Дякуємо за відвідування Nature.com. Версія браузера, яку ви використовуєте, має обмежену підтримку CSS. Для найкращого досвіду рекомендуємо використовувати оновлений браузер (або вимкнути режим сумісності в Internet Explorer). Тим часом, щоб забезпечити постійну підтримку, ми відображатимемо сайт без стилів та JavaScript.
Карусель, що показує три слайди одночасно. Використовуйте кнопки «Попередній» та «Наступний», щоб переходити між трьома слайдами одночасно, або скористайтеся кнопками-повзунками в кінці, щоб переходити між трьома слайдами одночасно.
Адитивне виробництво змінює спосіб проектування та виробництва хімічних пристроїв дослідниками та промисловцями для задоволення їхніх конкретних потреб. У цій статті ми повідомляємо про перший приклад проточного реактора, сформованого шляхом ультразвукового ламінування суцільного металевого листа методом адитивного виробництва (UAM) з безпосередньо інтегрованими каталітичними деталями та сенсорними елементами. Технологія UAM не тільки долає багато обмежень, пов'язаних з адитивним виробництвом хімічних реакторів, але й значно розширює можливості таких пристроїв. Ряд біологічно важливих 1,4-дизаміщених 1,2,3-триазольних сполук було успішно синтезовано та оптимізовано за допомогою реакції 1,3-диполярного циклоприєднання Хюйсгена, опосередкованої Cu, з використанням хімічної установки UAM. Використовуючи унікальні властивості UAM та безперервну потокову обробку, пристрій здатний каталізувати поточні реакції, а також забезпечувати зворотний зв'язок у режимі реального часу для моніторингу та оптимізації реакцій.
Завдяки значним перевагам над об'ємними аналогами, проточна хімія є важливою та зростаючою галуззю як в академічних, так і в промислових умовах завдяки своїй здатності підвищувати селективність та ефективність хімічного синтезу. Це поширюється від утворення простих органічних молекул1 до фармацевтичних сполук2,3 та натуральних продуктів4,5,6. Понад 50% реакцій у промисловості тонкої хімії та фармацевтичній промисловості можуть отримати користь від безперервного потоку7.
В останні роки спостерігається зростаюча тенденція груп, які прагнуть замінити традиційний скляний посуд або обладнання для проточної хімії адаптивними хімічними «реакторами»8. Ітеративне проектування, швидке виробництво та тривимірні (3D) можливості цих методів корисні для тих, хто хоче налаштувати свої пристрої для певного набору реакцій, пристроїв або умов. На сьогоднішній день ця робота зосереджувалася майже виключно на використанні методів 3D-друку на основі полімерів, таких як стереолітографія (SL)9,10,11, моделювання наплавленим осадженням (FDM)8,12,13,14 та струменевий друк7,15, 16. Відсутність надійності та здатності таких пристроїв виконувати широкий спектр хімічних реакцій/аналізів17, 18, 19, 20 є основним обмежувальним фактором для ширшого застосування адитивного моделювання (AM) у цій галузі17, 18, 19, 20.
Через зростаюче використання проточної хімії та сприятливі властивості, пов'язані з адитивним моделюванням (AM), необхідно дослідити кращі методи, які дозволять користувачам виготовляти проточні реакційні посудини з покращеними хімічними та аналітичними можливостями. Ці методи повинні дозволити користувачам вибирати з ряду високоміцних або функціональних матеріалів, здатних працювати в широкому діапазоні реакційних умов, а також сприяти різним формам аналітичного виводу з пристрою для забезпечення моніторингу та контролю реакції.
Одним із процесів адитивного виробництва, який можна використовувати для розробки хімічних реакторів на замовлення, є ультразвукове адитивне виробництво (UAM). Цей метод твердотільного ламінування листів застосовує ультразвукові коливання до тонких металевих фольг для їх шарового скріплення з мінімальним об'ємним нагріванням та високим ступенем пластичної течії 21, 22, 23. На відміну від більшості інших технологій адитивного виробництва, UAM можна безпосередньо інтегрувати з субтрактивним виробництвом, відомим як гібридний виробничий процес, в якому періодичне фрезерування на станках з числовим програмним керуванням (ЧПК) або лазерна обробка на місці визначає форму шару склеєного матеріалу 24, 25. Це означає, що користувач не обмежується проблемами, пов'язаними з видаленням залишків оригінального будівельного матеріалу з невеликих рідких каналів, що часто трапляється в порошкоподібних та рідких системах AM26,27,28. Ця свобода проектування також поширюється на вибір доступних матеріалів – UAM може склеювати комбінації термічно подібних та різнорідних матеріалів за один етап процесу. Вибір комбінацій матеріалів поза процесом плавлення означає, що механічні та хімічні вимоги конкретних застосувань можуть бути краще задоволені. Окрім твердого з'єднання, ще одним явищем, яке виникає при ультразвуковому з'єднанні, є висока текучість пластикових матеріалів за відносно низьких температур29,30,31,32,33. Ця унікальна особливість UAM дозволяє розміщувати механічні/термічні елементи між металевими шарами без пошкоджень. Вбудовані датчики UAM можуть сприяти передачі інформації в режимі реального часу від пристрою до користувача за допомогою інтегрованої аналітики.
Попередня робота авторів32 продемонструвала здатність процесу UAM створювати металеві 3D-мікрофлюїдні структури з вбудованими сенсорними можливостями. Цей пристрій призначений лише для цілей моніторингу. У цій статті представлено перший приклад мікрофлюїдного хімічного реактора, виготовленого UAM, активного пристрою, який не тільки контролює, але й індукує хімічний синтез зі структурно інтегрованими каталітичними матеріалами. Пристрій поєднує кілька переваг, пов'язаних з технологією UAM у виробництві 3D-хімічних пристроїв, таких як: можливість перетворення повного 3D-проекту безпосередньо з моделі автоматизованого проектування (CAD) у продукт; багатоматеріальне виготовлення для поєднання високої теплопровідності та каталітичних матеріалів, а також теплові датчики, вбудовані безпосередньо між потоками реагентів для точного контролю та управління температурою реакції. Для демонстрації функціональності реактора бібліотека фармацевтично важливих 1,4-дизаміщених 1,2,3-тріазольних сполук була синтезована за допомогою міддю-каталізованого 1,3-диполярного циклоприєднання Гюйсгена. У цій роботі висвітлено, як використання матеріалознавства та автоматизованого проектування може відкрити нові можливості та перспективи для хімії завдяки міждисциплінарним дослідженням.
Усі розчинники та реагенти були придбані у Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI або Fischer Scientific та використані без попереднього очищення. Спектри ЯМР 1H та 13C, записані при 400 та 100 МГц відповідно, були отримані на спектрометрі JEOL ECS-400 400 МГц або спектрометрі Bruker Avance II 400 МГц з CDCl3 або (CD3)2SO4 як розчинником. Усі реакції проводили за допомогою платформи проточної хімії Uniqsis FlowSyn.
Для виготовлення всіх пристроїв у цьому дослідженні було використано UAM. Технологію було винайдено в 1999 році, а її технічні деталі, робочі параметри та розробки з моменту її винаходу можна вивчити, використовуючи наступні опубліковані матеріали34,35,36,37. Пристрій (рис. 1) було реалізовано з використанням потужної системи SonicLayer 4000® UAM потужністю 9 кВт (Fabrisonic, Огайо, США). Для проточного пристрою було обрано Cu-110 та Al 6061. Cu-110 має високий вміст міді (мінімум 99,9% міді), що робить його хорошим кандидатом для реакцій, що каталізуються міддю, і тому використовується як «активний шар» всередині мікрореактора. Al 6061 O використовується як «об'ємний» матеріал. , а також інтеркаляційний шар, що використовується для аналізу; інтеркаляція допоміжних компонентів сплаву та відпалений стан у поєднанні з шаром Cu-110. виявилися хімічно стабільними з реагентами, що використовуються в цій роботі. Al 6061 O в поєднанні з Cu-110 також вважається сумісною комбінацією матеріалів для UAM і тому є придатним матеріалом для цього дослідження38,42. Ці пристрої перелічені в Таблиці 1 нижче.
Етапи виготовлення реактора (1) Підкладка з алюмінієвого сплаву 6061 (2) Виготовлення нижнього каналу з мідної фольги (3) Вставка термопар між шарами (4) Верхній канал (5) Вхід і вихід (6) Монолітний реактор.
Філософія проектування рідинного каналу полягає у використанні звивистого шляху для збільшення відстані, яку проходить рідина всередині кристала, зберігаючи при цьому керований розмір кристала. Це збільшення відстані бажане для збільшення часу контакту каталізатора з реагентом і забезпечення відмінного виходу продукту. Кришки використовують вигини на 90° на кінцях прямого шляху, щоб викликати турбулентне перемішування всередині пристрою44 та збільшити час контакту рідини з поверхнею (каталізатором). Для подальшого покращення перемішування, якого можна досягти, конструкція реактора включає два входи для реагентів, об'єднані в Y-подібне з'єднання перед входом у секцію змішувальної котушки. Третій вхід, який перетинає потік на півдорозі до його перебування, включено до плану майбутніх багатостадійних реакцій синтезу.
Усі канали мають квадратний профіль (без кутів конусності), що є результатом періодичного фрезерування на верстаті з ЧПК, яке використовується для створення геометрії каналу. Розміри каналу обрані таким чином, щоб забезпечити високий (для мікрореактора) об'ємний вихід, але достатньо малі, щоб полегшити взаємодію з поверхнею (каталізаторами) для більшості рідин, які він містить. Відповідний розмір базується на попередньому досвіді авторів з пристроями для реакцій метал-рідина. Внутрішні розміри кінцевого каналу становили 750 мкм x 750 мкм, а загальний об'єм реактора – 1 мл. У конструкцію включено вбудований роз'єм (різьба 1/4″-28 UNF), що дозволяє легко підключати пристрій до комерційного обладнання для проточної хімії. Розмір каналу обмежений товщиною фольгованого матеріалу, його механічними властивостями та параметрами склеювання, що використовуються з ультразвуком. При певній ширині для даного матеріалу матеріал буде «провисати» у створений канал. Наразі немає конкретної моделі для цього розрахунку, тому максимальна ширина каналу для заданого матеріалу та конструкції визначається експериментально, і в цьому випадку ширина 750 мкм не спричинить провисання.
Форма (квадрат) каналу визначається за допомогою квадратного різця. Форму та розмір каналів можна змінювати на верстатах з ЧПК за допомогою різних різальних інструментів для отримання різних швидкостей потоку та характеристик. Приклад створення криволінійного каналу за допомогою інструменту 125 мкм можна знайти у Monaghan45. Коли шар фольги наноситься плоско, нанесення фольгованого матеріалу на канали матиме плоску (квадратну) поверхню. У цій роботі для збереження симетрії каналу використовувався квадратний контур.
Під час запрограмованої паузи у виробництві термопарні датчики температури (типу K) вбудовані безпосередньо в пристрій між верхньою та нижньою групами каналів (рис. 1 – етап 3). Ці термопари можуть контролювати зміни температури від -200 до 1350 °C.
Процес нанесення металу здійснюється за допомогою рупора UAM з використанням металевої фольги шириною 25,4 мм та товщиною 150 мікрон. Ці шари фольги з'єднані в серію суміжних смуг, щоб покрити всю площу складання; розмір нанесеного матеріалу більший за кінцевий продукт, оскільки процес віднімання створює остаточну чисту форму. Для обробки зовнішніх та внутрішніх контурів обладнання використовується ЧПК-обробка, що призводить до обробки поверхні обладнання та каналів, що відповідає обраному інструменту та параметрам процесу ЧПК (у цьому прикладі близько 1,6 мкм Ra). Безперервне ультразвукове напилення матеріалу та цикли обробки використовуються протягом усього процесу виробництва пристрою, щоб забезпечити точність розмірів та відповідність готової деталі рівням точності фрезерування з ЧПК. Ширина каналу, що використовується для цього пристрою, достатньо мала, щоб фольга не «провисала» в каналі рідини, тому канал має квадратний поперечний переріз. Можливі зазори в фользі та параметри процесу UAM були визначені експериментально виробничим партнером (Fabrisonic LLC, США).
Дослідження показали, що на межі розділу 46, 47 сполуки UAM дифузія елементів незначна без додаткової термічної обробки, тому для пристроїв у цій роботі шар Cu-110 залишається відмінним від шару Al 6061 і різко змінюється.
Встановіть попередньо калібрований регулятор зворотного тиску (BPR) на 250 psi (1724 кПа) нижче за течією від реактора та прокачуйте воду через реактор зі швидкістю від 0,1 до 1 мл/хв. Тиск у реакторі контролювався за допомогою вбудованого в систему датчика тиску FlowSyn, щоб забезпечити підтримку постійного стабільного тиску в системі. Потенційні градієнти температури в проточному реакторі перевірялися шляхом пошуку будь-яких відмінностей між термопарами, вбудованими в реактор, та термопарами, вбудованими в нагрівальну пластину мікросхеми FlowSyn. Це досягається шляхом зміни запрограмованої температури нагрівальної пластини в діапазоні від 100 до 150 °C з кроком 25 °C та моніторингу будь-яких відмінностей між запрограмованою та записаною температурою. Це було досягнуто за допомогою реєстратора даних tc-08 (PicoTech, Кембридж, Велика Британія) та супровідного програмного забезпечення PicoLog.
Умови для реакції циклоприєднання фенілацетилену та йодоетану оптимізовано (Схема 1 - Циклоприєднання фенілацетилену та йодоетану, Схема 1 - Циклоприєднання фенілацетилену та йодоетану). Цю оптимізацію було виконано з використанням методу повного факторного планування експериментів (DOE), використовуючи температуру та час перебування як змінні, при цьому співвідношення алкін:азид було зафіксовано на рівні 1:2.
Були приготовані окремі розчини азиду натрію (0,25 М, 4:1 ДМФ:H2O), йодоетану (0,25 М, ДМФ) та фенілацетилену (0,125 М, ДМФ). Аліквоту об'ємом 1,5 мл кожного розчину змішували та прокачували через реактор з потрібною швидкістю потоку та температурою. Відгук моделі приймали як відношення площі піку триазольного продукту до вихідної речовини фенілацетилену та визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Для узгодженості аналізу всі реакції проводили одразу після того, як реакційна суміш залишала реактор. Діапазони параметрів, вибрані для оптимізації, наведено в таблиці 2.
Всі зразки аналізували за допомогою системи ВЕРХ Chromaster (VWR, PA, США), що складається з четвертинного насоса, колонкової печі, УФ-детектора зі змінною довжиною хвилі та автосамплера. Колонка була Equivalence 5 C18 (VWR, PA, США), розміром 4,6 x 100 мм, розміром частинок 5 мкм, що підтримувалася при 40°C. Розчинником була ізократична суміш метанол:вода 50:50 зі швидкістю потоку 1,5 мл·хв-1. Об'єм введення становив 5 мкл, а довжина хвилі детектора – 254 нм. % площі піку для зразка DOE розраховували лише з площ піків залишкових алкінових та триазольних продуктів. Введення вихідної речовини дозволяє ідентифікувати відповідні піки.
Поєднання результатів аналізу реактора з програмним забезпеченням MODDE DOE (Umetrics, Мальме, Швеція) дозволило провести ретельний аналіз тенденцій результатів та визначити оптимальні умови реакції для цього циклоприєднання. Запуск вбудованого оптимізатора та вибір усіх важливих умов моделі створює набір умов реакції, розроблених для максимізації площі піку продукту та зменшення площі піку для ацетиленової сировини.
Окислення поверхні міді в каталітичній реакційній камері досягалося за допомогою розчину перекису водню (36%), що протікав через реакційну камеру (швидкість потоку = 0,4 мл/хв, час перебування = 2,5 хв) перед синтезом кожної триазольної сполуки. бібліотека.
Після визначення оптимального набору умов їх застосували до низки похідних ацетилену та галогеналканів, щоб дозволити складання невеликої бібліотеки синтезу, тим самим встановивши можливість застосування цих умов до ширшого кола потенційних реагентів (рис. 1).
Приготували окремі розчини азиду натрію (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), галогеналканів (0,25 M, DMF) та алкінів (0,125 M, DMF). Аліквоти по 3 мл кожного розчину змішували та прокачували через реактор зі швидкістю 75 мкл/хв та температурою 150°C. Весь об'єм збирали у флакон та розбавляли 10 мл етилацетату. Розчин зразка промивали 3 x 10 мл води. Водні шари об'єднували та екстрагували 10 мл етилацетату, потім органічні шари об'єднували, промивали 3×10 мл розсолу, сушили над MgSO4 та фільтрували, після чого розчинник видаляли у вакуумі. Зразки очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату перед аналізом за допомогою комбінації ВЕРХ, 1H ЯМР, 13C ЯМР та мас-спектрометрії високої роздільної здатності (HR-MS).
Всі спектри були отримані за допомогою мас-спектрометра Thermofischer Precision Orbitrap з ESI як джерелом іонізації. Всі зразки були підготовлені з використанням ацетонітрилу як розчинника.
Аналіз методом тонкошарової хроматографії (ТШХ) проводили на кремнеземних пластинах з алюмінієвою підкладкою. Пластини візуалізували за допомогою УФ-світла (254 нм) або фарбування ваніліном та нагрівання.
Усі зразки аналізували за допомогою системи VWR Chromaster (VWR International Ltd., Лейтон-Баззард, Велика Британія), оснащеної автосамплером, бінарним насосом з колонною піччю та однодовжинним детектором. Використовували колонку ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 мм, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Абердин, Шотландія).
Ін'єкції (5 мкл) робили безпосередньо з розведеної неочищеної реакційної суміші (розведення 1:10) та аналізували сумішшю вода:метанол (50:50 або 70:30), за винятком деяких зразків, де використовували систему розчинників 70:30 (позначено як номер зірки) зі швидкістю потоку 1,5 мл/хв. Колонку підтримували при температурі 40°C. Довжина хвилі детектора становила 254 нм.
% площі піку зразка розраховували лише з площі піку залишкового алкіну, триазольного продукту, а введення вихідної речовини дозволило ідентифікувати відповідні піки.
Усі зразки аналізували за допомогою приладу Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Усі калібрувальні стандарти готували з використанням стандартного розчину Cu з концентрацією 1000 ppm у 2% азотній кислоті (SPEX Certi Prep). Усі стандарти готували в розчині 5% DMF та 2% HNO3, а всі зразки розводили у 20 разів розчином зразка DMF-HNO3.
Ультразвукове зварювання металу використовує ультразвукове зварювання металу як метод з'єднання металевої фольги, що використовується для створення остаточної збірки. Ультразвукове зварювання металу використовує вібруючий металевий інструмент (так званий ріг або ультразвуковий ріг) для застосування тиску до фольги/попередньо консолідованого шару, що склеюється/попередньо консолідується, шляхом вібрації матеріалу. Для безперервної роботи сонотрод має циліндричну форму та котиться по поверхні матеріалу, склеюючи всю площу. При застосуванні тиску та вібрації оксиди на поверхні матеріалу можуть тріскатися. Постійний тиск і вібрація можуть призвести до руйнування шорсткості матеріалу 36. Тісний контакт з локалізованим теплом і тиском призводить до твердофазного зв'язку на межі розділу матеріалів; він також може сприяти когезії, змінюючи поверхневу енергію 48. Природа механізму з'єднання долає багато проблем, пов'язаних зі змінною температурою розплаву та впливом високих температур, згаданих в інших технологіях адитивного виробництва. Це дозволяє здійснювати безпосереднє з'єднання (тобто без модифікації поверхні, наповнювачів або клеїв) кількох шарів різних матеріалів в єдину консолідовану структуру.
Другим сприятливим фактором для CAM є високий ступінь пластичної течії, що спостерігається в металевих матеріалах навіть за низьких температур, тобто значно нижче точки плавлення металевих матеріалів. Поєднання ультразвукових коливань і тиску викликає високий рівень локальної міграції меж зерен та рекристалізації без значного підвищення температури, традиційно пов'язаного з об'ємними матеріалами. Під час створення кінцевої збірки це явище можна використовувати для вбудовування активних і пасивних компонентів між шарами металевої фольги, шар за шаром. Такі елементи, як оптичне волокно 49, арматура 46, електроніка 50 і термопари (ця робота), були успішно інтегровані в структури UAM для створення активних і пасивних композитних збірок.
У цій роботі для створення ідеального мікрореактора для каталітичного контролю температури було використано як різні можливості зв'язування матеріалів, так і можливості інтеркаляції UAM.
Порівняно з паладієм (Pd) та іншими поширеними металевими каталізаторами, Cu-каталіз має кілька переваг: (i) Економічно, Cu дешевший за багато інших металів, що використовуються в каталізі, і тому є привабливим варіантом для хімічної промисловості; (ii) діапазон Cu-каталізованих реакцій перехресного сполучення розширюється і, здається, певною мірою доповнює методології на основі Pd51, 52, 53; (iii) Cu-каталізовані реакції добре працюють за відсутності інших лігандів. Ці ліганди часто структурно прості та недорогі, якщо це необхідно, тоді як ті, що використовуються в хімії Pd, часто є складними, дорогими та чутливими до повітря; (iv) Cu, особливо відомий своєю здатністю зв'язувати алкіни в синтезі, наприклад, біметалічне каталізоване сполучення та циклоприєднання з азидами Соногашіри (клік-хімія); (v) Cu також може сприяти арилюванню деяких нуклеофілів в реакціях типу Ульмана.
Нещодавно було продемонстровано приклади гетерогенізації всіх цих реакцій у присутності Cu(0). Це значною мірою пов'язано з фармацевтичною промисловістю та зростаючою увагою до відновлення та повторного використання металевих каталізаторів55,56.
Реакція 1,3-диполярного циклоприєднання між ацетиленом та азидом до 1,2,3-триазолу, вперше запропонована Хюйсгеном у 1960-х роках57, вважається синергетичною демонстраційною реакцією. Отримані 1,2,3-триазольні фрагменти становлять особливий інтерес як фармакофори у розробці ліків завдяки їх біологічному застосуванню та використанню в різних терапевтичних засобах58.
Ця реакція знову привернула увагу, коли Шарплесс та інші запропонували концепцію «клікохімічної реакції»59. Термін «клікохімічна реакція» використовується для опису надійного та селективного набору реакцій для швидкого синтезу нових сполук та комбінаторних бібліотек з використанням гетероатомного зв'язку (CXC)60. Синтетична привабливість цих реакцій зумовлена ​​високими виходами, пов'язаними з ними. Умови прості, стійкість до кисню та води, а розділення продуктів просте61.
Класичне 1,3-дипольне циклоприєднання Гюйсгена не належить до категорії «клікохімічних реакцій». Однак, Медал та Шарплесс продемонстрували, що ця подія азид-алкінового сполучення відбувається зі швидкістю 107–108 у присутності Cu(I) порівняно зі значним прискоренням швидкості некаталітичного 1,3-диполярного циклоприєднання 62,63. Цей передовий механізм реакції не вимагає захисних груп або жорстких умов реакції та забезпечує майже повне перетворення та селективність до 1,4-дизаміщених 1,2,3-триазолів (анти-1,2,3-триазолів) з часом (рис. 3).
Ізометричні результати звичайних та міддю-каталізованих циклоприєднань Гейсгена. Cu(I)-каталізовані циклоприєднання Гейсгена дають лише 1,4-дизаміщені 1,2,3-триазоли, тоді як термічно індуковані циклоприєднання Гейсгена зазвичай дають 1,4- та 1,5-триазоли у вигляді суміші азольних стереоізомерів у співвідношенні 1:1.
Більшість протоколів передбачають відновлення стабільних джерел Cu(II), таких як відновлення CuSO4 або сполуки Cu(II)/Cu(0) у поєднанні з солями натрію. Порівняно з іншими реакціями, що каталізуються металами, використання Cu(I) має основні переваги: ​​він недорогий та простий у використанні.
Кінетичні та ізотопні дослідження, проведені Ворреллом та ін.65, показали, що у випадку термінальних алкінів два еквіваленти міді беруть участь в активації реакційної здатності кожної молекули відносно азиду. Запропонований механізм відбувається через шестичленне металеве кільце міді, утворене координацією азиду з σ-зв'язаним ацетилідом міді з π-зв'язаною міддю як стабільним донорним лігандом. Триазолільні похідні міді утворюються в результаті скорочення кільця з подальшим розкладом протона з утворенням триазольних продуктів та замиканням каталітичного циклу.
Хоча переваги пристроїв для проточної хімії добре задокументовані, існує бажання інтегрувати аналітичні інструменти в ці системи для моніторингу процесів у режимі реального часу in situ66,67. UAM зарекомендував себе як придатний метод для проектування та виготовлення дуже складних 3D проточних реакторів з каталітично активних теплопровідних матеріалів із безпосередньо вбудованими сенсорними елементами (рис. 4).
Алюмінієво-мідний проточний реактор, виготовлений методом ультразвукового адитивного виробництва (UAM), зі складною внутрішньою структурою каналів, вбудованими термопарами та каталітичною реакційною камерою. Для візуалізації внутрішніх шляхів рідини також показано прозорий прототип, виготовлений за допомогою стереолітографії.
Щоб реактори були придатні для майбутніх органічних реакцій, розчинники необхідно безпечно нагрівати вище точки кипіння; вони проходять випробування під тиском і температурою. Випробування під тиском показали, що система підтримує стабільний і постійний тиск навіть за підвищеного тиску в системі (1,7 МПа). Гідростатичні випробування проводилися за кімнатної температури з використанням H2O як рідини.
Підключення вбудованої (Рис. 1) термопари до реєстратора даних температури показало, що температура термопари була на 6 °C (± 1 °C) нижчою за запрограмовану температуру в системі FlowSyn. Як правило, підвищення температури на 10 °C подвоює швидкість реакції, тому різниця температур лише на кілька градусів може суттєво змінити швидкість реакції. Ця різниця зумовлена ​​втратою температури по всьому корпусу реактора через високу температуропровідність матеріалів, що використовуються у виробничому процесі. Цей тепловий дрейф є постійним і тому його можна враховувати під час налаштування обладнання, щоб забезпечити досягнення та вимірювання точних температур під час реакції. Таким чином, цей онлайн-інструмент моніторингу сприяє жорсткому контролю температури реакції та сприяє більш точній оптимізації процесу та розробці оптимальних умов. Ці датчики також можна використовувати для виявлення екзотермічних реакцій та запобігання неконтрольованим реакціям у великомасштабних системах.
Реактор, представлений у цій статті, є першим прикладом застосування технології UAM для виготовлення хімічних реакторів і вирішує кілька основних обмежень, пов'язаних наразі з AM/3D-друком цих пристроїв, таких як: (i) подолання зазначених проблем, пов'язаних з обробкою мідних або алюмінієвих сплавів, (ii) покращена роздільна здатність внутрішнього каналу порівняно з методами плавлення порошкового шару (PBF), такими як селективне лазерне плавлення (SLM)25,69, поганий потік матеріалу та шорстка текстура поверхні26, (iii) нижча температура обробки, що полегшує пряме підключення датчиків, що неможливо в технології порошкового шару, (v) подолання поганих механічних властивостей та чутливості компонентів на основі полімерів до різних поширених органічних розчинників17,19.
Функціональність реактора була продемонстрована серією реакцій циклоприєднання алкіназидів, каталізованих міддю, в умовах безперервного потоку (рис. 2). Ультразвуковий друкований мідний реактор, показаний на рис. 4, був інтегрований з комерційною проточною системою та використаний для синтезу азидної бібліотеки різних 1,4-дизаміщених 1,2,3-триазолів за допомогою температурно-контрольованої реакції ацетилену та галогенідів алкільних груп у присутності хлориду натрію (рис. 3). Використання методу безперервного потоку зменшує проблеми безпеки, які можуть виникнути в періодичних процесах, оскільки ця реакція утворює високореактивні та небезпечні азидні проміжні продукти [317], [318]. Спочатку реакцію було оптимізовано для циклоприєднання фенілацетилену та йодоетану (Схема 1 – Циклоприєднання фенілацетилену та йодоетану) (див. рис. 5).
(Угорі ліворуч) Схема установки, що використовується для включення 3DP-реактора в проточну систему (угорі праворуч), отримана з оптимізованої (нижньої) схеми циклоприєднання Huisgen 57 між фенілацетиленом та йодоетаном для оптимізації та показує оптимізовані параметри швидкості конверсії реакції.
Контролюючи час перебування реагентів у каталітичній секції реактора та ретельно контролюючи температуру реакції за допомогою безпосередньо інтегрованого термопарного датчика, умови реакції можна швидко та точно оптимізувати з мінімальними витратами часу та матеріалів. Було швидко виявлено, що найвища конверсія була досягнута при часі перебування 15 хвилин та температурі реакції 150°C. З графіка коефіцієнтів програмного забезпечення MODDE видно, що як час перебування, так і температура реакції вважаються важливими умовами моделі. Запуск вбудованого оптимізатора з використанням цих вибраних умов створює набір умов реакції, розроблених для максимізації площ піків продукту та зменшення площ піків вихідної речовини. Ця оптимізація забезпечила 53% конверсію триазольного продукту, що точно відповідало прогнозу моделі в 54%.