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La fabrication additive révolutionne la conception et la fabrication de dispositifs chimiques par les chercheurs et les industriels, afin de répondre à leurs besoins spécifiques. Cet article présente le premier exemple d'un réacteur à flux continu réalisé par lamination, grâce à la fabrication additive ultrasonique (UAM), d'une tôle métallique pleine intégrant directement des éléments catalytiques et de détection. La technologie UAM permet non seulement de surmonter de nombreuses limitations actuelles de la fabrication additive de réacteurs chimiques, mais aussi d'étendre considérablement les capacités de ces dispositifs. Plusieurs composés 1,4-disubstitués de 1,2,3-triazole, d'importance biologique, ont été synthétisés et optimisés avec succès par une réaction de cycloaddition de Huisgen 1,3-dipolaire catalysée par le cuivre, grâce à l'installation de chimie UAM. Tirant parti des propriétés uniques de l'UAM et du procédé à flux continu, le dispositif est capable de catalyser des réactions en cours et de fournir un retour d'information en temps réel pour leur suivi et leur optimisation.
Grâce à ses avantages significatifs par rapport à la chimie en masse, la chimie en flux continu est un domaine important et en pleine expansion, tant dans le milieu académique qu'industriel, car elle permet d'accroître la sélectivité et l'efficacité de la synthèse chimique. Ceci s'étend de la formation de molécules organiques simples¹ à celle de composés pharmaceutiques²,³ et de produits naturels⁴,⁵,⁶. Plus de 50 % des réactions dans les industries de la chimie fine et pharmaceutique peuvent bénéficier d'un flux continu⁷.
Ces dernières années, on a constaté une tendance croissante à remplacer la verrerie traditionnelle ou les équipements de chimie en flux continu par des « réacteurs » chimiques adaptables⁸. La conception itérative, la fabrication rapide et les capacités tridimensionnelles (3D) de ces méthodes sont utiles pour ceux qui souhaitent personnaliser leurs dispositifs en fonction de réactions, d'appareils ou de conditions spécifiques. À ce jour, ces travaux se sont concentrés presque exclusivement sur l'utilisation de techniques d'impression 3D à base de polymères, telles que la stéréolithographie (SL)⁹,¹⁰,¹¹, le dépôt de fil fondu (FDM)⁸,¹²,¹³,¹⁴ et l'impression jet d'encre⁷,¹⁵,¹⁶. Le manque de fiabilité et l'incapacité de ces dispositifs à réaliser une large gamme de réactions/analyses chimiques¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰ constituent un facteur limitant majeur pour une application plus large de la fabrication additive dans ce domaine¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰.
Face à l'essor de la chimie en flux continu et aux propriétés avantageuses de la fabrication additive, il est nécessaire d'explorer des techniques plus performantes permettant de concevoir des réacteurs à flux continu aux capacités chimiques et analytiques améliorées. Ces méthodes devraient offrir aux utilisateurs un choix de matériaux à haute résistance ou fonctionnels, adaptés à un large éventail de conditions réactionnelles, et faciliter l'obtention de données analytiques variées pour le suivi et le contrôle de la réaction.
L'un des procédés de fabrication additive utilisables pour développer des réacteurs chimiques sur mesure est la fabrication additive ultrasonique (UAM). Cette méthode de stratification de feuilles à l'état solide applique des vibrations ultrasoniques à de fines feuilles métalliques pour les lier couche par couche, avec un échauffement volumique minimal et un fort taux de déformation plastique^{21, 22, 23}. Contrairement à la plupart des autres technologies de fabrication additive, l'UAM peut être directement intégrée à la production soustractive, formant ainsi un procédé de fabrication hybride. Dans ce procédé, l'usinage CNC ou le traitement laser in situ périodique déterminent la forme finale de la couche de matériau lié^{24, 25}. L'utilisateur n'est donc pas limité par les problèmes liés à l'élimination des résidus de matériau de construction d'origine dans les petits canaux de liquide, un problème fréquent dans la fabrication additive de systèmes poudre-liquide^{26, 27, 28}. Cette liberté de conception s'étend également au choix des matériaux disponibles : l'UAM permet de lier des combinaisons de matériaux thermiquement similaires et dissemblables en une seule étape. Le choix des combinaisons de matériaux, au-delà de la fusion, permet de mieux répondre aux exigences mécaniques et chimiques d'applications spécifiques. Outre la liaison solide, le soudage par ultrasons présente un autre avantage : la grande fluidité des matériaux plastiques à des températures relativement basses^{29,30,31,32,33}. Cette caractéristique unique du soudage par ultrasons permet d’insérer des éléments mécaniques et thermiques entre des couches métalliques sans les endommager. Les capteurs intégrés au soudage par ultrasons facilitent la transmission d’informations en temps réel de l’appareil à l’utilisateur grâce à des analyses intégrées.
Des travaux antérieurs des auteurs³² ont démontré la capacité du procédé UAM à créer des structures microfluidiques métalliques 3D dotées de capteurs intégrés. Ce dispositif est destiné uniquement à la surveillance. Cet article présente le premier exemple de microréacteur chimique fabriqué par UAM, un dispositif actif qui non seulement contrôle mais induit également la synthèse chimique grâce à des matériaux catalytiques intégrés. Le dispositif combine plusieurs avantages liés à la technologie UAM pour la fabrication de dispositifs chimiques 3D, tels que : la possibilité de convertir directement une conception 3D complète issue d’un modèle de conception assistée par ordinateur (CAO) en un produit ; la fabrication multi-matériaux permettant une combinaison de matériaux à haute conductivité thermique et de matériaux catalytiques ; ainsi que des capteurs thermiques intégrés directement entre les flux de réactifs pour un contrôle et une gestion précis de la température de réaction. Afin de démontrer la fonctionnalité du réacteur, une collection de composés 1,4-disubstitués de 1,2,3-triazole d’importance pharmaceutique a été synthétisée par cycloaddition de Huisgen 1,3-dipolaire catalysée par le cuivre. Ce travail met en lumière comment l'utilisation des sciences des matériaux et de la conception assistée par ordinateur peut ouvrir de nouvelles possibilités et opportunités pour la chimie grâce à la recherche interdisciplinaire.
Tous les solvants et réactifs ont été achetés auprès de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ou Fischer Scientific et utilisés sans purification préalable. Les spectres RMN ¹H et ¹³C, enregistrés respectivement à 400 et 100 MHz, ont été obtenus sur un spectromètre JEOL ECS-400 (400 MHz) ou un spectromètre Bruker Avance II (400 MHz), en utilisant le CDCl₃ ou le (CD₃)₂SO comme solvant. Toutes les réactions ont été réalisées sur la plateforme de chimie en flux continu Uniqsis FlowSyn.
Tous les dispositifs de cette étude ont été fabriqués par UAM. Cette technologie, inventée en 1999, est décrite en détail dans les publications suivantes : 34, 35, 36, 37. Ses caractéristiques techniques, ses paramètres de fonctionnement et ses évolutions depuis sa création sont détaillés dans les documents suivants : 34, 35, 36, 37. Le dispositif (Fig. 1) a été réalisé à l’aide d’un système UAM SonicLayer 4000® de 9 kW (Fabrisonic, Ohio, États-Unis). Les matériaux choisis pour le dispositif à flux continu étaient le Cu-110 et l'Al 6061. Le Cu-110, à haute teneur en cuivre (minimum 99,9 %), est un excellent candidat pour les réactions catalysées par le cuivre et est donc utilisé comme couche active au sein du microréacteur. L'Al 6061 est utilisé comme matériau principal, ainsi que comme couche d'intercalation pour l'analyse ; l'intercalation de composants d'alliage auxiliaires et l'état recuit, en combinaison avec la couche de Cu-110, se sont avérés chimiquement stables avec les réactifs utilisés dans ce travail. L'Al 6061, en combinaison avec le Cu-110, est également considéré comme une combinaison de matériaux compatible pour la fabrication additive par ultrasons (UAM) et constitue donc un matériau approprié pour cette étude^38,42. Ces dispositifs sont répertoriés dans le tableau 1 ci-dessous.
Étapes de fabrication du réacteur (1) Substrat en alliage d'aluminium 6061 (2) Fabrication du canal inférieur à partir d'une feuille de cuivre (3) Insertion de thermocouples entre les couches (4) Canal supérieur (5) Entrée et sortie (6) Réacteur monolithique.
La philosophie de conception du canal fluidique repose sur l'utilisation d'un parcours sinueux afin d'accroître la distance parcourue par le fluide à l'intérieur de la puce, tout en conservant une taille de puce raisonnable. Cet allongement de la distance est souhaitable pour augmenter le temps de contact entre le catalyseur et le réactif et obtenir d'excellents rendements. Les puces utilisent des coudes à 90° aux extrémités d'un parcours rectiligne pour induire un mélange turbulent au sein du dispositif⁴⁴ et augmenter le temps de contact du liquide avec la surface (catalyseur). Afin d'optimiser davantage le mélange, la conception du réacteur comprend deux entrées de réactifs raccordées en Y avant leur entrée dans la section de la bobine de mélange. Une troisième entrée, qui traverse le flux à mi-parcours, est prévue pour de futures réactions de synthèse multi-étapes.
Tous les canaux présentent un profil carré (sans angle de conicité), résultant du fraisage CNC périodique utilisé pour créer leur géométrie. Leurs dimensions sont optimisées pour offrir un rendement volumétrique élevé (pour un microréacteur), tout en étant suffisamment réduites pour faciliter l'interaction avec la surface (catalyseurs) pour la plupart des liquides qu'ils contiennent. Le dimensionnement approprié repose sur l'expérience acquise par les auteurs avec les dispositifs de réaction métal-liquide. Les dimensions internes du canal final sont de 750 µm x 750 µm et le volume total du réacteur est de 1 ml. Un connecteur intégré (filetage 1/4″-28 UNF) permet une interfaçage aisé avec les équipements de chimie en flux continu commerciaux. La taille des canaux est limitée par l'épaisseur du matériau de la feuille, ses propriétés mécaniques et les paramètres de collage par ultrasons. Pour une largeur donnée, le matériau se déforme à l'intérieur du canal. Il n'existe actuellement aucun modèle spécifique pour ce calcul, la largeur maximale du canal pour un matériau et une conception donnés est donc déterminée expérimentalement, auquel cas une largeur de 750 µm ne provoquera pas d'affaissement.
La forme (carrée) du canal est déterminée à l'aide d'une fraise carrée. La forme et la taille des canaux peuvent être modifiées sur des machines CNC grâce à différents outils de coupe, permettant ainsi d'obtenir différents débits et caractéristiques. Un exemple de création d'un canal courbe avec un outil de 125 µm est présenté dans Monaghan45. Lorsque la couche de feuille est appliquée à plat, la surface des canaux est plane (carrée). Dans cette étude, un contour carré a été utilisé afin de préserver la symétrie du canal.
Lors d'une pause programmée dans la production, des capteurs de température à thermocouple (type K) sont intégrés directement dans le dispositif entre les groupes de canaux supérieur et inférieur (Fig. 1 – étape 3). Ces thermocouples permettent de contrôler les variations de température de -200 à 1350 °C.
Le procédé de dépôt métallique est réalisé par le cornet UAM à l'aide d'une feuille métallique de 25,4 mm de large et de 150 microns d'épaisseur. Ces couches de feuille sont assemblées en bandes adjacentes pour couvrir toute la zone de construction. La taille du matériau déposé est supérieure à celle du produit final, car le processus de soustraction permet d'obtenir la forme finale nette. L'usinage CNC est utilisé pour usiner les contours externes et internes de l'équipement, ce qui permet d'obtenir un état de surface des équipements et des canaux conforme aux paramètres d'outil et de processus CNC sélectionnés (dans cet exemple, environ 1,6 µm Ra). Des cycles continus de pulvérisation ultrasonique de matériau et d'usinage sont utilisés tout au long du processus de fabrication afin de garantir la précision dimensionnelle et d'assurer que la pièce finie réponde aux exigences de précision du fraisage CNC de haute précision. La largeur du canal utilisé pour cet équipement est suffisamment réduite pour éviter que le matériau de la feuille ne s'affaisse dans le canal de fluide ; le canal présente donc une section carrée. Les éventuels défauts dans le matériau de la feuille et les paramètres du procédé UAM ont été déterminés expérimentalement par le partenaire de fabrication (Fabrisonic LLC, États-Unis).
Des études ont montré qu'à l'interface 46, 47 du composé UAM, il y a peu de diffusion d'éléments sans traitement thermique supplémentaire, donc pour les dispositifs de ce travail, la couche Cu-110 reste différente de la couche Al 6061 et change considérablement.
Installez un régulateur de contre-pression (RCP) pré-calibré à 250 psi (1724 kPa) en aval du réacteur et faites circuler de l'eau à travers celui-ci à un débit de 0,1 à 1 ml/min. La pression du réacteur a été contrôlée à l'aide du transducteur de pression FlowSyn intégré au système afin de garantir le maintien d'une pression stable et constante. Les éventuels gradients de température dans le réacteur à flux continu ont été testés en comparant les températures relevées par les thermocouples intégrés au réacteur et ceux intégrés à la plaque chauffante de la puce FlowSyn. Pour ce faire, la température de la plaque chauffante a été programmée et modifiée par paliers de 25 °C entre 100 et 150 °C, et les écarts entre les températures programmée et enregistrée ont été mesurés. Cette opération a été réalisée à l'aide de l'enregistreur de données tc-08 (PicoTech, Cambridge, Royaume-Uni) et du logiciel PicoLog associé.
Les conditions de la réaction de cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane ont été optimisées (Schéma 1 - Cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane). Cette optimisation a été réalisée à l'aide d'un plan d'expériences factoriel complet (DOE), en utilisant la température et le temps de séjour comme variables et en fixant le rapport alcyne/azide à 1:2.
Des solutions séparées d'azoture de sodium (0,25 M, DMF:H₂O 4:1), d'iodoéthane (0,25 M, DMF) et de phénylacétylène (0,125 M, DMF) ont été préparées. Un aliquot de 1,5 ml de chaque solution a été mélangé et pompé à travers le réacteur au débit et à la température souhaités. La réponse du modèle a été définie comme le rapport de l'aire du pic du triazole à celle du phénylacétylène de départ et déterminée par chromatographie liquide à haute performance (CLHP). Afin d'assurer la cohérence des analyses, tous les prélèvements ont été effectués immédiatement après la sortie du mélange réactionnel du réacteur. Les plages de paramètres sélectionnées pour l'optimisation sont présentées dans le tableau 2.
Tous les échantillons ont été analysés par HPLC à l'aide d'un système Chromaster (VWR, PA, États-Unis) comprenant une pompe quaternaire, un four à colonne, un détecteur UV à longueur d'onde variable et un passeur d'échantillons automatique. La colonne utilisée était une Equivalence 5 C18 (VWR, PA, États-Unis), de dimensions 4,6 × 100 mm, avec une granulométrie de 5 µm, maintenue à 40 °C. L'éluant était un mélange isocratique méthanol/eau (50/50) à un débit de 1,5 ml/min. Le volume d'injection était de 5 µl et la longueur d'onde de détection de 254 nm. Le pourcentage de surface du pic pour l'échantillon DOE a été calculé à partir des seules surfaces des pics des produits alcyne et triazole résiduels. L'introduction du produit de départ permet d'identifier les pics correspondants.
La combinaison des résultats de l'analyse du réacteur avec le logiciel MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suède) a permis une analyse approfondie des tendances et la détermination des conditions réactionnelles optimales pour cette cycloaddition. L'exécution de l'optimiseur intégré et la sélection des paramètres importants du modèle ont permis de générer un ensemble de conditions réactionnelles conçues pour maximiser l'aire du pic du produit tout en minimisant celle du pic de l'acétylène.
L'oxydation de la surface du cuivre dans la chambre de réaction catalytique a été réalisée à l'aide d'une solution de peroxyde d'hydrogène (36 %) circulant dans la chambre de réaction (débit = 0,4 ml min-1, temps de séjour = 2,5 min) avant la synthèse de chaque composé triazole. bibliothèque.
Une fois l'ensemble optimal de conditions déterminé, celles-ci ont été appliquées à une gamme de dérivés d'acétylène et d'haloalcane pour permettre la constitution d'une petite bibliothèque de synthèse, établissant ainsi la possibilité d'appliquer ces conditions à une gamme plus large de réactifs potentiels (Fig. 1). 2).
Préparer des solutions séparées d'azoture de sodium (0,25 M, DMF:H₂O 4:1), d'halogénoalcanes (0,25 M, DMF) et d'alcynes (0,125 M, DMF). Des aliquotes de 3 ml de chaque solution ont été mélangées et pompées à travers le réacteur à un débit de 75 µl/min et à une température de 150 °C. Le volume total a été recueilli dans un flacon et dilué avec 10 ml d'acétate d'éthyle. La solution a été lavée avec 3 × 10 ml d'eau. Les phases aqueuses ont été combinées et extraites avec 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont ensuite été combinées, lavées avec 3 × 10 ml de saumure, séchées sur MgSO₄ et filtrées, puis le solvant a été évaporé sous vide. Les échantillons ont été purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle avant analyse par HPLC, RMN ¹H, RMN ¹³C et spectrométrie de masse à haute résolution (HR-MS).
Tous les spectres ont été obtenus à l'aide d'un spectromètre de masse Thermofischer Precision Orbitrap équipé d'une source d'ionisation ESI. Tous les échantillons ont été préparés dans l'acétonitrile comme solvant.
L'analyse par CCM a été réalisée sur des plaques de silice à support aluminium. Les plaques ont été visualisées sous lumière UV (254 nm) ou par coloration à la vanilline et chauffage.
Tous les échantillons ont été analysés à l'aide d'un système VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Royaume-Uni) équipé d'un passeur d'échantillons automatique, d'une pompe binaire avec four à colonne et d'un détecteur à longueur d'onde unique. Une colonne ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Écosse) a été utilisée.
Des injections (5 µl) ont été réalisées directement à partir du mélange réactionnel brut dilué (dilution 1:10) et analysées avec un mélange eau/méthanol (50:50 ou 70:30), à l'exception de certains échantillons analysés avec un mélange 70:30 (indiqués par un astérisque), à ​​un débit de 1,5 ml/min. La colonne a été maintenue à 40 °C. La longueur d'onde du détecteur est de 254 nm.
Le pourcentage de surface du pic de l'échantillon a été calculé à partir de la surface du pic de l'alcyne résiduel, du produit triazole uniquement, et l'introduction du matériau de départ a permis d'identifier les pics correspondants.
Tous les échantillons ont été analysés par ICP-OES (Thermo iCAP 6000). Les solutions étalons ont été préparées à partir d'une solution de cuivre à 1 000 ppm dans de l'acide nitrique à 2 % (SPEX Certi Prep). Ces solutions étalons ont été préparées dans un mélange de 5 % de DMF et 2 % de HNO₃, et tous les échantillons ont été dilués 20 fois dans une solution de DMF-HNO₃.
L'UAM utilise le soudage par ultrasons pour assembler les feuilles métalliques constituant la pièce finale. Ce procédé repose sur un outil métallique vibrant (appelé cornet ou cornet ultrasonique) qui applique une pression sur la feuille ou la couche préalablement consolidée à coller, par vibration du matériau. En fonctionnement continu, la sonotrode, de forme cylindrique, roule sur la surface du matériau, assurant ainsi un collage complet. Sous l'effet de la pression et des vibrations, les oxydes présents en surface peuvent se fissurer. Une pression et des vibrations constantes peuvent altérer la rugosité du matériau³⁶. Le contact étroit, combiné à une chaleur et une pression localisées, induit une liaison solide aux interfaces des matériaux et favorise la cohésion en modifiant l'énergie de surface⁴⁸. Ce mécanisme de liaison surmonte de nombreux problèmes liés aux variations de température de fusion et aux effets des hautes températures rencontrés dans d'autres technologies de fabrication additive. Il permet ainsi l'assemblage direct (sans modification de surface, ni charges, ni adhésifs) de plusieurs couches de matériaux différents en une structure unique et consolidée.
Le second facteur favorable à la fabrication additive par injection de métal (CAM) est la grande plasticité des matériaux métalliques, même à basse température, c'est-à-dire bien en dessous de leur point de fusion. La combinaison des vibrations ultrasoniques et de la pression induit une migration et une recristallisation importantes des joints de grains locaux, sans l'élévation de température significative généralement associée aux matériaux massifs. Lors de la réalisation de l'assemblage final, ce phénomène permet d'intégrer des composants actifs et passifs entre des couches de feuilles métalliques, couche par couche. Des éléments tels que des fibres optiques⁴⁹, des renforts⁴⁶, des composants électroniques⁵⁰ et des thermocouples (présents travaux) ont été intégrés avec succès dans des structures UAM pour créer des assemblages composites actifs et passifs.
Dans ce travail, différentes capacités de liaison des matériaux et capacités d'intercalation UAM ont été utilisées pour créer un microréacteur idéal pour le contrôle catalytique de la température.
Comparée au palladium (Pd) et à d'autres catalyseurs métalliques couramment utilisés, la catalyse par le cuivre (Cu) présente plusieurs avantages : (i) Sur le plan économique, le Cu est moins cher que de nombreux autres métaux utilisés en catalyse et constitue donc une option intéressante pour l'industrie chimique ; (ii) la gamme des réactions de couplage croisé catalysées par le Cu s'élargit et semble être complémentaire des méthodologies basées sur le Pd^{51, 52, 53} ; (iii) les réactions catalysées par le Cu fonctionnent bien en l'absence d'autres ligands. Ces ligands sont souvent de structure simple et peu coûteux, contrairement à ceux utilisés en chimie du Pd qui sont souvent complexes, coûteux et sensibles à l'air ; (iv) le Cu est particulièrement connu pour sa capacité à se lier aux alcynes en synthèse, comme dans le couplage bimétallique catalysé par Sonogashira et la cycloaddition avec les azides (chimie click) ; (v) le Cu peut également promouvoir l'arylation de certains nucléophiles dans les réactions de type Ullmann.
Des exemples d'hétérogénéisation de toutes ces réactions en présence de Cu(0) ont été récemment mis en évidence. Ceci est principalement dû à l'industrie pharmaceutique et à l'intérêt croissant porté à la récupération et à la réutilisation des catalyseurs métalliques^55,56.
La réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire entre l'acétylène et l'azide pour former le 1,2,3-triazole, proposée initialement par Huisgen dans les années 1960⁵⁷, est considérée comme une réaction de démonstration synergique. Les fragments 1,2,3-triazole résultants présentent un intérêt particulier en tant que pharmacophores dans la découverte de médicaments, en raison de leurs applications biologiques et de leur utilisation dans divers agents thérapeutiques⁵⁸.
Cette réaction a suscité un regain d'intérêt lorsque Sharpless et d'autres ont introduit le concept de « chimie click »⁵⁹. Le terme « chimie click » désigne un ensemble de réactions robustes et sélectives permettant la synthèse rapide de nouveaux composés et de banques combinatoires grâce à la liaison hétéroatomique (CXC)⁶⁰. L'intérêt synthétique de ces réactions réside dans leurs rendements élevés, la simplicité des conditions opératoires, leur résistance à l'oxygène et à l'eau, ainsi que la facilité de séparation des produits⁶¹.
La cycloaddition de Huisgen 1,3-dipolaire classique ne relève pas de la chimie click. Cependant, Medal et Sharpless ont démontré que cette réaction de couplage azide-alcyne se déroule en présence de Cu(I), avec une accélération significative de la vitesse de la cycloaddition 1,3-dipolaire non catalytique^62,63. Ce mécanisme réactionnel avancé ne nécessite ni groupes protecteurs ni conditions réactionnelles drastiques et permet une conversion et une sélectivité quasi complètes en 1,4-disubstitués-1,2,3-triazoles (anti-1,2,3-triazoles) au cours du temps (Fig. 3).
Résultats isométriques des cycloadditions de Huisgen conventionnelles et catalysées par le cuivre. Les cycloadditions de Huisgen catalysées par Cu(I) donnent uniquement des 1,4-disubstitués-1,2,3-triazoles, tandis que les cycloadditions de Huisgen induites thermiquement donnent généralement un mélange 1:1 de stéréoisomères d'azole des 1,4- et 1,5-triazoles.
La plupart des protocoles impliquent la réduction de sources stables de Cu(II), telles que la réduction de CuSO₄ ou du composé Cu(II)/Cu(0) en présence de sels de sodium. Comparée à d'autres réactions catalysées par des métaux, l'utilisation de Cu(I) présente l'avantage d'être peu coûteuse et facile à mettre en œuvre.
Des études cinétiques et isotopiques réalisées par Worrell et al.⁶⁵ ont montré que, dans le cas des alcynes terminaux, deux équivalents de cuivre interviennent dans l'activation de la réactivité de chaque molécule vis-à-vis de l'azide. Le mécanisme proposé se déroule via un cycle métallique à six chaînons impliquant le cuivre, formé par la coordination de l'azide à un acétylure de cuivre lié par une liaison σ, le cuivre lié par une liaison π agissant comme ligand donneur stable. La formation de dérivés triazolyles de cuivre résulte d'une contraction de cycle suivie d'une décomposition protonique, conduisant à la formation de produits triazoliques et bouclant ainsi le cycle catalytique.
Bien que les avantages des dispositifs de chimie en flux continu soient bien documentés, il existe un désir d'intégrer des outils analytiques dans ces systèmes pour la surveillance en temps réel des processus in situ66,67. L'UAM s'est avérée être une méthode appropriée pour concevoir et fabriquer des réacteurs à flux continu 3D très complexes à partir de matériaux catalytiquement actifs et thermiquement conducteurs avec des éléments de détection directement intégrés (Fig. 4).
Réacteur à flux aluminium-cuivre fabriqué par fabrication additive ultrasonique (UAM) avec une structure de canaux internes complexe, des thermocouples intégrés et une chambre de réaction catalytique. Un prototype transparent réalisé par stéréolithographie est également présenté afin de visualiser les circuits internes du fluide.
Pour garantir que les réacteurs soient adaptés aux futures réactions organiques, les solvants doivent être chauffés en toute sécurité au-dessus de leur point d'ébullition ; ils sont soumis à des tests de pression et de température. Les tests de pression ont démontré que le système maintient une pression stable et constante, même à une pression élevée (1,7 MPa). Des tests hydrostatiques ont été réalisés à température ambiante avec de l'eau (H₂O) comme liquide.
Le raccordement du thermocouple intégré (Figure 1) à l'enregistreur de données de température a révélé que sa température était inférieure de 6 °C (± 1 °C) à la température programmée dans le système FlowSyn. En général, une augmentation de température de 10 °C double la vitesse de réaction ; ainsi, une différence de quelques degrés seulement peut modifier significativement cette vitesse. Cette différence est due à la perte de chaleur dans la cuve du réacteur, causée par la forte diffusivité thermique des matériaux utilisés lors de sa fabrication. Cette dérive thermique étant constante, il est possible d'en tenir compte lors du paramétrage de l'équipement afin de garantir la précision des températures atteintes et mesurées pendant la réaction. Cet outil de surveillance en ligne facilite ainsi un contrôle précis de la température de réaction et contribue à une optimisation plus fine du procédé et à la mise au point de conditions optimales. Ces capteurs peuvent également être utilisés pour détecter les réactions exothermiques et prévenir les emballements réactionnels dans les systèmes à grande échelle.
Le réacteur présenté dans cet article est le premier exemple d'application de la technologie UAM à la fabrication de réacteurs chimiques et aborde plusieurs limitations majeures actuellement associées à l'impression AM/3D de ces dispositifs, telles que : (i) le dépassement des problèmes notés associés au traitement des alliages de cuivre ou d'aluminium ; (ii) une résolution de canal interne améliorée par rapport aux méthodes de fusion sur lit de poudre (PBF) telles que la fusion laser sélective (SLM)25,69 ; (iii) une température de traitement plus basse, ce qui facilite la connexion directe des capteurs, ce qui n'est pas possible dans la technologie du lit de poudre ; (v) le dépassement des mauvaises propriétés mécaniques et de la sensibilité des composants à base de polymères à divers solvants organiques courants17,19.
La fonctionnalité du réacteur a été démontrée par une série de réactions de cycloaddition d'alkinazides catalysées par le cuivre en flux continu (Fig. 2). Le réacteur en cuivre imprimé par ultrasons (Fig. 4) a été intégré à un système de flux continu commercial et utilisé pour la synthèse d'une bibliothèque d'azides de divers 1,4-disubstitués-1,2,3-triazoles par une réaction à température contrôlée entre l'acétylène et des halogénures d'alkyle en présence de chlorure de sodium (Fig. 3). L'utilisation du flux continu réduit les risques liés aux procédés discontinus, car cette réaction produit des intermédiaires azides hautement réactifs et dangereux [317], [318]. Dans un premier temps, la réaction a été optimisée pour la cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane (Schéma 1 – Cycloaddition du phénylacétylène et de l'iodoéthane) (voir Fig. 5).
(En haut à gauche) Schéma de la configuration utilisée pour incorporer un réacteur 3DP dans un système à flux (en haut à droite) obtenu à partir du schéma optimisé (en bas) du schéma de cycloaddition Huisgen 57 entre le phénylacétylène et l'iodoéthane pour l'optimisation et montrant les paramètres de taux de conversion optimisés de la réaction.
En contrôlant le temps de séjour des réactifs dans la section catalytique du réacteur et en surveillant attentivement la température de réaction grâce à un capteur thermocouple intégré, les conditions de réaction peuvent être optimisées rapidement et précisément, avec un minimum de temps et de matières premières. Il a été rapidement constaté que la conversion maximale était obtenue avec un temps de séjour de 15 minutes et une température de réaction de 150 °C. Le graphique des coefficients du logiciel MODDE montre que le temps de séjour et la température de réaction sont tous deux considérés comme des paramètres importants du modèle. L'exécution de l'optimiseur intégré avec ces conditions sélectionnées génère un ensemble de conditions de réaction conçues pour maximiser les aires des pics du produit tout en minimisant celles des pics des réactifs. Cette optimisation a permis d'obtenir une conversion de 53 % du triazole, ce qui correspond exactement à la prédiction du modèle (54 %).