Cảm ơn bạn đã ghé thăm Nature.com. Phiên bản trình duyệt bạn đang sử dụng có hỗ trợ CSS hạn chế. Để có trải nghiệm tốt nhất, chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng trình duyệt được cập nhật (hoặc tắt Chế độ tương thích trong Internet Explorer). Trong thời gian chờ đợi, để đảm bảo hỗ trợ liên tục, chúng tôi sẽ hiển thị trang web mà không có kiểu dáng và JavaScript.
Một băng chuyền hiển thị ba slide cùng lúc. Sử dụng các nút Trước và Tiếp theo để chuyển qua ba slide một lúc, hoặc sử dụng các nút trượt ở cuối để chuyển qua ba slide một lúc.
Công nghệ sản xuất bồi đắp đang thay đổi cách các nhà nghiên cứu và các nhà công nghiệp thiết kế và chế tạo các thiết bị hóa học để đáp ứng nhu cầu cụ thể của họ. Trong bài báo này, chúng tôi báo cáo ví dụ đầu tiên về một lò phản ứng dòng chảy được hình thành bằng phương pháp cán màng sản xuất bồi đắp siêu âm (UAM) từ một tấm kim loại rắn với các bộ phận xúc tác và các phần tử cảm biến được tích hợp trực tiếp. Công nghệ UAM không chỉ khắc phục được nhiều hạn chế hiện đang liên quan đến sản xuất bồi đắp các lò phản ứng hóa học, mà còn mở rộng đáng kể khả năng của các thiết bị như vậy. Một số hợp chất 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole quan trọng về mặt sinh học đã được tổng hợp và tối ưu hóa thành công bằng phản ứng cộng vòng Huisgen 1,3-dipolar xúc tác bởi Cu sử dụng thiết bị hóa học UAM. Sử dụng các đặc tính độc đáo của UAM và quy trình xử lý dòng chảy liên tục, thiết bị có khả năng xúc tác các phản ứng đang diễn ra cũng như cung cấp phản hồi theo thời gian thực để giám sát và tối ưu hóa các phản ứng.
Nhờ những ưu điểm vượt trội so với phương pháp sản xuất hàng loạt, hóa học dòng chảy là một lĩnh vực quan trọng và đang phát triển mạnh mẽ trong cả môi trường học thuật và công nghiệp do khả năng tăng cường tính chọn lọc và hiệu quả của quá trình tổng hợp hóa học. Điều này bao gồm từ việc hình thành các phân tử hữu cơ đơn giản¹ đến các hợp chất dược phẩm²,³ và các sản phẩm tự nhiên⁴,⁵,⁶. Hơn 50% các phản ứng trong ngành hóa chất tinh chế và dược phẩm có thể hưởng lợi từ hóa học dòng chảy liên tục⁷.
Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều nhóm tìm cách thay thế các thiết bị thủy tinh truyền thống hoặc thiết bị hóa học dòng chảy bằng các “lò phản ứng” hóa học có thể thích ứng⁸. Thiết kế lặp đi lặp lại, sản xuất nhanh chóng và khả năng ba chiều (3D) của các phương pháp này rất hữu ích cho những người muốn tùy chỉnh thiết bị của họ cho một tập hợp các phản ứng, thiết bị hoặc điều kiện cụ thể. Cho đến nay, công việc này hầu như chỉ tập trung vào việc sử dụng các kỹ thuật in 3D dựa trên polymer như quang khắc lập thể (SL)^9,10,11, Mô hình lắng đọng nóng chảy (FDM)^8,12,13,14 và in phun mực^{7,15, 16}. Việc thiếu độ tin cậy và khả năng của các thiết bị như vậy trong việc thực hiện một loạt các phản ứng/phân tích hóa học^{17, 18, 19, 20} là một yếu tố hạn chế lớn đối với việc ứng dụng rộng rãi hơn của AM trong lĩnh vực này^{17, 18, 19, 20}.
Do việc sử dụng ngày càng nhiều hóa học dòng chảy và các đặc tính thuận lợi liên quan đến công nghệ in 3D, cần phải tìm kiếm các kỹ thuật tốt hơn cho phép người dùng chế tạo các bình phản ứng dòng chảy với khả năng phân tích và hóa học được cải thiện. Các phương pháp này nên cho phép người dùng lựa chọn từ nhiều loại vật liệu có độ bền cao hoặc vật liệu chức năng có khả năng hoạt động trong nhiều điều kiện phản ứng khác nhau, cũng như tạo điều kiện thuận lợi cho nhiều dạng đầu ra phân tích từ thiết bị để cho phép giám sát và kiểm soát phản ứng.
Một quy trình sản xuất bồi đắp có thể được sử dụng để phát triển các lò phản ứng hóa học tùy chỉnh là Sản xuất Bồi đắp Siêu âm (UAM). Phương pháp cán màng trạng thái rắn này áp dụng các rung động siêu âm lên các lá kim loại mỏng để liên kết chúng với nhau từng lớp một với sự gia nhiệt thể tích tối thiểu và mức độ biến dạng dẻo cao 21, 22, 23. Không giống như hầu hết các công nghệ AM khác, UAM có thể được tích hợp trực tiếp với sản xuất cắt gọt, được gọi là quy trình sản xuất lai, trong đó việc phay điều khiển số (CNC) tại chỗ định kỳ hoặc xử lý laser xác định hình dạng cuối cùng của lớp vật liệu được liên kết 24, 25. Điều này có nghĩa là người dùng không bị giới hạn bởi các vấn đề liên quan đến việc loại bỏ vật liệu xây dựng ban đầu còn sót lại từ các kênh chất lỏng nhỏ, điều thường xảy ra trong các hệ thống bột và chất lỏng AM26,27,28. Sự tự do thiết kế này cũng mở rộng đến việc lựa chọn các vật liệu có sẵn - UAM có thể liên kết các tổ hợp vật liệu tương tự và khác nhau về mặt nhiệt trong một bước xử lý duy nhất. Việc lựa chọn các tổ hợp vật liệu vượt ra ngoài quá trình nóng chảy có nghĩa là các yêu cầu cơ học và hóa học của các ứng dụng cụ thể có thể được đáp ứng tốt hơn. Ngoài liên kết chắc chắn, một hiện tượng khác xảy ra với liên kết siêu âm là tính lưu động cao của vật liệu nhựa ở nhiệt độ tương đối thấp29,30,31,32,33. Đặc điểm độc đáo này của UAM cho phép các phần tử cơ học/nhiệt được đặt giữa các lớp kim loại mà không bị hư hại. Các cảm biến UAM tích hợp có thể hỗ trợ việc truyền tải thông tin thời gian thực từ thiết bị đến người dùng thông qua phân tích tích hợp.
Công trình nghiên cứu trước đây của các tác giả32 đã chứng minh khả năng của quy trình UAM trong việc tạo ra các cấu trúc vi lưu 3D bằng kim loại với khả năng cảm biến tích hợp. Thiết bị này chỉ dành cho mục đích giám sát. Bài báo này trình bày ví dụ đầu tiên về một lò phản ứng hóa học vi lưu được sản xuất bằng UAM, một thiết bị hoạt động không chỉ kiểm soát mà còn thúc đẩy quá trình tổng hợp hóa học với các vật liệu xúc tác được tích hợp cấu trúc. Thiết bị này kết hợp một số ưu điểm liên quan đến công nghệ UAM trong sản xuất các thiết bị hóa học 3D, chẳng hạn như: khả năng chuyển đổi trực tiếp thiết kế 3D hoàn chỉnh từ mô hình thiết kế hỗ trợ máy tính (CAD) thành sản phẩm; chế tạo đa vật liệu để kết hợp độ dẫn nhiệt cao và vật liệu xúc tác, cũng như các cảm biến nhiệt được nhúng trực tiếp giữa các dòng chất phản ứng để kiểm soát và quản lý chính xác nhiệt độ phản ứng. Để chứng minh chức năng của lò phản ứng, một thư viện các hợp chất 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole quan trọng về mặt dược phẩm đã được tổng hợp bằng phản ứng cộng vòng Huisgen 1,3-dipolar xúc tác bằng đồng. Công trình này nhấn mạnh cách thức sử dụng khoa học vật liệu và thiết kế hỗ trợ bằng máy tính có thể mở ra những khả năng và cơ hội mới cho hóa học thông qua nghiên cứu liên ngành.
Tất cả các dung môi và thuốc thử đều được mua từ Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI hoặc Fischer Scientific và được sử dụng mà không cần tinh chế trước. Phổ NMR 1H và 13C được ghi lại ở tần số 400 và 100 MHz tương ứng, thu được trên máy quang phổ JEOL ECS-400 400 MHz hoặc máy quang phổ Bruker Avance II 400 MHz với CDCl3 hoặc (CD3)2SO4 làm dung môi. Tất cả các phản ứng được thực hiện bằng nền tảng hóa học dòng chảy Uniqsis FlowSyn.
Công nghệ UAM đã được sử dụng để chế tạo tất cả các thiết bị trong nghiên cứu này. Công nghệ này được phát minh vào năm 1999 và các chi tiết kỹ thuật, thông số hoạt động và sự phát triển kể từ khi phát minh có thể được nghiên cứu bằng cách sử dụng các tài liệu đã xuất bản sau đây34,35,36,37. Thiết bị (Hình 1) được chế tạo bằng hệ thống UAM SonicLayer 4000® công suất lớn 9 kW (Fabrisonic, Ohio, Hoa Kỳ). Các vật liệu được chọn cho thiết bị dòng chảy là Cu-110 và Al 6061. Cu-110 có hàm lượng đồng cao (tối thiểu 99,9% đồng), làm cho nó trở thành ứng cử viên tốt cho các phản ứng xúc tác bằng đồng và do đó được sử dụng làm “lớp hoạt tính” bên trong lò phản ứng vi mô. Al 6061 O được sử dụng làm vật liệu “khối”, cũng như lớp xen kẽ được sử dụng để phân tích; sự xen kẽ của các thành phần hợp kim phụ trợ và trạng thái ủ kết hợp với lớp Cu-110. Được phát hiện là ổn định về mặt hóa học với các chất phản ứng được sử dụng trong công việc này. Al 6061 O kết hợp với Cu-110 cũng được coi là sự kết hợp vật liệu tương thích cho UAM và do đó là vật liệu phù hợp cho nghiên cứu này38,42. Các thiết bị này được liệt kê trong Bảng 1 bên dưới.
Các bước chế tạo lò phản ứng (1) Chất nền hợp kim nhôm 6061 (2) Chế tạo kênh dưới từ lá đồng (3) Chèn các cặp nhiệt điện giữa các lớp (4) Kênh trên (5) Đầu vào và đầu ra (6) Lò phản ứng nguyên khối.
Triết lý thiết kế kênh dẫn chất lỏng là sử dụng đường dẫn ngoằn ngoèo để tăng quãng đường chất lỏng di chuyển bên trong chip trong khi vẫn duy trì kích thước chip dễ quản lý. Việc tăng quãng đường này là cần thiết để tăng thời gian tiếp xúc giữa chất xúc tác và chất phản ứng, từ đó mang lại hiệu suất sản phẩm tuyệt vời. Các chip sử dụng các khúc cua 90° ở hai đầu của đường dẫn thẳng để tạo ra sự trộn lẫn hỗn loạn bên trong thiết bị44 và tăng thời gian tiếp xúc của chất lỏng với bề mặt (chất xúc tác). Để tăng cường hơn nữa khả năng trộn lẫn, thiết kế của lò phản ứng bao gồm hai cửa nạp chất phản ứng được kết nối theo hình chữ Y trước khi đi vào phần cuộn dây trộn. Cửa vào thứ ba, cắt ngang dòng chảy ở giữa quãng đường lưu trú, được đưa vào kế hoạch cho các phản ứng tổng hợp đa giai đoạn trong tương lai.
Tất cả các kênh đều có mặt cắt vuông (không có góc côn), đây là kết quả của quá trình phay CNC định kỳ được sử dụng để tạo ra hình dạng kênh. Kích thước kênh được lựa chọn để cung cấp hiệu suất thể tích cao (đối với một lò phản ứng vi mô), nhưng đủ nhỏ để tạo điều kiện tương tác với bề mặt (chất xúc tác) đối với hầu hết các chất lỏng chứa bên trong. Kích thước phù hợp dựa trên kinh nghiệm trước đây của các tác giả với các thiết bị phản ứng kim loại-chất lỏng. Kích thước bên trong của kênh cuối cùng là 750 µm x 750 µm và tổng thể tích lò phản ứng là 1 ml. Một đầu nối tích hợp (ren 1/4″-28 UNF) được bao gồm trong thiết kế để cho phép dễ dàng kết nối thiết bị với các thiết bị hóa học dòng chảy thương mại. Kích thước kênh bị giới hạn bởi độ dày của vật liệu lá kim loại, các đặc tính cơ học của nó và các thông số liên kết được sử dụng với siêu âm. Ở một chiều rộng nhất định đối với vật liệu nhất định, vật liệu sẽ "chùng xuống" vào kênh được tạo ra. Hiện tại chưa có mô hình cụ thể nào cho phép tính này, do đó chiều rộng kênh tối đa cho một vật liệu và thiết kế nhất định được xác định bằng thực nghiệm, trong trường hợp đó chiều rộng 750 µm sẽ không gây ra hiện tượng võng.
Hình dạng (vuông) của kênh được xác định bằng cách sử dụng dao cắt vuông. Hình dạng và kích thước của các kênh có thể được thay đổi trên máy CNC bằng cách sử dụng các dụng cụ cắt khác nhau để thu được các lưu lượng và đặc tính khác nhau. Một ví dụ về việc tạo kênh cong bằng dụng cụ 125 µm có thể được tìm thấy trong Monaghan45. Khi lớp màng được dán phẳng, việc dán vật liệu màng vào các kênh sẽ tạo ra một bề mặt phẳng (vuông). Trong công việc này, đường viền vuông được sử dụng để duy trì tính đối xứng của kênh.
Trong thời gian tạm dừng sản xuất theo chương trình, các cảm biến nhiệt độ cặp nhiệt điện (loại K) được tích hợp trực tiếp vào thiết bị giữa nhóm kênh trên và nhóm kênh dưới (Hình 1 – giai đoạn 3). Các cặp nhiệt điện này có thể kiểm soát sự thay đổi nhiệt độ từ -200 đến 1350 °C.
Quá trình lắng đọng kim loại được thực hiện bằng đầu dò UAM sử dụng lá kim loại rộng 25,4 mm và dày 150 micron. Các lớp lá kim loại này được kết nối thành một loạt các dải liền kề để phủ toàn bộ diện tích chế tạo; kích thước của vật liệu được lắng đọng lớn hơn sản phẩm cuối cùng do quá trình loại bỏ tạo ra hình dạng cuối cùng sạch sẽ. Gia công CNC được sử dụng để gia công các đường viền bên ngoài và bên trong của thiết bị, tạo ra bề mặt hoàn thiện của thiết bị và các kênh tương ứng với công cụ đã chọn và các thông số quy trình CNC (trong ví dụ này, khoảng 1,6 µm Ra). Các chu kỳ phun vật liệu siêu âm và gia công liên tục được sử dụng trong suốt quá trình sản xuất thiết bị để đảm bảo độ chính xác về kích thước được duy trì và chi tiết hoàn thiện đáp ứng mức độ chính xác phay tinh CNC. Chiều rộng của kênh được sử dụng cho thiết bị này đủ nhỏ để đảm bảo vật liệu lá kim loại không bị "chùng xuống" trong kênh dẫn chất lỏng, do đó kênh có mặt cắt ngang hình vuông. Các khe hở có thể có trong vật liệu lá kim loại và các thông số của quy trình UAM đã được đối tác sản xuất (Fabrisonic LLC, Hoa Kỳ) xác định bằng thực nghiệm.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tại giao diện 46, 47 của hợp chất UAM có rất ít sự khuếch tán của các nguyên tố mà không cần xử lý nhiệt bổ sung, vì vậy đối với các thiết bị trong công trình này, lớp Cu-110 vẫn khác với lớp Al 6061 và thay đổi đáng kể.
Lắp đặt bộ điều chỉnh áp suất ngược (BPR) đã được hiệu chuẩn trước ở mức 250 psi (1724 kPa) phía hạ lưu của lò phản ứng và bơm nước qua lò phản ứng với tốc độ từ 0,1 đến 1 ml/phút. Áp suất trong lò phản ứng được theo dõi bằng bộ chuyển đổi áp suất FlowSyn tích hợp trong hệ thống để đảm bảo hệ thống có thể duy trì áp suất ổn định. Sự chênh lệch nhiệt độ tiềm ẩn trong lò phản ứng dòng chảy được kiểm tra bằng cách tìm kiếm bất kỳ sự khác biệt nào giữa các cặp nhiệt điện tích hợp trong lò phản ứng và các cặp nhiệt điện tích hợp trong tấm gia nhiệt của chip FlowSyn. Điều này được thực hiện bằng cách thay đổi nhiệt độ tấm gia nhiệt đã được lập trình từ 100 đến 150 °C với bước tăng 25 °C và theo dõi bất kỳ sự khác biệt nào giữa nhiệt độ đã lập trình và nhiệt độ được ghi lại. Việc này được thực hiện bằng cách sử dụng bộ ghi dữ liệu tc-08 (PicoTech, Cambridge, Anh) và phần mềm PicoLog đi kèm.
Các điều kiện cho phản ứng cộng vòng giữa phenylacetylene và iodoethane được tối ưu hóa (Sơ đồ 1 - Phản ứng cộng vòng giữa phenylacetylene và iodoethane, Sơ đồ 1 - Phản ứng cộng vòng giữa phenylacetylene và iodoethane). Quá trình tối ưu hóa này được thực hiện bằng phương pháp thiết kế thí nghiệm toàn diện (DOE), sử dụng nhiệt độ và thời gian phản ứng làm biến số trong khi giữ tỷ lệ alkyne:azide ở mức 1:2.
Các dung dịch riêng biệt của natri azit (0,25 M, DMF:H2O 4:1), iodoetan (0,25 M, DMF) và phenylaxetylen (0,125 M, DMF) được chuẩn bị. Lấy 1,5 ml mỗi dung dịch trộn lẫn và bơm qua lò phản ứng với tốc độ dòng chảy và nhiệt độ mong muốn. Phản ứng của mô hình được lấy làm tỷ lệ diện tích đỉnh của sản phẩm triazole so với nguyên liệu ban đầu là phenylaxetylen và được xác định bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Để đảm bảo tính nhất quán trong phân tích, tất cả các phản ứng được thực hiện ngay sau khi hỗn hợp phản ứng rời khỏi lò phản ứng. Phạm vi thông số được chọn để tối ưu hóa được thể hiện trong Bảng 2.
Tất cả các mẫu đều được phân tích bằng hệ thống HPLC Chromaster (VWR, PA, USA) bao gồm bơm bốn kênh, lò cột, đầu dò UV bước sóng thay đổi và bộ lấy mẫu tự động. Cột được sử dụng là cột Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), kích thước 4,6 x 100 mm, kích thước hạt 5 µm, được duy trì ở nhiệt độ 40°C. Dung môi là hỗn hợp methanol:nước 50:50 đẳng dòng với tốc độ dòng chảy 1,5 ml·min⁻¹. Thể tích tiêm là 5 μl và bước sóng đầu dò là 254 nm. Phần trăm diện tích đỉnh của mẫu DOE được tính toán từ diện tích đỉnh của các sản phẩm alkyne và triazole còn lại. Việc đưa nguyên liệu ban đầu vào giúp xác định được các đỉnh tương ứng.
Việc kết hợp kết quả phân tích lò phản ứng với phần mềm MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Thụy Điển) cho phép phân tích xu hướng kết quả một cách kỹ lưỡng và xác định các điều kiện phản ứng tối ưu cho phản ứng cộng vòng này. Chạy trình tối ưu hóa tích hợp và chọn tất cả các thuật ngữ mô hình quan trọng sẽ tạo ra một tập hợp các điều kiện phản ứng được thiết kế để tối đa hóa diện tích đỉnh của sản phẩm đồng thời giảm diện tích đỉnh của nguyên liệu axetylen.
Quá trình oxy hóa bề mặt đồng trong buồng phản ứng xúc tác được thực hiện bằng cách sử dụng dung dịch hydro peroxide (36%) chảy qua buồng phản ứng (tốc độ dòng chảy = 0,4 ml min-1, thời gian lưu trú = 2,5 phút) trước khi tổng hợp từng hợp chất triazole.
Sau khi xác định được bộ điều kiện tối ưu, chúng được áp dụng cho một loạt các dẫn xuất axetylen và haloankan để cho phép biên soạn một thư viện tổng hợp nhỏ, từ đó thiết lập khả năng áp dụng các điều kiện này cho nhiều loại thuốc thử tiềm năng hơn (Hình 1). 2).
Chuẩn bị các dung dịch riêng biệt của natri azit (0,25 M, DMF:H2O tỷ lệ 4:1), halogenankan (0,25 M, DMF) và ankin (0,125 M, DMF). Lấy 3 ml mỗi dung dịch trộn lẫn và bơm qua lò phản ứng với tốc độ 75 µl/phút và nhiệt độ 150°C. Toàn bộ thể tích được thu vào một lọ và pha loãng với 10 ml etyl axetat. Dung dịch mẫu được rửa với 3 x 10 ml nước. Các lớp nước được gộp lại và chiết với 10 ml etyl axetat, sau đó các lớp hữu cơ được gộp lại, rửa với 3 x 10 ml nước muối, làm khô bằng MgSO4 và lọc, sau đó loại bỏ dung môi bằng phương pháp hút chân không. Các mẫu được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel sử dụng etyl axetat trước khi phân tích bằng sự kết hợp của HPLC, 1H NMR, 13C NMR và phổ khối lượng độ phân giải cao (HR-MS).
Tất cả các phổ đều được thu thập bằng máy quang phổ khối Thermofischer Precision Orbitrap với nguồn ion hóa ESI. Tất cả các mẫu đều được chuẩn bị bằng dung môi acetonitrile.
Phân tích TLC được thực hiện trên các tấm silica có chất nền nhôm. Các tấm được quan sát bằng ánh sáng UV (254 nm) hoặc nhuộm vanillin và gia nhiệt.
Tất cả các mẫu đều được phân tích bằng hệ thống VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Anh) được trang bị bộ lấy mẫu tự động, bơm nhị phân với lò nung cột và đầu dò đơn bước sóng. Cột ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland) đã được sử dụng.
Mẫu (5 µl) được tiêm trực tiếp từ hỗn hợp phản ứng thô đã pha loãng (tỷ lệ pha loãng 1:10) và được phân tích bằng hỗn hợp nước:methanol (50:50 hoặc 70:30), ngoại trừ một số mẫu sử dụng hệ dung môi 70:30 (được ký hiệu bằng số sao) với tốc độ dòng chảy 1,5 ml/phút. Cột sắc ký được giữ ở nhiệt độ 40°C. Bước sóng của đầu dò là 254 nm.
Phần trăm diện tích đỉnh của mẫu được tính toán từ diện tích đỉnh của ankin dư, chỉ bao gồm sản phẩm triazole, và việc đưa nguyên liệu ban đầu vào đã giúp xác định được các đỉnh tương ứng.
Tất cả các mẫu đều được phân tích bằng máy Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tất cả các dung dịch chuẩn hiệu chuẩn được pha chế bằng dung dịch chuẩn Cu 1000 ppm trong axit nitric 2% (SPEX Certi Prep). Tất cả các dung dịch chuẩn được pha trong dung dịch gồm 5% DMF và 2% HNO3, và tất cả các mẫu được pha loãng 20 lần với dung dịch mẫu DMF-HNO3.
UAM sử dụng phương pháp hàn kim loại siêu âm để nối các lá kim loại dùng để tạo ra cụm lắp ráp cuối cùng. Hàn kim loại siêu âm sử dụng một dụng cụ kim loại rung (gọi là sừng hoặc sừng siêu âm) để tạo áp lực lên lá kim loại/lớp đã được hợp nhất trước đó cần được liên kết/hợp nhất trước đó bằng cách rung vật liệu. Để hoạt động liên tục, đầu dò siêu âm có hình trụ và lăn trên bề mặt vật liệu, dán toàn bộ diện tích. Khi áp lực và rung động được tác dụng, các oxit trên bề mặt vật liệu có thể bị nứt. Áp lực và rung động liên tục có thể dẫn đến sự phá hủy độ nhám của vật liệu 36. Tiếp xúc gần với nhiệt và áp lực cục bộ sau đó dẫn đến liên kết pha rắn tại các giao diện vật liệu; nó cũng có thể thúc đẩy sự kết dính bằng cách thay đổi năng lượng bề mặt48. Bản chất của cơ chế liên kết khắc phục được nhiều vấn đề liên quan đến nhiệt độ nóng chảy thay đổi và các hiệu ứng nhiệt độ cao được đề cập trong các công nghệ sản xuất bồi đắp khác. Điều này cho phép kết nối trực tiếp (tức là không cần sửa đổi bề mặt, chất độn hoặc chất kết dính) của nhiều lớp vật liệu khác nhau thành một cấu trúc hợp nhất duy nhất.
Yếu tố thuận lợi thứ hai đối với CAM là mức độ biến dạng dẻo cao được quan sát thấy ở vật liệu kim loại ngay cả ở nhiệt độ thấp, tức là thấp hơn nhiều so với điểm nóng chảy của vật liệu kim loại. Sự kết hợp giữa rung động siêu âm và áp suất gây ra sự di chuyển và tái kết tinh cục bộ ở mức độ cao mà không làm tăng nhiệt độ đáng kể như thường thấy ở vật liệu khối. Trong quá trình tạo ra cụm lắp ráp cuối cùng, hiện tượng này có thể được sử dụng để nhúng các thành phần chủ động và thụ động giữa các lớp lá kim loại, từng lớp một. Các phần tử như sợi quang 49, cốt thép 46, thiết bị điện tử 50 và cặp nhiệt điện (nghiên cứu này) đã được tích hợp thành công vào cấu trúc UAM để tạo ra các cụm lắp ráp composite chủ động và thụ động.
Trong nghiên cứu này, cả khả năng liên kết vật liệu khác nhau và khả năng xen kẽ UAM đều được sử dụng để tạo ra một lò phản ứng vi mô lý tưởng cho việc kiểm soát nhiệt độ bằng xúc tác.
So với palađi (Pd) và các chất xúc tác kim loại thường dùng khác, xúc tác bằng đồng (Cu) có một số ưu điểm: (i) Về mặt kinh tế, Cu rẻ hơn nhiều kim loại khác được sử dụng trong xúc tác và do đó là một lựa chọn hấp dẫn cho ngành công nghiệp hóa chất (ii) phạm vi các phản ứng ghép nối chéo được xúc tác bởi Cu đang mở rộng và dường như có phần bổ sung cho các phương pháp dựa trên Pd51, 52, 53 (iii) các phản ứng được xúc tác bởi Cu hoạt động tốt khi không có các phối tử khác. Các phối tử này thường có cấu trúc đơn giản và không đắt tiền, nếu cần, trong khi các phối tử được sử dụng trong hóa học Pd thường phức tạp, đắt tiền và nhạy cảm với không khí (iv) Cu, đặc biệt được biết đến với khả năng liên kết ankin trong tổng hợp, chẳng hạn như phản ứng ghép nối và cộng vòng được xúc tác bởi kim loại kép Sonogashira với azit (hóa học click) (v) Cu cũng có thể thúc đẩy quá trình aryl hóa một số nucleophile trong các phản ứng kiểu Ullmann.
Gần đây, các ví dụ về sự dị thể hóa của tất cả các phản ứng này khi có mặt Cu(0) đã được chứng minh. Điều này phần lớn là do ngành công nghiệp dược phẩm và sự tập trung ngày càng tăng vào việc thu hồi và tái sử dụng chất xúc tác kim loại55,56.
Phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3 giữa axetylen và azit tạo thành 1,2,3-triazole, lần đầu tiên được Huisgen đề xuất vào những năm 196057, được coi là một phản ứng chứng minh hiệp đồng. Các mảnh 1,2,3-triazole thu được có ý nghĩa đặc biệt như một dược chất trong việc khám phá thuốc do các ứng dụng sinh học và việc sử dụng chúng trong các tác nhân trị liệu khác nhau 58.
Phản ứng này nhận được sự chú ý trở lại khi Sharpless và những người khác giới thiệu khái niệm “hóa học click”59. Thuật ngữ “hóa học click” được sử dụng để mô tả một tập hợp các phản ứng mạnh mẽ và có tính chọn lọc để tổng hợp nhanh các hợp chất mới và thư viện tổ hợp bằng cách sử dụng liên kết dị nguyên tử (CXC)60. Sức hấp dẫn tổng hợp của các phản ứng này là do năng suất cao liên quan đến chúng, điều kiện đơn giản, khả năng chống oxy và nước, và việc tách sản phẩm dễ dàng61.
Phản ứng cộng vòng Huisgen 1,3-lưỡng cực cổ điển không thuộc loại “hóa học click”. Tuy nhiên, Medal và Sharpless đã chứng minh rằng phản ứng ghép nối azide-alkyne này diễn ra 107–108 khi có mặt Cu(I) so với sự gia tốc đáng kể trong tốc độ của phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực không xúc tác 62,63. Cơ chế phản ứng tiên tiến này không yêu cầu nhóm bảo vệ hoặc điều kiện phản ứng khắc nghiệt và cung cấp khả năng chuyển đổi và chọn lọc gần như hoàn toàn đối với các 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole (anti-1,2,3-triazole) theo thời gian (Hình 3).
Kết quả đẳng cự của phản ứng cộng vòng Huisgen thông thường và xúc tác bằng đồng. Phản ứng cộng vòng Huisgen xúc tác bằng Cu(I) chỉ tạo ra các 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole, trong khi phản ứng cộng vòng Huisgen kích thích nhiệt thường tạo ra 1,4- và 1,5-triazole, một hỗn hợp 1:1 của các đồng phân lập thể azole.
Hầu hết các quy trình đều liên quan đến việc khử các nguồn Cu(II) ổn định, chẳng hạn như khử CuSO4 hoặc hợp chất Cu(II)/Cu(0) kết hợp với muối natri. So với các phản ứng xúc tác kim loại khác, việc sử dụng Cu(I) có những ưu điểm chính là giá thành thấp và dễ sử dụng.
Các nghiên cứu động học và đồng vị của Worrell et al. 65 đã chỉ ra rằng trong trường hợp ankin đầu cuối, hai đương lượng đồng tham gia vào việc kích hoạt khả năng phản ứng của mỗi phân tử đối với azide. Cơ chế được đề xuất diễn ra thông qua một vòng kim loại đồng sáu thành viên được hình thành bởi sự phối hợp của azide với đồng acetylide liên kết σ với đồng liên kết π đóng vai trò là phối tử cho ổn định. Các dẫn xuất triazolyl đồng được hình thành do sự co vòng tiếp theo là sự phân hủy proton để tạo thành các sản phẩm triazole và khép kín chu trình xúc tác.
Mặc dù lợi ích của các thiết bị hóa học dòng chảy đã được ghi nhận rõ ràng, nhưng vẫn có mong muốn tích hợp các công cụ phân tích vào các hệ thống này để giám sát quá trình theo thời gian thực tại chỗ66,67. UAM đã chứng tỏ là một phương pháp phù hợp để thiết kế và chế tạo các lò phản ứng dòng chảy 3D rất phức tạp từ các vật liệu dẫn nhiệt, hoạt tính xúc tác với các phần tử cảm biến được nhúng trực tiếp (Hình 4).
Lò phản ứng dòng chảy bằng nhôm-đồng được chế tạo bằng phương pháp sản xuất bồi đắp siêu âm (UAM) với cấu trúc kênh bên trong phức tạp, các cặp nhiệt điện tích hợp và buồng phản ứng xúc tác. Để hình dung các đường dẫn chất lỏng bên trong, một nguyên mẫu trong suốt được chế tạo bằng phương pháp tạo hình lập thể cũng được trình bày.
Để đảm bảo các lò phản ứng được chế tạo cho các phản ứng hữu cơ trong tương lai, dung môi phải được đun nóng an toàn trên điểm sôi của chúng; chúng được kiểm tra áp suất và nhiệt độ. Thử nghiệm áp suất cho thấy hệ thống duy trì áp suất ổn định và không đổi ngay cả ở áp suất cao trong hệ thống (1,7 MPa). Các thử nghiệm thủy tĩnh được thực hiện ở nhiệt độ phòng sử dụng H2O làm chất lỏng.
Việc kết nối cặp nhiệt điện tích hợp (Hình 1) với bộ ghi dữ liệu nhiệt độ cho thấy nhiệt độ của cặp nhiệt điện thấp hơn 6 °C (± 1 °C) so với nhiệt độ được lập trình trong hệ thống FlowSyn. Thông thường, việc tăng nhiệt độ 10°C sẽ làm tăng gấp đôi tốc độ phản ứng, vì vậy sự chênh lệch nhiệt độ chỉ vài độ cũng có thể làm thay đổi tốc độ phản ứng đáng kể. Sự khác biệt này là do sự mất nhiệt trong toàn bộ bình phản ứng (RPV) do độ khuếch tán nhiệt cao của các vật liệu được sử dụng trong quá trình sản xuất. Sự trôi nhiệt này là không đổi và do đó có thể được tính đến khi thiết lập thiết bị để đảm bảo đạt được và đo được nhiệt độ chính xác trong suốt quá trình phản ứng. Do đó, công cụ giám sát trực tuyến này tạo điều kiện thuận lợi cho việc kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ phản ứng và góp phần tối ưu hóa quy trình chính xác hơn cũng như phát triển các điều kiện tối ưu. Các cảm biến này cũng có thể được sử dụng để phát hiện các phản ứng tỏa nhiệt và ngăn chặn các phản ứng vượt tầm kiểm soát trong các hệ thống quy mô lớn.
Lò phản ứng được trình bày trong bài báo này là ví dụ đầu tiên về việc ứng dụng công nghệ UAM vào chế tạo lò phản ứng hóa học và giải quyết một số hạn chế chính hiện đang liên quan đến công nghệ in 3D/AM của các thiết bị này, chẳng hạn như: (i) Khắc phục các vấn đề đã nêu liên quan đến quá trình xử lý hợp kim đồng hoặc nhôm (ii) cải thiện độ phân giải kênh bên trong so với các phương pháp nung chảy bột (PBF) như nung chảy laser chọn lọc (SLM)25,69 (iii) dòng chảy vật liệu kém và kết cấu bề mặt thô ráp26 (iii) nhiệt độ xử lý thấp hơn, tạo điều kiện thuận lợi cho việc kết nối trực tiếp các cảm biến, điều không thể thực hiện được trong công nghệ nung chảy bột, (v) khắc phục các đặc tính cơ học kém và độ nhạy của các thành phần dựa trên polymer đối với nhiều dung môi hữu cơ thông thường17,19.
Chức năng của lò phản ứng đã được chứng minh bằng một loạt các phản ứng cộng vòng alkinazide xúc tác bằng đồng trong điều kiện dòng chảy liên tục (Hình 2). Lò phản ứng đồng in siêu âm được thể hiện trong hình 4 đã được tích hợp với một hệ thống dòng chảy thương mại và được sử dụng để tổng hợp thư viện azide của các 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole khác nhau bằng cách sử dụng phản ứng được kiểm soát nhiệt độ của acetylene và halogenua nhóm alkyl với sự có mặt của natri clorua (Hình 3). Việc sử dụng phương pháp dòng chảy liên tục làm giảm các vấn đề an toàn có thể phát sinh trong các quy trình theo mẻ, vì phản ứng này tạo ra các chất trung gian azide có tính phản ứng cao và nguy hiểm [317], [318]. Ban đầu, phản ứng được tối ưu hóa cho phản ứng cộng vòng của phenylacetylene và iodoethane (Sơ đồ 1 – Phản ứng cộng vòng của phenylacetylene và iodoethane) (xem Hình 5).
(Trên cùng bên trái) Sơ đồ thiết lập được sử dụng để tích hợp lò phản ứng 3DP vào hệ thống dòng chảy (trên cùng bên phải) thu được từ sơ đồ tối ưu hóa (phía dưới) của phản ứng cộng vòng Huisgen 57 giữa phenylacetylene và iodoethane để tối ưu hóa và hiển thị các thông số tỷ lệ chuyển đổi tối ưu của phản ứng.
Bằng cách kiểm soát thời gian lưu trú của các chất phản ứng trong phần xúc tác của lò phản ứng và theo dõi cẩn thận nhiệt độ phản ứng bằng cảm biến nhiệt điện tích hợp trực tiếp, các điều kiện phản ứng có thể được tối ưu hóa nhanh chóng và chính xác với thời gian và vật liệu tối thiểu. Người ta nhanh chóng nhận thấy rằng hiệu suất chuyển hóa cao nhất đạt được khi sử dụng thời gian lưu trú là 15 phút và nhiệt độ phản ứng là 150°C. Có thể thấy từ biểu đồ hệ số của phần mềm MODDE rằng cả thời gian lưu trú và nhiệt độ phản ứng đều được coi là các điều kiện quan trọng của mô hình. Chạy trình tối ưu hóa tích hợp bằng cách sử dụng các điều kiện đã chọn này sẽ tạo ra một tập hợp các điều kiện phản ứng được thiết kế để tối đa hóa diện tích đỉnh sản phẩm đồng thời giảm diện tích đỉnh nguyên liệu ban đầu. Quá trình tối ưu hóa này mang lại hiệu suất chuyển hóa 53% của sản phẩm triazole, hoàn toàn khớp với dự đoán của mô hình là 54%.