Bedankt voor uw bezoek aan Nature.com. De browserversie die u gebruikt, biedt beperkte CSS-ondersteuning. Voor de beste ervaring raden we u aan een bijgewerkte browser te gebruiken (of de compatibiliteitsmodus in Internet Explorer uit te schakelen). Om de ondersteuning te blijven garanderen, zullen we de site in de tussentijd zonder stijlen en JavaScript weergeven.
Een carrousel die drie dia's tegelijk toont. Gebruik de knoppen 'Vorige' en 'Volgende' om door drie dia's tegelijk te bladeren, of gebruik de schuifregelaars aan het einde om door drie dia's tegelijk te bladeren.
Additieve fabricage verandert de manier waarop onderzoekers en industriëlen chemische apparaten ontwerpen en produceren om aan hun specifieke behoeften te voldoen. In dit artikel beschrijven we het eerste voorbeeld van een stroomreactor die is gevormd door ultrasone additieve fabricage (UAM) laminering van een massieve metalen plaat met direct geïntegreerde katalytische onderdelen en sensorelementen. UAM-technologie overwint niet alleen veel van de huidige beperkingen van de additieve fabricage van chemische reactoren, maar vergroot ook de mogelijkheden van dergelijke apparaten aanzienlijk. Een aantal biologisch belangrijke 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen is met succes gesynthetiseerd en geoptimaliseerd door middel van een Cu-gemedieerde 1,3-dipolaire Huisgen-cycloadditiereactie met behulp van de UAM-chemiefaciliteit. Dankzij de unieke eigenschappen van UAM en continue stroomverwerking kan het apparaat lopende reacties katalyseren en realtime feedback geven om reacties te monitoren en te optimaliseren.
Door de aanzienlijke voordelen ten opzichte van de bulkchemie is flowchemie een belangrijk en groeiend vakgebied in zowel de academische als de industriële wereld, dankzij het vermogen om de selectiviteit en efficiëntie van chemische synthese te verhogen. Dit strekt zich uit van de vorming van eenvoudige organische moleculen¹ tot farmaceutische verbindingen²,³ en natuurproducten⁴,⁵,⁶. Meer dan 50% van de reacties in de fijnchemische en farmaceutische industrie kan profiteren van continue flowchemie⁷.
De laatste jaren is er een groeiende trend te zien van groepen die traditioneel glaswerk of flowchemieapparatuur willen vervangen door aanpasbare chemische "reactoren"8. Het iteratieve ontwerp, de snelle productie en de driedimensionale (3D) mogelijkheden van deze methoden zijn nuttig voor diegenen die hun apparaten willen aanpassen aan een specifieke reeks reacties, apparaten of omstandigheden. Tot nu toe heeft dit werk zich bijna uitsluitend gericht op het gebruik van op polymeren gebaseerde 3D-printtechnieken zoals stereolithografie (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 en inkjetprinten7,15, 16. Het gebrek aan betrouwbaarheid en het beperkte vermogen van dergelijke apparaten om een ​​breed scala aan chemische reacties/analyses uit te voeren17, 18, 19, 20 is een belangrijke beperkende factor voor de bredere toepassing van AM op dit gebied17, 18, 19, 20.
Door het toenemende gebruik van flowchemie en de gunstige eigenschappen van additive manufacturing (AM) is het noodzakelijk om betere technieken te ontwikkelen waarmee gebruikers reactievaten met verbeterde chemische en analytische mogelijkheden kunnen fabriceren. Deze methoden moeten gebruikers in staat stellen te kiezen uit een reeks zeer sterke of functionele materialen die onder uiteenlopende reactieomstandigheden kunnen functioneren, en moeten tevens verschillende vormen van analytische output van het apparaat mogelijk maken voor monitoring en controle van de reactie.
Een van de additieve fabricageprocessen die gebruikt kunnen worden voor de ontwikkeling van chemische reactoren op maat is ultrasone additieve fabricage (UAM). Deze methode voor het lamineren van platen in vaste toestand past ultrasone trillingen toe op dunne metaalfolies om ze laag voor laag aan elkaar te hechten met minimale volumetrische verwarming en een hoge mate van plastische vloei 21, 22, 23. In tegenstelling tot de meeste andere AM-technologieën kan UAM direct worden geïntegreerd met subtractieve productie, een zogenaamd hybride fabricageproces, waarbij periodiek in-situ numeriek gestuurd frezen (CNC) of laserbewerking de uiteindelijke vorm van de laag gebonden materiaal bepaalt 24, 25. Dit betekent dat de gebruiker niet gebonden is aan de problemen die gepaard gaan met het verwijderen van resterend origineel bouwmateriaal uit kleine vloeistofkanalen, wat vaak het geval is bij poeder- en vloeistofsystemen in AM26,27,28. Deze ontwerpvrijheid strekt zich ook uit tot de keuze van beschikbare materialen – UAM kan combinaties van thermisch gelijksoortige en ongelijksoortige materialen in één processtap aan elkaar hechten. De keuze van materiaalcombinaties, los van het smeltproces, maakt het mogelijk om beter te voldoen aan de mechanische en chemische eisen van specifieke toepassingen. Naast een solide verbinding is een ander fenomeen dat optreedt bij ultrasoon lassen de hoge vloeibaarheid van kunststoffen bij relatief lage temperaturen29,30,31,32,33. Deze unieke eigenschap van UAM maakt het mogelijk om mechanische/thermische elementen tussen metaallagen te plaatsen zonder schade. Ingebouwde UAM-sensoren kunnen de levering van realtime informatie van het apparaat aan de gebruiker vergemakkelijken door middel van geïntegreerde analyses.
Eerder werk van de auteurs32 toonde aan dat het UAM-proces in staat is om metalen 3D-microfluïdische structuren te creëren met ingebouwde sensorfunctionaliteit. Dit apparaat is uitsluitend bedoeld voor monitoringdoeleinden. Dit artikel presenteert het eerste voorbeeld van een microfluïdische chemische reactor die is vervaardigd met behulp van UAM, een actief apparaat dat niet alleen chemische synthese controleert, maar deze ook induceert met structureel geïntegreerde katalytische materialen. Het apparaat combineert verschillende voordelen die verbonden zijn aan de UAM-technologie bij de productie van 3D-chemische apparaten, zoals: de mogelijkheid om een ​​compleet 3D-ontwerp rechtstreeks vanuit een computerondersteund ontwerp (CAD)-model om te zetten in een product; fabricage met meerdere materialen voor een combinatie van materialen met een hoge thermische geleidbaarheid en katalytische eigenschappen, evenals thermische sensoren die direct tussen de reactantstromen zijn ingebed voor nauwkeurige controle en beheersing van de reactietemperatuur. Om de functionaliteit van de reactor aan te tonen, werd een bibliotheek van farmaceutisch belangrijke 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen gesynthetiseerd door middel van kopergekatalyseerde 1,3-dipolaire Huisgen-cycloadditie. Dit werk laat zien hoe het gebruik van materiaalkunde en computerondersteund ontwerp nieuwe mogelijkheden en kansen kan creëren voor de chemie door middel van interdisciplinair onderzoek.
Alle oplosmiddelen en reagentia werden aangeschaft bij Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI of Fischer Scientific en zonder voorafgaande zuivering gebruikt. 1H- en 13C-NMR-spectra, opgenomen bij respectievelijk 400 en 100 MHz, werden verkregen met een JEOL ECS-400 400 MHz-spectrometer of een Bruker Avance II 400 MHz-spectrometer met CDCl3 of (CD3)2SO als oplosmiddel. Alle reacties werden uitgevoerd met behulp van het Uniqsis FlowSyn flowchemieplatform.
UAM werd gebruikt om alle apparaten in dit onderzoek te fabriceren. De technologie werd in 1999 uitgevonden en de technische details, werkingsparameters en ontwikkelingen sindsdien kunnen worden bestudeerd aan de hand van de volgende gepubliceerde materialen34,35,36,37. Het apparaat (Fig. 1) werd gerealiseerd met behulp van een robuust 9 kW SonicLayer 4000® UAM-systeem (Fabrisonic, Ohio, VS). De materialen die voor het flowapparaat zijn gekozen, zijn Cu-110 en Al 6061. Cu-110 heeft een hoog kopergehalte (minimaal 99,9% koper), waardoor het een goede kandidaat is voor kopergekatalyseerde reacties en daarom wordt gebruikt als een "actieve laag in de microreactor". Al 6061 wordt gebruikt als het "bulk"-materiaal, evenals de intercalatielaag die voor analyse wordt gebruikt; intercalatie van hulplegeringscomponenten en gegloeide toestand in combinatie met de Cu-110-laag. Al 6061 is chemisch stabiel gebleken met de reagentia die in dit onderzoek zijn gebruikt. Al 6061 in combinatie met Cu-110 wordt ook beschouwd als een compatibele materiaalcombinatie voor UAM en is daarom een ​​geschikt materiaal voor deze studie38,42. Deze apparaten staan ​​vermeld in Tabel 1 hieronder.
Stappen voor de fabricage van de reactor: (1) Substraat van 6061 aluminiumlegering (2) Fabricage van het onderste kanaal uit koperfolie (3) Inbrengen van thermokoppels tussen de lagen (4) Bovenste kanaal (5) Inlaat en uitlaat (6) Monolithische reactor.
De ontwerpfilosofie voor de vloeistofkanalen is gebaseerd op het gebruik van een kronkelig pad om de afstand die de vloeistof in de chip aflegt te vergroten, terwijl de chipgrootte beheersbaar blijft. Deze toename in afstand is wenselijk om de contacttijd tussen katalysator en reactant te verlengen en uitstekende productopbrengsten te behalen. De chips maken gebruik van bochten van 90° aan het uiteinde van een recht pad om turbulente menging in het apparaat te induceren44 en de contacttijd van de vloeistof met het oppervlak (katalysator) te vergroten. Om de menging verder te verbeteren, omvat het ontwerp van de reactor twee reactantinlaten die in een Y-verbinding zijn gecombineerd voordat ze het mengspiraalgedeelte binnenkomen. De derde ingang, die de stroom halverwege kruist, is opgenomen in het plan voor toekomstige meertrapssynthesereacties.
Alle kanalen hebben een vierkant profiel (geen taps toelopende hoeken), wat het resultaat is van het periodieke CNC-frezen dat gebruikt is om de kanaalgeometrie te creëren. De kanaalafmetingen zijn zo gekozen dat ze een hoge volumetrische opbrengst (voor een microreactor) opleveren, maar toch klein genoeg zijn om interactie met het oppervlak (katalysatoren) van de meeste vloeistoffen te vergemakkelijken. De geschikte grootte is gebaseerd op de eerdere ervaring van de auteurs met metaal-vloeistofreactieapparaten. De interne afmetingen van het uiteindelijke kanaal waren 750 µm x 750 µm en het totale reactorvolume was 1 ml. Een ingebouwde connector (1/4″-28 UNF-schroefdraad) is in het ontwerp opgenomen om eenvoudige koppeling van het apparaat met commerciële flowchemieapparatuur mogelijk te maken. De kanaalgrootte wordt beperkt door de dikte van het foliemateriaal, de mechanische eigenschappen ervan en de hechtingsparameters die gebruikt worden met ultrasoonlassen. Bij een bepaalde breedte voor een gegeven materiaal zal het materiaal in het gecreëerde kanaal doorzakken. Er bestaat momenteel geen specifiek model voor deze berekening, dus de maximale kanaalbreedte voor een bepaald materiaal en ontwerp wordt experimenteel bepaald. In dat geval zal een breedte van 750 µm geen doorbuiging veroorzaken.
De vorm (vierkant) van het kanaal wordt bepaald met behulp van een vierkante frees. De vorm en grootte van de kanalen kunnen op CNC-machines worden aangepast met verschillende snijgereedschappen om verschillende debieten en eigenschappen te verkrijgen. Een voorbeeld van het maken van een gebogen kanaal met een gereedschap van 125 µm is te vinden in Monaghan45. Wanneer de folielaag vlak wordt aangebracht, zal het foliemateriaal op de kanalen een vlak (vierkant) oppervlak hebben. In dit werk is een vierkante contour gebruikt om de symmetrie van het kanaal te behouden.
Tijdens een geprogrammeerde productiepauze worden thermokoppel-temperatuursensoren (type K) direct in het apparaat ingebouwd tussen de bovenste en onderste kanaalgroepen (Fig. 1 – fase 3). Deze thermokoppels kunnen temperatuurveranderingen van -200 tot 1350 °C regelen.
Het metaalafzettingsproces wordt uitgevoerd door de UAM-hoorn met behulp van metaalfolie van 25,4 mm breed en 150 micron dik. Deze folielagen worden in een reeks naast elkaar liggende stroken aangebracht om het gehele bouwoppervlak te bedekken; de grootte van het afgezette materiaal is groter dan het uiteindelijke product, omdat het subtractieproces de uiteindelijke, strakke vorm creëert. CNC-bewerking wordt gebruikt om de externe en interne contouren van de apparatuur te bewerken, wat resulteert in een oppervlakteafwerking van de apparatuur en kanalen die overeenkomt met de geselecteerde gereedschaps- en CNC-procesparameters (in dit voorbeeld ongeveer 1,6 µm Ra). Continue ultrasone materiaalspuit- en bewerkingscycli worden gedurende het gehele productieproces van het apparaat gebruikt om de dimensionale nauwkeurigheid te waarborgen en ervoor te zorgen dat het afgewerkte onderdeel voldoet aan de precisie-eisen van CNC-fijnfrezen. De breedte van het kanaal dat voor dit apparaat wordt gebruikt, is klein genoeg om te voorkomen dat het foliemateriaal in het vloeistofkanaal doorhangt, waardoor het kanaal een vierkante doorsnede heeft. Mogelijke openingen in het foliemateriaal en de parameters van het UAM-proces werden experimenteel bepaald door de productiepartner (Fabrisonic LLC, VS).
Uit onderzoek is gebleken dat er aan de interface 46, 47 van de UAM-verbinding weinig diffusie van elementen plaatsvindt zonder extra warmtebehandeling. Daarom blijft de Cu-110-laag in de apparaten in dit werk verschillend van de Al 6061-laag en verandert deze aanzienlijk.
Installeer een vooraf gekalibreerde tegendrukregelaar (BPR) op 250 psi (1724 kPa) stroomafwaarts van de reactor en pomp water door de reactor met een debiet van 0,1 tot 1 ml min⁻¹. De reactordruk werd bewaakt met behulp van de FlowSyn-druksensor die in het systeem is ingebouwd om ervoor te zorgen dat het systeem een ​​constante, stabiele druk kon handhaven. Potentiële temperatuurgradiënten in de stromingsreactor werden getest door te zoeken naar verschillen tussen de thermokoppels in de reactor en de thermokoppels in de verwarmingsplaat van de FlowSyn-chip. Dit werd gedaan door de geprogrammeerde temperatuur van de verwarmingsplaat te wijzigen tussen 100 en 150 °C in stappen van 25 °C en eventuele verschillen tussen de geprogrammeerde en geregistreerde temperaturen te monitoren. Dit werd gedaan met behulp van de tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, VK) en de bijbehorende PicoLog-software.
De omstandigheden voor de cycloadditiereactie van fenylacetyleen en joodethaan zijn geoptimaliseerd (Schema 1 - Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan). Deze optimalisatie werd uitgevoerd met behulp van een volledig factorieel experimenteel ontwerp (DOE), waarbij temperatuur en verblijftijd als variabelen werden gebruikt en de alkyn:azide-verhouding op 1:2 werd vastgelegd.
Er werden afzonderlijke oplossingen bereid van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), joodethaan (0,25 M, DMF) en fenylacetyleen (0,125 M, DMF). Van elke oplossing werd 1,5 ml gemengd en met de gewenste stroomsnelheid en temperatuur door de reactor gepompt. De respons van het model werd bepaald als de verhouding van het piekoppervlak van het triazoolproduct tot het uitgangsmateriaal fenylacetyleen en werd gemeten met behulp van hogedruk-vloeistofchromatografie (HPLC). Voor consistentie in de analyse werden alle reacties direct na het verlaten van de reactor door het reactiemengsel uitgevoerd. De geselecteerde parameterbereiken voor optimalisatie zijn weergegeven in Tabel 2.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een Chromaster HPLC-systeem (VWR, PA, VS) bestaande uit een quaternaire pomp, kolomoven, UV-detector met variabele golflengte en autosampler. De kolom was een Equivalence 5 C18 (VWR, PA, VS), 4,6 x 100 mm, deeltjesgrootte 5 µm, op een temperatuur van 40 °C. Het oplosmiddel was een isocratisch mengsel van methanol en water (50:50) met een stroomsnelheid van 1,5 ml·min⁻¹. Het injectievolume bedroeg 5 µl en de detectiegolflengte was 254 nm. Het percentage piekoppervlakte voor het DOE-monster werd berekend op basis van de piekoppervlakten van alleen de resterende alkyn- en triazoolproducten. De introductie van het uitgangsmateriaal maakt het mogelijk om de corresponderende pieken te identificeren.
Door de resultaten van de reactoranalyse te combineren met de MODDE DOE-software (Umetrics, Malmö, Zweden) kon een grondige trendanalyse van de resultaten worden uitgevoerd en de optimale reactieomstandigheden voor deze cycloadditie worden bepaald. Door de ingebouwde optimizer te gebruiken en alle belangrijke modeltermen te selecteren, werd een set reactieomstandigheden gegenereerd die ontworpen waren om het piekoppervlak van het product te maximaliseren en tegelijkertijd het piekoppervlak van de acetyleen-grondstof te verkleinen.
De oxidatie van het koperoppervlak in de katalytische reactiekamer werd bereikt door een waterstofperoxideoplossing (36%) door de reactiekamer te laten stromen (stroomsnelheid = 0,4 ml min⁻¹, verblijftijd = 2,5 min) voorafgaand aan de synthese van elke triazoolverbinding.
Nadat de optimale omstandigheden waren vastgesteld, werden deze toegepast op een reeks acetyleen- en haloalkaanderivaten om een ​​kleine synthesebibliotheek samen te stellen, waarmee de mogelijkheid werd gecreëerd om deze omstandigheden toe te passen op een breder scala aan potentiële reagentia (Fig. 1). 2).
Bereid afzonderlijke oplossingen van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), halogeenalkanen (0,25 M, DMF) en alkynen (0,125 M, DMF). Porties van 3 ml van elke oplossing werden gemengd en met een snelheid van 75 µl/min bij een temperatuur van 150 °C door de reactor gepompt. Het gehele volume werd opgevangen in een flesje en verdund met 10 ml ethylacetaat. De monsteroplossing werd gewassen met 3 x 10 ml water. De waterige lagen werden samengevoegd en geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. Vervolgens werden de organische lagen samengevoegd, gewassen met 3 × 10 ml pekel, gedroogd over MgSO₄ en gefilterd. Daarna werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. De monsters werden gezuiverd door middel van silicagelkolomchromatografie met ethylacetaat als eluens, alvorens te worden geanalyseerd met een combinatie van HPLC, ¹H NMR, ¹³C NMR en hogeresolutie-massaspectrometrie (HR-MS).
Alle spectra werden verkregen met behulp van een Thermofischer Precision Orbitrap massaspectrometer met ESI als ionisatiebron. Alle monsters werden bereid met acetonitril als oplosmiddel.
TLC-analyse werd uitgevoerd op silicaplaten met een aluminium substraat. De platen werden zichtbaar gemaakt met UV-licht (254 nm) of door kleuring met vanilline en verhitting.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een VWR Chromaster-systeem (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, VK), uitgerust met een autosampler, een binaire pomp met een kolomoven en een detector voor één golflengte. Er werd gebruikgemaakt van een ACE Equivalence 5 C18-kolom (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schotland).
Injecties (5 µl) werden rechtstreeks genomen uit het verdunde ruwe reactiemengsel (1:10 verdunning) en geanalyseerd met water:methanol (50:50 of 70:30), met uitzondering van enkele monsters die werden geanalyseerd met een 70:30 oplossingssysteem (aangeduid met een sterretje) bij een stroomsnelheid van 1,5 ml/min. De kolomtemperatuur werd op 40 °C gehouden. De golflengte van de detector is 254 nm.
Het percentage piekoppervlakte van het monster werd berekend op basis van de piekoppervlakte van het resterende alkyn, uitsluitend het triazoolproduct, en de introductie van het uitgangsmateriaal maakte het mogelijk om de overeenkomstige pieken te identificeren.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibratiestandaarden werden bereid met een 1000 ppm Cu-standaardoplossing in 2% salpeterzuur (SPEX Certi Prep). Alle standaarden werden bereid in een oplossing van 5% DMF en 2% HNO3, en alle monsters werden 20 keer verdund met een monsteroplossing van DMF-HNO3.
UAM maakt gebruik van ultrasoon metaallassen als methode om de metaalfolie te verbinden die wordt gebruikt om de uiteindelijke assemblage te creëren. Bij ultrasoon metaallassen wordt een vibrerend metalen gereedschap (een zogenaamde hoorn of ultrasone hoorn) gebruikt om druk uit te oefenen op de folie/vooraf geconsolideerde laag die moet worden verbonden/geconsolideerd door het materiaal te laten vibreren. Voor continu gebruik heeft de sonotrode een cilindrische vorm en rolt deze over het oppervlak van het materiaal, waardoor het gehele gebied wordt verlijmd. Wanneer druk en trillingen worden toegepast, kunnen de oxiden op het oppervlak van het materiaal barsten. Constante druk en trillingen kunnen leiden tot de vernietiging van de ruwheid van het materiaal 36. Nauw contact met gelokaliseerde warmte en druk leidt vervolgens tot een vaste faseverbinding op de materiaalgrensvlakken; het kan ook de cohesie bevorderen door de oppervlakte-energie te veranderen48. De aard van het verbindingsmechanisme overwint veel van de problemen die gepaard gaan met de variabele smelttemperatuur en de effecten van hoge temperaturen die in andere additieve productietechnologieën worden genoemd. Dit maakt een directe verbinding (d.w.z. zonder oppervlaktemodificatie, vulstoffen of lijmen) van verschillende lagen van verschillende materialen tot één geconsolideerde structuur mogelijk.
De tweede gunstige factor voor CAM is de hoge mate van plastische vervorming die wordt waargenomen in metalen materialen, zelfs bij lage temperaturen, dat wil zeggen ruim onder het smeltpunt van metalen materialen. De combinatie van ultrasone trillingen en druk veroorzaakt een hoge mate van lokale korrelgrensverplaatsing en herkristallisatie zonder de significante temperatuurstijging die traditioneel geassocieerd wordt met bulkmaterialen. Tijdens de creatie van de uiteindelijke assemblage kan dit fenomeen worden gebruikt om actieve en passieve componenten laag voor laag tussen lagen metaalfolie in te bedden. Elementen zoals optische vezels 49, versterking 46, elektronica 50 en thermokoppels (dit werk) zijn met succes geïntegreerd in UAM-structuren om actieve en passieve composietassemblages te creëren.
In dit onderzoek werden zowel verschillende materiaalbindende eigenschappen als UAM-intercalatiemogelijkheden gebruikt om een ​​ideale microreactor voor katalytische temperatuurregeling te creëren.
Vergeleken met palladium (Pd) en andere veelgebruikte metaalkatalysatoren heeft koperkatalyse verschillende voordelen: (i) Economisch gezien is koper goedkoper dan veel andere metalen die in katalyse worden gebruikt en is daarom een ​​aantrekkelijke optie voor de chemische industrie; (ii) het scala aan kopergekatalyseerde kruiskoppelingsreacties breidt zich uit en lijkt enigszins complementair te zijn aan op Pd gebaseerde methoden51, 52, 53; (iii) kopergekatalyseerde reacties werken goed in afwezigheid van andere liganden. Deze liganden zijn vaak structureel eenvoudig en goedkoop, indien gewenst, terwijl die welke in de Pd-chemie worden gebruikt vaak complex, duur en luchtgevoelig zijn; (iv) koper staat vooral bekend om zijn vermogen om alkynen te binden in syntheses, zoals Sonogashira's bimetallisch gekatalyseerde koppeling en cycloadditie met aziden (klikchemie); (v) koper kan ook de arylering van sommige nucleofielen in Ullmann-achtige reacties bevorderen.
Recentelijk zijn er voorbeelden aangetoond van heterogenisering van al deze reacties in aanwezigheid van Cu(0). Dit is grotendeels te danken aan de farmaceutische industrie en de groeiende focus op het terugwinnen en hergebruiken van metaalkatalysatoren55,56.
De 1,3-dipolaire cycloadditiereactie tussen acetyleen en azide tot 1,2,3-triazool, voor het eerst voorgesteld door Huisgen in de jaren zestig57, wordt beschouwd als een synergistische demonstratiereactie. De resulterende 1,2,3-triazoolfragmenten zijn van bijzonder belang als farmacofoor bij de ontwikkeling van geneesmiddelen vanwege hun biologische toepassingen en gebruik in diverse therapeutische middelen58.
Deze reactie kreeg hernieuwde aandacht toen Sharpless en anderen het concept van "klikchemie" introduceerden59. De term "klikchemie" wordt gebruikt om een ​​robuuste en selectieve reeks reacties te beschrijven voor de snelle synthese van nieuwe verbindingen en combinatorische bibliotheken met behulp van heteroatomaire bindingen (CXC)60. De synthetische aantrekkingskracht van deze reacties is te danken aan de hoge opbrengsten die ermee gepaard gaan, de eenvoudige omstandigheden, de resistentie tegen zuurstof en water, en de eenvoudige scheiding van de producten61.
De klassieke 1,3-dipolaire Huisgen-cycloadditie valt niet onder de categorie "klikchemie". Medal en Sharpless hebben echter aangetoond dat deze azide-alkyn-koppeling plaatsvindt in aanwezigheid van Cu(I) 107–108, vergeleken met een significante versnelling van de snelheid van de niet-katalytische 1,3-dipolaire cycloadditie 62,63. Dit geavanceerde reactiemechanisme vereist geen beschermende groepen of zware reactieomstandigheden en zorgt voor een bijna volledige omzetting en selectiviteit naar 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazolen (anti-1,2,3-triazolen) na verloop van tijd (Fig. 3).
Isometrische resultaten van conventionele en kopergekatalyseerde Huisgen-cycloaddities. Cu(I)-gekatalyseerde Huisgen-cycloaddities leveren alleen 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazolen op, terwijl thermisch geïnduceerde Huisgen-cycloaddities doorgaans 1,4- en 1,5-triazolen opleveren, een 1:1 mengsel van azoolstereoisomeren.
De meeste protocollen omvatten de reductie van stabiele Cu(II)-bronnen, zoals de reductie van CuSO4 of de Cu(II)/Cu(0)-verbinding in combinatie met natriumzouten. Vergeleken met andere metaalgekatalyseerde reacties heeft het gebruik van Cu(I) als belangrijkste voordelen dat het goedkoop en gemakkelijk te hanteren is.
Kinetische en isotopische studies door Worrell et al. 65 hebben aangetoond dat in het geval van terminale alkynen twee equivalenten koper betrokken zijn bij het activeren van de reactiviteit van elk molecuul ten opzichte van azide. Het voorgestelde mechanisme verloopt via een zesledige koperring die wordt gevormd door de coördinatie van azide aan σ-gebonden koperacetylide met π-gebonden koper als stabiele donorligand. Kopertriazolylderivaten worden gevormd als gevolg van ringcontractie, gevolgd door protonontleding om triazoolproducten te vormen en de katalytische cyclus te sluiten.
Hoewel de voordelen van flowchemie-apparaten goed gedocumenteerd zijn, bestaat er een behoefte om analytische instrumenten in deze systemen te integreren voor realtime procesbewaking in situ66,67. UAM is een geschikte methode gebleken voor het ontwerpen en vervaardigen van zeer complexe 3D-flowreactoren van katalytisch actieve, thermisch geleidende materialen met direct ingebedde sensorelementen (Fig. 4).
Aluminium-koperen doorstroomreactor, vervaardigd met behulp van ultrasone additieve fabricage (UAM), met een complexe interne kanaalstructuur, ingebouwde thermokoppels en een katalytische reactiekamer. Om de interne vloeistofstromen te visualiseren, wordt ook een transparant prototype getoond, gemaakt met behulp van stereolithografie.
Om ervoor te zorgen dat reactoren geschikt zijn voor toekomstige organische reacties, moeten oplosmiddelen veilig boven hun kookpunt worden verhit; ze worden getest op druk en temperatuur. De druktesten toonden aan dat het systeem een ​​stabiele en constante druk handhaaft, zelfs bij een verhoogde druk in het systeem (1,7 MPa). Hydrostatische testen werden uitgevoerd bij kamertemperatuur met H₂O als vloeistof.
Door de ingebouwde thermokoppel (Figuur 1) aan te sluiten op de temperatuurdatalogger bleek dat de temperatuur van de thermokoppel 6 °C (± 1 °C) lager was dan de geprogrammeerde temperatuur in het FlowSyn-systeem. Een temperatuurstijging van 10 °C verdubbelt doorgaans de reactiesnelheid, dus een temperatuurverschil van slechts enkele graden kan de reactiesnelheid aanzienlijk beïnvloeden. Dit verschil is te wijten aan het temperatuurverlies in de reactordrukvat (RPV) als gevolg van de hoge thermische diffusiviteit van de materialen die in het fabricageproces worden gebruikt. Deze thermische drift is constant en kan daarom worden meegenomen bij het instellen van de apparatuur om ervoor te zorgen dat nauwkeurige temperaturen tijdens de reactie worden bereikt en gemeten. Dit online monitoringsinstrument maakt dus een nauwkeurige controle van de reactietemperatuur mogelijk en draagt ​​bij aan een preciezere procesoptimalisatie en de ontwikkeling van optimale omstandigheden. Deze sensoren kunnen ook worden gebruikt om exotherme reacties te detecteren en ongecontroleerde reacties in grootschalige systemen te voorkomen.
De reactor die in dit artikel wordt gepresenteerd, is het eerste voorbeeld van de toepassing van UAM-technologie bij de fabricage van chemische reactoren en pakt een aantal belangrijke beperkingen aan die momenteel verbonden zijn aan AM/3D-printen van deze apparaten, zoals: (i) het overwinnen van de genoemde problemen die gepaard gaan met de verwerking van koper of aluminiumlegeringen; (ii) een verbeterde resolutie van de interne kanalen in vergelijking met poederbedsmeltmethoden (PBF) zoals selectief lasersmelten (SLM)25,69; (iii) een lagere verwerkingstemperatuur, waardoor sensoren direct kunnen worden aangesloten, wat niet mogelijk is bij poederbedtechnologie; (v) het overwinnen van de slechte mechanische eigenschappen en de gevoeligheid van polymeercomponenten voor diverse gangbare organische oplosmiddelen17,19.
De functionaliteit van de reactor werd aangetoond door een reeks kopergekatalyseerde alkinazide-cycloadditiereacties onder continue-stroomomstandigheden (Fig. 2). De ultrasoon geprinte koperreactor, weergegeven in fig. 4, werd geïntegreerd met een commercieel flowsysteem en gebruikt om een ​​azidebibliotheek van verschillende 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazolen te synthetiseren met behulp van een temperatuurgecontroleerde reactie van acetyleen en alkylgroephaliden in aanwezigheid van natriumchloride (Fig. 3). Het gebruik van de continue-stroombenadering vermindert de veiligheidsproblemen die kunnen ontstaan ​​bij batchprocessen, aangezien deze reactie zeer reactieve en gevaarlijke azide-tussenproducten produceert [317], [318]. Aanvankelijk werd de reactie geoptimaliseerd voor de cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan (Schema 1 – Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan) (zie Fig. 5).
(Linksboven) Schematische weergave van de opstelling die gebruikt wordt om een ​​3D-geprinte reactor te integreren in een doorstroomsysteem (rechtsboven), verkregen uit het geoptimaliseerde (onderste) schema van de Huisgen 57-cycloadditiereactie tussen fenylacetyleen en joodethaan, ter optimalisatie, en met de geoptimaliseerde conversiesnelheidsparameters van de reactie.
Door de verblijftijd van de reactanten in het katalytische gedeelte van de reactor te controleren en de reactietemperatuur nauwlettend te bewaken met een direct geïntegreerde thermokoppelsensor, kunnen de reactieomstandigheden snel en nauwkeurig worden geoptimaliseerd met een minimum aan tijd en materiaal. Al snel bleek dat de hoogste conversie werd bereikt bij een verblijftijd van 15 minuten en een reactietemperatuur van 150 °C. Uit de coëfficiëntengrafiek van de MODDE-software blijkt dat zowel de verblijftijd als de reactietemperatuur belangrijke parameters van het model zijn. Door de ingebouwde optimizer met deze geselecteerde parameters te gebruiken, wordt een set reactieomstandigheden gegenereerd die zijn ontworpen om de piekoppervlakten van het product te maximaliseren en tegelijkertijd de piekoppervlakten van het uitgangsmateriaal te verlagen. Deze optimalisatie resulteerde in een conversie van 53% van het triazoolproduct, wat exact overeenkwam met de voorspelling van het model van 54%.