom flimkien saff b'saff b'tisħin volumetriku minimu u grad għoli ta' fluss tal-plastik 21, 22, 23. B'differenza mill-biċċa l-kbira tat-teknoloġiji AM l-oħra, l-UAM jista' jiġi integrat direttament mal-produzzjoni sottrattiva, magħrufa bħala proċess ta' manifattura ibrida, fejn it-tħin numeriku in situ (CNC) perjodiku jew l-ipproċessar bil-lejżer jiddetermina l-forma netta tas-saff ta' materjal magħqud 24, 25. Dan ifisser li l-utent mhux limitat għall-problemi assoċjati mat-tneħħija ta' materjal tal-bini oriġinali residwu minn kanali żgħar tal-likwidu, li ħafna drabi jkun il-każ fis-sistemi tat-trab u l-likwidu AM26,27,28. Din il-libertà tad-disinn testendi wkoll għall-għażla tal-materjali disponibbli - l-UAM jista' jgħaqqad kombinazzjonijiet ta' materjali termalment simili u differenti f'pass wieħed tal-proċess. L-għażla ta' kombinazzjonijiet ta' materjali lil hinn mill-proċess tat-tidwib tfisser li r-rekwiżiti mekkaniċi u kimiċi ta' applikazzjonijiet speċifiċi jistgħu jiġu ssodisfati aħjar. Minbarra t-twaħħil solidu, fenomenu ieħor li jseħħ bit-twaħħil ultrasoniku huwa l-fluwidità għolja tal-materjali tal-plastik f'temperaturi relattivament baxxi29,30,31,32,33. Din il-karatteristika unika tal-UAM tippermetti li elementi mekkaniċi/termali jitqiegħdu bejn saffi tal-metall mingħajr ħsara. Sensuri UAM inkorporati jistgħu jiffaċilitaw il-kunsinna ta' informazzjoni f'ħin reali mill-apparat lill-utent permezz ta' analitika integrata.
Xogħol preċedenti mill-awturi32 wera l-abbiltà tal-proċess UAM li joħloq strutturi mikrofluwidiċi metalliċi 3D b'kapaċitajiet ta' sensing integrati. Dan l-apparat huwa għal skopijiet ta' monitoraġġ biss. Dan l-artikolu jippreżenta l-ewwel eżempju ta' reattur kimiku mikrofluwidiku manifatturat minn UAM, apparat attiv li mhux biss jikkontrolla iżda wkoll jikkaġuna s-sintesi kimika b'materjali katalitiċi integrati strutturalment. L-apparat jikkombina diversi vantaġġi assoċjati mat-teknoloġija UAM fil-manifattura ta' apparati kimiċi 3D, bħal: il-abbiltà li tikkonverti disinn 3D komplut direttament minn mudell ta' disinn assistit mill-kompjuter (CAD) fi prodott; fabbrikazzjoni b'ħafna materjali għal taħlita ta' konduttività termali għolja u materjali katalitiċi, kif ukoll sensuri termali integrati direttament bejn il-flussi tar-reattant għal kontroll u ġestjoni preċiżi tat-temperatura tar-reazzjoni. Biex tintwera l-funzjonalità tar-reattur, ġiet sintetizzata librerija ta' komposti 1,2,3-triazole 1,4-disostitwiti farmaċewtikament importanti permezz ta' ċikloaddizzjoni Huisgen 1,3-dipolari katalizzata bir-ram. Dan ix-xogħol jenfasizza kif l-użu tax-xjenza tal-materjali u d-disinn assistit mill-kompjuter jistgħu jiftħu possibbiltajiet u opportunitajiet ġodda għall-kimika permezz ta' riċerka interdixxiplinarja.
Is-solventi u r-reaġenti kollha nxtraw minn Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI, jew Fischer Scientific u ntużaw mingħajr purifikazzjoni minn qabel. L-ispettri 1H u 13C NMR irreġistrati f'400 u 100 MHz, rispettivament, inkisbu fuq spettrometru JEOL ECS-400 400 MHz jew spettrometru Bruker Avance II 400 MHz b'CDCl3 jew (CD3)2SO4 bħala solvent. Ir-reazzjonijiet kollha twettqu bl-użu tal-pjattaforma tal-kimika tal-fluss Uniqsis FlowSyn.
L-UAM intuża biex jiġu fabbrikati l-apparati kollha f'dan l-istudju. It-teknoloġija ġiet ivvintata fl-1999 u d-dettalji tekniċi tagħha, il-parametri operattivi u l-iżviluppi minn mindu ġiet invenuta jistgħu jiġu studjati bl-użu tal-materjali ppubblikati li ġejjin34,35,36,37. L-apparat (Fig. 1) ġie implimentat bl-użu ta' sistema SonicLayer 4000® UAM heavy-duty ta' 9 kW (Fabrisonic, Ohio, USA). Il-materjali magħżula għall-apparat tal-fluss kienu Cu-110 u Al 6061. Cu-110 għandu kontenut għoli ta' ram (minimu ta' 99.9% ram), li jagħmilha kandidat tajjeb għal reazzjonijiet katalizzati bir-ram u għalhekk jintuża bħala "saff attiv ġewwa l-mikroreattur. Al 6061 O jintuża bħala l-materjal "bulk". , kif ukoll is-saff ta' interkalazzjoni użat għall-analiżi; interkalazzjoni ta' komponenti awżiljarji tal-liga u stat ittemprat flimkien mas-saff Cu-110. instab li huwa kimikament stabbli bir-reaġenti użati f'dan ix-xogħol. Al 6061 O flimkien ma' Cu-110 huwa wkoll meqjus bħala kombinazzjoni ta' materjali kompatibbli għall-UAM u għalhekk huwa materjal adattat għal dan l-istudju38,42. Dawn l-apparati huma elenkati fit-Tabella 1 hawn taħt.
Passi tal-fabbrikazzjoni tar-reattur (1) Sottostrat tal-liga tal-aluminju 6061 (2) Fabbrikazzjoni tal-kanal t'isfel minn fojl tar-ram (3) Inserzjoni ta' termokoppji bejn is-saffi (4) Kanal ta' fuq (5) Dħul u ħruġ (6) Reattur monolitiku.
Il-filosofija tad-disinn tal-kanal tal-fluwidu hija li jintuża mogħdija tortuża biex tiżdied id-distanza li jivvjaġġa l-fluwidu ġewwa ċ-ċippa filwaqt li jinżamm daqs taċ-ċippa maniġġabbli. Din iż-żieda fid-distanza hija mixtieqa biex iżżid il-ħin ta' kuntatt bejn il-katalist u r-reattur u tipprovdi rendimenti eċċellenti tal-prodott. Iċ-ċippijiet jużaw liwjiet ta' 90° fit-truf ta' mogħdija dritta biex jinduċu taħlit turbolenti fl-apparat44 u jżidu l-ħin ta' kuntatt tal-likwidu mal-wiċċ (katalist). Biex tittejjeb aktar it-taħlit li jista' jinkiseb, id-disinn tar-reattur jinkludi żewġ daħliet tar-reattur magħquda f'konnessjoni Y qabel ma tidħol fis-sezzjoni tal-kolja tat-taħlit. It-tielet daħla, li taqsam il-fluss f'nofs ir-residenza tagħha, hija inkluża fil-pjan għal reazzjonijiet ta' sinteżi futuri f'diversi stadji.
Il-kanali kollha għandhom profil kwadru (mingħajr angoli koniċi), li huwa r-riżultat tat-tħin CNC perjodiku użat biex tinħoloq il-ġeometrija tal-kanal. Id-dimensjonijiet tal-kanal huma magħżula biex jipprovdu rendiment volumetriku għoli (għal mikroreattur), iżda żgħir biżżejjed biex jiffaċilita l-interazzjoni mal-wiċċ (katalisti) għall-biċċa l-kbira tal-likwidi li fih. Id-daqs xieraq huwa bbażat fuq l-esperjenza tal-passat tal-awturi b'apparati ta' reazzjoni metall-likwidu. Id-dimensjonijiet interni tal-kanal finali kienu 750 µm x 750 µm u l-volum totali tar-reattur kien ta' 1 ml. Konnettur integrat (ħajta ta' 1/4″-28 UNF) huwa inkluż fid-disinn biex jippermetti interfaċċjar faċli tal-apparat ma' tagħmir kummerċjali tal-kimika tal-fluss. Id-daqs tal-kanal huwa limitat mill-ħxuna tal-materjal tal-fojl, il-proprjetajiet mekkaniċi tiegħu, u l-parametri tat-twaħħil użati bl-ultrasoniku. F'ċertu wisa' għal materjal partikolari, il-materjal se "jinżel" fil-kanal maħluq. Bħalissa m'hemm l-ebda mudell speċifiku għal dan il-kalkolu, għalhekk il-wisa' massima tal-kanal għal materjal u disinn partikolari hija determinata b'mod sperimentali, f'liema każ wisa' ta' 750 µm mhux se tikkawża sag.
Il-forma (kwadra) tal-kanal hija determinata bl-użu ta' cutter kwadru. Il-forma u d-daqs tal-kanali jistgħu jinbidlu fuq magni CNC bl-użu ta' għodod tat-tqattigħ differenti biex jinkisbu rati ta' fluss u karatteristiċi differenti. Eżempju tal-ħolqien ta' kanal mgħawweġ b'għodda ta' 125 µm jista' jinstab f'Monaghan45. Meta s-saff tal-fojl jiġi applikat ċatt, l-applikazzjoni tal-materjal tal-fojl fuq il-kanali se jkollha wiċċ ċatt (kwadru). F'dan ix-xogħol, intuża kontorn kwadru biex tiġi ppreservata s-simetrija tal-kanal.
Waqt pawża programmata fil-produzzjoni, sensuri tat-temperatura tat-termokoppji (tip K) huma mibnija direttament fl-apparat bejn il-gruppi tal-kanali ta' fuq u t'isfel (Fig. 1 – stadju 3). Dawn it-termokoppji jistgħu jikkontrollaw il-bidliet fit-temperatura minn -200 sa 1350 °C.
Il-proċess ta' depożizzjoni tal-metall jitwettaq mill-ħorn UAM bl-użu ta' fojl tal-metall wiesa' 25.4 mm u ħoxnin 150 mikron. Dawn is-saffi tal-fojl huma konnessi f'serje ta' strixxi biswit xulxin biex ikopru ż-żona kollha tal-bini; id-daqs tal-materjal depożitat huwa akbar mill-prodott finali hekk kif il-proċess ta' tnaqqis joħloq il-forma nadifa finali. Il-magni CNC jintużaw biex jimmaġinaw il-kontorni esterni u interni tat-tagħmir, li jirriżulta f'finitura tal-wiċċ tat-tagħmir u l-kanali li jikkorrispondu mal-għodda magħżula u l-parametri tal-proċess CNC (f'dan l-eżempju, madwar 1.6 µm Ra). Ċikli kontinwi u kontinwi tal-isprejjar u tal-magni tal-materjal ultrasoniku jintużaw matul il-proċess tal-manifattura tal-apparat biex jiżguraw li tinżamm l-eżattezza dimensjonali u li l-parti lesta tilħaq il-livelli ta' preċiżjoni tat-tħin fin tas-CNC. Il-wisa' tal-kanal użat għal dan l-apparat hija żgħira biżżejjed biex tiżgura li l-materjal tal-fojl ma "jiċċaqlaqx" fil-kanal tal-fluwidu, għalhekk il-kanal għandu sezzjoni trasversali kwadra. Lakuni possibbli fil-materjal tal-fojl u l-parametri tal-proċess UAM ġew determinati b'mod sperimentali mis-sieħeb tal-manifattura (Fabrisonic LLC, USA).
Studji wrew li fl-interfaċċja 46, 47 tal-kompost UAM ftit li xejn hemm diffużjoni ta' elementi mingħajr trattament bis-sħana addizzjonali, għalhekk għall-apparati f'dan ix-xogħol is-saff Cu-110 jibqa' differenti mis-saff Al 6061 u jinbidel drastikament.
Installa regolatur tal-pressjoni ta' wara (BPR) ikkalibrat minn qabel b'250 psi (1724 kPa) 'l isfel mir-reattur u ppompja l-ilma mir-reattur b'rata ta' 0.1 sa 1 ml min-1. Il-pressjoni tar-reattur ġiet immonitorjata bl-użu tat-trasduttur tal-pressjoni FlowSyn inkorporat fis-sistema biex jiġi żgurat li s-sistema tista' żżomm pressjoni kostanti stabbli. Il-gradjenti potenzjali tat-temperatura fir-reattur tal-fluss ġew ittestjati billi fittxew kwalunkwe differenza bejn it-termokoppji inkorporati fir-reattur u t-termokoppji inkorporati fil-pjanċa tat-tisħin taċ-ċippa FlowSyn. Dan jinkiseb billi tinbidel it-temperatura programmata tal-hotplate bejn 100 u 150 °C f'inkrementi ta' 25 °C u jiġu mmonitorjati kwalunkwe differenza bejn it-temperaturi programmati u rreġistrati. Dan inkiseb bl-użu tad-data logger tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) u s-softwer PicoLog li jakkumpanjah.
Il-kundizzjonijiet għar-reazzjoni ta' ċikloaddizzjoni tal-fenilaċetilene u l-jodoetan huma ottimizzati (Skema 1-Ċikloaddizzjoni tal-fenilaċetilene u l-jodoetan, Skema 1-Ċikloaddizzjoni tal-fenilaċetilene u l-jodoetan). Din l-ottimizzazzjoni twettqet bl-użu ta' approċċ ta' disinn fattorjali sħiħ tal-esperimenti (DOE), bl-użu tat-temperatura u l-ħin ta' residenza bħala varjabbli filwaqt li l-proporzjon tal-alkine:azide ġie ffissat għal 1:2.
Ġew ippreparati soluzzjonijiet separati ta' sodium azide (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoethane (0.25 M, DMF), u phenylacetylene (0.125 M, DMF). Alikwott ta' 1.5 ml minn kull soluzzjoni tħallat u ġie ppumpat mir-reattur bir-rata tal-fluss u t-temperatura mixtieqa. Ir-rispons tal-mudell ittieħed bħala l-proporzjon tal-erja tal-quċċata tal-prodott tat-triazole għall-materjal tal-bidu tal-phenylacetylene u ġie determinat bl-użu tal-kromatografija likwida ta' prestazzjoni għolja (HPLC). Għall-konsistenza tal-analiżi, ir-reazzjonijiet kollha ttieħdu immedjatament wara li t-taħlita tar-reazzjoni ħarġet mir-reattur. Il-firxiet tal-parametri magħżula għall-ottimizzazzjoni huma murija fit-Tabella 2.
Il-kampjuni kollha ġew analizzati bl-użu ta' sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) li tikkonsisti minn pompa kwaternarja, forn tal-kolonna, ditekter UV b'tul ta' mewġa varjabbli u awtokampjunatur. Il-kolonna kienet Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4.6 x 100 mm, daqs tal-partiċelli ta' 5 µm, miżmuma f'40°C. Is-solvent kien metanol isokratiku:ilma 50:50 b'rata ta' fluss ta' 1.5 ml·min-1. Il-volum tal-injezzjoni kien ta' 5 μl u t-tul ta' mewġa tad-ditekter kien ta' 254 nm. Il-perċentwal tal-erja tal-quċċata għall-kampjun DOE ġie kkalkulat mill-erji tal-quċċata tal-prodotti residwi tal-alkine u t-triazole biss. L-introduzzjoni tal-materjal tal-bidu tagħmilha possibbli li jiġu identifikati l-qċaċet korrispondenti.
It-taħlit tar-riżultati tal-analiżi tar-reattur mas-softwer MODDE DOE (Umetrics, Malmö, l-Iżvezja) ippermetta analiżi bir-reqqa tax-xejriet tar-riżultati u d-determinazzjoni tal-kundizzjonijiet ottimali tar-reazzjoni għal din iċ-ċikloaddizzjoni. It-tħaddim tal-ottimizzatur integrat u l-għażla tat-termini importanti kollha tal-mudell joħolqu sett ta' kundizzjonijiet ta' reazzjoni ddisinjati biex jimmassimizzaw l-erja tal-quċċata tal-prodott filwaqt li jnaqqsu l-erja tal-quċċata għall-materja prima tal-aċetilena.
L-ossidazzjoni tal-wiċċ tar-ram fil-kompartiment tar-reazzjoni katalitika nkisbet bl-użu ta' soluzzjoni ta' perossidu tal-idroġenu (36%) li tgħaddi mill-kompartiment tar-reazzjoni (rata tal-fluss = 0.4 ml min-1, ħin ta' residenza = 2.5 min) qabel is-sintesi ta' kull kompost tat-triazole. librerija.
Ladarba ġie determinat is-sett ottimali ta' kundizzjonijiet, dawn ġew applikati għal firxa ta' derivattivi tal-aċetilena u l-aloalkani biex jippermettu l-kumpilazzjoni ta' librerija żgħira ta' sinteżi, u b'hekk ġiet stabbilita l-possibbiltà li dawn il-kundizzjonijiet jiġu applikati għal firxa usa' ta' reaġenti potenzjali (Fig. 1). 2).
Ipprepara soluzzjonijiet separati ta' sodium azide (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanes (0.25 M, DMF), u alkynes (0.125 M, DMF). Alikwoti ta' 3 ml ta' kull soluzzjoni tħalltu u ġew ippumpjati mir-reattur b'rata ta' 75 µl/min u temperatura ta' 150°C. Il-volum kollu nġabar f'kunjett u ġie dilwit b'10 ml ta' ethyl acetate. Is-soluzzjoni tal-kampjun inħaslet bi 3 x 10 ml ilma. Is-saffi akwei ġew ikkombinati u estratti b'10 ml ethyl acetate, imbagħad is-saffi organiċi ġew ikkombinati, maħsula bi 3×10 ml salmura, imnixxfa fuq MgSO4 u ffiltrati, imbagħad is-solvent tneħħa fil-vakwu. Il-kampjuni ġew purifikati permezz ta' kromatografija tal-kolonna tas-silika ġel bl-użu ta' ethyl acetate qabel l-analiżi permezz ta' kombinazzjoni ta' HPLC, 1H NMR, 13C NMR u spettrometrija tal-massa b'riżoluzzjoni għolja (HR-MS).
L-ispettri kollha nkisbu bl-użu ta' spettrometru tal-massa Thermofischer Precision Orbitrap b'ESI bħala s-sors ta' jonizzazzjoni. Il-kampjuni kollha tħejjew bl-użu ta' aċetonitrile bħala solvent.
L-analiżi TLC twettqet fuq pjanċi tas-silika b'sottostrat tal-aluminju. Il-pjanċi ġew viżwalizzati b'dawl UV (254 nm) jew b'tebgħa u tisħin bil-vanillina.
Il-kampjuni kollha ġew analizzati bl-użu ta’ sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) mgħammra b’awtokampjunatur, pompa binarja b’forn tal-kolonna u ditekter b’tul ta’ mewġa wieħed. Intużat kolonna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland).
L-injezzjonijiet (5 µl) saru direttament mit-taħlita ta' reazzjoni mhux raffinata dilwita (dilwizzjoni 1:10) u ġew analizzati bl-ilma:metanol (50:50 jew 70:30), ħlief għal xi kampjuni li jużaw sistema ta' solvent 70:30 (immarkata bħala numru ta' stilla) b'rata ta' fluss ta' 1.5 ml/min. Il-kolonna nżammet f'40°C. It-tul tal-mewġa tad-ditekter huwa 254 nm.
Il-perċentwal tal-erja tal-quċċata tal-kampjun ġie kkalkulat mill-erja tal-quċċata tal-alkin residwu, il-prodott tat-triazole biss, u l-introduzzjoni tal-materjal tal-bidu għamlitha possibbli li jiġu identifikati l-qċaċet korrispondenti.
Il-kampjuni kollha ġew analizzati bl-użu ta' Thermo iCAP 6000 ICP-OES. L-istandards kollha tal-kalibrazzjoni tħejjew bl-użu ta' soluzzjoni standard ta' 1000 ppm Cu f'2% aċidu nitriku (SPEX Certi Prep). L-istandards kollha tħejjew f'soluzzjoni ta' 5% DMF u 2% HNO3, u l-kampjuni kollha ġew dilwiti 20 darba b'soluzzjoni ta' kampjun ta' DMF-HNO3.
L-UAM juża l-iwweldjar ultrasoniku tal-metall bħala metodu ta' kif jingħaqad il-fojl tal-metall użat biex jinħoloq l-assemblaġġ finali. L-iwweldjar ultrasoniku tal-metall juża għodda tal-metall li tivvibra (imsejħa qarn jew qarn ultrasoniku) biex tapplika pressjoni fuq il-fojl/saff ikkonsolidat qabel li għandu jingħaqad/ikkonsolidat qabel billi jivvibra l-materjal. Għal tħaddim kontinwu, is-sonotrode għandu forma ċilindrika u jitgerbeb fuq il-wiċċ tal-materjal, u jwaħħal iż-żona kollha. Meta jiġu applikati pressjoni u vibrazzjoni, l-ossidi fuq il-wiċċ tal-materjal jistgħu jinkisru. Pressjoni u vibrazzjoni kostanti jistgħu jwasslu għall-qerda tal-ħruxija tal-materjal 36. Kuntatt mill-qrib mas-sħana u l-pressjoni lokalizzati mbagħad iwassal għal rabta ta' fażi solida fl-interfaċċji tal-materjal; jista' wkoll jippromwovi l-koeżjoni billi jibdel l-enerġija tal-wiċċ 48. In-natura tal-mekkaniżmu tat-twaħħil tegħleb ħafna mill-problemi assoċjati mat-temperatura varjabbli tat-tidwib u l-effetti tat-temperatura għolja msemmija f'teknoloġiji oħra tal-manifattura addittiva. Dan jippermetti konnessjoni diretta (jiġifieri mingħajr modifika tal-wiċċ, mili jew adeżivi) ta' diversi saffi ta' materjali differenti fi struttura waħda konsolidata.
It-tieni fattur favorevoli għall-CAM huwa l-grad għoli ta' fluss tal-plastik osservat f'materjali metalliċi anke f'temperaturi baxxi, jiġifieri ferm taħt il-punt tat-tidwib tal-materjali metalliċi. Il-kombinazzjoni ta' vibrazzjonijiet ultrasoniċi u pressjoni tikkawża livell għoli ta' migrazzjoni lokali tal-konfini tal-qamħ u rikristallizzazzjoni mingħajr iż-żieda sinifikanti fit-temperatura tradizzjonalment assoċjata ma' materjali bl-ingrossa. Matul il-ħolqien tal-assemblaġġ finali, dan il-fenomenu jista' jintuża biex jiġu inkorporati komponenti attivi u passivi bejn saffi ta' fojl tal-metall, saff b'saff. Elementi bħal fibra ottika 49, rinfurzar 46, elettronika 50 u termokoppji (dan ix-xogħol) ġew integrati b'suċċess fi strutturi UAM biex jinħolqu assemblaġġi komposti attivi u passivi.
F'dan ix-xogħol, intużaw kemm kapaċitajiet differenti ta' rbit ta' materjali kif ukoll kapaċitajiet ta' interkalazzjoni tal-UAM biex jinħoloq mikroreattur ideali għall-kontroll tat-temperatura katalitika.
Meta mqabbel mal-palladju (Pd) u katalisti oħra tal-metall użati b'mod komuni, il-katalisi tas-Cu għandha diversi vantaġġi: (i) Ekonomikament, is-Cu huwa orħos minn ħafna metalli oħra użati fil-katalisi u għalhekk huwa għażla attraenti għall-industrija kimika (ii) il-firxa ta' reazzjonijiet ta' cross-coupling katalizzati mis-Cu qed tespandi u tidher li hija xi ftit komplementari għall-metodoloġiji bbażati fuq il-Pd51, 52, 53 (iii) Ir-reazzjonijiet katalizzati mis-Cu jaħdmu tajjeb fin-nuqqas ta' ligandi oħra. Dawn il-ligandi spiss ikunu strutturalment sempliċi u rħas jekk mixtieq, filwaqt li dawk użati fil-kimika tal-Pd spiss ikunu kumplessi, għaljin, u sensittivi għall-arja (iv) Is-Cu, magħruf speċjalment għall-abbiltà tiegħu li jgħaqqad l-alkini fis-sintesi, bħall-akkoppjar katalizzat bimetalliku ta' Sonogashira u ċ-ċikloaddizzjoni ma' ażidi (click chemistry) (v) Is-Cu jista' wkoll jippromwovi l-arilazzjoni ta' xi nukleofili f'reazzjonijiet tat-tip Ullmann.
Riċentement, intwerew eżempji ta' eteroġenizzazzjoni ta' dawn ir-reazzjonijiet kollha fil-preżenza ta' Cu(0). Dan huwa fil-parti l-kbira dovut għall-industrija farmaċewtika u l-enfasi dejjem tikber fuq l-irkupru u l-użu mill-ġdid ta' katalisti tal-metall55,56.
Ir-reazzjoni ta' ċikloaddizzjoni 1,3-dipolari bejn l-aċetilena u l-ażide għal 1,2,3-triazole, proposta għall-ewwel darba minn Huisgen fis-snin sittin57, hija kkunsidrata bħala reazzjoni ta' dimostrazzjoni sinerġistika. Il-frammenti ta' 1,2,3 triazole li jirriżultaw huma ta' interess partikolari bħala farmakoforu fl-iskoperta ta' drogi minħabba l-applikazzjonijiet bijoloġiċi tagħhom u l-użu f'diversi aġenti terapewtiċi 58.
Din ir-reazzjoni rċeviet attenzjoni mġedda meta Sharpless u oħrajn introduċew il-kunċett ta’ “klikk kimika”59. It-terminu “klikk kimika” jintuża biex jiddeskrivi sett robust u selettiv ta’ reazzjonijiet għas-sintesi rapida ta’ komposti ġodda u libreriji kombinatorji bl-użu ta’ twaħħil eteroatomiku (CXC)60. L-appell sintetiku ta’ dawn ir-reazzjonijiet huwa dovut għar-rendimenti għoljin assoċjati magħhom. Il-kundizzjonijiet huma sempliċi, ir-reżistenza għall-ossiġnu u l-ilma, u s-separazzjoni tal-prodott hija sempliċi61.
Iċ-ċikloaddizzjoni klassika ta' Huisgen 1,3-dipol ma taqax fil-kategorija tal-"kimika tal-klikk". Madankollu, Medal u Sharpless urew li dan l-avveniment ta' akkoppjar azide-alkyne jgħaddi minn 107–108 fil-preżenza ta' Cu(I) meta mqabbel ma' aċċelerazzjoni sinifikanti fir-rata taċ-ċikloaddizzjoni 1,3-dipolari mhux katalitika 62,63. Dan il-mekkaniżmu ta' reazzjoni avvanzat ma jeħtieġx gruppi protettivi jew kundizzjonijiet ta' reazzjoni ħorox u jipprovdi konverżjoni u selettività kważi kompluti għal 1,2,3-triazoles 1,4-disostitwiti (anti-1,2,3-triazoles) maż-żmien (Fig. 3).
Riżultati iżometriċi ta' ċikloaddizzjonijiet ta' Huisgen konvenzjonali u katalizzati bir-ram. Iċ-ċikloaddizzjonijiet ta' Huisgen katalizzati bis-Cu(I) jagħtu biss 1,2,3-triazoles 1,4-disostitwiti, filwaqt li ċ-ċikloaddizzjonijiet ta' Huisgen indotti termalment tipikament jagħtu 1,4- u 1,5-triazoles taħlita 1:1 ta' stereoisomeri tal-azole.
Il-biċċa l-kbira tal-protokolli jinvolvu t-tnaqqis ta' sorsi stabbli ta' Cu(II), bħat-tnaqqis ta' CuSO4 jew il-kompost Cu(II)/Cu(0) flimkien ma' melħ tas-sodju. Meta mqabbel ma' reazzjonijiet oħra katalizzati bil-metall, l-użu ta' Cu(I) għandu l-vantaġġi ewlenin li huwa rħis u faċli biex jiġi mmaniġġjat.
Studji kinetiċi u iżotopiċi minn Worrell et al. 65 urew li fil-każ ta' alkini terminali, żewġ ekwivalenti ta' ram huma involuti fl-attivazzjoni tar-reattività ta' kull molekula fir-rigward tal-ażide. Il-mekkaniżmu propost jipproċedi permezz ta' ċirku tal-metall tar-ram b'sitt membri ffurmat mill-koordinazzjoni tal-ażide ma' aċetilide tar-ram marbut b'σ u ram marbut b'π bħala ligand donatur stabbli. Id-derivattivi tat-triażolil tar-ram huma ffurmati bħala riżultat tal-kontrazzjoni taċ-ċirku segwita mid-dekompożizzjoni tal-protoni biex jiffurmaw prodotti tat-triazole u jagħlqu ċ-ċiklu katalitiku.
Filwaqt li l-benefiċċji tal-apparati tal-kimika tal-fluss huma dokumentati sew, kien hemm xewqa li jiġu integrati għodod analitiċi f'dawn is-sistemi għall-monitoraġġ tal-proċess f'ħin reali in situ66,67. L-UAM wera li huwa metodu adattat għad-disinn u l-manifattura ta' reatturi tal-fluss 3D kumplessi ħafna minn materjali katalitikament attivi u termalment konduttivi b'elementi ta' skoperta inkorporati direttament (Fig. 4).
Reattur tal-fluss tal-aluminju-ram manifatturat permezz ta' manifattura addittiva ultrasonika (UAM) bi struttura kumplessa ta' kanal intern, termokoppji integrati u kamra ta' reazzjoni katalitika. Biex jiġu viżwalizzati l-mogħdijiet interni tal-fluwidu, jintwera wkoll prototip trasparenti magħmul bl-użu tal-istereolitografija.
Biex jiġi żgurat li r-reatturi jkunu magħmula għal reazzjonijiet organiċi futuri, is-solventi jridu jissaħħnu b'mod sigur 'il fuq mill-punt tat-togħlija tagħhom; jiġu ttestjati għall-pressjoni u t-temperatura. L-ittestjar tal-pressjoni wera li s-sistema żżomm pressjoni stabbli u kostanti anke fi pressjoni elevata fis-sistema (1.7 MPa). It-testijiet idrostatiċi twettqu f'temperatura tal-kamra bl-użu tal-H2O bħala l-likwidu.
Il-konnessjoni tat-termokoppja integrata (Figura 1) mad-data logger tat-temperatura wriet li t-temperatura tat-termokoppja kienet 6 °C (± 1 °C) taħt it-temperatura pprogrammata fis-sistema FlowSyn. Tipikament, żieda ta' 10°C fit-temperatura tirdoppja r-rata tar-reazzjoni, għalhekk differenza fit-temperatura ta' ftit gradi biss tista' tbiddel ir-rata tar-reazzjoni b'mod sinifikanti. Din id-differenza hija dovuta għat-telf tat-temperatura matul l-RPV minħabba d-diffusività termali għolja tal-materjali użati fil-proċess tal-manifattura. Din id-drift termali hija kostanti u għalhekk tista' titqies meta jiġi ssettjat it-tagħmir biex jiġi żgurat li jintlaħqu u jitkejlu temperaturi preċiżi matul ir-reazzjoni. Għalhekk, din l-għodda ta' monitoraġġ online tiffaċilita kontroll strett tat-temperatura tar-reazzjoni u tikkontribwixxi għal ottimizzazzjoni tal-proċess aktar preċiża u l-iżvilupp ta' kundizzjonijiet ottimali. Dawn is-sensuri jistgħu jintużaw ukoll biex jidentifikaw reazzjonijiet eżotermiċi u jipprevjenu reazzjonijiet ta' ħruġ f'sistemi fuq skala kbira.
Ir-reattur ippreżentat f'dan id-dokument huwa l-ewwel eżempju tal-applikazzjoni tat-teknoloġija UAM għall-fabbrikazzjoni ta' reatturi kimiċi u jindirizza diversi limitazzjonijiet ewlenin li bħalissa huma assoċjati mal-istampar AM/3D ta' dawn l-apparati, bħal: (i) Is-superament tal-problemi nnutati assoċjati mal-ipproċessar tar-ram jew tal-liga tal-aluminju (ii) riżoluzzjoni mtejba tal-kanal intern meta mqabbla mal-metodi tat-tidwib tas-sodda tat-trab (PBF) bħat-tidwib selettiv bil-lejżer (SLM)25,69 Fluss fqir tal-materjal u tessut tal-wiċċ mhux maħdum26 (iii) temperatura tal-ipproċessar aktar baxxa, li tiffaċilita l-konnessjoni diretta tas-sensuri, li mhijiex possibbli fit-teknoloġija tas-sodda tat-trab, (v) is-superament tal-proprjetajiet mekkaniċi fqira u s-sensittività tal-komponenti bbażati fuq il-polimeru għal diversi solventi organiċi komuni17,19.
Il-funzjonalità tar-reattur intweriet permezz ta' serje ta' reazzjonijiet ta' ċikloaddizzjoni ta' alkinazide katalizzati bir-ram taħt kundizzjonijiet ta' fluss kontinwu (Fig. 2). Ir-reattur tar-ram stampat ultrasoniku muri fil-fig. 4 ġie integrat ma' sistema ta' fluss kummerċjali u ntuża biex jissintetizza librerija ta' azide ta' diversi 1,2,3-triazoles 1,4-disostitwiti bl-użu ta' reazzjoni kkontrollata mit-temperatura ta' aċetilena u alidi tal-grupp alkil fil-preżenza ta' klorur tas-sodju (Fig. 3). L-użu tal-approċċ tal-fluss kontinwu jnaqqas il-kwistjonijiet ta' sikurezza li jistgħu jinqalgħu fi proċessi bil-lott, peress li din ir-reazzjoni tipproduċi intermedji ta' azide reattivi ħafna u perikolużi [317], [318]. Inizjalment, ir-reazzjoni ġiet ottimizzata għaċ-ċikloaddizzjoni ta' fenilaċetilena u jodoetan (Skema 1 – Ċikloaddizzjoni ta' fenilaċetilena u jodoetan) (ara l-Fig. 5).
(Xellug ta' fuq) Skema tas-setup użat biex jiġi inkorporat reattur 3DP f'sistema ta' fluss (lemin ta' fuq) miksuba mill-iskema ottimizzata (t'isfel) tal-iskema ta' ċikloaddizzjoni Huisgen 57 bejn fenilaċetilena u jodoetan għall-ottimizzazzjoni u li turi l-parametri tar-rata ta' konverżjoni ottimizzati tar-reazzjoni.
Billi jiġi kkontrollat ​​il-ħin ta' residenza tar-reattanti fit-taqsima katalitika tar-reattur u jiġi mmonitorjat bir-reqqa t-temperatura tar-reazzjoni b'senser tat-termokoppja integrat direttament, il-kundizzjonijiet tar-reazzjoni jistgħu jiġu ottimizzati malajr u b'mod preċiż b'minimu ta' ħin u materjali. Instab malajr li l-ogħla konverżjoni nkisbet bl-użu ta' ħin ta' residenza ta' 15-il minuta u temperatura ta' reazzjoni ta' 150°C. Mill-plott tal-koeffiċjent tas-softwer MODDE jidher li kemm il-ħin ta' residenza kif ukoll it-temperatura tar-reazzjoni huma kkunsidrati kundizzjonijiet importanti tal-mudell. It-tħaddim tal-ottimizzatur integrat bl-użu ta' dawn il-kundizzjonijiet magħżula joħloq sett ta' kundizzjonijiet ta' reazzjoni ddisinjati biex jimmassimizzaw l-oqsma tal-quċċata tal-prodott filwaqt li jnaqqsu l-oqsma tal-quċċata tal-materjal tal-bidu. Din l-ottimizzazzjoni tat konverżjoni ta' 53% tal-prodott tat-triazole, li qablet eżattament mat-tbassir tal-mudell ta' 54%.