Takk for at du besøker Nature.com. Nettleserversjonen du bruker har begrenset CSS-støtte. For best mulig opplevelse anbefaler vi at du bruker en oppdatert nettleser (eller deaktiverer kompatibilitetsmodus i Internet Explorer). I mellomtiden, for å sikre fortsatt støtte, vil vi gjengi nettstedet uten stiler og JavaScript.
En karusell som viser tre lysbilder samtidig. Bruk Forrige- og Neste-knappene for å gå gjennom tre lysbilder om gangen, eller bruk glidebryterknappene på slutten for å gå gjennom tre lysbilder om gangen.
Additiv produksjon endrer måten forskere og industrifolk designer og produserer kjemiske enheter på for å møte deres spesifikke behov. I denne artikkelen rapporterer vi det første eksemplet på en strømningsreaktor dannet ved ultralyd-additiv produksjon (UAM) laminering av en solid metallplate med direkte integrerte katalytiske deler og sensorelementer. UAM-teknologi overvinner ikke bare mange av begrensningene som for tiden er knyttet til additiv produksjon av kjemiske reaktorer, men utvider også mulighetene til slike enheter betraktelig. En rekke biologisk viktige 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazolforbindelser har blitt syntetisert og optimalisert med en Cu-mediert 1,3-dipolar Huisgen cykloaddisjonsreaksjon ved bruk av UAM-kjemianlegget. Ved å bruke de unike egenskapene til UAM og kontinuerlig strømningsprosessering, er enheten i stand til å katalysere pågående reaksjoner samt gi tilbakemeldinger i sanntid for å overvåke og optimalisere reaksjoner.
På grunn av sine betydelige fordeler i forhold til bulkmaterialer, er strømningskjemi et viktig og voksende felt i både akademiske og industrielle miljøer på grunn av dets evne til å øke selektiviteten og effektiviteten til kjemisk syntese. Dette strekker seg fra dannelsen av enkle organiske molekyler1 til farmasøytiske forbindelser2,3 og naturprodukter4,5,6. Over 50 % av reaksjonene i finkjemisk og farmasøytisk industri kan dra nytte av kontinuerlig strømning7.
I de senere år har det vært en økende trend med grupper som ønsker å erstatte tradisjonelt glassutstyr eller strømningskjemiutstyr med tilpasningsdyktige kjemiske «reaktorer»8. Den iterative designen, raske produksjonen og de tredimensjonale (3D) egenskapene til disse metodene er nyttige for de som ønsker å tilpasse enhetene sine for et bestemt sett med reaksjoner, enheter eller forhold. Til dags dato har dette arbeidet nesten utelukkende fokusert på bruk av polymerbaserte 3D-utskriftsteknikker som stereolitografi (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 og blekkskriverutskrift7,15,16. Mangelen på pålitelighet og evne til slike enheter til å utføre et bredt spekter av kjemiske reaksjoner/analyser17, 18, 19, 20 er en viktig begrensende faktor for den bredere anvendelsen av AM på dette feltet17, 18, 19, 20.
På grunn av den økende bruken av strømningskjemi og de gunstige egenskapene knyttet til AM, må bedre teknikker utforskes som vil gjøre det mulig for brukere å fremstille strømningsreaksjonsbeholdere med forbedret kjemi og analytiske egenskaper. Disse metodene bør gjøre det mulig for brukere å velge fra en rekke høystyrke- eller funksjonelle materialer som er i stand til å operere under et bredt spekter av reaksjonsbetingelser, samt legge til rette for ulike former for analytisk utgang fra enheten for å muliggjøre overvåking og kontroll av reaksjonen.
En additiv produksjonsprosess som kan brukes til å utvikle tilpassede kjemiske reaktorer er Ultralydadditiv produksjon (UAM). Denne metoden for laminering av faststoffplater bruker ultralydvibrasjoner på tynne metallfolier for å binde dem sammen lag for lag med minimal volumetrisk oppvarming og en høy grad av plastisk flyt 21, 22, 23. I motsetning til de fleste andre AM-teknologier, kan UAM integreres direkte med subtraktiv produksjon, kjent som en hybrid produksjonsprosess, der periodisk in-situ numerisk kontroll (CNC) fresing eller laserprosessering bestemmer nettoformen på laget av bundet materiale 24, 25. Dette betyr at brukeren ikke er begrenset til problemene forbundet med fjerning av gjenværende originalt byggemateriale fra små væskekanaler, noe som ofte er tilfelle i pulver- og væskesystemer AM 26,27,28. Denne designfriheten strekker seg også til valg av tilgjengelige materialer – UAM kan binde kombinasjoner av termisk like og forskjellige materialer i et enkelt prosesstrinn. Valget av materialkombinasjoner utover smelteprosessen betyr at de mekaniske og kjemiske kravene til spesifikke applikasjoner kan bedre oppfylles. I tillegg til fast binding, er et annet fenomen som oppstår ved ultralydbinding den høye fluiditeten til plastmaterialer ved relativt lave temperaturer29,30,31,32,33. Denne unike egenskapen til UAM gjør det mulig å plassere mekaniske/termiske elementer mellom metalllag uten å skade. Innebygde UAM-sensorer kan legge til rette for levering av sanntidsinformasjon fra enheten til brukeren gjennom integrert analyse.
Tidligere arbeid av forfatterne32 demonstrerte UAM-prosessens evne til å lage metalliske 3D-mikrofluidiske strukturer med innebygde sensoregenskaper. Denne enheten er kun for overvåkingsformål. Denne artikkelen presenterer det første eksemplet på en mikrofluidisk kjemisk reaktor produsert av UAM, en aktiv enhet som ikke bare kontrollerer, men også induserer kjemisk syntese med strukturelt integrerte katalytiske materialer. Enheten kombinerer flere fordeler forbundet med UAM-teknologi i produksjonen av 3D-kjemiske enheter, for eksempel: muligheten til å konvertere en komplett 3D-design direkte fra en dataassistert designmodell (CAD) til et produkt; flermaterialfabrikasjon for en kombinasjon av høy termisk ledningsevne og katalytiske materialer, samt termiske sensorer innebygd direkte mellom reaktantstrømmene for presis kontroll og styring av reaksjonstemperaturen. For å demonstrere reaktorens funksjonalitet ble et bibliotek av farmasøytisk viktige 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazolforbindelser syntetisert ved kobberkatalysert 1,3-dipolar Huisgen-cykloaddisjon. Dette arbeidet fremhever hvordan bruk av materialvitenskap og dataassistert design kan åpne opp nye muligheter for kjemi gjennom tverrfaglig forskning.
Alle løsemidler og reagenser ble kjøpt fra Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI eller Fischer Scientific og brukt uten forutgående rensing. 1H- og 13C-NMR-spektre registrert ved henholdsvis 400 og 100 MHz ble oppnådd på et JEOL ECS-400 400 MHz-spektrometer eller et Bruker Avance II 400 MHz-spektrometer med CDCl3 eller (CD3)2SO3 som løsemiddel. Alle reaksjoner ble utført ved hjelp av Uniqsis FlowSyn-strømningskjemiplattformen.
UAM ble brukt til å produsere alle enhetene i denne studien. Teknologien ble oppfunnet i 1999, og dens tekniske detaljer, driftsparametere og utvikling siden oppfinnelsen kan studeres ved hjelp av følgende publiserte materialer34,35,36,37. Enheten (fig. 1) ble implementert ved hjelp av et kraftig 9 kW SonicLayer 4000® UAM-system (Fabrisonic, Ohio, USA). Materialene som ble valgt for strømningsanordningen var Cu-110 og Al 6061. Cu-110 har et høyt kobberinnhold (minimum 99,9 % kobber), noe som gjør det til en god kandidat for kobberkatalyserte reaksjoner og brukes derfor som et «aktivt lag» inne i mikroreaktoren. Al 6061O brukes som «bulk»-materiale, samt interkaleringslaget som brukes til analyse; interkalering av hjelpelegeringskomponenter og glødet tilstand i kombinasjon med Cu-110-laget. funnet å være kjemisk stabilt med reagensene som ble brukt i dette arbeidet. Al 6061O i kombinasjon med Cu-110 anses også å være en kompatibel materialkombinasjon for UAM og er derfor et passende materiale for denne studien38,42. Disse enhetene er listet opp i tabell 1 nedenfor.
Reaktorfabrikasjonstrinn (1) 6061 aluminiumslegeringssubstrat (2) Fabrikasjon av nedre kanal fra kobberfolie (3) Innsetting av termoelementer mellom lagene (4) Øvre kanal (5) Innløp og utløp (6) Monolittisk reaktor.
Filosofien bak væskekanaler er å bruke en buktet bane for å øke tilbakelagt avstand for væsken inne i brikken, samtidig som en håndterbar brikkestørrelse opprettholdes. Denne økningen i avstand er ønskelig for å øke kontakttiden mellom katalysator og reaktant og gi utmerkede produktutbytter. Brikkene bruker 90°-bøyninger i endene av en rett bane for å indusere turbulent blanding inne i enheten44 og øke kontakttiden til væsken med overflaten (katalysatoren). For å forbedre blandingen som kan oppnås ytterligere, inkluderer reaktorens design to reaktantinnløp kombinert i en Y-forbindelse før de går inn i blandespoleseksjonen. Den tredje inngangen, som krysser strømmen halvveis gjennom oppholdet, er inkludert i planen for fremtidige flertrinns syntesereaksjoner.
Alle kanalene har en firkantet profil (ingen koniske vinkler), som er et resultat av den periodiske CNC-fresingen som brukes til å lage kanalgeometrien. Kanaldimensjonene er valgt for å gi et høyt (for en mikroreaktor) volumetrisk utbytte, men likevel lite nok til å legge til rette for interaksjon med overflaten (katalysatorer) for de fleste væskene den inneholder. Den passende størrelsen er basert på forfatternes tidligere erfaring med metall-væske-reaksjonsenheter. De indre dimensjonene til den endelige kanalen var 750 µm x 750 µm, og det totale reaktorvolumet var 1 ml. En innebygd kontakt (1/4″-28 UNF-gjenger) er inkludert i designet for å muliggjøre enkel grensesnitt mellom enheten og kommersielt strømningskjemiutstyr. Kanalstørrelsen er begrenset av tykkelsen på foliematerialet, dets mekaniske egenskaper og bindingsparametrene som brukes med ultralyd. Ved en viss bredde for et gitt materiale vil materialet "synke" inn i den opprettede kanalen. Det finnes for øyeblikket ingen spesifikk modell for denne beregningen, så den maksimale kanalbredden for et gitt materiale og design bestemmes eksperimentelt, og i så fall vil en bredde på 750 µm ikke forårsake sig.
Formen (kvadraten) på kanalen bestemmes ved hjelp av en firkantkutter. Formen og størrelsen på kanalene kan endres på CNC-maskiner ved hjelp av forskjellige skjæreverktøy for å oppnå forskjellige strømningshastigheter og egenskaper. Et eksempel på å lage en buet kanal med et 125 µm verktøy finnes i Monaghan45. Når folielaget påføres flatt, vil påføringen av foliematerialet på kanalene ha en flat (kvadratisk) overflate. I dette arbeidet ble en firkantet kontur brukt for å bevare kanalens symmetri.
Under en programmert produksjonspause er termoelementtemperatursensorer (type K) innebygd direkte i enheten mellom den øvre og nedre kanalgruppen (fig. 1 – trinn 3). Disse termoelementene kan kontrollere temperaturendringer fra -200 til 1350 °C.
Metallavsetningsprosessen utføres av UAM-hornet ved hjelp av metallfolie som er 25,4 mm bred og 150 mikron tykk. Disse folielagene er koblet sammen i en serie tilstøtende strimler for å dekke hele byggeområdet. Størrelsen på det avsatte materialet er større enn sluttproduktet, ettersom subtraksjonsprosessen skaper den endelige, rene formen. CNC-maskinering brukes til å maskinere de ytre og indre konturene til utstyret, noe som resulterer i en overflatefinish på utstyret og kanalene som tilsvarer det valgte verktøyet og CNC-prosessparametrene (i dette eksemplet ca. 1,6 µm Ra). Kontinuerlige ultralydsprøyting og maskineringssykluser brukes gjennom hele enhetens produksjonsprosess for å sikre at dimensjonsnøyaktigheten opprettholdes og at den ferdige delen oppfyller presisjonsnivåene for CNC-finfresing. Bredden på kanalen som brukes til denne enheten er liten nok til å sikre at foliematerialet ikke "sigger" i væskekanalen, slik at kanalen har et firkantet tverrsnitt. Mulige hull i foliematerialet og parametrene til UAM-prosessen ble bestemt eksperimentelt av produksjonspartneren (Fabrisonic LLC, USA).
Studier har vist at det ved grenseflaten 46, 47 til UAM-forbindelsen er liten diffusjon av elementer uten ytterligere varmebehandling, så for enhetene i dette arbeidet forblir Cu-110-laget forskjellig fra Al 6061-laget og endres dramatisk.
Installer en forhåndskalibrert mottrykksregulator (BPR) ved 250 psi (1724 kPa) nedstrøms for reaktoren og pump vann gjennom reaktoren med en hastighet på 0,1 til 1 ml min-1. Reaktortrykket ble overvåket ved hjelp av FlowSyn-trykktransduseren som er innebygd i systemet for å sikre at systemet kunne opprettholde et konstant, stabilt trykk. Potensielle temperaturgradienter i strømningsreaktoren ble testet ved å se etter eventuelle forskjeller mellom termoelementene som er innebygd i reaktoren og termoelementene som er innebygd i varmeplaten til FlowSyn-brikken. Dette oppnås ved å endre den programmerte varmeplatens temperatur mellom 100 og 150 °C i trinn på 25 °C og overvåke eventuelle forskjeller mellom de programmerte og registrerte temperaturene. Dette ble oppnådd ved hjelp av tc-08 dataloggeren (PicoTech, Cambridge, Storbritannia) og den tilhørende PicoLog-programvaren.
Betingelsene for cykloaddisjonsreaksjonen av fenylacetylen og jodoetan er optimalisert (Skjema 1 – Sykloaddisjon av fenylacetylen og jodoetan, Skjema 1 – Sykloaddisjon av fenylacetylen og jodoetan). Denne optimaliseringen ble utført ved hjelp av en full faktoriell eksperimentdesign (DOE)-tilnærming, med temperatur og oppholdstid som variabler mens alkyn:azid-forholdet ble satt til 1:2.
Separate løsninger av natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodetan (0,25 M, DMF) og fenylacetylen (0,125 M, DMF) ble fremstilt. En 1,5 ml alikvot av hver løsning ble blandet og pumpet gjennom reaktoren med ønsket strømningshastighet og temperatur. Modellens respons ble tatt som forholdet mellom topparealet av triazolproduktet og utgangsmaterialet av fenylacetylen, og ble bestemt ved hjelp av høytrykksvæskekromatografi (HPLC). For analysekonsistens ble alle reaksjoner tatt umiddelbart etter at reaksjonsblandingen forlot reaktoren. Parameterområdene som ble valgt for optimalisering er vist i tabell 2.
Alle prøvene ble analysert ved hjelp av et Chromaster HPLC-system (VWR, PA, USA) bestående av en kvaternær pumpe, kolonneovn, UV-detektor med variabel bølgelengde og autosampler. Kolonnen var en Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, 5 µm partikkelstørrelse, holdt ved 40 °C. Løsemiddelet var isokratisk metanol:vann 50:50 med en strømningshastighet på 1,5 ml·min-1. Injeksjonsvolumet var 5 μl og detektorbølgelengden var 254 nm. % toppareal for DOE-prøven ble beregnet kun fra topparealene til de gjenværende alkyn- og triazolproduktene. Innføringen av utgangsmaterialet gjør det mulig å identifisere de tilsvarende toppene.
Ved å kombinere resultatene fra reaktoranalysen med MODDE DOE-programvaren (Umetrics, Malmö, Sverige) ble det mulig å gjennomføre en grundig trendanalyse av resultatene og bestemme de optimale reaksjonsbetingelsene for denne cykloaddisjonen. Ved å kjøre den innebygde optimaliseringsfunksjonen og velge alle viktige modelltermer, ble det opprettet et sett med reaksjonsbetingelser som er utformet for å maksimere topparealet til produktet samtidig som topparealet for acetylenråmaterialet reduseres.
Oksidasjon av kobberoverflaten i det katalytiske reaksjonskammeret ble oppnådd ved bruk av en hydrogenperoksidløsning (36 %) som strømmet gjennom reaksjonskammeret (strømningshastighet = 0,4 ml min-1, oppholdstid = 2,5 min) før syntesen av hver triazolforbindelse.
Når det optimale settet med betingelser var bestemt, ble de anvendt på en rekke acetylen- og haloalkanderivater for å muliggjøre kompilering av et lite syntesebibliotek, og dermed etablere muligheten for å anvende disse betingelsene på et bredere spekter av potensielle reagenser (fig. 1).
Lag separate løsninger av natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaner (0,25 M, DMF) og alkyner (0,125 M, DMF). Alikvoter på 3 ml av hver løsning ble blandet og pumpet gjennom reaktoren med en hastighet på 75 µl/min og en temperatur på 150 °C. Hele volumet ble samlet i et hetteglass og fortynnet med 10 ml etylacetat. Prøveløsningen ble vasket med 3 x 10 ml vann. De vandige lagene ble kombinert og ekstrahert med 10 ml etylacetat, deretter ble de organiske lagene kombinert, vasket med 3 × 10 ml saltvann, tørket over MgSO4 og filtrert, deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Prøvene ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat før analyse ved en kombinasjon av HPLC, 1H NMR, 13C NMR og høyoppløselig massespektrometri (HR-MS).
Alle spektre ble innhentet ved bruk av et Thermofischer Precision Orbitrap massespektrometer med ESI som ioniseringskilde. Alle prøvene ble fremstilt med acetonitril som løsemiddel.
TLC-analyse ble utført på silikaplater med et aluminiumsubstrat. Platene ble visualisert med UV-lys (254 nm) eller vanillinfarging og oppvarming.
Alle prøvene ble analysert ved hjelp av et VWR Chromaster-system (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Storbritannia) utstyrt med en autosampler, en binær pumpe med en kolonneovn og en enkeltbølgelengdedetektor. En ACE Equivalence 5 C18-kolonne (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skottland) ble brukt.
Injeksjoner (5 µl) ble gjort direkte fra den fortynnede rå reaksjonsblandingen (1:10 fortynning) og analysert med vann:metanol (50:50 eller 70:30), med unntak av noen prøver som brukte et 70:30 løsningsmiddelsystem (betegnet som stjernetall) med en strømningshastighet på 1,5 ml/min. Kolonnen ble holdt ved 40 °C. Detektorens bølgelengde er 254 nm.
% toppareal av prøven ble beregnet fra topparealet av det gjenværende alkynet, kun triazolproduktet, og innføringen av utgangsmaterialet gjorde det mulig å identifisere de tilsvarende toppene.
Alle prøvene ble analysert ved hjelp av Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibreringsstandarder ble fremstilt ved hjelp av en 1000 ppm Cu-standardløsning i 2 % salpetersyre (SPEX Certi Prep). Alle standarder ble fremstilt i en løsning av 5 % DMF og 2 % HNO3, og alle prøvene ble fortynnet 20 ganger med en prøveløsning av DMF-HNO3.
UAM bruker ultralydsveising av metall som en metode for å sammenføye metallfolien som brukes til å lage den endelige monteringen. Ultralydsveising av metall bruker et vibrerende metallverktøy (kalt et horn eller ultralydhorn) for å påføre trykk på folien/det tidligere konsoliderte laget som skal bindes/tidligere konsolideres ved å vibrere materialet. For kontinuerlig drift har sonotroden en sylindrisk form og ruller over overflaten av materialet, og limer hele området. Når trykk og vibrasjon påføres, kan oksidene på overflaten av materialet sprekke. Konstant trykk og vibrasjon kan føre til ødeleggelse av materialets ruhet 36. Nær kontakt med lokalisert varme og trykk fører deretter til en fastfasebinding ved materialgrensesnittene; det kan også fremme kohesjon ved å endre overflateenergien 48. Bindingsmekanismens natur overvinner mange av problemene forbundet med variabel smeltetemperatur og høye temperatureffekter nevnt i andre additive produksjonsteknologier. Dette tillater direkte tilkobling (dvs. uten overflatemodifisering, fyllstoffer eller lim) av flere lag av forskjellige materialer til en enkelt konsolidert struktur.
Den andre gunstige faktoren for CAM er den høye graden av plastisk flyt som observeres i metalliske materialer selv ved lave temperaturer, dvs. godt under smeltepunktet for metalliske materialer. Kombinasjonen av ultralydvibrasjoner og trykk forårsaker et høyt nivå av lokal korngrensemigrasjon og omkrystallisering uten den betydelige temperaturøkningen som tradisjonelt er forbundet med bulkmaterialer. Under opprettelsen av den endelige monteringen kan dette fenomenet brukes til å legge inn aktive og passive komponenter mellom lag av metallfolie, lag for lag. Elementer som optisk fiber 49, forsterkning 46, elektronikk 50 og termoelementer (dette arbeidet) har blitt integrert med hell i UAM-strukturer for å lage aktive og passive komposittmonteringer.
I dette arbeidet ble både ulike materialbindingsegenskaper og UAM-interkaleringsegenskaper brukt for å lage en ideell mikroreaktor for katalytisk temperaturkontroll.
Sammenlignet med palladium (Pd) og andre vanlige metallkatalysatorer har Cu-katalyse flere fordeler: (i) Økonomisk sett er Cu billigere enn mange andre metaller som brukes i katalyse, og er derfor et attraktivt alternativ for den kjemiske industrien (ii) utvalget av Cu-katalyserte krysskoblingsreaksjoner utvides og ser ut til å være noe komplementært til Pd51, 52, 53-baserte metoder (iii) Cu-katalyserte reaksjoner fungerer godt i fravær av andre ligander. Disse ligandene er ofte strukturelt enkle og rimelige. Hvis ønskelig, mens de som brukes i Pd-kjemi ofte er komplekse, dyre og luftfølsomme (iv) Cu, spesielt kjent for sin evne til å binde alkyner i syntese, slik som Sonogashiras bimetalliske katalyserte kobling og cykloaddisjon med azider (klikkkjemi) (v) Cu kan også fremme arylering av noen nukleofiler i Ullmann-type reaksjoner.
Nylig har det blitt demonstrert eksempler på heterogenisering av alle disse reaksjonene i nærvær av Cu(0). Dette skyldes i stor grad legemiddelindustrien og det økende fokuset på å gjenvinne og gjenbruke metallkatalysatorer55,56.
Den 1,3-dipolare cykloaddisjonsreaksjonen mellom acetylen og azid til 1,2,3-triazol, først foreslått av Huisgen på 1960-tallet57, regnes som en synergistisk demonstrasjonsreaksjon. De resulterende 1,2,3-triazolfragmentene er av spesiell interesse som farmakofor i legemiddelutvikling på grunn av deres biologiske anvendelser og bruk i ulike terapeutiske midler58.
Denne reaksjonen fikk fornyet oppmerksomhet da Sharpless og andre introduserte konseptet «klikkkjemi»59. Begrepet «klikkkjemi» brukes for å beskrive et robust og selektivt sett med reaksjoner for rask syntese av nye forbindelser og kombinatoriske biblioteker ved bruk av heteroatomisk binding (CXC)60. Den syntetiske appellen til disse reaksjonene skyldes de høye utbyttene som er forbundet med dem. Betingelsene er enkle, motstanden mot oksygen og vann, og produktseparasjonen er enkel61.
Den klassiske 1,3-dipol Huisgen-cykloaddisjonen faller ikke inn under kategorien «klikkkjemi». Medal og Sharpless viste imidlertid at denne azid-alkyn-koblingshendelsen gjennomgår 107–108 i nærvær av Cu(I) sammenlignet med en betydelig akselerasjon i hastigheten til ikke-katalytisk 1,3-dipolar cykloaddisjon 62,63. Denne avanserte reaksjonsmekanismen krever ikke beskyttelsesgrupper eller tøffe reaksjonsbetingelser og gir nesten fullstendig konvertering og selektivitet til 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazoler (anti-1,2,3-triazoler) over tid (fig. 3).
Isometriske resultater av konvensjonelle og kobberkatalyserte Huisgen-cykloaddisjoner. Cu(I)-katalyserte Huisgen-cykloaddisjoner gir kun 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazoler, mens termisk induserte Huisgen-cykloaddisjoner vanligvis gir 1,4- og 1,5-triazoler i en 1:1-blanding av azolstereoisomerer.
De fleste protokoller involverer reduksjon av stabile kilder til Cu(II), slik som reduksjon av CuSO4 eller Cu(II)/Cu(0)-forbindelsen i kombinasjon med natriumsalter. Sammenlignet med andre metallkatalyserte reaksjoner har bruken av Cu(I) de viktigste fordelene ved å være billig og enkel å håndtere.
Kinetiske og isotopiske studier av Worrell et al. 65 har vist at i tilfelle av terminale alkyner er to ekvivalenter kobber involvert i å aktivere reaktiviteten til hvert molekyl med hensyn til azid. Den foreslåtte mekanismen går gjennom en seksleddet kobbermetallring dannet ved koordinering av azid til σ-bundet kobberacetylid med π-bundet kobber som en stabil donorligand. Kobbertriazolylderivater dannes som et resultat av ringkontraksjon etterfulgt av protonnedbrytning for å danne triazolprodukter og lukke den katalytiske syklusen.
Selv om fordelene med strømningskjemienheter er godt dokumentert, har det vært et ønske om å integrere analytiske verktøy i disse systemene for sanntids prosessovervåking in situ66,67. UAM har vist seg å være en passende metode for å designe og produsere svært komplekse 3D-strømningsreaktorer fra katalytisk aktive, termisk ledende materialer med direkte innebygde sensorelementer (fig. 4).
Aluminium-kobber-strømningsreaktor produsert ved ultralyd-additiv produksjon (UAM) med en kompleks intern kanalstruktur, innebygde termoelementer og et katalytisk reaksjonskammer. For å visualisere de interne væskebanene vises også en transparent prototype laget ved hjelp av stereolitografi.
For å sikre at reaktorer er laget for fremtidige organiske reaksjoner, må løsningsmidlene varmes opp på en sikker måte over kokepunktet; de trykk- og temperaturtestes. Trykktestingen viste at systemet opprettholder et stabilt og konstant trykk selv ved forhøyet trykk i systemet (1,7 MPa). Hydrostatiske tester ble utført ved romtemperatur med H2O som væske.
Tilkobling av det innebygde (figur 1) termoelementet til temperaturdataloggeren viste at termoelementtemperaturen var 6 °C (± 1 °C) under den programmerte temperaturen i FlowSyn-systemet. Vanligvis dobler en temperaturøkning på 10 °C reaksjonshastigheten, så en temperaturforskjell på bare noen få grader kan endre reaksjonshastigheten betydelig. Denne forskjellen skyldes temperaturtapet gjennom hele reaktorventilen på grunn av den høye termiske diffusiviteten til materialene som brukes i produksjonsprosessen. Denne termiske driften er konstant og kan derfor tas i betraktning når utstyret settes opp for å sikre at nøyaktige temperaturer nås og måles under reaksjonen. Dermed muliggjør dette online overvåkingsverktøyet streng kontroll av reaksjonstemperaturen og bidrar til mer presis prosessoptimalisering og utvikling av optimale forhold. Disse sensorene kan også brukes til å oppdage eksoterme reaksjoner og forhindre løpske reaksjoner i storskala systemer.
Reaktoren som presenteres i denne artikkelen er det første eksemplet på anvendelse av UAM-teknologi til fabrikasjon av kjemiske reaktorer, og adresserer flere store begrensninger som for tiden er forbundet med AM/3D-printing av disse enhetene, for eksempel: (i) Overvinne de nevnte problemene knyttet til prosessering av kobber- eller aluminiumslegering (ii) forbedret intern kanaloppløsning sammenlignet med pulversjiktsmeltingsmetoder (PBF) som selektiv lasersmelting (SLM)25,69 Dårlig materialflyt og ru overflatetekstur26 (iii) lavere prosesseringstemperatur, noe som muliggjør direkte tilkobling av sensorer, noe som ikke er mulig i pulversjiktteknologi, (v) overvinne de dårlige mekaniske egenskapene og følsomheten til polymerbaserte komponenter for ulike vanlige organiske løsemidler17,19.
Reaktorens funksjonalitet ble demonstrert av en serie kobberkatalyserte alkinazid-cykloaddisjonsreaksjoner under kontinuerlige strømningsforhold (fig. 2). Den ultralydprintede kobberreaktoren vist i fig. 4 ble integrert med et kommersielt strømningssystem og brukt til å syntetisere et azidbibliotek av forskjellige 1,4-disubstituerte 1,2,3-triazoler ved bruk av en temperaturkontrollert reaksjon av acetylen og alkylgruppehalogenider i nærvær av natriumklorid (fig. 3). Bruken av kontinuerlig strømning reduserer sikkerhetsproblemene som kan oppstå i batchprosesser, siden denne reaksjonen produserer svært reaktive og farlige azidmellomprodukter [317], [318]. I utgangspunktet ble reaksjonen optimalisert for cykloaddisjon av fenylacetylen og jodoetan (Skjema 1 – Cykloaddisjon av fenylacetylen og jodoetan) (se fig. 5).
(Øverst til venstre) Skjematisk fremstilling av oppsettet som brukes til å innlemme en 3DP-reaktor i et strømningssystem (øverst til høyre) hentet fra det optimaliserte (nederst) skjemaet til Huisgen 57-cykloaddisjonsskjemaet mellom fenylacetylen og jodetan for optimalisering, og som viser de optimaliserte konverteringshastighetsparametrene for reaksjonen.
Ved å kontrollere oppholdstiden til reaktantene i den katalytiske delen av reaktoren og nøye overvåke reaksjonstemperaturen med en direkte integrert termoelementsensor, kan reaksjonsbetingelsene raskt og nøyaktig optimaliseres med et minimum av tid og materialer. Det ble raskt funnet at den høyeste konverteringen ble oppnådd ved bruk av en oppholdstid på 15 minutter og en reaksjonstemperatur på 150 °C. Det kan sees fra koeffisientplottet til MODDE-programvaren at både oppholdstiden og reaksjonstemperaturen anses som viktige betingelser i modellen. Å kjøre den innebygde optimalisatoren ved hjelp av disse valgte betingelsene skaper et sett med reaksjonsbetingelser designet for å maksimere produktets topparealer samtidig som topparealene til utgangsmaterialet reduseres. Denne optimaliseringen ga en konvertering på 53 % av triazolproduktet, som nøyaktig samsvarte med modellens prediksjon på 54 %.