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La fabricación aditiva está transformando la forma en que investigadores e industriales diseñan y fabrican dispositivos químicos para satisfacer sus necesidades específicas. En este artículo, presentamos el primer ejemplo de un reactor de flujo formado mediante laminación por fabricación aditiva ultrasónica (UAM) de una lámina de metal sólido con componentes catalíticos y elementos sensores integrados directamente. La tecnología UAM no solo supera muchas de las limitaciones actuales asociadas a la fabricación aditiva de reactores químicos, sino que también amplía considerablemente las capacidades de estos dispositivos. Se han sintetizado y optimizado con éxito varios compuestos de 1,4-disustituidos 1,2,3-triazol de importancia biológica mediante una reacción de cicloadición de Huisgen 1,3-dipolar catalizada por cobre, utilizando la instalación química UAM. Gracias a las propiedades únicas de la UAM y al procesamiento de flujo continuo, el dispositivo puede catalizar reacciones en curso y proporcionar información en tiempo real para su monitorización y optimización.
Debido a sus importantes ventajas sobre la química de flujo continuo, este campo es relevante y está en auge tanto en el ámbito académico como en el industrial, gracias a su capacidad para aumentar la selectividad y la eficiencia de la síntesis química. Esto abarca desde la formación de moléculas orgánicas simples¹ hasta compuestos farmacéuticos²,³ y productos naturales⁴,⁵,⁶. Más del 50 % de las reacciones en las industrias química fina y farmacéutica pueden beneficiarse del flujo continuo⁷.
En los últimos años, ha habido una tendencia creciente de grupos que buscan reemplazar el material de vidrio tradicional o los equipos de química de flujo con "reactores" químicos adaptables8. El diseño iterativo, la fabricación rápida y las capacidades tridimensionales (3D) de estos métodos son útiles para aquellos que desean personalizar sus dispositivos para un conjunto particular de reacciones, dispositivos o condiciones. Hasta la fecha, este trabajo se ha centrado casi exclusivamente en el uso de técnicas de impresión 3D basadas en polímeros, como la estereolitografía (SL)9,10,11, el modelado por deposición fundida (FDM)8,12,13,14 y la impresión de inyección de tinta7,15, 16. La falta de confiabilidad y capacidad de dichos dispositivos para realizar una amplia gama de reacciones/análisis químicos17, 18, 19, 20 es un factor limitante importante para la aplicación más amplia de la AM en este campo17, 18, 19, 20.
Debido al creciente uso de la química de flujo y a las propiedades favorables asociadas con la fabricación aditiva, es necesario explorar mejores técnicas que permitan fabricar reactores de flujo con capacidades químicas y analíticas mejoradas. Estos métodos deberían permitir a los usuarios seleccionar entre una gama de materiales de alta resistencia o funcionales capaces de operar en un amplio rango de condiciones de reacción, así como facilitar diversos tipos de análisis del dispositivo para permitir el monitoreo y control de la reacción.
Un proceso de fabricación aditiva que puede utilizarse para desarrollar reactores químicos personalizados es la fabricación aditiva ultrasónica (UAM). Este método de laminación de láminas en estado sólido aplica vibraciones ultrasónicas a láminas metálicas delgadas para unirlas capa a capa con un calentamiento volumétrico mínimo y un alto grado de flujo plástico 21, 22, 23. A diferencia de la mayoría de las demás tecnologías de fabricación aditiva, la UAM puede integrarse directamente con la producción sustractiva, conocida como proceso de fabricación híbrido, en el que el fresado periódico in situ con control numérico (CNC) o el procesamiento láser determina la forma final de la capa de material unido 24, 25. Esto significa que el usuario no está limitado por los problemas asociados con la eliminación del material de construcción original residual de pequeños canales de líquido, lo que suele ocurrir en la fabricación aditiva de sistemas de polvo y líquido26,27,28. Esta libertad de diseño también se extiende a la elección de los materiales disponibles: la UAM puede unir combinaciones de materiales térmicamente similares y diferentes en un solo paso del proceso. La elección de combinaciones de materiales más allá del proceso de fusión significa que se pueden satisfacer mejor los requisitos mecánicos y químicos de aplicaciones específicas. Además de la unión sólida, otro fenómeno que se produce con la unión ultrasónica es la alta fluidez de los materiales plásticos a temperaturas relativamente bajas29,30,31,32,33. Esta característica única de la UAM permite colocar elementos mecánicos/térmicos entre capas metálicas sin dañarlas. Los sensores UAM integrados facilitan la transmisión de información en tiempo real del dispositivo al usuario mediante análisis integrados.
Trabajos previos de los autores32 demostraron la capacidad del proceso UAM para crear microestructuras metálicas 3D microfluídicas con capacidades de detección integradas. Este dispositivo es solo para fines de monitoreo. Este artículo presenta el primer ejemplo de un reactor químico microfluídico fabricado mediante UAM, un dispositivo activo que no solo controla sino que también induce la síntesis química con materiales catalíticos integrados estructuralmente. El dispositivo combina varias ventajas asociadas con la tecnología UAM en la fabricación de dispositivos químicos 3D, tales como: la capacidad de convertir un diseño 3D completo directamente de un modelo de diseño asistido por computadora (CAD) en un producto; fabricación multimaterial para una combinación de materiales catalíticos y de alta conductividad térmica, así como sensores térmicos integrados directamente entre los flujos de reactivos para un control y gestión precisos de la temperatura de reacción. Para demostrar la funcionalidad del reactor, se sintetizó una biblioteca de compuestos 1,4-disustituidos 1,2,3-triazol de importancia farmacéutica mediante cicloadición de Huisgen 1,3-dipolar catalizada por cobre. Este trabajo pone de relieve cómo el uso de la ciencia de los materiales y el diseño asistido por ordenador pueden abrir nuevas posibilidades y oportunidades para la química a través de la investigación interdisciplinaria.
Todos los disolventes y reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific y se utilizaron sin purificación previa. Los espectros de RMN de 1H y 13C, registrados a 400 y 100 MHz respectivamente, se obtuvieron en un espectrómetro JEOL ECS-400 de 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance II de 400 MHz, utilizando CDCl3 o (CD3)2SO como disolvente. Todas las reacciones se realizaron mediante la plataforma de química de flujo Uniqsis FlowSyn.
En este estudio se utilizó la tecnología UAM para fabricar todos los dispositivos. Esta tecnología se inventó en 1999 y sus detalles técnicos, parámetros de funcionamiento y desarrollos desde su invención pueden consultarse en las siguientes publicaciones34,35,36,37. El dispositivo (Fig. 1) se implementó utilizando un sistema UAM SonicLayer 4000® de alta potencia de 9 kW (Fabrisonic, Ohio, EE. UU.). Los materiales elegidos para el dispositivo de flujo fueron Cu-110 y Al 6061. El Cu-110 tiene un alto contenido de cobre (mínimo 99,9% de cobre), lo que lo convierte en un buen candidato para reacciones catalizadas por cobre y, por lo tanto, se utiliza como una "capa activa dentro del microrreactor". El Al 6061 O se utiliza como material "masivo", así como la capa de intercalación utilizada para el análisis; intercalación de componentes de aleación auxiliar y estado recocido en combinación con la capa de Cu-110. se encontró que es químicamente estable con los reactivos utilizados en este trabajo. El Al 6061 O en combinación con Cu-110 también se considera una combinación de materiales compatible para UAM y, por lo tanto, es un material adecuado para este estudio38,42. Estos dispositivos se enumeran en la Tabla 1 a continuación.
Pasos de fabricación del reactor (1) Sustrato de aleación de aluminio 6061 (2) Fabricación del canal inferior a partir de lámina de cobre (3) Inserción de termopares entre capas (4) Canal superior (5) Entrada y salida (6) Reactor monolítico.
La filosofía de diseño del canal de fluidos consiste en utilizar una trayectoria tortuosa para aumentar la distancia recorrida por el fluido dentro del chip, manteniendo un tamaño de chip manejable. Este aumento de distancia es deseable para incrementar el tiempo de contacto entre el catalizador y el reactivo, y proporcionar excelentes rendimientos del producto. Los chips utilizan curvas de 90° en los extremos de una trayectoria recta para inducir una mezcla turbulenta dentro del dispositivo44 y aumentar el tiempo de contacto del líquido con la superficie (catalizador). Para optimizar aún más la mezcla, el diseño del reactor incluye dos entradas de reactivos conectadas en Y antes de entrar en la sección de la bobina de mezcla. La tercera entrada, que cruza el flujo a la mitad de su recorrido, está contemplada en el plan para futuras reacciones de síntesis multietapa.
Todos los canales tienen un perfil cuadrado (sin ángulos cónicos), resultado del fresado CNC periódico utilizado para crear su geometría. Las dimensiones del canal se eligen para proporcionar un alto rendimiento volumétrico (para un microrreactor), pero lo suficientemente pequeño como para facilitar la interacción con la superficie (catalizadores) de la mayoría de los líquidos que contiene. El tamaño adecuado se basa en la experiencia previa de los autores con dispositivos de reacción metal-líquido. Las dimensiones internas del canal final fueron de 750 µm x 750 µm y el volumen total del reactor fue de 1 ml. Se incluye un conector integrado (rosca UNF de 1/4″-28) en el diseño para facilitar la conexión del dispositivo con equipos comerciales de química de flujo. El tamaño del canal está limitado por el grosor del material de la lámina, sus propiedades mecánicas y los parámetros de unión utilizados con ultrasonidos. A un cierto ancho para un material dado, este se deformará dentro del canal creado. Actualmente no existe un modelo específico para este cálculo, por lo que el ancho máximo del canal para un material y diseño determinados se determina experimentalmente, en cuyo caso un ancho de 750 µm no provocará deformación.
La forma (cuadrada) del canal se determina mediante una fresa cuadrada. La forma y el tamaño de los canales se pueden modificar en máquinas CNC utilizando diferentes herramientas de corte para obtener distintos caudales y características. En Monaghan45 se puede encontrar un ejemplo de creación de un canal curvo con una herramienta de 125 µm. Cuando la capa de lámina se aplica plana, la superficie de los canales será plana (cuadrada). En este trabajo, se utilizó un contorno cuadrado para preservar la simetría del canal.
Durante una pausa programada en la producción, se integran sensores de temperatura de termopar (tipo K) directamente en el dispositivo, entre los grupos de canales superior e inferior (Fig. 1 – etapa 3). Estos termopares pueden controlar cambios de temperatura desde -200 °C hasta 1350 °C.
El proceso de deposición de metal se lleva a cabo mediante la bocina UAM utilizando una lámina metálica de 25,4 mm de ancho y 150 micras de espesor. Estas capas de lámina se conectan en una serie de tiras adyacentes para cubrir toda el área de construcción; el tamaño del material depositado es mayor que el del producto final, ya que el proceso de sustracción crea la forma final limpia. Se utiliza mecanizado CNC para mecanizar los contornos externos e internos del equipo, lo que da como resultado un acabado superficial del equipo y los canales que corresponde a la herramienta seleccionada y a los parámetros del proceso CNC (en este ejemplo, aproximadamente 1,6 µm Ra). Se utilizan ciclos continuos de pulverización ultrasónica de material y mecanizado durante todo el proceso de fabricación del dispositivo para garantizar que se mantenga la precisión dimensional y que la pieza terminada cumpla con los niveles de precisión del fresado fino CNC. El ancho del canal utilizado para este dispositivo es lo suficientemente pequeño como para asegurar que el material de la lámina no se hunda en el canal de fluido, por lo que el canal tiene una sección transversal cuadrada. Las posibles holguras en el material de la lámina y los parámetros del proceso UAM fueron determinados experimentalmente por el socio de fabricación (Fabrisonic LLC, EE. UU.).
Los estudios han demostrado que en la interfaz 46, 47 del compuesto UAM hay poca difusión de elementos sin tratamiento térmico adicional, por lo que para los dispositivos en este trabajo la capa de Cu-110 permanece diferente de la capa de Al 6061 y cambia drásticamente.
Instale un regulador de contrapresión (BPR) precalibrado a 250 psi (1724 kPa) aguas abajo del reactor y bombee agua a través del reactor a una velocidad de 0,1 a 1 ml min⁻¹. La presión del reactor se monitorizó mediante el transductor de presión FlowSyn integrado en el sistema para asegurar que este pudiera mantener una presión constante. Se probaron los posibles gradientes de temperatura en el reactor de flujo buscando diferencias entre los termopares integrados en el reactor y los termopares integrados en la placa calefactora del chip FlowSyn. Esto se logró cambiando la temperatura programada de la placa calefactora entre 100 y 150 °C en incrementos de 25 °C y monitorizando las diferencias entre las temperaturas programadas y registradas. Esto se logró utilizando el registrador de datos tc-08 (PicoTech, Cambridge, Reino Unido) y el software PicoLog correspondiente.
Se optimizaron las condiciones para la reacción de cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1: Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano). Esta optimización se realizó mediante un diseño experimental factorial completo (DOE), utilizando la temperatura y el tiempo de residencia como variables, manteniendo fija la relación alquino:azida en 1:2.
Se prepararon soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), yodoetano (0,25 M, DMF) y fenilacetileno (0,125 M, DMF). Se mezcló una alícuota de 1,5 ml de cada solución y se bombeó a través del reactor al caudal y temperatura deseados. La respuesta del modelo se consideró como la relación entre el área del pico del producto triazol y el material de partida de fenilacetileno, y se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para garantizar la consistencia del análisis, todas las reacciones se analizaron inmediatamente después de que la mezcla de reacción saliera del reactor. Los rangos de parámetros seleccionados para la optimización se muestran en la Tabla 2.
Todas las muestras se analizaron utilizando un sistema HPLC Chromaster (VWR, PA, EE. UU.) que consta de una bomba cuaternaria, un horno de columna, un detector UV de longitud de onda variable y un automuestreador. La columna era una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, EE. UU.), de 4,6 x 100 mm, con un tamaño de partícula de 5 µm, mantenida a 40 °C. El disolvente fue metanol:agua isocrático 50:50 a un caudal de 1,5 ml·min⁻¹. El volumen de inyección fue de 5 µl y la longitud de onda del detector fue de 254 nm. El porcentaje de área del pico para la muestra DOE se calculó a partir de las áreas de los picos de los productos residuales de alquino y triazol únicamente. La introducción del material de partida permite identificar los picos correspondientes.
La combinación de los resultados del análisis del reactor con el software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suecia) permitió un análisis exhaustivo de las tendencias de los resultados y la determinación de las condiciones de reacción óptimas para esta cicloadición. Al ejecutar el optimizador integrado y seleccionar todos los términos importantes del modelo, se obtiene un conjunto de condiciones de reacción diseñadas para maximizar el área del pico del producto y, al mismo tiempo, disminuir el área del pico del acetileno.
La oxidación de la superficie de cobre en la cámara de reacción catalítica se logró utilizando una solución de peróxido de hidrógeno (36%) que fluía a través de la cámara de reacción (caudal = 0,4 ml min-1, tiempo de residencia = 2,5 min) antes de la síntesis de cada compuesto de triazol. biblioteca.
Una vez determinado el conjunto óptimo de condiciones, se aplicaron a una serie de derivados de acetileno y haloalcanos para permitir la compilación de una pequeña biblioteca de síntesis, estableciendo así la posibilidad de aplicar estas condiciones a una gama más amplia de reactivos potenciales (Fig. 1). 2).
Prepare soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcanos (0,25 M, DMF) y alquinos (0,125 M, DMF). Se mezclaron alícuotas de 3 ml de cada solución y se bombearon a través del reactor a una velocidad de 75 µl/min y a una temperatura de 150 °C. El volumen total se recogió en un vial y se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. La solución de muestra se lavó con 3 x 10 ml de agua. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con 10 ml de acetato de etilo; luego, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 3 × 10 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron; finalmente, el disolvente se eliminó al vacío. Las muestras se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo antes del análisis mediante una combinación de HPLC, RMN de 1H, RMN de 13C y espectrometría de masas de alta resolución (HR-MS).
Todos los espectros se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas Thermofischer Precision Orbitrap con ESI como fuente de ionización. Todas las muestras se prepararon utilizando acetonitrilo como disolvente.
El análisis por cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en placas de sílice con sustrato de aluminio. Las placas se visualizaron con luz ultravioleta (254 nm) o mediante tinción con vainillina y calentamiento.
Todas las muestras se analizaron utilizando un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado con un automuestreador, una bomba binaria con horno de columna y un detector de longitud de onda única. Se utilizó una columna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escocia).
Las inyecciones (5 µl) se realizaron directamente a partir de la mezcla de reacción cruda diluida (dilución 1:10) y se analizaron con agua:metanol (50:50 o 70:30), excepto algunas muestras que utilizaron un sistema de disolventes 70:30 (indicadas con un asterisco) a un caudal de 1,5 ml/min. La columna se mantuvo a 40 °C. La longitud de onda del detector es de 254 nm.
El porcentaje del área del pico de la muestra se calculó a partir del área del pico del alquino residual, del producto triazol solamente, y la introducción del material de partida hizo posible identificar los picos correspondientes.
Todas las muestras se analizaron mediante ICP-OES Thermo iCAP 6000. Todos los estándares de calibración se prepararon utilizando una solución estándar de Cu de 1000 ppm en ácido nítrico al 2 % (SPEX Certi Prep). Todos los estándares se prepararon en una solución de DMF al 5 % y HNO3 al 2 %, y todas las muestras se diluyeron 20 veces con una solución de muestra de DMF-HNO3.
La UAM utiliza la soldadura ultrasónica de metales como método para unir las láminas metálicas empleadas en el ensamblaje final. Este método emplea una herramienta metálica vibratoria (denominada bocina o bocina ultrasónica) que aplica presión a la lámina o capa previamente consolidada que se va a unir, mediante la vibración del material. Para un funcionamiento continuo, el sonotrodo tiene forma cilíndrica y rueda sobre la superficie del material, uniendo toda el área. Al aplicar presión y vibración, los óxidos de la superficie del material pueden agrietarse. La presión y vibración constantes pueden provocar la destrucción de la rugosidad del material. El contacto cercano con calor y presión localizados da lugar a una unión en fase sólida en las interfaces del material; además, puede promover la cohesión al modificar la energía superficial. La naturaleza del mecanismo de unión supera muchos de los problemas asociados a la temperatura variable de fusión y a los efectos de alta temperatura presentes en otras tecnologías de fabricación aditiva. Esto permite la conexión directa (es decir, sin modificación de la superficie, rellenos ni adhesivos) de varias capas de diferentes materiales en una única estructura consolidada.
El segundo factor favorable para CAM es el alto grado de flujo plástico observado en materiales metálicos incluso a bajas temperaturas, es decir, muy por debajo del punto de fusión de los materiales metálicos. La combinación de vibraciones ultrasónicas y presión provoca un alto nivel de migración de límites de grano y recristalización local sin el aumento significativo de temperatura tradicionalmente asociado con los materiales a granel. Durante la creación del ensamblaje final, este fenómeno puede utilizarse para integrar componentes activos y pasivos entre capas de lámina metálica, capa por capa. Elementos como fibra óptica 49, refuerzo 46, electrónica 50 y termopares (este trabajo) se han integrado con éxito en estructuras UAM para crear ensamblajes compuestos activos y pasivos.
En este trabajo, se utilizaron tanto diferentes capacidades de unión de materiales como capacidades de intercalación de UAM para crear un microrreactor ideal para el control catalítico de la temperatura.
En comparación con el paladio (Pd) y otros catalizadores metálicos comúnmente utilizados, la catálisis de Cu tiene varias ventajas: (i) Económicamente, el Cu es más barato que muchos otros metales utilizados en catálisis y, por lo tanto, es una opción atractiva para la industria química (ii) el rango de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Cu se está expandiendo y parece ser algo complementario a las metodologías basadas en Pd51, 52, 53 (iii) Las reacciones catalizadas por Cu funcionan bien en ausencia de otros ligandos. Estos ligandos suelen ser estructuralmente simples y económicos, si se desea, mientras que los utilizados en la química del Pd suelen ser complejos, caros y sensibles al aire (iv) El Cu, especialmente conocido por su capacidad de unir alquinos en síntesis, como el acoplamiento catalizado bimetálico de Sonogashira y la cicloadición con azidas (química click) (v) El Cu también puede promover la arilación de algunos nucleófilos en reacciones de tipo Ullmann.
Recientemente, se han demostrado ejemplos de heterogeneización de todas estas reacciones en presencia de Cu(0). Esto se debe en gran medida a la industria farmacéutica y al creciente interés en la recuperación y reutilización de catalizadores metálicos55,56.
La reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetileno y azida para formar 1,2,3-triazol, propuesta por primera vez por Huisgen en la década de 196057, se considera una reacción de demostración sinérgica. Los fragmentos de 1,2,3-triazol resultantes son de particular interés como farmacóforo en el descubrimiento de fármacos debido a sus aplicaciones biológicas y su uso en diversos agentes terapéuticos58.
Esta reacción volvió a captar la atención cuando Sharpless y otros introdujeron el concepto de «química clic»59. El término «química clic» se utiliza para describir un conjunto de reacciones robustas y selectivas para la síntesis rápida de nuevos compuestos y bibliotecas combinatorias mediante enlaces heteroatómicos (CXC)60. El atractivo sintético de estas reacciones se debe a los altos rendimientos asociados a ellas. Las condiciones son sencillas, presentan resistencia al oxígeno y al agua, y la separación del producto es simple61.
La cicloadición clásica 1,3-dipolar de Huisgen no se incluye en la categoría de "química clic". Sin embargo, Medal y Sharpless demostraron que este evento de acoplamiento azida-alquino se produce 107–108 en presencia de Cu(I) en comparación con una aceleración significativa en la velocidad de la cicloadición 1,3-dipolar no catalítica 62,63. Este mecanismo de reacción avanzado no requiere grupos protectores ni condiciones de reacción drásticas y proporciona una conversión y selectividad casi completas a 1,4-disustituidos 1,2,3-triazoles (anti-1,2,3-triazoles) con el tiempo (Fig. 3).
Resultados isométricos de las cicloadiciones de Huisgen convencionales y catalizadas por cobre. Las cicloadiciones de Huisgen catalizadas por Cu(I) dan solo 1,4-disustituidos 1,2,3-triazoles, mientras que las cicloadiciones de Huisgen inducidas térmicamente suelen dar 1,4- y 1,5-triazoles, una mezcla 1:1 de estereoisómeros de azol.
La mayoría de los protocolos implican la reducción de fuentes estables de Cu(II), como la reducción de CuSO4 o del compuesto Cu(II)/Cu(0) en combinación con sales de sodio. En comparación con otras reacciones catalizadas por metales, el uso de Cu(I) presenta las principales ventajas de ser económico y fácil de manipular.
Estudios cinéticos e isotópicos realizados por Worrell et al. 65 han demostrado que, en el caso de los alquinos terminales, dos equivalentes de cobre participan en la activación de la reactividad de cada molécula con respecto a la azida. El mecanismo propuesto se desarrolla a través de un anillo de cobre de seis miembros formado por la coordinación de la azida con el acetiluro de cobre unido mediante enlace σ, con el cobre unido mediante enlace π como ligando donador estable. Los derivados de triazolilo de cobre se forman como resultado de la contracción del anillo, seguida de la descomposición de protones para formar productos de triazol y cerrar el ciclo catalítico.
Aunque los beneficios de los dispositivos de química de flujo están bien documentados, ha habido interés en integrar herramientas analíticas en estos sistemas para el monitoreo de procesos en tiempo real in situ66,67. La UAM ha demostrado ser un método adecuado para diseñar y fabricar reactores de flujo 3D muy complejos a partir de materiales catalíticamente activos y térmicamente conductores con elementos sensores integrados directamente (Fig. 4).
Reactor de flujo de aluminio-cobre fabricado mediante fabricación aditiva ultrasónica (UAM) con una compleja estructura de canales internos, termopares integrados y una cámara de reacción catalítica. Para visualizar los recorridos internos del fluido, también se muestra un prototipo transparente fabricado mediante estereolitografía.
Para garantizar que los reactores sean aptos para futuras reacciones orgánicas, los disolventes deben calentarse de forma segura por encima de su punto de ebullición; se someten a pruebas de presión y temperatura. Las pruebas de presión demostraron que el sistema mantiene una presión estable y constante incluso a presiones elevadas (1,7 MPa). Se realizaron pruebas hidrostáticas a temperatura ambiente utilizando H₂O como líquido.
Al conectar el termopar integrado (Figura 1) al registrador de datos de temperatura, se observó que la temperatura del termopar era 6 °C (± 1 °C) inferior a la temperatura programada en el sistema FlowSyn. Normalmente, un aumento de 10 °C en la temperatura duplica la velocidad de reacción, por lo que una diferencia de temperatura de tan solo unos pocos grados puede modificarla significativamente. Esta diferencia se debe a la pérdida de temperatura a través del recipiente de presión del reactor (RPV) debido a la alta difusividad térmica de los materiales utilizados en el proceso de fabricación. Esta deriva térmica es constante y, por lo tanto, puede tenerse en cuenta al configurar el equipo para garantizar que se alcancen y midan temperaturas precisas durante la reacción. De este modo, esta herramienta de monitorización en línea facilita un control estricto de la temperatura de reacción y contribuye a una optimización más precisa del proceso y al desarrollo de condiciones óptimas. Estos sensores también pueden utilizarse para detectar reacciones exotérmicas y prevenir reacciones descontroladas en sistemas a gran escala.
El reactor presentado en este artículo es el primer ejemplo de la aplicación de la tecnología UAM a la fabricación de reactores químicos y aborda varias limitaciones importantes actualmente asociadas con la impresión AM/3D de estos dispositivos, tales como: (i) Superar los problemas señalados asociados con el procesamiento de aleación de cobre o aluminio (ii) resolución mejorada del canal interno en comparación con los métodos de fusión de lecho de polvo (PBF) como la fusión selectiva por láser (SLM)25,69 Flujo de material deficiente y textura superficial rugosa26 (iii) temperatura de procesamiento más baja, que facilita la conexión directa de sensores, lo cual no es posible en la tecnología de lecho de polvo, (v) superar las malas propiedades mecánicas y la sensibilidad de los componentes a base de polímeros a varios disolventes orgánicos comunes17,19.
La funcionalidad del reactor se demostró mediante una serie de reacciones de cicloadición de alkinazida catalizadas por cobre en condiciones de flujo continuo (Fig. 2). El reactor de cobre impreso ultrasónico que se muestra en la Fig. 4 se integró con un sistema de flujo comercial y se utilizó para sintetizar una biblioteca de azidas de varios 1,4-disustituidos 1,2,3-triazoles utilizando una reacción controlada por temperatura de acetileno y haluros de grupos alquilo en presencia de cloruro de sodio (Fig. 3). El uso del enfoque de flujo continuo reduce los problemas de seguridad que pueden surgir en los procesos por lotes, ya que esta reacción produce intermedios de azida altamente reactivos y peligrosos [317], [318]. Inicialmente, la reacción se optimizó para la cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1 – Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano) (véase la Fig. 5).
(Arriba a la izquierda) Esquema de la configuración utilizada para incorporar un reactor 3DP en un sistema de flujo (arriba a la derecha) obtenido a partir del esquema optimizado (abajo) del esquema de cicloadición de Huisgen 57 entre fenilacetileno y yodoetano para la optimización y que muestra los parámetros de velocidad de conversión optimizados de la reacción.
Al controlar el tiempo de residencia de los reactivos en la sección catalítica del reactor y monitorizar cuidadosamente la temperatura de reacción con un sensor termopar integrado, las condiciones de reacción se pueden optimizar de forma rápida y precisa con un mínimo de tiempo y materiales. Se observó rápidamente que la mayor conversión se lograba con un tiempo de residencia de 15 minutos y una temperatura de reacción de 150 °C. Como se puede apreciar en el gráfico de coeficientes del software MODDE, tanto el tiempo de residencia como la temperatura de reacción se consideran condiciones importantes del modelo. Al ejecutar el optimizador integrado con estas condiciones seleccionadas, se genera un conjunto de condiciones de reacción diseñadas para maximizar las áreas de los picos del producto y, al mismo tiempo, disminuir las áreas de los picos del material de partida. Esta optimización produjo una conversión del 53 % del producto triazol, que coincidió exactamente con la predicción del modelo del 54 %.