Dankie dat jy Nature.com besoek het.Die blaaierweergawe wat jy gebruik het beperkte CSS-ondersteuning.Vir die beste ervaring, beveel ons aan dat jy 'n opgedateerde blaaier gebruik (of versoenbaarheidsmodus in Internet Explorer deaktiveer).In die tussentyd, om volgehoue ​​ondersteuning te verseker, sal ons die webwerf sonder style en JavaScript weergee.
'n Karrousel wat drie skyfies gelyktydig wys.Gebruik die Vorige en Volgende-knoppies om deur drie skyfies op 'n slag te beweeg, of gebruik die skuifknoppies aan die einde om deur drie skyfies op 'n slag te beweeg.
Bykomende vervaardiging verander die manier waarop navorsers en nyweraars chemiese toestelle ontwerp en vervaardig om aan hul spesifieke behoeftes te voldoen.In hierdie vraestel rapporteer ons die eerste voorbeeld van 'n vloeireaktor wat gevorm word deur ultrasoniese additiewe vervaardiging (UAM) laminering van 'n soliede metaalplaat met direk geïntegreerde katalitiese dele en waarnemingselemente.UAM-tegnologie oorkom nie net baie van die beperkings wat tans geassosieer word met die bykomende vervaardiging van chemiese reaktore nie, maar brei ook die vermoëns van sulke toestelle aansienlik uit.'n Aantal biologies belangrike 1,4-di-gesubstitueerde 1,2,3-triasoolverbindings is suksesvol gesintetiseer en geoptimaliseer deur 'n Cu-gemedieerde 1,3-dipolêre Huisgen-sikloaddisiereaksie met behulp van die UAM-chemie-fasiliteit.Deur die unieke eienskappe van UAM en deurlopende vloeiverwerking te gebruik, is die toestel in staat om deurlopende reaksies te kataliseer, asook om intydse terugvoer te verskaf om reaksies te monitor en te optimaliseer.
As gevolg van sy aansienlike voordele bo sy grootmaat-eweknie, is vloeichemie 'n belangrike en groeiende veld in beide akademiese en industriële omgewings as gevolg van sy vermoë om die selektiwiteit en doeltreffendheid van chemiese sintese te verhoog.Dit strek van die vorming van eenvoudige organiese molekules1 tot farmaseutiese verbindings2,3 en natuurlike produkte4,5,6.Meer as 50% van reaksies in die fyn chemiese en farmaseutiese industrieë kan baat vind by deurlopende vloei7.
In onlangse jare was daar 'n groeiende neiging van groepe wat tradisionele glasware of vloeichemie-toerusting met aanpasbare chemiese "reaktors" wil vervang8.Die iteratiewe ontwerp, vinnige vervaardiging en driedimensionele (3D) vermoëns van hierdie metodes is nuttig vir diegene wat hul toestelle wil aanpas vir 'n spesifieke stel reaksies, toestelle of toestande.Tot op hede het hierdie werk feitlik uitsluitlik gefokus op die gebruik van polimeer-gebaseerde 3D-druktegnieke soos stereolitografie (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 en inkjetdruk7,15., 16. Die gebrek aan betroubaarheid en vermoë van sulke toestelle om 'n wye reeks chemiese reaksies/ontledings uit te voer17, 18, 19, 20 is 'n groot beperkende faktor vir die wyer toepassing van AM in hierdie veld17, 18, 19, 20.
As gevolg van die toenemende gebruik van vloeichemie en die gunstige eienskappe wat met AM geassosieer word, moet beter tegnieke ondersoek word wat gebruikers in staat sal stel om vloeireaksievate met verbeterde chemie en analitiese vermoëns te vervaardig.Hierdie metodes moet gebruikers in staat stel om uit 'n reeks hoësterkte of funksionele materiale te kies wat in staat is om onder 'n wye reeks reaksietoestande te werk, asook om verskeie vorme van analitiese uitset vanaf die toestel te fasiliteer om monitering en beheer van die reaksie moontlik te maak.
Een bykomende vervaardigingsproses wat gebruik kan word om persoonlike chemiese reaktore te ontwikkel, is Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM).Hierdie soliede plaatlamineringsmetode pas ultrasoniese vibrasies toe op dun metaalfoelies om dit laag vir laag aan mekaar te bind met minimale volumetriese verhitting en 'n hoë mate van plastiese vloei 21, 22, 23. Anders as die meeste ander AM-tegnologieë, kan UAM direk geïntegreer word met subtraktiewe produksie, bekend as 'n hibriede vervaardigingsproses, waarin periodieke in-situ bindingslaag (CNC numeriese) vorm van die laser-beheerlaag bepaal word. 24, 25. Dit beteken dat die gebruiker nie beperk is tot die probleme wat verband hou met die verwydering van oorblywende oorspronklike boumateriaal uit klein vloeistofkanale nie, wat dikwels die geval is in poeier- en vloeistofstelsels AM26,27,28.Hierdie ontwerpvryheid strek ook tot die keuse van beskikbare materiale – UAM kan kombinasies van termies soortgelyke en ongelyksoortige materiale in 'n enkele prosesstap bind.Die keuse van materiaalkombinasies buite die smeltproses beteken dat daar beter aan die meganiese en chemiese vereistes van spesifieke toepassings voldoen kan word.Benewens vaste binding, is 'n ander verskynsel wat met ultrasoniese binding voorkom, die hoë vloeibaarheid van plastiese materiale by relatief lae temperature29,30,31,32,33.Hierdie unieke kenmerk van UAM laat meganiese/termiese elemente toe om tussen metaallae geplaas te word sonder skade.Ingeboude UAM-sensors kan die aflewering van intydse inligting vanaf die toestel aan die gebruiker vergemaklik deur middel van geïntegreerde analise.
Vorige werk deur die skrywers32 het die vermoë van die UAM-proses gedemonstreer om metaalagtige 3D-mikrofluïdiese strukture met ingebedde waarnemingsvermoëns te skep.Hierdie toestel is slegs vir moniteringsdoeleindes.Hierdie artikel bied die eerste voorbeeld van 'n mikrofluïdiese chemiese reaktor wat deur UAM vervaardig word, 'n aktiewe toestel wat nie net chemiese sintese beheer nie, maar ook induseer met struktureel geïntegreerde katalitiese materiale.Die toestel kombineer verskeie voordele verbonde aan UAM-tegnologie in die vervaardiging van 3D chemiese toestelle, soos: die vermoë om 'n volledige 3D-ontwerp direk vanaf 'n rekenaargesteunde ontwerp (CAD)-model in 'n produk om te skakel;multi-materiaal vervaardiging vir 'n kombinasie van hoë termiese geleidingsvermoë en katalitiese materiale, sowel as termiese sensors wat direk tussen die reaktantstrome ingebed is vir presiese beheer en bestuur van die reaksietemperatuur.Om die funksionaliteit van die reaktor te demonstreer, is 'n biblioteek van farmaseuties belangrike 1,4-di-gesubstitueerde 1,2,3-triasool verbindings gesintetiseer deur koper-gekataliseerde 1,3-dipolêre Huisgen sikloadisie.Hierdie werk beklemtoon hoe die gebruik van materiaalwetenskap en rekenaargesteunde ontwerp nuwe moontlikhede en geleenthede vir chemie kan oopmaak deur interdissiplinêre navorsing.
Alle oplosmiddels en reagense is by Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI of Fischer Scientific gekoop en gebruik sonder vooraf suiwering.1H en 13C KMR spektra wat onderskeidelik op 400 en 100 MHz aangeteken is, is verkry op 'n JEOL ECS-400 400 MHz spektrometer of 'n Bruker Avance II 400 MHz spektrometer met CDCl3 of (CD3)2SO as oplosmiddel.Alle reaksies is uitgevoer met behulp van die Uniqsis FlowSyn vloeichemie platform.
UAM is gebruik om alle toestelle in hierdie studie te vervaardig.Die tegnologie is in 1999 uitgevind en sy tegniese besonderhede, bedryfsparameters en ontwikkelings sedert sy uitvinding kan bestudeer word deur die volgende gepubliseerde materiaal34,35,36,37 te gebruik.Die toestel (Fig. 1) is geïmplementeer met behulp van 'n swaardiens 9 kW SonicLayer 4000® UAM-stelsel (Fabrisonic, Ohio, VSA).Die materiale wat vir die vloeitoestel gekies is, was Cu-110 en Al 6061. Cu-110 het 'n hoë koperinhoud (minimum 99.9% koper), wat dit 'n goeie kandidaat maak vir kopergekataliseerde reaksies en word dus as 'n "aktiewe laag binne die mikroreaktor gebruik.Al 6061 O word as die "grootmaat" materiaal gebruik., sowel as die interkalasielaag wat vir ontleding gebruik word;interkalasie van hulplegeringskomponente en uitgegloeide toestand in kombinasie met Cu-110-laag.gevind dat dit chemies stabiel is met die reagense wat in hierdie werk gebruik word.Al 6061 O in kombinasie met Cu-110 word ook as 'n versoenbare materiaalkombinasie vir UAM beskou en is dus 'n geskikte materiaal vir hierdie studie38,42.Hierdie toestelle word in Tabel 1 hieronder gelys.
Reaktorvervaardigingsstappe (1) 6061 aluminiumlegeringssubstraat (2) Vervaardiging van onderste kanaal uit koperfoelie (3) Invoeging van termokoppels tussen lae (4) Boonste kanaal (5) Inlaat en uitlaat (6) Monolitiese reaktor.
Die vloeistofkanaalontwerpfilosofie is om 'n kronkelende pad te gebruik om die afstand wat deur die vloeistof binne die skyfie afgelê word, te vergroot, terwyl 'n hanteerbare skyfiegrootte gehandhaaf word.Hierdie toename in afstand is wenslik om katalisator-reaktant kontaktyd te verhoog en uitstekende produk opbrengste te verskaf.Die skyfies gebruik 90°-buigings aan die punte van 'n reguit pad om turbulente vermenging binne die toestel te veroorsaak44 en die kontaktyd van die vloeistof met die oppervlak (katalisator) te verhoog.Om die vermenging wat bereik kan word verder te verbeter, sluit die ontwerp van die reaktor twee reaktantinlate in wat in 'n Y-verbinding gekombineer is voordat dit die mengspoelafdeling binnegaan.Die derde ingang, wat die vloei halfpad deur sy woonplek kruis, is ingesluit in die plan vir toekomstige multi-stadium sintesereaksies.
Alle kanale het 'n vierkantige profiel (geen tapse hoeke nie), wat die resultaat is van die periodieke CNC-frees wat gebruik word om die kanaalgeometrie te skep.Die kanaalafmetings word gekies om 'n hoë (vir 'n mikroreaktor) volumetriese opbrengs te verskaf, maar tog klein genoeg om interaksie met die oppervlak (katalisatore) te vergemaklik vir die meeste van die vloeistowwe wat dit bevat.Die toepaslike grootte is gebaseer op die skrywers se vorige ervaring met metaal-vloeistof reaksie toestelle.Die interne afmetings van die finale kanaal was 750 µm x 750 µm en die totale reaktorvolume was 1 ml.'n Ingeboude verbinding (1/4″-28 UNF-draad) is by die ontwerp ingesluit om die toestel maklik met kommersiële vloeichemie-toerusting te koppel.Kanaalgrootte word beperk deur die dikte van die foeliemateriaal, sy meganiese eienskappe en die bindingsparameters wat met ultrasoniese toestelle gebruik word.Op 'n sekere breedte vir gegewe materiaal sal die materiaal "sak" in die kanaal wat geskep is.Daar is tans geen spesifieke model vir hierdie berekening nie, dus word die maksimum kanaalwydte vir 'n gegewe materiaal en ontwerp eksperimenteel bepaal, in welke geval 'n breedte van 750 µm nie deursakking sal veroorsaak nie.
Die vorm (vierkant) van die kanaal word met 'n vierkantsnyer bepaal.Die vorm en grootte van die kanale kan verander word op CNC-masjiene met behulp van verskillende snygereedskap om verskillende vloeitempo's en eienskappe te verkry.'n Voorbeeld van die skep van 'n geboë kanaal met 'n 125 µm gereedskap kan gevind word in Monaghan45.Wanneer die foelielaag plat aangebring word, sal die aanwending van die foeliemateriaal op die kanale 'n plat (vierkantige) oppervlak hê.In hierdie werk is 'n vierkantige kontoer gebruik om die kanaalsimmetrie te bewaar.
Tydens 'n geprogrammeerde pouse in produksie word termokoppeltemperatuursensors (tipe K) direk in die toestel tussen die boonste en onderste kanaalgroepe ingebou (Fig. 1 – stadium 3).Hierdie termokoppels kan temperatuurveranderinge van -200 tot 1350 °C beheer.
Die metaalafsettingsproses word deur die UAM-horing uitgevoer met behulp van metaalfoelie 25,4 mm breed en 150 mikron dik.Hierdie lae foelie word in 'n reeks aangrensende stroke verbind om die hele bouarea te bedek;die grootte van die gedeponeerde materiaal is groter as die finale produk aangesien die aftrekproses die finale skoon vorm skep.CNC-bewerking word gebruik om die eksterne en interne kontoere van die toerusting te bewerk, wat lei tot 'n oppervlakafwerking van die toerusting en kanale wat ooreenstem met die geselekteerde gereedskap en CNC-prosesparameters (in hierdie voorbeeld, ongeveer 1,6 µm Ra).Deurlopende, deurlopende ultrasoniese materiaal spuit- en bewerkingsiklusse word regdeur die toestel se vervaardigingsproses gebruik om te verseker dat dimensionele akkuraatheid gehandhaaf word en die voltooide deel voldoen aan CNC fyn frees presisievlakke.Die breedte van die kanaal wat vir hierdie toestel gebruik word, is klein genoeg om te verseker dat die foeliemateriaal nie in die vloeistofkanaal "sak" nie, dus het die kanaal 'n vierkantige deursnit.Moontlike gapings in die foeliemateriaal en die parameters van die UAM-proses is eksperimenteel deur die vervaardigingsvennoot (Fabrisonic LLC, VSA) bepaal.
Studies het getoon dat daar by die koppelvlak 46, 47 van die UAM-verbinding min verspreiding van elemente is sonder bykomende hittebehandeling, dus vir die toestelle in hierdie werk bly die Cu-110-laag anders as die Al 6061-laag en verander dramaties.
Installeer 'n vooraf gekalibreerde terugdrukreguleerder (BPR) by 250 psi (1724 kPa) stroomaf van die reaktor en pomp water deur die reaktor teen 'n tempo van 0.1 tot 1 ml min-1.Die reaktordruk is gemonitor met behulp van die FlowSyn-drukomskakelaar wat in die stelsel ingebou is om te verseker dat die stelsel 'n konstante bestendige druk kon handhaaf.Potensiële temperatuurgradiënte in die vloeireaktor is getoets deur te kyk vir enige verskille tussen die termokoppels wat in die reaktor ingebou is en die termokoppels wat in die verwarmingsplaat van die FlowSyn-skyfie ingebou is.Dit word bereik deur die geprogrammeerde kookplaattemperatuur tussen 100 en 150 °C in 25 °C-inkremente te verander en enige verskille tussen die geprogrammeerde en aangetekende temperature te monitor.Dit is bereik met behulp van die tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, VK) en die gepaardgaande PicoLog-sagteware.
Die toestande vir die sikloaddisiereaksie van fenielasetileen en joodetaan is geoptimaliseer (Skema 1-Sikloadditie van fenielasetileen en joodetaan, Skema 1-Siklotoevoeging van fenielasetileen en joodetaan).Hierdie optimering is uitgevoer deur gebruik te maak van 'n volledige faktoriële ontwerp van eksperimente (DOE) benadering, deur temperatuur en verblyftyd as veranderlikes te gebruik terwyl die alkyn:asied verhouding op 1:2 vasgestel is.
Afsonderlike oplossings van natriumasied (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), joodetaan (0,25 M, DMF), en fenielasetileen (0,125 M, DMF) is voorberei.'n 1,5 ml aliquot van elke oplossing is gemeng en deur die reaktor gepomp teen die verlangde vloeitempo en temperatuur.Die reaksie van die model is geneem as die verhouding van die piekoppervlakte van die triasoolproduk tot die beginmateriaal van fenielasetileen en is met behulp van hoëprestasie-vloeistofchromatografie (HPLC) bepaal.Vir analise konsekwentheid is alle reaksies geneem onmiddellik nadat die reaksiemengsel die reaktor verlaat het.Die parameterreekse wat vir optimalisering gekies is, word in Tabel 2 getoon.
Alle monsters is ontleed deur gebruik te maak van 'n Chromaster HPLC stelsel (VWR, PA, VSA) bestaande uit 'n kwaternêre pomp, kolomoond, veranderlike golflengte UV detektor en outomonster.Die kolom was 'n Ekwivalensie 5 C18 (VWR, PA, VSA), 4.6 x 100 mm, 5 µm deeltjiegrootte, gehandhaaf by 40°C.Die oplosmiddel was isokratiese metanol:water 50:50 teen 'n vloeitempo van 1.5 ml·min-1.Die inspuitvolume was 5 μl en die detektorgolflengte was 254 nm.Die % piekoppervlakte vir die DOE-monster is slegs uit die piekareas van die oorblywende alkyn- en triasoolprodukte bereken.Die bekendstelling van die beginmateriaal maak dit moontlik om die ooreenstemmende pieke te identifiseer.
Die kombinasie van die resultate van die reaktoranalise met die MODDE DOE-sagteware (Umetrics, Malmö, Swede) het 'n deeglike tendensanalise van die resultate en die bepaling van die optimale reaksietoestande vir hierdie sikloaddition moontlik gemaak.Deur die ingeboude optimaliseerder te laat loop en alle belangrike modelterme te kies, skep 'n stel reaksietoestande wat ontwerp is om die piekoppervlakte van die produk te maksimeer, terwyl die piekarea vir die asetileenvoerstof verminder word.
Oksidasie van die koperoppervlak in die katalitiese reaksiekamer is verkry deur gebruik te maak van 'n waterstofperoksiedoplossing (36%) wat deur die reaksiekamer vloei (vloeitempo = 0.4 ml min-1, verblyftyd = 2.5 min) voor die sintese van elke triasoolverbinding.biblioteek.
Sodra die optimale stel toestande bepaal is, is dit toegepas op 'n reeks asetileen- en haloalkaanderivate om die samestelling van 'n klein sintese-biblioteek moontlik te maak, waardeur die moontlikheid geskep is om hierdie toestande op 'n wyer reeks potensiële reagense toe te pas (Fig. 1).2).
Berei aparte oplossings van natriumasied (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkane (0,25 M, DMF) en alkyne (0,125 M, DMF).Porties van 3 ml van elke oplossing is gemeng en deur die reaktor gepomp teen 'n tempo van 75 µl/min en 'n temperatuur van 150°C.Die hele volume is in 'n flessie versamel en met 10 ml etielasetaat verdun.Die monsteroplossing is met 3 x 10 ml water gewas.Die waMonsters is gesuiwer deur silikagelkolomchromatografie met etielasetaat voor ontleding deur 'n kombinasie van HPLC, 1H KMR, 13C KMR en hoë resolusie massaspektrometrie (HR-MS).
Alle spektra is verkry met behulp van 'n Thermofischer Precision Orbitrap massaspektrometer met ESI as die ionisasiebron.Alle monsters is voorberei met asetonitriel as oplosmiddel.
TLC analise is uitgevoer op silika plate met 'n aluminium substraat.Die plate is gevisualiseer met UV-lig (254 nm) of vanillienkleuring en verhitting.
Alle monsters is ontleed met behulp van 'n VWR Chromaster-stelsel (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, VK) toegerus met 'n outo-monsternemer, 'n binêre pomp met 'n kolomoond en 'n enkelgolflengte-detektor.'n ACE Ekwivalensie 5 C18 kolom (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotland) is gebruik.
Inspuitings (5 µl) is direk vanaf die verdunde ru-reaksiemengsel (1:10 verdunning) gemaak en met water:metanol (50:50 of 70:30) ontleed, behalwe vir sommige monsters wat 'n 70:30 oplosmiddelstelsel (aangedui as stergetal) teen 'n vloeitempo van 1.5 ml/min gebruik.Die kolom is by 40°C gehou.Die golflengte van die detektor is 254 nm.
Die % piekoppervlakte van die monster is bereken uit die piekoppervlakte van die oorblywende alkyn, slegs die triasoolproduk, en die inbring van die beginmateriaal het dit moontlik gemaak om die ooreenstemmende pieke te identifiseer.
Alle monsters is met behulp van Thermo iCAP 6000 ICP-OES ontleed.Alle kalibrasiestandaarde is voorberei deur gebruik te maak van 'n 1000 dpm Cu standaard oplossing in 2% salpetersuur (SPEX Certi Prep).Alle standaarde is voorberei in 'n oplossing van 5% DMF en 2% HNO3, en alle monsters is 20 keer verdun met 'n monsteroplossing van DMF-HNO3.
UAM gebruik ultrasoniese metaalsweiswerk as 'n metode om die metaalfoelie aan te sluit wat gebruik word om die finale samestelling te skep.Ultrasoniese metaalsweiswerk gebruik 'n vibrerende metaalgereedskap (genoem 'n horing of ultrasoniese horing) om druk toe te pas op die foelie/voorheen gekonsolideerde laag wat gebind/voorheen gekonsolideer moet word deur die materiaal te vibreer.Vir deurlopende werking het die sonotrode 'n silindriese vorm en rol dit oor die oppervlak van die materiaal en plak die hele area vas.Wanneer druk en vibrasie toegepas word, kan die oksiede op die oppervlak van die materiaal kraak.Konstante druk en vibrasie kan lei tot die vernietiging van die ruheid van die materiaal 36 .Noue kontak met gelokaliseerde hitte en druk lei dan tot 'n vastefasebinding by die materiaalgrensvlakke;dit kan ook kohesie bevorder deur die oppervlak-energie te verander48.Die aard van die bindingsmeganisme oorkom baie van die probleme wat verband hou met die veranderlike smelttemperatuur en hoë temperatuur-effekte wat in ander bymiddelvervaardigingstegnologieë genoem word.Dit laat direkte verbinding (dws sonder oppervlakmodifikasie, vullers of kleefmiddels) van verskeie lae verskillende materiale in 'n enkele gekonsolideerde struktuur toe.
Die tweede gunstige faktor vir CAM is die hoë mate van plastiese vloei wat in metaalmateriale waargeneem word selfs by lae temperature, dit wil sê ver onder die smeltpunt van metaalmateriale.Die kombinasie van ultrasoniese vibrasies en druk veroorsaak 'n hoë vlak van plaaslike graangrensmigrasie en herkristallisasie sonder die beduidende temperatuurverhoging wat tradisioneel met grootmaatmateriaal geassosieer word.Tydens die skepping van die finale samestelling kan hierdie verskynsel gebruik word om aktiewe en passiewe komponente tussen lae metaalfoelie laag vir laag in te bed.Elemente soos optiese vesel 49, versterking 46, elektronika 50 en termokoppels (hierdie werk) is suksesvol in UAM-strukture geïntegreer om aktiewe en passiewe saamgestelde samestellings te skep.
In hierdie werk is beide verskillende materiaalbindingsvermoëns en UAM-interkalasievermoëns gebruik om 'n ideale mikroreaktor vir katalitiese temperatuurbeheer te skep.
In vergelyking met palladium (Pd) en ander algemeen gebruikte metaalkatalisators, hou Cu-katalise verskeie voordele in: (i) Ekonomies is Cu goedkoper as baie ander metale wat in katalise gebruik word en is dus 'n aantreklike opsie vir die chemiese industrie (ii) die reeks Cu-gekataliseerde kruiskoppelingsreaksies is besig om uit te brei en blyk ietwat aanvullend te wees, 515, iii) gekataliseerde reaksies werk goed in die afwesigheid van ander ligande.Hierdie ligande is dikwels struktureel eenvoudig en goedkoop.indien verkies, terwyl dié wat in Pd-chemie gebruik word, dikwels kompleks, duur en lugsensitief is (iv) Cu, veral bekend vir sy vermoë om alkyne in sintese te bind, soos Sonogashira se bimetaalgekataliseerde koppeling en sikloaddisie met aziede (klikchemie) (v) Cu kan ook die nuklemannofilasie-reaksie van sommige nuklemannotipes bevorder.
Onlangs is voorbeelde van heterogenisering van al hierdie reaksies in die teenwoordigheid van Cu(0) gedemonstreer.Dit is grootliks te danke aan die farmaseutiese industrie en die groeiende fokus op die herwinning en hergebruik van metaalkatalisators55,56.
Die 1,3-dipolêre sikloaddisiereaksie tussen asetileen en asied tot 1,2,3-triasool, wat die eerste keer deur Huisgen in die 1960's voorgestel is57, word as 'n sinergistiese demonstrasiereaksie beskou.Die resulterende 1,2,3-triasoolfragmente is van besondere belang as 'n farmakofor in geneesmiddelontdekking as gevolg van hul biologiese toepassings en gebruik in verskeie terapeutiese middels 58 .
Hierdie reaksie het opnuut aandag gekry toe Sharpless en ander die konsep van "klikchemie"59 bekendgestel het.Die term "klikchemie" word gebruik om 'n robuuste en selektiewe stel reaksies te beskryf vir die vinnige sintese van nuwe verbindings en kombinatoriese biblioteke deur gebruik te maak van heteroatomiese binding (CXC)60.Die sintetiese aantrekkingskrag van hierdie reaksies is te danke aan die hoë opbrengste wat daarmee geassosieer word.toestande is eenvoudig, weerstand teen suurstof en water, en produkskeiding is eenvoudig61.
Die klassieke 1,3-dipool Huisgen-siklo-byvoeging val nie in die “klikchemie”-kategorie nie.Medal and Sharpless het egter gedemonstreer dat hierdie asied-alkyn koppelingsgebeurtenis 107–108 ondergaan in die teenwoordigheid van Cu(I) in vergelyking met 'n beduidende versnelling in die tempo van nie-katalitiese 1,3-dipolêre sikloaddisie 62,63.Hierdie gevorderde reaksiemeganisme vereis nie beskermende groepe of strawwe reaksietoestande nie en verskaf byna volledige omskakeling en selektiwiteit na 1,4-disubstitueerde 1,2,3-triasole (anti-1,2,3-triasole) oor tyd (Fig. 3).
Isometriese resultate van konvensionele en koper-gekataliseerde Huisgen-siklo-byvoegings.Cu(I)-gekataliseerde Huisgen-siklo-byvoegings gee slegs 1,4-di-gesubstitueerde 1,2,3-triasole, terwyl termies-geïnduseerde Huisgen-siklo-byvoegings tipies aan 1,4- en 1,5-triasole 'n 1:1-mengsel van asoolstereo-isomere gee.
Die meeste protokolle behels die vermindering van stabiele bronne van Cu(II), soos die reduksie van CuSO4 of die Cu(II)/Cu(0)-verbinding in kombinasie met natriumsoute.In vergelyking met ander metaalgekatalyseerde reaksies, het die gebruik van Cu(I) die belangrikste voordele dat dit goedkoop en maklik is om te hanteer.
Kinetiese en isotopiese studies deur Worrell et al.65 het getoon dat in die geval van terminale alkyne, twee ekwivalente van koper betrokke is by die aktivering van die reaktiwiteit van elke molekule met betrekking tot asied.Die voorgestelde meganisme verloop deur 'n sesledige kopermetaalring wat gevorm word deur die koördinering van asied tot σ-gebonde koperasetilied met π-gebonde koper as 'n stabiele skenkerligand.Kopertriasoolderivate word gevorm as gevolg van ringsametrekking gevolg deur protonontbinding om triasoolprodukte te vorm en die katalitiese siklus te sluit.
Terwyl die voordele van vloeichemie-toestelle goed gedokumenteer is, was daar 'n begeerte om analitiese gereedskap in hierdie stelsels te integreer vir intydse prosesmonitering in situ66,67.UAM het bewys dat dit 'n geskikte metode is vir die ontwerp en vervaardiging van baie komplekse 3D-vloeireaktore van katalities aktiewe, termies geleidende materiale met direk ingebedde waarnemingselemente (Fig. 4).
Aluminium-kopervloeireaktor vervaardig deur ultrasoniese toevoegingsvervaardiging (UAM) met 'n komplekse interne kanaalstruktuur, ingeboude termokoppels en 'n katalitiese reaksiekamer.Om die interne vloeistofpaaie te visualiseer, word 'n deursigtige prototipe wat met behulp van stereolitografie gemaak is, ook gewys.
Om te verseker dat reaktore gemaak word vir toekomstige organiese reaksies, moet oplosmiddels veilig bo hul kookpunt verhit word;hulle word druk en temperatuur getoets.Die druktoetsing het getoon dat die stelsel 'n stabiele en konstante druk handhaaf selfs by verhoogde druk in die stelsel (1.7 MPa).Hidrostatiese toetse is by kamertemperatuur uitgevoer met H2O as die vloeistof.
Deur die ingeboude (Figuur 1) termokoppel aan die temperatuurdatalogger te koppel, het getoon dat die termokoppeltemperatuur 6 °C (± 1 °C) onder die geprogrammeerde temperatuur in die FlowSyn-stelsel was.Tipies verdubbel 'n 10°C toename in temperatuur die reaksietempo, so 'n temperatuurverskil van net 'n paar grade kan die reaksietempo aansienlik verander.Hierdie verskil is te wyte aan die temperatuurverlies regdeur die RPV as gevolg van die hoë termiese diffusiwiteit van die materiale wat in die vervaardigingsproses gebruik word.Hierdie termiese drywing is konstant en kan dus in ag geneem word wanneer die toerusting opgestel word om te verseker dat akkurate temperature tydens die reaksie bereik en gemeet word.Dus, hierdie aanlyn moniteringsinstrument fasiliteer streng beheer van die reaksie temperatuur en dra by tot meer presiese proses optimalisering en ontwikkeling van optimale toestande.Hierdie sensors kan ook gebruik word om eksotermiese reaksies op te spoor en wegholreaksies in grootskaalse stelsels te voorkom.
Die reaktor wat in hierdie vraestel aangebied word, is die eerste voorbeeld van die toepassing van UAM-tegnologie op die vervaardiging van chemiese reaktore en spreek verskeie groot beperkings aan wat tans met AM/3D-drukwerk van hierdie toestelle geassosieer word, soos: (i) Oorkoming van die bekende probleme wat met die verwerking van koper of aluminiumlegering geassosieer word (ii) verbeterde interne kanaalresolusie in vergelyking met poeierbed-vloeistofsmelting (PBM25) metode soos smelting van poeierbedmateriaal (PBM25) of selektiewe oppervlak smelt (PBM25) tekstuur26 (iii) laer verwerkingstemperatuur, wat direkte koppeling van sensors vergemaklik, wat nie moontlik is in poeierbedtegnologie nie, (v) die swak meganiese eienskappe en sensitiwiteit van polimeergebaseerde komponente vir verskeie algemene organiese oplosmiddels te oorkom17,19.
Die funksionaliteit van die reaktor is gedemonstreer deur 'n reeks kopergekataliseerde alkinasied-sikloadisiereaksies onder deurlopende vloeitoestande (Fig. 2).Die ultrasoniese gedrukte koperreaktor wat in fig.4 is geïntegreer met 'n kommersiële vloeistelsel en gebruik om 'n asiedbiblioteek van verskeie 1,4-di-gesubstitueerde 1,2,3-triasole te sintetiseer deur 'n temperatuurbeheerde reaksie van asetileen- en alkielgroephaliede in die teenwoordigheid van natriumchloried te gebruik (Fig. 3).Die gebruik van die deurlopende vloei-benadering verminder die veiligheidskwessies wat in bondelprosesse kan ontstaan, aangesien hierdie reaksie hoogs reaktiewe en gevaarlike asiedtussenprodukte produseer [317], [318].Aanvanklik is die reaksie geoptimaliseer vir die sikloaddition van fenielasetileen en joodetaan (Skema 1 – Sikladisie van fenielasetileen en joodetaan) (sien Fig. 5).
(Links bo) Skematies van die opstelling wat gebruik word om 'n 3DP-reaktor in 'n vloeistelsel (regs bo) te inkorporeer, verkry vanaf die geoptimaliseerde (onderste) skema van die Huisgen 57 sikloadditionskema tussen fenielasetileen en joodetaan vir optimalisering en wat die geoptimaliseerde omskakelingstempo-parameters van die reaksie toon.
Deur die verblyftyd van die reaktante in die katalitiese gedeelte van die reaktor te beheer en die reaksietemperatuur noukeurig te monitor met 'n direk geïntegreerde termokoppelsensor, kan reaksietoestande vinnig en akkuraat geoptimaliseer word met 'n minimum van tyd en materiale.Daar is vinnig gevind dat die hoogste omsetting bereik is met 'n verblyftyd van 15 minute en 'n reaksietemperatuur van 150°C.Dit kan gesien word uit die koëffisiëntgrafiek van die MODDE-sagteware dat beide die verblyftyd en die reaksietemperatuur as belangrike voorwaardes van die model beskou word.Deur die ingeboude optimaliseerder te gebruik deur hierdie geselekteerde toestande te gebruik, skep 'n stel reaksietoestande wat ontwerp is om produk piekareas te maksimeer terwyl beginmateriaal piekareas verminder word.Hierdie optimalisering het 'n 53% omskakeling van die triasoolproduk opgelewer, wat presies ooreenstem met die model se voorspelling van 54%.