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적층 제조는 연구자와 산업계가 특정 요구에 맞춰 화학 장치를 설계하고 제조하는 방식을 변화시키고 있습니다. 본 논문에서는 촉매 부품과 감지 소자를 직접 통합한 고체 금속판을 초음파 적층 제조(UAM) 방식으로 적층하여 형성된 유동 반응기의 첫 번째 사례를 보고합니다. UAM 기술은 현재 화학 반응기 적층 제조와 관련된 많은 한계를 극복할 뿐만 아니라 이러한 장치의 성능을 크게 확장합니다. UAM 화학 설비를 사용하여 Cu 매개 1,3-쌍극자 휘스겐 고리 첨가 반응을 통해 생물학적으로 중요한 1,4-이중 치환 1,2,3-트리아졸 화합물을 성공적으로 합성하고 최적화했습니다. UAM의 고유한 특성과 연속 유동 공정을 활용하여, 이 장치는 진행 중인 반응을 촉매할 뿐만 아니라 실시간 피드백을 제공하여 반응을 모니터링하고 최적화할 수 있습니다.
유동 화학은 벌크 화학에 비해 상당한 장점을 가지고 있어, 화학 합성의 선택성과 효율성을 높이는 능력 덕분에 학계와 산업계 모두에서 중요하고 성장하는 분야입니다. 이는 단순 유기 분자1의 형성부터 제약 화합물2,3 및 천연물4,5,6에 이르기까지 다양한 분야에 적용됩니다. 정밀 화학 및 제약 산업에서 반응의 50% 이상이 연속 유동을 통해 이점을 얻을 수 있습니다7.
최근 몇 년 동안 기존의 유리 제품이나 유동 화학 장비를 적응형 화학 "반응기"8로 교체하려는 그룹들이 늘어나는 추세입니다. 이러한 방법의 반복적 설계, 신속한 제조 및 3차원(3D) 기능은 특정 반응, 장치 또는 조건에 맞게 장치를 맞춤화하려는 사람들에게 유용합니다. 지금까지 이 연구는 거의 전적으로 광조형(SL)9,10,11, 용융 증착 모델링(FDM)8,12,13,14 및 잉크젯 인쇄7,15,16과 같은 폴리머 기반 3D 프린팅 기술의 사용에 집중되어 왔습니다. 이러한 장치가 광범위한 화학 반응/분석17, 18, 19, 20을 수행할 수 있는 신뢰성과 능력의 부족은 이 분야에서 AM의 광범위한 적용을 제한하는 주요 요인입니다17, 18, 19, 20.
유동 화학의 사용이 증가하고 AM의 유리한 특성이 부각됨에 따라, 사용자가 향상된 화학적 특성과 분석 성능을 갖춘 유동 반응 용기를 제작할 수 있도록 하는 더 나은 기술 개발이 필요합니다. 이러한 기술을 통해 사용자는 광범위한 반응 조건에서 작동할 수 있는 다양한 고강도 또는 기능성 소재를 선택할 수 있을 뿐만 아니라, 장치에서 다양한 형태의 분석 결과를 도출하여 반응의 모니터링 및 제어를 가능하게 할 수 있습니다.
맞춤형 화학 반응기 개발에 사용할 수 있는 적층 제조 공정 중 하나는 초음파 적층 제조(UAM)입니다. 이 고체 시트 적층 방식은 얇은 금속 호일에 초음파 진동을 가하여 최소한의 체적 가열과 높은 플라스틱 유동으로 층층이 접합합니다. 21, 22, 23. 대부분의 다른 AM 기술과 달리, UAM은 하이브리드 제조 공정으로 알려진 절삭 생산과 직접 통합될 수 있습니다. 이 공정에서는 주기적인 현장 수치 제어(CNC) 밀링 또는 레이저 가공을 통해 접합 재료 층의 최종 형상을 결정합니다. 24, 25. 이는 사용자가 분말 및 액체 AM 시스템에서 흔히 발생하는 작은 액체 채널에서 잔류하는 원래 건축 자재를 제거하는 것과 관련된 문제에 국한되지 않는다는 것을 의미합니다. 26, 27, 28. 이러한 설계 자유도는 사용 가능한 재료 선택에도 적용됩니다. UAM은 단일 공정 단계에서 열적으로 유사하거나 유사하지 않은 재료의 조합을 접합할 수 있습니다. 용융 공정 이외의 재료 조합을 선택할 수 있으므로 특정 응용 분야의 기계적 및 화학적 요구 사항을 더 잘 충족할 수 있습니다. 고체 접합 외에도 초음파 접합에서 발생하는 또 다른 현상은 비교적 낮은 온도에서 플라스틱 재료의 높은 유동성입니다.29,30,31,32,33 UAM의 이러한 고유한 특성 덕분에 금속층 사이에 기계적/열적 요소를 손상 없이 배치할 수 있습니다. 내장형 UAM 센서는 통합 분석을 통해 장치에서 사용자에게 실시간 정보를 제공할 수 있습니다.
저자32의 이전 연구에서는 UAM 공정을 이용하여 감지 기능이 내장된 금속 3D 미세유체 구조를 생성할 수 있음을 입증했습니다. 이 장치는 모니터링 목적으로만 사용됩니다. 본 논문에서는 UAM에서 제작한 미세유체 화학 반응기의 첫 번째 사례를 제시합니다. 이 반응기는 구조적으로 통합된 촉매 물질을 사용하여 화학 합성을 제어할 뿐만 아니라 유도하는 능동 장치입니다. 이 장치는 3D 화학 장치 제조에 있어 UAM 기술과 관련된 여러 장점을 결합합니다. 예를 들어, 컴퓨터 지원 설계(CAD) 모델에서 완전한 3D 설계를 바로 제품으로 변환할 수 있는 능력, 높은 열전도도와 촉매 물질의 조합을 위한 다중 재료 제작, 그리고 반응 온도의 정밀한 제어 및 관리를 위해 반응물 흐름 사이에 직접 내장된 열 센서 등이 있습니다. 반응기의 기능성을 입증하기 위해, 구리 촉매를 이용한 1,3-쌍극자 휘스겐 고리화 첨가 반응을 통해 약학적으로 중요한 1,4-이중치환 1,2,3-트리아졸 화합물 라이브러리를 합성했습니다. 이 연구는 재료과학과 컴퓨터 지원 설계를 활용하여 어떻게 학제간 연구를 통해 화학에 새로운 가능성과 기회를 열 수 있는지 강조합니다.
모든 용매와 시약은 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI 또는 Fischer Scientific에서 구입하여 사전 정제 없이 사용했습니다. 400MHz와 100MHz에서 각각 기록된 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 JEOL ECS-400 400MHz 분광기 또는 Bruker Avance II 400MHz 분광기를 사용하여 CDCl3 또는 (CD3)2SO를 용매로 사용하여 측정했습니다. 모든 반응은 Uniqsis FlowSyn 유동 화학 플랫폼을 사용하여 수행했습니다.
본 연구에서는 모든 장치를 UAM(Ultra-Ambling Machine)을 사용하여 제작했습니다. 이 기술은 1999년에 개발되었으며, 기술 세부 사항, 작동 매개변수 및 개발 과정은 다음 발표된 자료34,35,36,37를 사용하여 연구할 수 있습니다. 이 장치(그림 1)는 고성능 9kW SonicLayer 4000® UAM 시스템(Fabrisonic, Ohio, USA)을 사용하여 구현되었습니다. 유동 장치에 선택된 재료는 Cu-110과 Al 6061이었습니다. Cu-110은 구리 함량이 높아(최소 99.9% 구리) 구리 촉매 반응에 적합한 후보이므로 마이크로 반응기 내부의 "활성층"으로 사용됩니다. Al 6061 O는 "벌크" 재료로 사용됩니다. 분석에 사용되는 삽입층, 보조 합금 성분의 삽입 및 Cu-110 층과 결합된 어닐링 상태. 이 작업에 사용된 시약과 화학적으로 안정한 것으로 밝혀졌습니다. Cu-110과 결합된 Al 6061 O는 UAM에 적합한 재료 조합으로 간주되므로 이 연구에 적합한 재료입니다38,42. 이러한 장치는 아래 표 1에 나열되어 있습니다.
반응기 제작 단계 (1) 6061 알루미늄 합금 기판 (2) 구리 호일로 하부 채널 제작 (3) 층 사이 열전대 삽입 (4) 상부 채널 (5) 입구 및 출구 (6) 일체형 반응기.
유체 채널 설계 철학은 칩 내부 유체의 이동 거리를 늘리기 위해 구불구불한 경로를 사용하는 동시에 칩 크기를 관리하는 것입니다. 이러한 거리 증가는 촉매-반응물 접촉 시간을 늘리고 우수한 제품 수율을 제공하는 데 바람직합니다. 칩은 직선 경로의 끝부분에 90° 굴곡부를 사용하여 장치 내부에서 난류 혼합을 유도하고44 액체와 표면(촉매)의 접촉 시간을 늘립니다. 혼합 효율을 더욱 높이기 위해, 반응기 설계에는 혼합 코일 섹션으로 들어가기 전에 Y자 연결로 결합된 두 개의 반응물 유입구가 포함됩니다. 체류 시간의 중간 지점에서 유체 흐름을 가로지르는 세 번째 유입구는 향후 다단계 합성 반응 계획에 포함됩니다.
모든 채널은 정사각형 프로파일(테이퍼 각도 없음)을 가지며, 이는 채널 형상을 만드는 데 사용된 주기적인 CNC 밀링의 결과입니다. 채널 크기는 마이크로 반응기로서는 높은 체적 수율을 제공하면서도, 채널에 포함된 대부분의 액체에 대해 표면(촉매)과의 상호작용을 용이하게 할 만큼 충분히 작도록 선택되었습니다. 적절한 크기는 저자의 금속-액체 반응 장치에 대한 과거 경험을 바탕으로 합니다. 최종 채널의 내부 크기는 750µm x 750µm이고 총 반응기 용량은 1ml입니다. 이 설계에는 내장형 커넥터(1/4″-28 UNF 나사산)가 포함되어 있어 장치를 상용 유동 화학 장비와 쉽게 연결할 수 있습니다. 채널 크기는 포일 재료의 두께, 기계적 특성 및 초음파에 사용되는 결합 매개변수에 따라 제한됩니다. 주어진 재료의 특정 너비에서 재료는 생성된 채널로 "처집니다". 현재 이 계산에 대한 구체적인 모델은 없으므로, 주어진 재료와 설계에 대한 최대 채널 너비는 실험을 통해 결정되며, 이 경우 750µm 너비는 처짐을 일으키지 않습니다.
채널의 모양(정사각형)은 정사각형 커터를 사용하여 결정합니다. 채널의 모양과 크기는 CNC 기계에서 다양한 절삭 공구를 사용하여 변경하여 다양한 유량과 특성을 얻을 수 있습니다. 125µm 공구를 사용하여 곡선 채널을 만드는 예는 Monaghan45에서 확인할 수 있습니다. 포일 층을 평평하게 도포하면 채널에 포일 재료를 도포했을 때 평평한(정사각형) 표면이 형성됩니다. 이 연구에서는 채널 대칭성을 유지하기 위해 정사각형 윤곽을 사용했습니다.
생산 중단 시간 동안, 열전대 온도 센서(K형)가 장치의 상단 및 하단 채널 그룹 사이에 직접 내장되어 있습니다(그림 1 - 3단계). 이 열전대는 -200°C에서 1350°C까지의 온도 변화를 제어할 수 있습니다.
금속 증착 공정은 UAM 혼에서 폭 25.4mm, 두께 150마이크론의 금속 호일을 사용하여 수행됩니다. 이러한 호일 층은 일련의 인접한 스트립으로 연결되어 전체 빌드 영역을 덮습니다. 증착된 재료의 크기는 최종 제품보다 큰데, 이는 절삭 공정을 통해 최종적으로 깨끗한 형상이 생성되기 때문입니다. CNC 가공을 통해 장비의 외부 및 내부 윤곽을 가공하여 선택된 공구 및 CNC 공정 매개변수(이 예에서는 약 1.6µm Ra)에 맞는 장비 및 채널의 표면 마감을 구현합니다. 치수 정확도를 유지하고 완성된 부품이 CNC 미세 밀링 정밀도 수준을 충족하도록 장치 제조 공정 전반에 걸쳐 연속적인 초음파 재료 분사 및 가공 사이클을 사용합니다. 이 장치에 사용된 채널의 폭은 호일 재료가 유체 채널에서 "처지지" 않도록 충분히 작기 때문에 채널의 단면은 정사각형입니다. 호일 재료의 가능한 틈새와 UAM 공정 매개변수는 제조 파트너(Fabrisonic LLC, 미국)가 실험을 통해 확인했습니다.
연구에 따르면 UAM 화합물의 계면 46, 47에서는 추가적인 열처리 없이는 원소의 확산이 거의 일어나지 않으므로 이 연구에서 사용된 소자의 경우 Cu-110 층은 Al 6061 층과 다르고 극적으로 변합니다.
반응기 하류에 250psi(1724kPa)의 사전 교정된 역압 조절기(BPR)를 설치하고, 반응기 내로 0.1~1ml min-1의 유량으로 물을 펌핑합니다. 반응기 압력은 시스템에 내장된 FlowSyn 압력 변환기를 사용하여 모니터링하여 시스템이 일정한 압력을 유지할 수 있는지 확인했습니다. 유동 반응기 내 잠재적인 온도 구배는 반응기에 내장된 열전대와 FlowSyn 칩의 가열판에 내장된 열전대 사이의 차이를 확인하여 테스트했습니다. 이는 프로그래밍된 핫플레이트 온도를 100~150°C 사이에서 25°C 단위로 변경하고 프로그래밍된 온도와 기록된 온도의 차이를 모니터링하여 달성했습니다. 이는 tc-08 데이터 로거(PicoTech, Cambridge, UK)와 함께 제공되는 PicoLog 소프트웨어를 사용하여 수행했습니다.
페닐아세틸렌과 요오드에탄의 고리화 첨가 반응 조건이 최적화되었다(반응식 1 - 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 고리화 첨가, 반응식 1 - 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 고리화 첨가). 이 최적화는 온도와 체류 시간을 변수로 사용하고 알킨:아지드 비율을 1:2로 고정한 완전 요인 실험 계획법(DOE)을 사용하여 수행되었다.
아지드화나트륨(0.25 M, 4:1 DMF:H2O), 요오드에탄(0.25 M, DMF), 페닐아세틸렌(0.125 M, DMF)의 각 용액을 제조했습니다. 각 용액 1.5 ml를 분취하여 혼합한 후 원하는 유속과 온도로 반응기에 펌핑했습니다. 모델의 반응은 트리아졸 생성물의 피크 면적과 출발 물질인 페닐아세틸렌의 비율로 구했으며, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정했습니다. 분석의 일관성을 위해 모든 반응은 반응 혼합물이 반응기에서 나온 직후에 수행했습니다. 최적화를 위해 선택된 매개변수 범위는 표 2에 제시되어 있습니다.
모든 시료는 4기 펌프, 컬럼 오븐, 가변 파장 UV 검출기, 오토샘플러로 구성된 Chromaster HPLC 시스템(VWR, PA, USA)을 사용하여 분석했습니다. 컬럼은 Equivalence 5 C18(VWR, PA, USA)을 사용했으며, 크기는 4.6 x 100 mm, 입자 크기는 5 µm이고, 온도는 40°C로 유지되었습니다. 용매는 메탄올:물 50:50의 등용매를 사용했으며, 유속은 1.5 ml·min-1였습니다. 주입량은 5 µl였고, 검출기 파장은 254 nm였습니다. DOE 시료의 피크 면적(%)은 잔류 알킨 및 트리아졸 생성물의 피크 면적만을 이용하여 계산했습니다. 출발 물질을 첨가함으로써 해당 피크를 확인할 수 있었습니다.
반응기 분석 결과를 MODDE DOE 소프트웨어(Umetrics, Malmö, Sweden)와 결합하여 결과에 대한 철저한 추세 분석을 수행하고 이 고리화 첨가 반응에 대한 최적 반응 조건을 결정할 수 있었습니다. 내장된 최적화 프로그램을 실행하고 모든 주요 모델 항을 선택하면 아세틸렌 공급 원료의 피크 면적을 감소시키면서 생성물의 피크 면적을 최대화하도록 설계된 일련의 반응 조건이 생성됩니다.
각 트리아졸 화합물을 합성하기 전에 반응 챔버를 통해 과산화수소 용액(36%)을 흘려(유속 = 0.4 ml min-1, 체류 시간 = 2.5분) 촉매 반응 챔버에서 구리 표면의 산화를 달성했습니다. 라이브러리.
최적의 조건 집합이 결정된 후, 이를 다양한 아세틸렌 및 할로알케인 유도체에 적용하여 소규모 합성 라이브러리를 편집하고, 이를 통해 이러한 조건을 더 광범위한 잠재적 시약에 적용할 가능성을 확립했습니다(그림 1). 2).
아지드화나트륨(0.25 M, 4:1 DMF:H2O), 할로알칸(0.25 M, DMF), 알킨(0.125 M, DMF)의 용액을 각각 따로 준비합니다. 각 용액을 3 ml씩 나누어 혼합한 후, 반응기에 75 µl/min의 속도와 150°C의 온도로 펌핑합니다. 용액 전체를 바이알에 모아 에틸 아세테이트 10 ml로 희석합니다. 시료 용액을 물 3 x 10 ml로 세척합니다. 수용액 층을 합하여 에틸 아세테이트 10 ml로 추출한 다음, 유기층을 합하여 염수 3 x 10 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후, 용매를 진공에서 제거합니다. 시료는 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, HPLC, 1H NMR, 13C NMR 및 고분해능 질량 분석법(HR-MS)을 조합하여 분석합니다.
모든 스펙트럼은 ESI를 이온화원으로 사용하는 Thermofischer Precision Orbitrap 질량 분석기를 사용하여 얻었습니다. 모든 시료는 아세토니트릴을 용매로 사용하여 준비했습니다.
TLC 분석은 알루미늄 기판을 가진 실리카 플레이트에서 수행되었다. 플레이트는 UV(254 nm) 또는 바닐린 염색과 가열을 통해 시각화되었다.
모든 시료는 오토샘플러, 컬럼 오븐이 장착된 바이너리 펌프, 그리고 단일 파장 검출기를 갖춘 VWR Chromaster 시스템(VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK)을 사용하여 분석했습니다. ACE Equivalence 5 C18 컬럼(150 x 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland)을 사용했습니다.
희석된 조반응 혼합물(1:10 희석)을 직접 주입(5 µl)하고, 물:메탄올(50:50 또는 70:30)을 사용하여 분석했습니다. 단, 일부 시료는 70:30 용매 시스템(별표로 표시)을 사용하여 1.5 ml/min의 유속으로 분석했습니다. 컬럼은 40°C로 유지했습니다. 검출기의 파장은 254 nm입니다.
샘플의 %피크 면적은 잔류 알킨, 즉 트리아졸 생성물만의 피크 면적으로부터 계산되었으며, 출발 물질을 첨가함으로써 해당 피크를 식별하는 것이 가능했습니다.
모든 시료는 Thermo iCAP 6000 ICP-OES를 사용하여 분석했습니다. 모든 검량 표준물질은 2% 질산(SPEX Certi Prep)에 1000 ppm Cu 표준 용액을 사용하여 제조했습니다. 모든 표준물질은 5% DMF와 2% HNO3 용액으로 제조했으며, 모든 시료는 DMF-HNO3 시료 용액으로 20배 희석했습니다.
UAM은 최종 조립품 제작에 사용되는 금속 호일을 접합하는 방법으로 초음파 금속 용접을 사용합니다. 초음파 금속 용접은 진동하는 금속 도구(혼 또는 초음파 혼이라고 함)를 사용하여 재료를 진동시켜 접합/이전 압착될 호일/이전 압착층에 압력을 가합니다. 연속 작동 시, 소노트로드는 원통형으로 재료 표면 위를 굴러 전체 영역을 접착합니다. 압력과 진동이 가해지면 재료 표면의 산화물에 균열이 생길 수 있습니다. 지속적인 압력과 진동은 재료의 거칠기를 파괴할 수 있습니다.36 국부적인 열과 압력에 의한 긴밀한 접촉은 재료 계면에서 고체상 결합을 유도합니다. 또한 표면 에너지를 변화시켜 응집력을 증진시킬 수도 있습니다.48 이 결합 메커니즘의 특성은 다른 적층 제조 기술에서 언급된 가변적인 용융 온도 및 고온 효과와 관련된 많은 문제를 극복합니다. 이를 통해 표면 개질, 필러 또는 접착제 없이 여러 층의 서로 다른 재료를 단일 압착 구조로 직접 연결할 수 있습니다.
CAM에 유리한 두 번째 요인은 금속 재료의 녹는점보다 훨씬 낮은 저온에서도 금속 재료에서 높은 수준의 소성 유동이 관찰된다는 것입니다. 초음파 진동과 압력의 조합은 벌크 재료에서 전통적으로 나타나는 상당한 온도 상승 없이 높은 수준의 국소적 결정립계 이동 및 재결정을 유발합니다. 최종 조립체 제작 과정에서 이러한 현상을 이용하여 금속 호일 층 사이에 능동 및 수동 부품을 층층이 매립할 수 있습니다. 광섬유 49, 보강재 46, 전자 장치 50, 열전대(본 연구)와 같은 요소들이 UAM 구조에 성공적으로 통합되어 능동 및 수동 복합재 조립체를 제작했습니다.
이 연구에서는 서로 다른 물질 결합 능력과 UAM 삽입 능력을 모두 사용하여 촉매 온도 제어를 위한 이상적인 마이크로 반응기를 만들었습니다.
팔라듐(Pd) 및 기타 일반적으로 사용되는 금속 촉매와 비교하여 Cu 촉매는 여러 가지 장점이 있습니다.(i) 경제적으로 Cu는 촉매에 사용되는 다른 많은 금속보다 저렴하므로 화학 산업에 매력적인 옵션입니다.(ii) Cu 촉매 교차 결합 반응의 범위가 확대되고 있으며 Pd51, 52, 53 기반 방법론을 어느 정도 보완하는 것으로 보입니다.(iii) Cu 촉매 반응은 다른 리간드가 없는 경우에도 잘 작동합니다. 이러한 리간드는 종종 구조적으로 간단하고 저렴하지만 Pd 화학에 사용되는 리간드는 종종 복잡하고 비싸며 공기에 민감합니다.(iv) Cu는 특히 Sonogashira의 바이메탈 촉매 결합 및 아지드와의 고리화 첨가(클릭 화학)와 같이 합성에서 알킨을 결합하는 능력으로 알려져 있습니다.(v) Cu는 또한 Ullmann 유형 반응에서 일부 친핵체의 아릴화를 촉진할 수 있습니다.
최근, Cu(0) 존재 하에서 이러한 모든 반응의 불균일화 사례가 입증되었습니다. 이는 주로 제약 산업과 금속 촉매의 회수 및 재사용에 대한 관심이 높아지고 있기 때문입니다.55,56.
1960년대 Huisgen이 처음 제안한 아세틸렌과 아지드 사이의 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응은 시너지 효과를 나타내는 시범 반응으로 여겨진다. 생성된 1,2,3-트리아졸 단편은 생물학적 응용 및 다양한 치료제로서의 활용으로 인해 신약 개발에서 약물 분자구조(pharmacophore)로서 특히 주목을 받고 있다.
샤플리스(Sharpless) 등이 "클릭 케미스트리(click chemistry)"라는 개념을 도입하면서 이 반응은 다시 주목을 받았습니다.59 "클릭 케미스트리"라는 용어는 헤테로원자 결합(CXC)을 이용하여 새로운 화합물과 조합 라이브러리를 빠르게 합성하기 위한 강력하고 선택적인 일련의 반응을 설명하는 데 사용됩니다.60 이러한 반응의 합성적 매력은 높은 수율 때문입니다. 조건이 간단하고, 산소와 물에 대한 내성이 있으며, 생성물 분리가 간단합니다.61
고전적인 1,3-쌍극자 휘스겐 고리화 반응은 "클릭 화학" 범주에 속하지 않습니다. 그러나 Medal과 Sharpless는 이 아지드-알킨 커플링 반응이 Cu(I) 존재 하에서 10^7-10^8의 속도로 일어나는 반면, 비촉매적 1,3-쌍극자 고리화 반응에서는 62,63의 속도가 상당히 빨라짐을 보였습니다. 이 진보된 반응 메커니즘은 보호기나 가혹한 반응 조건을 필요로 하지 않으며, 시간이 지남에 따라 1,4-이중치환된 1,2,3-트리아졸(안티-1,2,3-트리아졸)로의 거의 완전한 전환 및 선택성을 제공합니다(그림 3).
기존 및 구리 촉매 Huisgen 고리화 첨가 반응의 등축 반응 결과. Cu(I) 촉매 Huisgen 고리화 첨가 반응은 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸만 생성하는 반면, 열 유도 Huisgen 고리화 첨가 반응은 일반적으로 1,4-트리아졸과 1,5-트리아졸의 아졸 입체이성질체 1:1 혼합물을 생성합니다.
대부분의 프로토콜은 CuSO4 또는 Cu(II)/Cu(0) 화합물을 나트륨염과 함께 환원하는 것과 같이 안정적인 Cu(II) 공급원의 환원을 포함합니다. 다른 금속 촉매 반응과 비교할 때, Cu(I)를 사용하는 것은 비용이 저렴하고 취급이 용이하다는 주요 장점이 있습니다.
Worrell 외 연구진의 반응 속도론 및 동위원소 연구에 따르면, 말단 알킨의 경우 두 당량의 구리가 아지드에 대한 각 분자의 반응성을 활성화하는 데 관여합니다. 제안된 메커니즘은 아지드가 σ 결합된 구리 아세틸라이드에 배위 결합하고, π 결합된 구리가 안정한 공여 리간드로 작용하여 6원자 구리 금속 고리를 형성하는 과정을 통해 진행됩니다. 구리 트리아졸릴 유도체는 고리 수축 후 양성자 분해를 통해 트리아졸 생성물을 형성하고 촉매 사이클을 종료하여 생성됩니다.
유동 화학 장치의 이점은 잘 알려져 있지만, 실시간 공정 모니터링을 위해 이러한 시스템에 분석 도구를 통합하려는 요구가 있어 왔습니다66,67. UAM은 촉매 활성 및 열전도성 재료와 직접 내장된 감지 요소를 사용하여 매우 복잡한 3D 유동 반응기를 설계하고 제조하는 데 적합한 방법으로 입증되었습니다(그림 4).
복잡한 내부 채널 구조, 내장형 열전대, 그리고 촉매 반응 챔버를 갖춘 초음파 적층 제조(UAM) 방식으로 제작된 알루미늄-구리 유동 반응기. 내부 유체 경로를 시각화하기 위해 광조형(Stereolithography) 기술을 사용하여 제작한 투명 프로토타입도 함께 제시됩니다.
향후 유기 반응에 적합한 반응기를 제작하기 위해서는 용매를 끓는점 이상으로 안전하게 가열해야 하며, 압력 및 온도 시험을 거쳐야 합니다. 압력 시험 결과, 시스템은 시스템 내 압력이 상승하더라도(1.7 MPa) 안정적이고 일정한 압력을 유지하는 것으로 나타났습니다. 정수압 시험은 H₂O를 액체로 사용하여 실온에서 수행되었습니다.
내장된(그림 1) 열전대를 온도 데이터 로거에 연결한 결과, 열전대 온도가 FlowSyn 시스템에 프로그래밍된 온도보다 6°C(±1°C) 낮았습니다. 일반적으로 온도가 10°C 상승하면 반응 속도가 두 배가 되므로, 단 몇 도의 온도 차이만으로도 반응 속도가 크게 달라질 수 있습니다. 이러한 차이는 제조 공정에 사용되는 재료의 높은 열 확산율로 인해 RPV 전체에서 발생하는 온도 손실 때문입니다. 이러한 열 드리프트는 일정하므로 반응 중 정확한 온도에 도달하고 측정되도록 장비를 설정할 때 고려할 수 있습니다. 따라서 이 온라인 모니터링 도구는 반응 온도의 엄격한 제어를 용이하게 하고, 더욱 정밀한 공정 최적화 및 최적 조건 개발에 기여합니다. 이러한 센서는 또한 발열 반응을 감지하고 대규모 시스템에서 폭주 반응을 방지하는 데 사용될 수 있습니다.
이 논문에서 제시하는 반응기는 화학 반응기 제작에 UAM 기술을 적용한 최초의 사례이며, 이러한 장치의 AM/3D 프린팅과 관련된 현재 몇 가지 주요 제한 사항을 해결합니다. (i) 구리 또는 알루미늄 합금 가공과 관련된 알려진 문제 극복 (ii) 선택적 레이저 용융(SLM)25,69과 같은 분말층 용융(PBF) 방법에 비해 향상된 내부 채널 분해능 (iii) 낮은 가공 온도로 인해 분말층 기술에서는 불가능한 직접 연결 센서가 용이해짐 (v) 다양한 일반 유기 용매에 대한 폴리머 기반 구성 요소의 낮은 기계적 특성 및 민감도 극복17,19
반응기의 기능은 연속 흐름 조건 하에서 일련의 구리 촉매 알키나지드 고리화 첨가 반응을 통해 입증되었습니다(그림 2).그림 4에 표시된 초음파 인쇄 구리 반응기는 상업용 흐름 시스템과 통합되어 염화나트륨 존재 하에 아세틸렌과 알킬기 할로겐화물의 온도 제어 반응을 사용하여 다양한 1,4-이중 치환 1,2,3-트리아졸의 아지드 라이브러리를 합성하는 데 사용되었습니다(그림 3).연속 흐름 방식을 사용하면 이 반응이 매우 반응성이 높고 위험한 아지드 중간체를 생성하기 때문에 배치 공정에서 발생할 수 있는 안전 문제가 줄어듭니다[317], [318].처음에는 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 고리화 첨가를 위해 반응이 최적화되었습니다(스킴 1 - 페닐아세틸렌과 요오드에탄의 고리화 첨가)(그림 5 참조).
(왼쪽 위) 페닐아세틸렌과 요오드에탄 사이의 Huisgen 57 사이클로첨가 반응의 최적화된(아래) 계획에서 얻은 흐름 시스템(오른쪽 위)에 3DP 반응기를 통합하는 데 사용된 설정의 개략도. 최적화를 위한 것이며 반응의 최적화된 전환율 매개변수를 보여줍니다.
반응기의 촉매 영역에서 반응물의 체류 시간을 제어하고 직접 통합된 열전대 센서를 사용하여 반응 온도를 면밀히 모니터링함으로써, 최소한의 시간과 재료로 반응 조건을 빠르고 정확하게 최적화할 수 있습니다. 체류 시간 15분과 반응 온도 150°C에서 가장 높은 전환율이 달성됨을 빠르게 확인했습니다. MODDE 소프트웨어의 계수 플롯을 통해 체류 시간과 반응 온도 모두 모델의 중요한 조건으로 고려됨을 알 수 있습니다. 이렇게 선택된 조건을 사용하여 내장된 최적화 프로그램을 실행하면, 출발 물질 피크 면적은 감소시키면서 생성물 피크 면적은 최대화하도록 설계된 일련의 반응 조건이 생성됩니다. 이 최적화를 통해 트리아졸 생성물의 전환율은 53%로, 모델의 예측치인 54%와 정확히 일치했습니다.