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La produzione additiva sta cambiando il modo in cui ricercatori e industriali progettano e realizzano dispositivi chimici per soddisfare le loro esigenze specifiche. In questo articolo, presentiamo il primo esempio di un reattore a flusso formato mediante laminazione con produzione additiva a ultrasuoni (UAM) di una lastra metallica solida con componenti catalitici ed elementi di rilevamento integrati direttamente. La tecnologia UAM non solo supera molte delle limitazioni attualmente associate alla produzione additiva di reattori chimici, ma espande anche notevolmente le capacità di tali dispositivi. Numerosi composti 1,4-disostituiti 1,2,3-triazolo di importanza biologica sono stati sintetizzati e ottimizzati con successo mediante una reazione di cicloaddizione di Huisgen 1,3-dipolare mediata da rame, utilizzando l'impianto chimico UAM. Sfruttando le proprietà uniche dell'UAM e della lavorazione a flusso continuo, il dispositivo è in grado di catalizzare reazioni in corso e di fornire un feedback in tempo reale per monitorare e ottimizzare le reazioni.
Grazie ai suoi notevoli vantaggi rispetto ai processi in massa, la chimica in flusso continuo è un campo importante e in crescita sia in ambito accademico che industriale, grazie alla sua capacità di aumentare la selettività e l'efficienza della sintesi chimica. Ciò si estende dalla formazione di semplici molecole organiche¹ ai composti farmaceutici²,³ e ai prodotti naturali⁴,⁵,⁶. Oltre il 50% delle reazioni nell'industria chimica fine e farmaceutica può beneficiare del flusso continuo⁷.
Negli ultimi anni, si è assistito a una crescente tendenza da parte di gruppi che cercano di sostituire la vetreria tradizionale o le apparecchiature per la chimica a flusso con "reattori" chimici adattabili8. La progettazione iterativa, la produzione rapida e le capacità tridimensionali (3D) di questi metodi sono utili per coloro che desiderano personalizzare i propri dispositivi per una particolare serie di reazioni, dispositivi o condizioni. Ad oggi, questo lavoro si è concentrato quasi esclusivamente sull'uso di tecniche di stampa 3D a base di polimeri come la stereolitografia (SL)9,10,11, la modellazione a deposizione fusa (FDM)8,12,13,14 e la stampa a getto d'inchiostro7,15, 16. La mancanza di affidabilità e la capacità di tali dispositivi di eseguire un'ampia gamma di reazioni/analisi chimiche17, 18, 19, 20 rappresentano un importante fattore limitante per la più ampia applicazione della manifattura additiva in questo campo17, 18, 19, 20.
Grazie al crescente utilizzo della chimica in flusso e alle proprietà favorevoli associate alla manifattura additiva, è necessario esplorare tecniche migliori che consentano agli utenti di fabbricare reattori a flusso con capacità chimiche e analitiche superiori. Questi metodi dovrebbero permettere agli utenti di scegliere tra una gamma di materiali ad alta resistenza o funzionali, in grado di operare in un'ampia varietà di condizioni di reazione, nonché facilitare diverse forme di output analitico dal dispositivo per consentire il monitoraggio e il controllo della reazione.
Un processo di produzione additiva utilizzabile per sviluppare reattori chimici personalizzati è la produzione additiva a ultrasuoni (UAM). Questo metodo di laminazione a stato solido applica vibrazioni ultrasoniche a sottili lamine metalliche per unirle strato per strato con un riscaldamento volumetrico minimo e un elevato grado di flusso plastico 21, 22, 23. A differenza della maggior parte delle altre tecnologie AM, l'UAM può essere integrato direttamente con la produzione sottrattiva, nota come processo di produzione ibrido, in cui la fresatura periodica in situ a controllo numerico (CNC) o la lavorazione laser determinano la forma finale dello strato di materiale unito 24, 25. Ciò significa che l'utente non è limitato dai problemi associati alla rimozione del materiale di costruzione originale residuo da piccoli canali liquidi, come spesso accade nei sistemi AM a polvere e liquido 26, 27, 28. Questa libertà di progettazione si estende anche alla scelta dei materiali disponibili: l'UAM può unire combinazioni di materiali termicamente simili e dissimili in un unico passaggio di processo. La possibilità di scegliere combinazioni di materiali al di là del processo di fusione significa che i requisiti meccanici e chimici di applicazioni specifiche possono essere soddisfatti al meglio. Oltre al legame solido, un altro fenomeno che si verifica con la saldatura a ultrasuoni è l'elevata fluidità dei materiali plastici a temperature relativamente basse29,30,31,32,33. Questa caratteristica unica della UAM consente di posizionare elementi meccanici/termici tra gli strati metallici senza danneggiarli. I sensori UAM integrati possono facilitare la trasmissione di informazioni in tempo reale dal dispositivo all'utente tramite analisi integrate.
Precedenti lavori degli autori32 hanno dimostrato la capacità del processo UAM di creare strutture microfluidiche 3D metalliche con capacità di rilevamento incorporate. Questo dispositivo è destinato esclusivamente al monitoraggio. Questo articolo presenta il primo esempio di un reattore chimico microfluidico realizzato tramite UAM, un dispositivo attivo che non solo controlla ma induce anche la sintesi chimica con materiali catalitici strutturalmente integrati. Il dispositivo combina diversi vantaggi associati alla tecnologia UAM nella produzione di dispositivi chimici 3D, come ad esempio: la capacità di convertire un progetto 3D completo direttamente da un modello CAD (Computer-Aided Design) in un prodotto; la fabbricazione multimateriale per una combinazione di materiali ad alta conduttività termica e catalitici, nonché sensori termici incorporati direttamente tra i flussi di reagenti per un controllo e una gestione precisi della temperatura di reazione. Per dimostrare la funzionalità del reattore, è stata sintetizzata una libreria di composti 1,4-disostituiti 1,2,3-triazolo di importanza farmaceutica mediante cicloaddizione di Huisgen 1,3-dipolare catalizzata dal rame. Questo lavoro mette in luce come l'uso della scienza dei materiali e della progettazione assistita da computer possa aprire nuove possibilità e opportunità per la chimica attraverso la ricerca interdisciplinare.
Tutti i solventi e i reagenti sono stati acquistati da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific e utilizzati senza previa purificazione. Gli spettri NMR 1H e 13C, registrati rispettivamente a 400 e 100 MHz, sono stati ottenuti con uno spettrometro JEOL ECS-400 da 400 MHz o con uno spettrometro Bruker Avance II da 400 MHz, utilizzando CDCl3 o (CD3)2SO come solvente. Tutte le reazioni sono state eseguite utilizzando la piattaforma di chimica a flusso Uniqsis FlowSyn.
La tecnologia UAM è stata utilizzata per fabbricare tutti i dispositivi oggetto di questo studio. La tecnologia è stata inventata nel 1999 e i suoi dettagli tecnici, i parametri operativi e gli sviluppi successivi alla sua invenzione possono essere studiati consultando le seguenti pubblicazioni34,35,36,37. Il dispositivo (Fig. 1) è stato realizzato utilizzando un sistema UAM SonicLayer 4000® da 9 kW per impieghi gravosi (Fabrisonic, Ohio, USA). I materiali scelti per il dispositivo a flusso sono stati Cu-110 e Al 6061. Il Cu-110 ha un alto contenuto di rame (minimo 99,9% di rame), il che lo rende un buon candidato per le reazioni catalizzate dal rame ed è quindi utilizzato come "strato attivo" all'interno del microrreattore. L'Al 6061 O è utilizzato come materiale "di massa", così come lo strato di intercalazione utilizzato per l'analisi; l'intercalazione di componenti ausiliari della lega e lo stato ricotto in combinazione con lo strato di Cu-110. è risultato chimicamente stabile con i reagenti utilizzati in questo lavoro. L'Al 6061 O in combinazione con Cu-110 è anche considerato una combinazione di materiali compatibile per UAM ed è quindi un materiale adatto per questo studio38,42. Questi dispositivi sono elencati nella Tabella 1 di seguito.
Fasi di fabbricazione del reattore (1) Substrato in lega di alluminio 6061 (2) Fabbricazione del canale inferiore da lamina di rame (3) Inserimento di termocoppie tra gli strati (4) Canale superiore (5) Ingresso e uscita (6) Reattore monolitico.
La filosofia alla base della progettazione del canale del fluido è quella di utilizzare un percorso tortuoso per aumentare la distanza percorsa dal fluido all'interno del chip, mantenendo al contempo dimensioni gestibili. Questo aumento di distanza è auspicabile per incrementare il tempo di contatto tra catalizzatore e reagente e ottenere rese di prodotto eccellenti. I chip utilizzano curve a 90° alle estremità di un percorso rettilineo per indurre una miscelazione turbolenta all'interno del dispositivo44 e aumentare il tempo di contatto del liquido con la superficie (catalizzatore). Per migliorare ulteriormente la miscelazione ottenibile, la progettazione del reattore prevede due ingressi per i reagenti combinati in una connessione a Y prima di entrare nella sezione della serpentina di miscelazione. Il terzo ingresso, che attraversa il flusso a metà del suo percorso, è previsto per future reazioni di sintesi multistadio.
Tutti i canali hanno un profilo quadrato (senza angoli di rastrematura), risultato della fresatura CNC periodica utilizzata per creare la geometria del canale. Le dimensioni del canale sono state scelte per fornire un'elevata resa volumetrica (per un microrreattore), pur rimanendo sufficientemente piccole da facilitare l'interazione con la superficie (catalizzatori) per la maggior parte dei liquidi in esso contenuti. Le dimensioni appropriate si basano sull'esperienza pregressa degli autori con dispositivi di reazione metallo-liquido. Le dimensioni interne del canale finale erano di 750 µm x 750 µm e il volume totale del reattore era di 1 ml. Un connettore integrato (filettatura da 1/4″-28 UNF) è incluso nel progetto per consentire una facile interfaccia del dispositivo con apparecchiature commerciali per la chimica a flusso. Le dimensioni del canale sono limitate dallo spessore del materiale del foglio, dalle sue proprietà meccaniche e dai parametri di incollaggio utilizzati con gli ultrasuoni. A una certa larghezza per un dato materiale, il materiale tenderà a "cedere" all'interno del canale creato. Attualmente non esiste un modello specifico per questo calcolo, quindi la larghezza massima del canale per un dato materiale e design viene determinata sperimentalmente; in tal caso, una larghezza di 750 µm non causerà cedimenti.
La forma (quadrata) del canale è determinata utilizzando una fresa quadrata. La forma e le dimensioni dei canali possono essere modificate su macchine CNC utilizzando diversi utensili da taglio per ottenere diverse portate e caratteristiche. Un esempio di creazione di un canale curvo con un utensile da 125 µm si trova in Monaghan45. Quando lo strato di lamina viene applicato in piano, l'applicazione del materiale della lamina sui canali avrà una superficie piana (quadrata). In questo lavoro, è stato utilizzato un contorno quadrato per preservare la simmetria del canale.
Durante una pausa programmata della produzione, i sensori di temperatura a termocoppia (tipo K) sono integrati direttamente nel dispositivo tra i gruppi di canali superiore e inferiore (Fig. 1 – fase 3). Queste termocoppie possono controllare variazioni di temperatura da -200 a 1350 °C.
Il processo di deposizione del metallo viene eseguito dal corno UAM utilizzando una lamina metallica larga 25,4 mm e spessa 150 micron. Questi strati di lamina sono collegati in una serie di strisce adiacenti per coprire l'intera area di costruzione; la dimensione del materiale depositato è maggiore rispetto al prodotto finale, poiché il processo di sottrazione crea la forma finale pulita. La lavorazione CNC viene utilizzata per lavorare i contorni esterni e interni dell'apparecchiatura, ottenendo una finitura superficiale dell'apparecchiatura e dei canali corrispondente all'utensile selezionato e ai parametri del processo CNC (in questo esempio, circa 1,6 µm Ra). Cicli continui di spruzzatura ultrasonica del materiale e lavorazione vengono utilizzati durante tutto il processo di produzione del dispositivo per garantire il mantenimento della precisione dimensionale e che il pezzo finito soddisfi i livelli di precisione della fresatura fine CNC. La larghezza del canale utilizzato per questo dispositivo è sufficientemente piccola da garantire che il materiale della lamina non si "abbassi" nel canale del fluido, quindi il canale ha una sezione trasversale quadrata. Eventuali spazi vuoti nel materiale della lamina e i parametri del processo UAM sono stati determinati sperimentalmente dal partner di produzione (Fabrisonic LLC, USA).
Gli studi hanno dimostrato che all'interfaccia 46, 47 del composto UAM c'è poca diffusione di elementi senza un trattamento termico aggiuntivo, quindi per i dispositivi in ​​questo lavoro lo strato Cu-110 rimane diverso dallo strato Al 6061 e cambia drasticamente.
Installare un regolatore di contropressione (BPR) pre-calibrato a 250 psi (1724 kPa) a valle del reattore e pompare acqua attraverso il reattore a una velocità compresa tra 0,1 e 1 ml min⁻¹. La pressione del reattore è stata monitorata utilizzando il trasduttore di pressione FlowSyn integrato nel sistema per garantire che il sistema potesse mantenere una pressione costante. I potenziali gradienti di temperatura nel reattore a flusso sono stati testati verificando eventuali differenze tra le termocoppie integrate nel reattore e le termocoppie integrate nella piastra riscaldante del chip FlowSyn. Ciò si ottiene variando la temperatura programmata della piastra riscaldante tra 100 e 150 °C con incrementi di 25 °C e monitorando eventuali differenze tra le temperature programmate e quelle registrate. Questa operazione è stata eseguita utilizzando il data logger tc-08 (PicoTech, Cambridge, Regno Unito) e il relativo software PicoLog.
Le condizioni per la reazione di cicloaddizione del fenilacetilene e dello iodoetano sono state ottimizzate (Schema 1 - Cicloaddizione del fenilacetilene e dello iodoetano, Schema 1 - Cicloaddizione del fenilacetilene e dello iodoetano). Questa ottimizzazione è stata eseguita utilizzando un approccio di progettazione sperimentale fattoriale completa (DOE), impiegando la temperatura e il tempo di permanenza come variabili, mantenendo fisso il rapporto alchino:azide a 1:2.
Sono state preparate soluzioni separate di azide di sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetano (0,25 M, DMF) e fenilacetilene (0,125 M, DMF). Un'aliquota di 1,5 ml di ciascuna soluzione è stata miscelata e pompata attraverso il reattore alla velocità di flusso e alla temperatura desiderate. La risposta del modello è stata considerata come il rapporto tra l'area del picco del prodotto triazolico e quella del materiale di partenza, il fenilacetilene, ed è stata determinata mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC). Per garantire la coerenza dell'analisi, tutte le reazioni sono state effettuate immediatamente dopo che la miscela di reazione ha lasciato il reattore. Gli intervalli dei parametri selezionati per l'ottimizzazione sono riportati nella Tabella 2.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema HPLC Chromaster (VWR, PA, USA) composto da una pompa quaternaria, un forno per colonna, un rivelatore UV a lunghezza d'onda variabile e un autocampionatore. La colonna utilizzata era una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, con particelle di 5 µm, mantenuta a 40 °C. Il solvente era metanolo:acqua 50:50 in modalità isocratica con una portata di 1,5 ml·min⁻¹. Il volume di iniezione era di 5 μl e la lunghezza d'onda del rivelatore era di 254 nm. La percentuale dell'area del picco per il campione DOE è stata calcolata a partire dalle aree dei picchi dei soli prodotti residui di alchino e triazolo. L'introduzione del materiale di partenza consente di identificare i picchi corrispondenti.
La combinazione dei risultati dell'analisi del reattore con il software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Svezia) ha permesso un'analisi approfondita dell'andamento dei risultati e la determinazione delle condizioni di reazione ottimali per questa cicloaddizione. L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato e la selezione di tutti i termini del modello più importanti creano un insieme di condizioni di reazione progettate per massimizzare l'area del picco del prodotto, riducendo al contempo l'area del picco dell'acetilene di partenza.
L'ossidazione della superficie di rame nella camera di reazione catalitica è stata ottenuta utilizzando una soluzione di perossido di idrogeno (36%) che fluiva attraverso la camera di reazione (portata = 0,4 ml min-1, tempo di residenza = 2,5 min) prima della sintesi di ciascun composto triazolico. libreria.
Una volta determinato l'insieme ottimale delle condizioni, queste sono state applicate a una serie di derivati ​​dell'acetilene e degli aloalcani per consentire la compilazione di una piccola libreria di sintesi, stabilendo così la possibilità di applicare queste condizioni a una gamma più ampia di potenziali reagenti (Fig. 1). 2).
Preparare soluzioni separate di azide di sodio (0,25 M, DMF:H2O 4:1), aloalcani (0,25 M, DMF) e alchini (0,125 M, DMF). Aliquote di 3 ml di ciascuna soluzione sono state mescolate e pompate attraverso il reattore a una velocità di 75 µl/min e a una temperatura di 150 °C. L'intero volume è stato raccolto in una fiala e diluito con 10 ml di acetato di etile. La soluzione campione è stata lavata con 3 x 10 ml di acqua. Gli strati acquosi sono stati combinati ed estratti con 10 ml di acetato di etile, quindi gli strati organici sono stati combinati, lavati con 3 × 10 ml di soluzione salina, essiccati su MgSO4 e filtrati, quindi il solvente è stato rimosso sotto vuoto. I campioni sono stati purificati mediante cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando acetato di etile prima dell'analisi tramite una combinazione di HPLC, 1H NMR, 13C NMR e spettrometria di massa ad alta risoluzione (HR-MS).
Tutti gli spettri sono stati ottenuti utilizzando uno spettrometro di massa Thermofischer Precision Orbitrap con ESI come sorgente di ionizzazione. Tutti i campioni sono stati preparati utilizzando acetonitrile come solvente.
L'analisi TLC è stata effettuata su lastre di silice con substrato di alluminio. Le lastre sono state visualizzate mediante luce UV (254 nm) o colorazione con vanillina e riscaldamento.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Regno Unito) dotato di autocampionatore, pompa binaria con forno per colonna e rivelatore a singola lunghezza d'onda. È stata utilizzata una colonna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scozia).
Le iniezioni (5 µl) sono state effettuate direttamente dalla miscela di reazione grezza diluita (diluizione 1:10) e analizzate con acqua:metanolo (50:50 o 70:30), ad eccezione di alcuni campioni per i quali è stato utilizzato un sistema di solventi 70:30 (indicato con il numero asterisco) a una velocità di flusso di 1,5 ml/min. La colonna è stata mantenuta a 40 °C. La lunghezza d'onda del rivelatore è di 254 nm.
La percentuale dell'area del picco del campione è stata calcolata dall'area del picco dell'alchino residuo, del solo prodotto triazolico, e l'introduzione del materiale di partenza ha permesso di identificare i picchi corrispondenti.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando uno spettrometro di emissione atomica al plasma accoppiato induttivamente (ICP-OES) Thermo iCAP 6000. Tutti gli standard di calibrazione sono stati preparati utilizzando una soluzione standard di Cu a 1000 ppm in acido nitrico al 2% (SPEX Certi Prep). Tutti gli standard sono stati preparati in una soluzione di DMF al 5% e HNO3 al 2%, e tutti i campioni sono stati diluiti 20 volte con una soluzione campione di DMF-HNO3.
La tecnologia UAM utilizza la saldatura a ultrasuoni dei metalli come metodo per unire le lamine metalliche utilizzate per creare l'assemblaggio finale. La saldatura a ultrasuoni dei metalli utilizza un utensile metallico vibrante (chiamato corno o sonda a ultrasuoni) per applicare pressione alla lamina/strato precedentemente consolidato da unire/strato precedentemente consolidato, facendo vibrare il materiale. Per un funzionamento continuo, il sonotrodo ha una forma cilindrica e rotola sulla superficie del materiale, incollando l'intera area. Quando vengono applicate pressione e vibrazioni, gli ossidi sulla superficie del materiale possono incrinarsi. La pressione e le vibrazioni costanti possono portare alla distruzione della rugosità del materiale 36. Il contatto ravvicinato con calore e pressione localizzati porta quindi a un legame in fase solida alle interfacce del materiale; può anche promuovere la coesione modificando l'energia superficiale48. La natura del meccanismo di legame supera molti dei problemi associati alla temperatura di fusione variabile e agli effetti delle alte temperature menzionati in altre tecnologie di produzione additiva. Ciò consente la connessione diretta (ovvero senza modifiche superficiali, riempitivi o adesivi) di diversi strati di materiali diversi in un'unica struttura consolidata.
Il secondo fattore favorevole per il CAM è l'elevato grado di flusso plastico osservato nei materiali metallici anche a basse temperature, ovvero ben al di sotto del punto di fusione dei materiali metallici. La combinazione di vibrazioni ultrasoniche e pressione provoca un elevato livello di migrazione locale dei bordi di grano e ricristallizzazione senza il significativo aumento di temperatura tradizionalmente associato ai materiali massivi. Durante la creazione dell'assemblaggio finale, questo fenomeno può essere utilizzato per incorporare componenti attivi e passivi tra gli strati di lamina metallica, strato per strato. Elementi come fibra ottica 49, rinforzo 46, elettronica 50 e termocoppie (questo lavoro) sono stati integrati con successo nelle strutture UAM per creare assemblaggi compositi attivi e passivi.
In questo lavoro, sono state utilizzate sia diverse capacità di legame dei materiali che capacità di intercalazione UAM per creare un microrreattore ideale per il controllo catalitico della temperatura.
Rispetto al palladio (Pd) e ad altri catalizzatori metallici comunemente usati, la catalisi con Cu presenta diversi vantaggi: (i) Economicamente, il Cu è più economico di molti altri metalli usati nella catalisi ed è quindi un'opzione interessante per l'industria chimica (ii) la gamma di reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate da Cu si sta espandendo e sembra essere in qualche modo complementare alle metodologie basate su Pd51, 52, 53 (iii) Le reazioni catalizzate da Cu funzionano bene in assenza di altri ligandi. Questi ligandi sono spesso strutturalmente semplici ed economici, se desiderato, mentre quelli usati nella chimica del Pd sono spesso complessi, costosi e sensibili all'aria (iv) Il Cu, particolarmente noto per la sua capacità di legare gli alchini nella sintesi, come l'accoppiamento catalizzato bimetallico di Sonogashira e la cicloaddizione con azidi (chimica click) (v) Il Cu può anche promuovere l'arilazione di alcuni nucleofili nelle reazioni di tipo Ullmann.
Recentemente sono stati dimostrati esempi di eterogeneizzazione di tutte queste reazioni in presenza di Cu(0). Ciò è dovuto in gran parte all'industria farmaceutica e alla crescente attenzione al recupero e al riutilizzo dei catalizzatori metallici55,56.
La reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare tra acetilene e azide per formare 1,2,3-triazolo, proposta per la prima volta da Huisgen negli anni '6057, è considerata una reazione dimostrativa sinergica. I frammenti di 1,2,3-triazolo risultanti sono di particolare interesse come farmacofori nella scoperta di farmaci grazie alle loro applicazioni biologiche e al loro utilizzo in vari agenti terapeutici58.
Questa reazione ha ricevuto rinnovata attenzione quando Sharpless e altri hanno introdotto il concetto di "chimica click"59. Il termine "chimica click" viene utilizzato per descrivere una serie di reazioni robuste e selettive per la sintesi rapida di nuovi composti e librerie combinatorie utilizzando il legame eteroatomico (CXC)60. L'attrattiva sintetica di queste reazioni è dovuta alle elevate rese ad esse associate, alle condizioni semplici, alla resistenza all'ossigeno e all'acqua e alla semplicità della separazione del prodotto61.
La classica cicloaddizione di Huisgen 1,3-dipolare non rientra nella categoria della "chimica click". Tuttavia, Medal e Sharpless hanno dimostrato che questo evento di accoppiamento azide-alchino avviene 107–108 in presenza di Cu(I) rispetto a una significativa accelerazione nella velocità della cicloaddizione 1,3-dipolare non catalitica 62,63. Questo meccanismo di reazione avanzato non richiede gruppi protettivi o condizioni di reazione drastiche e fornisce una conversione e una selettività quasi complete ai 1,4-disostituiti 1,2,3-triazoli (anti-1,2,3-triazoli) nel tempo (Fig. 3).
Risultati isometrici di cicloaddizioni di Huisgen convenzionali e catalizzate dal rame. Le cicloaddizioni di Huisgen catalizzate da Cu(I) producono solo 1,4-disostituiti 1,2,3-triazoli, mentre le cicloaddizioni di Huisgen indotte termicamente producono tipicamente 1,4- e 1,5-triazoli, una miscela 1:1 di stereoisomeri dell'azolo.
La maggior parte dei protocolli prevede la riduzione di fonti stabili di Cu(II), come la riduzione di CuSO4 o del composto Cu(II)/Cu(0) in combinazione con sali di sodio. Rispetto ad altre reazioni catalizzate da metalli, l'uso di Cu(I) presenta i principali vantaggi di essere economico e facile da gestire.
Studi cinetici e isotopici condotti da Worrell et al. 65 hanno dimostrato che, nel caso degli alchini terminali, due equivalenti di rame sono coinvolti nell'attivazione della reattività di ciascuna molecola rispetto all'azide. Il meccanismo proposto procede attraverso un anello metallico di rame a sei membri formato dalla coordinazione dell'azide all'acetiluro di rame legato tramite legame σ, con il rame legato tramite legame π come ligando donatore stabile. I derivati ​​del triazolo di rame si formano a seguito della contrazione dell'anello, seguita dalla decomposizione del protone per formare prodotti triazolici e chiudere il ciclo catalitico.
Sebbene i vantaggi dei dispositivi per la chimica di flusso siano ben documentati, si è manifestata l'esigenza di integrare strumenti analitici in questi sistemi per il monitoraggio del processo in tempo reale in situ66,67. L'UAM si è dimostrato un metodo adatto per la progettazione e la produzione di reattori di flusso 3D molto complessi, realizzati con materiali cataliticamente attivi e termicamente conduttivi, con elementi di rilevamento incorporati direttamente (Fig. 4).
Reattore a flusso alluminio-rame realizzato mediante produzione additiva a ultrasuoni (UAM) con una complessa struttura interna a canali, termocoppie incorporate e una camera di reazione catalitica. Per visualizzare i percorsi interni del fluido, viene mostrato anche un prototipo trasparente realizzato mediante stereolitografia.
Per garantire che i reattori siano adatti a future reazioni organiche, i solventi devono essere riscaldati in sicurezza al di sopra del loro punto di ebollizione; vengono quindi sottoposti a test di pressione e temperatura. I test di pressione hanno dimostrato che il sistema mantiene una pressione stabile e costante anche a pressioni elevate (1,7 MPa). I test idrostatici sono stati eseguiti a temperatura ambiente utilizzando H2O come liquido.
Collegando la termocoppia integrata (Figura 1) al registratore di dati di temperatura, si è osservato che la temperatura della termocoppia era di 6 °C (± 1 °C) inferiore alla temperatura programmata nel sistema FlowSyn. Tipicamente, un aumento di temperatura di 10 °C raddoppia la velocità di reazione, quindi una differenza di temperatura di pochi gradi può modificarla significativamente. Questa differenza è dovuta alla dispersione di calore all'interno del recipiente a pressione del reattore (RPV) a causa dell'elevata diffusività termica dei materiali utilizzati nel processo di produzione. Questa deriva termica è costante e può quindi essere presa in considerazione durante la configurazione dell'apparecchiatura per garantire che le temperature raggiungano e vengano misurate con precisione durante la reazione. Pertanto, questo strumento di monitoraggio online facilita un controllo preciso della temperatura di reazione e contribuisce a un'ottimizzazione del processo più accurata e allo sviluppo di condizioni ottimali. Questi sensori possono essere utilizzati anche per rilevare reazioni esotermiche e prevenire reazioni incontrollate in sistemi su larga scala.
Il reattore presentato in questo articolo è il primo esempio di applicazione della tecnologia UAM alla fabbricazione di reattori chimici e affronta diverse importanti limitazioni attualmente associate alla stampa AM/3D di questi dispositivi, come: (i) il superamento dei problemi noti associati alla lavorazione di leghe di rame o alluminio (ii) una migliore risoluzione del canale interno rispetto ai metodi di fusione a letto di polvere (PBF) come la fusione laser selettiva (SLM)25,69 Scarso flusso di materiale e texture superficiale ruvida26 (iii) una temperatura di lavorazione inferiore, che facilita il collegamento diretto dei sensori, cosa non possibile nella tecnologia a letto di polvere, (v) il superamento delle scarse proprietà meccaniche e della sensibilità dei componenti a base di polimeri a vari solventi organici comuni17,19.
La funzionalità del reattore è stata dimostrata da una serie di reazioni di cicloaddizione di alkinazide catalizzate dal rame in condizioni di flusso continuo (Fig. 2). Il reattore di rame stampato a ultrasuoni mostrato in Fig. 4 è stato integrato con un sistema di flusso commerciale e utilizzato per sintetizzare una libreria di azidi di vari 1,4-disostituiti 1,2,3-triazoli utilizzando una reazione a temperatura controllata di acetilene e alogenuri del gruppo alchilico in presenza di cloruro di sodio (Fig. 3). L'uso dell'approccio a flusso continuo riduce i problemi di sicurezza che possono sorgere nei processi batch, poiché questa reazione produce intermedi di azide altamente reattivi e pericolosi [317], [318]. Inizialmente, la reazione è stata ottimizzata per la cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano (Schema 1 – Cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano) (vedi Fig. 5).
(In alto a sinistra) Schema dell'apparato utilizzato per incorporare un reattore 3DP in un sistema a flusso (in alto a destra) ottenuto dallo schema ottimizzato (in basso) della cicloaddizione Huisgen 57 tra fenilacetilene e iodoetano per l'ottimizzazione e che mostra i parametri ottimizzati della velocità di conversione della reazione.
Controllando il tempo di permanenza dei reagenti nella sezione catalitica del reattore e monitorando attentamente la temperatura di reazione con un sensore termocoppia integrato, è possibile ottimizzare rapidamente e con precisione le condizioni di reazione, riducendo al minimo tempo e risorse. Si è subito constatato che la conversione più elevata si ottiene con un tempo di permanenza di 15 minuti e una temperatura di reazione di 150 °C. Dal grafico dei coefficienti del software MODDE si evince che sia il tempo di permanenza che la temperatura di reazione sono considerati parametri importanti dal modello. L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato con queste condizioni selezionate crea un insieme di condizioni di reazione progettate per massimizzare le aree dei picchi del prodotto e al contempo ridurre le aree dei picchi dei materiali di partenza. Questa ottimizzazione ha prodotto una conversione del 53% del prodotto triazolico, che corrisponde esattamente alla previsione del modello del 54%.