Vă mulțumim că ați vizitat Nature.com.Versiunea de browser pe care o utilizați are suport limitat pentru CSS.Pentru cea mai bună experiență, vă recomandăm să utilizați un browser actualizat (sau să dezactivați Modul de compatibilitate în Internet Explorer).Între timp, pentru a asigura suport continuu, vom reda site-ul fără stiluri și JavaScript.
Un carusel care arată trei diapozitive în același timp.Utilizați butoanele Anterior și Următorul pentru a vă deplasa prin trei diapozitive simultan sau utilizați butoanele glisante de la sfârșit pentru a vă deplasa prin trei diapozitive simultan.
Fabricația aditivă schimbă modul în care cercetătorii și industriașii proiectează și fabrică dispozitive chimice pentru a satisface nevoile lor specifice.În această lucrare, raportăm primul exemplu de reactor cu flux format prin laminarea de fabricație aditivă cu ultrasunete (UAM) a unei foi de metal solide cu părți catalitice și elemente sensibile integrate direct.Tehnologia UAM nu numai că depășește multe dintre limitările asociate în prezent cu fabricarea aditivă a reactoarelor chimice, dar și extinde foarte mult capacitățile unor astfel de dispozitive.O serie de compuși 1,2,3-triazol 1,4-disubstituiți importanți din punct de vedere biologic au fost sintetizați și optimizați cu succes printr-o reacție de cicloadiție Huisgen 1,3-dipolară mediată de Cu, folosind instalația de chimie UAM.Folosind proprietățile unice ale UAM și procesarea în flux continuu, dispozitivul este capabil să catalizeze reacțiile în curs și să ofere feedback în timp real pentru a monitoriza și optimiza reacțiile.
Datorită avantajelor sale semnificative față de omologul său în vrac, chimia în flux este un domeniu important și în creștere atât în ​​mediul academic, cât și în cel industrial, datorită capacității sale de a crește selectivitatea și eficiența sintezei chimice.Aceasta se extinde de la formarea de molecule organice simple1 la compuși farmaceutici2,3 și produse naturale4,5,6.Peste 50% dintre reacțiile din industria chimică fină și farmaceutică pot beneficia de fluxul continuu7.
În ultimii ani, a existat o tendință în creștere a grupurilor care încearcă să înlocuiască sticlăria tradițională sau echipamentele de chimie în flux cu „reactoare” chimice adaptabile8.Designul iterativ, producția rapidă și capabilitățile tridimensionale (3D) ale acestor metode sunt utile pentru cei care doresc să-și personalizeze dispozitivele pentru un anumit set de reacții, dispozitive sau condiții.Până în prezent, această lucrare s-a concentrat aproape exclusiv pe utilizarea tehnicilor de imprimare 3D pe bază de polimeri, cum ar fi stereolitografia (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 și imprimarea cu jet de cerneală7,15., 16. Lipsa fiabilității și capacității unor astfel de dispozitive de a efectua o gamă largă de reacții/analize chimice17, 18, 19, 20 este un factor limitator major pentru aplicarea mai largă a AM în acest domeniu17, 18, 19, 20.
Datorită utilizării tot mai mari a chimiei de flux și proprietăților favorabile asociate cu AM, trebuie explorate tehnici mai bune care să permită utilizatorilor să fabrice vase de reacție în flux cu capacități chimice și analitice îmbunătățite.Aceste metode ar trebui să permită utilizatorilor să aleagă dintr-o gamă de materiale de înaltă rezistență sau funcționale capabile să funcționeze într-o gamă largă de condiții de reacție, precum și să faciliteze diferite forme de ieșire analitică de la dispozitiv pentru a permite monitorizarea și controlul reacției.
Un proces de fabricație aditivă care poate fi utilizat pentru a dezvolta reactoare chimice personalizate este fabricarea aditivă cu ultrasunete (UAM).Această metodă de laminare a foii în stare solidă aplică vibrații ultrasonice foliilor subțiri de metal pentru a le lega împreună strat cu strat, cu încălzire volumetrică minimă și un grad ridicat de curgere a plasticului 21, 22, 23. Spre deosebire de majoritatea altor tehnologii AM, UAM poate fi integrat direct cu producția subtractivă, cunoscută sub numele de proces de fabricație hibrid, în care controlul numeric periodic în formă de frezare în strat determină controlul numeric în formă de frezare în stratul NC. materialul 24, 25. Aceasta înseamnă că utilizatorul nu se limitează la problemele asociate cu îndepărtarea materialului de construcție original rezidual din canalele mici de lichid, ceea ce este adesea cazul în sistemele cu pulbere și lichide AM26,27,28.Această libertate de proiectare se extinde și la alegerea materialelor disponibile – UAM poate lipi combinații de materiale similare și diferite din punct de vedere termic într-o singură etapă de proces.Alegerea combinațiilor de materiale dincolo de procesul de topire înseamnă că cerințele mecanice și chimice ale aplicațiilor specifice pot fi mai bine îndeplinite.Pe lângă lipirea solidă, un alt fenomen care are loc cu lipirea cu ultrasunete este fluiditatea ridicată a materialelor plastice la temperaturi relativ scăzute29,30,31,32,33.Această caracteristică unică a UAM permite ca elementele mecanice/termice să fie plasate între straturi metalice fără deteriorare.Senzorii UAM încorporați pot facilita livrarea de informații în timp real de la dispozitiv către utilizator prin analize integrate.
Lucrările anterioare ale autorilor32 au demonstrat capacitatea procesului UAM de a crea structuri microfluidice metalice 3D cu capacități de detectare încorporate.Acest dispozitiv este doar pentru monitorizare.Acest articol prezintă primul exemplu de reactor chimic microfluidic fabricat de UAM, un dispozitiv activ care nu numai controlează, ci și induce sinteza chimică cu materiale catalitice integrate structural.Dispozitivul combină mai multe avantaje asociate cu tehnologia UAM în fabricarea dispozitivelor chimice 3D, cum ar fi: capacitatea de a converti un design 3D complet direct dintr-un model de proiectare asistată de computer (CAD) într-un produs;fabricare multimaterial pentru o combinație de conductivitate termică ridicată și materiale catalitice, precum și senzori termici încorporați direct între fluxurile de reactanți pentru controlul și gestionarea precisă a temperaturii de reacție.Pentru a demonstra funcționalitatea reactorului, a fost sintetizată o bibliotecă de compuși 1,4-disubstituiți 1,2,3-triazol importanți din punct de vedere farmaceutic prin cicloadiție Huisgen 1,3-dipolară catalizată cu cupru.Această lucrare evidențiază modul în care utilizarea științei materialelor și a proiectării asistate de computer poate deschide noi posibilități și oportunități pentru chimie prin cercetare interdisciplinară.
Toți solvenții și reactivii au fost achiziționați de la Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI sau Fischer Scientific și au fost utilizați fără purificare prealabilă.Spectrele 1H și 13C RMN înregistrate la 400 și, respectiv, 100 MHz, au fost obținute pe un spectrometru JEOL ECS-400 400 MHz sau un spectrometru Bruker Avance II 400 MHz cu CDCI3 sau (CD3)2SO ca solvent.Toate reacțiile au fost efectuate folosind platforma de chimie în flux Uniqsis FlowSyn.
UAM a fost folosit pentru a fabrica toate dispozitivele din acest studiu.Tehnologia a fost inventată în 1999 și detaliile sale tehnice, parametrii de funcționare și evoluțiile de la invenție pot fi studiate folosind următoarele materiale publicate34,35,36,37.Dispozitivul (Fig. 1) a fost implementat folosind un sistem SonicLayer 4000® UAM de 9 kW (Fabrisonic, Ohio, SUA).Materialele alese pentru dispozitivul de curgere au fost Cu-110 și Al 6061. Cu-110 are un conținut ridicat de cupru (minimum 99,9% cupru), făcându-l un bun candidat pentru reacțiile catalizate cu cupru și, prin urmare, este folosit ca „strat activ în interiorul microreactorului.Al 6061 O este folosit ca material „vrac”., precum și stratul de intercalare utilizat pentru analiză;intercalarea componentelor auxiliare din aliaj și starea recoaptă în combinație cu stratul de Cu-110.s-a dovedit a fi stabil din punct de vedere chimic cu reactivii utilizați în această lucrare.Al 6061 O în combinație cu Cu-110 este, de asemenea, considerată o combinație de materiale compatibilă pentru UAM și, prin urmare, este un material adecvat pentru acest studiu38,42.Aceste dispozitive sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos.
Etape de fabricare a reactorului (1) Substrat din aliaj de aluminiu 6061 (2) Fabricarea canalului inferior din folie de cupru (3) Introducerea termocuplurilor între straturi (4) Canal superior (5) Intrare și ieșire (6) Reactor monolitic.
Filosofia de proiectare a canalului de fluid este de a folosi o cale sinuoasă pentru a crește distanța parcursă de fluidul din interiorul cipului, menținând în același timp o dimensiune a cipului gestionabilă.Această creștere a distanței este de dorit pentru a crește timpul de contact catalizator-reactant și pentru a asigura randamente excelente de produs.Cipsele folosesc coturi de 90° la capetele unei căi drepte pentru a induce amestecarea turbulentă în interiorul dispozitivului44 și pentru a crește timpul de contact al lichidului cu suprafața (catalizatorul).Pentru a îmbunătăți și mai mult amestecarea care poate fi realizată, proiectarea reactorului include două intrări de reactanți combinate într-o conexiune în Y înainte de a intra în secțiunea bobinei de amestecare.A treia intrare, care traversează fluxul la jumătatea reședinței sale, este inclusă în planul pentru viitoare reacții de sinteză în mai multe etape.
Toate canalele au un profil pătrat (fără unghiuri conice), care este rezultatul frezării periodice CNC utilizate pentru a crea geometria canalului.Dimensiunile canalului sunt alese pentru a oferi un randament volumetric ridicat (pentru un microreactor), dar suficient de mic pentru a facilita interacțiunea cu suprafața (catalizatori) pentru majoritatea lichidelor pe care le conține.Mărimea adecvată se bazează pe experiența anterioară a autorilor cu dispozitivele de reacție metal-lichid.Dimensiunile interne ale canalului final au fost 750 um x 750 um iar volumul total al reactorului a fost de 1 ml.Un conector încorporat (filet 1/4″-28 UNF) este inclus în design pentru a permite interfațarea ușoară a dispozitivului cu echipamente comerciale de chimie de flux.Dimensiunea canalului este limitată de grosimea materialului foliei, de proprietățile sale mecanice și de parametrii de lipire utilizați cu ultrasunete.La o anumită lățime pentru materialul dat, materialul se va „strânge” în canalul creat.În prezent, nu există un model specific pentru acest calcul, astfel încât lățimea maximă a canalului pentru un anumit material și design este determinată experimental, caz în care o lățime de 750 µm nu va cauza sag.
Forma (pătratul) canalului se determină cu ajutorul unui tăietor pătrat.Forma și dimensiunea canalelor pot fi modificate pe mașinile CNC folosind diferite scule de tăiere pentru a obține debite și caracteristici diferite.Un exemplu de creare a unui canal curbat cu un instrument de 125 µm poate fi găsit în Monaghan45.Când stratul de folie este aplicat plat, aplicarea materialului foliei pe canale va avea o suprafață plană (pătrată).În această lucrare, a fost folosit un contur pătrat pentru a păstra simetria canalului.
În timpul unei pauze programate în producție, senzorii de temperatură cu termocuplu (tip K) sunt încorporați direct în dispozitiv între grupurile de canale superioare și inferioare (Fig. 1 – etapa 3).Aceste termocupluri pot controla schimbările de temperatură de la -200 la 1350 °C.
Procesul de depunere a metalului este realizat de cornul UAM folosind folie metalica de 25,4 mm latime si 150 microni grosime.Aceste straturi de folie sunt conectate într-o serie de benzi adiacente pentru a acoperi întreaga zonă de construcție;dimensiunea materialului depus este mai mare decât produsul final, deoarece procesul de scădere creează forma finală curată.Prelucrarea CNC este utilizată pentru prelucrarea contururilor externe și interne ale echipamentului, rezultând o finisare a suprafeței echipamentului și canalelor corespunzătoare sculei selectate și parametrilor procesului CNC (în acest exemplu, aproximativ 1,6 µm Ra).Ciclurile continue de pulverizare și prelucrare cu ultrasunete a materialelor sunt utilizate pe tot parcursul procesului de fabricație al dispozitivului pentru a asigura menținerea preciziei dimensionale, iar piesa finită îndeplinește nivelurile de precizie CNC de frezare fină.Lățimea canalului utilizat pentru acest dispozitiv este suficient de mică pentru a se asigura că materialul din folie nu se „strânge” în canalul de fluid, astfel încât canalul are o secțiune transversală pătrată.Posibilele goluri în materialul foliei și parametrii procesului UAM au fost determinate experimental de partenerul de producție (Fabrisonic LLC, SUA).
Studiile au arătat că la interfața 46, 47 a compusului UAM există o difuzie redusă a elementelor fără tratament termic suplimentar, astfel încât pentru dispozitivele din această lucrare stratul Cu-110 rămâne diferit de stratul Al 6061 și se modifică dramatic.
Instalați un regulator de contrapresiune (BPR) precalibrat la 250 psi (1724 kPa) în aval de reactor și pompați apă prin reactor la o viteză de 0,1 până la 1 ml min-1.Presiunea reactorului a fost monitorizată folosind traductorul de presiune FlowSyn încorporat în sistem pentru a se asigura că sistemul poate menține o presiune constantă.Gradienții potențiali de temperatură în reactorul de curgere au fost testați prin căutarea oricăror diferențe între termocuplurile încorporate în reactor și termocuplurile încorporate în placa de încălzire a cipul FlowSyn.Acest lucru se realizează prin modificarea temperaturii programate a plitei între 100 și 150 °C în trepte de 25 °C și monitorizarea oricăror diferențe între temperaturile programate și cele înregistrate.Acest lucru a fost realizat utilizând data logger-ul tc-08 (PicoTech, Cambridge, Marea Britanie) și software-ul PicoLog însoțitor.
Condițiile pentru reacția de cicloadiție a fenilacetilenei și iodetanului sunt optimizate (Schema 1-Cicloadiția fenilacetilenei și iodoetanului, Schema 1-Cicloadiția fenilacetilenei și iodetanului).Această optimizare a fost efectuată utilizând o abordare completă de proiectare factorială a experimentelor (DOE), utilizând temperatura și timpul de rezidență ca variabile în timp ce se fixează raportul alchină:azidă la 1:2.
S-au preparat soluţii separate de azidă de sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H20), iodetan (0,25 M, DMF) şi fenilacetilenă (0,125 M, DMF).O parte alicotă de 1,5 ml din fiecare soluţie a fost amestecată şi pompată prin reactor la debitul şi temperatura dorite.Răspunsul modelului a fost luat ca raport dintre aria de vârf a produsului triazol și materia primă de fenilacetilenă și a fost determinat folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC).Pentru consistența analizei, toate reacțiile au fost luate imediat după ce amestecul de reacție a părăsit reactorul.Intervalele de parametri selectate pentru optimizare sunt prezentate în Tabelul 2.
Toate probele au fost analizate folosind un sistem HPLC Chromaster (VWR, PA, SUA) constând dintr-o pompă cuaternară, cuptor cu coloană, detector UV cu lungime de undă variabilă și autosampler.Coloana a fost o Echivalence 5 C18 (VWR, PA, SUA), 4,6 x 100 mm, dimensiunea particulei de 5 um, menţinută la 40°C.Solventul a fost metanol izocratic:apă 50:50 la un debit de 1,5 ml.min-1.Volumul de injectare a fost de 5 μl, iar lungimea de undă a detectorului a fost de 254 nm.Zona de vârf % pentru proba DOE a fost calculată numai din zonele de vârf ale produselor reziduale de alchină și triazol.Introducerea materiei prime face posibilă identificarea vârfurilor corespunzătoare.
Combinarea rezultatelor analizei reactorului cu software-ul MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suedia) a permis o analiză amănunțită a tendinței rezultatelor și determinarea condițiilor optime de reacție pentru această cicloadiție.Rularea optimizatorului încorporat și selectarea tuturor termenilor importanți a modelului creează un set de condiții de reacție menite să maximizeze aria de vârf a produsului, scăzând în același timp aria de vârf pentru materia primă de acetilenă.
Oxidarea suprafeței de cupru din camera de reacție catalitică a fost realizată folosind o soluție de peroxid de hidrogen (36%) care curge prin camera de reacție (debit = 0,4 ml min-1, timp de rezidență = 2,5 min) înainte de sinteza fiecărui compus triazol.bibliotecă.
Odată ce setul optim de condiții a fost determinat, acestea au fost aplicate unei game de derivați de acetilenă și haloalcani pentru a permite compilarea unei biblioteci de sinteză mică, stabilind astfel posibilitatea aplicării acestor condiții la o gamă mai largă de reactivi potențiali (Fig. 1).2).
Se prepară soluții separate de azidă de sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcani (0,25 M, DMF) și alchine (0,125 M, DMF).Alicote de 3 ml din fiecare soluţie au fost amestecate şi pompate prin reactor la o viteză de 75 pl/min şi o temperatură de 150°C.Întregul volum a fost colectat într-o fiolă și diluat cu 10 ml de acetat de etil.Soluția de probă a fost spălată cu 3 x 10 ml apă.Straturile apoase au fost combinate şi extrase cu 10 ml acetat de etil, apoi straturile organice au fost combinate, spălate cu 3 x 10 ml saramură, uscate pe MgS04 şi filtrate, apoi solventul a fost îndepărtat în vid.Probele au fost purificate prin cromatografie pe coloană cu silicagel utilizând acetat de etil înainte de analiză printr-o combinație de HPLC, 1H RMN, 13C RMN și spectrometrie de masă de înaltă rezoluție (HR-MS).
Toate spectrele au fost obținute folosind un spectrometru de masă Thermofischer Precision Orbitrap cu ESI ca sursă de ionizare.Toate probele au fost preparate folosind acetonitril ca solvent.
Analiza TLC a fost efectuată pe plăci de silice cu un substrat de aluminiu.Plăcile au fost vizualizate cu lumină UV (254 nm) sau colorare cu vanilină și încălzire.
Toate probele au fost analizate folosind un sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Marea Britanie) echipat cu un autosampler, o pompă binară cu un cuptor cu coloană și un detector cu o singură lungime de undă.A fost utilizată o coloană ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scoţia).
Injecțiile (5 ui) au fost făcute direct din amestecul de reacție brut diluat (diluție 1:10) și analizate cu apă:metanol (50:50 sau 70:30), cu excepția unor probe folosind un sistem de solvent 70:30 (notat ca număr de stea) la un debit de 1,5 ml/min.Coloana a fost menţinută la 40°C.Lungimea de undă a detectorului este de 254 nm.
Zona de vârf % a probei a fost calculată din aria de vârf a alchinei reziduale, numai produsul triazol, iar introducerea materiei prime a făcut posibilă identificarea vârfurilor corespunzătoare.
Toate probele au fost analizate folosind Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Toate standardele de calibrare au fost preparate folosind o soluție standard de 1000 ppm Cu în acid azotic 2% (SPEX Certi Prep).Toate standardele au fost preparate într-o soluție de 5% DMF și 2% HNO3 și toate probele au fost diluate de 20 de ori cu o soluție de probă de DMF-HNO3.
UAM utilizează sudarea metalelor cu ultrasunete ca metodă de îmbinare a foliei metalice utilizate pentru a crea ansamblul final.Sudarea metalelor cu ultrasunete folosește o unealtă metalică vibrantă (numită corn sau corn ultrasonic) pentru a aplica presiune pe folie/stratul consolidat anterior care urmează să fie lipit/consolidat anterior prin vibrarea materialului.Pentru funcționare continuă, sonotrodul are o formă cilindrică și se rostogolește pe suprafața materialului, lipând întreaga zonă.Când se aplică presiune și vibrație, oxizii de pe suprafața materialului se pot crăpa.Presiunea și vibrațiile constante pot duce la distrugerea rugozității materialului 36 .Contactul apropiat cu căldura și presiunea localizate conduce apoi la o legătură în fază solidă la interfețele materialului;poate promova şi coeziunea prin modificarea energiei de suprafaţă48.Natura mecanismului de lipire depășește multe dintre problemele asociate cu temperatura variabilă de topire și efectele temperaturii ridicate menționate în alte tehnologii de fabricare aditivă.Acest lucru permite conectarea directă (adică fără modificarea suprafeței, umpluturi sau adezivi) a mai multor straturi de materiale diferite într-o singură structură consolidată.
Al doilea factor favorabil pentru CAM este gradul ridicat de curgere a plasticului observat în materialele metalice chiar și la temperaturi scăzute, adică mult sub punctul de topire al materialelor metalice.Combinația de vibrații ultrasonice și presiune determină un nivel ridicat de migrare locală a granițelor și recristalizare fără creșterea semnificativă a temperaturii asociată în mod tradițional cu materialele în vrac.În timpul realizării ansamblului final, acest fenomen poate fi folosit pentru a îngloba componente active și pasive între straturi de folie metalică, strat cu strat.Elemente precum fibra optică 49, armătura 46, electronica 50 și termocuplurile (această lucrare) au fost integrate cu succes în structurile UAM pentru a crea ansambluri compozite active și pasive.
În această lucrare, au fost utilizate atât capacități diferite de legare a materialelor, cât și capacități de intercalare UAM pentru a crea un microreactor ideal pentru controlul temperaturii catalitice.
În comparație cu paladiu (Pd) și cu alți catalizatori metalici utilizați în mod obișnuit, cataliza cu Cu are mai multe avantaje: (i) Din punct de vedere economic, Cu este mai ieftin decât multe alte metale utilizate în cataliză și, prin urmare, este o opțiune atractivă pentru industria chimică (ii) gama de reacții de cuplare încrucișată catalizate cu Cu se extinde și pare a fi oarecum complementară metodologiei (Pd) reacțiile zed funcționează bine în absența altor liganzi.Acești liganzi sunt adesea simpli din punct de vedere structural și ieftini.dacă se dorește, în timp ce cele utilizate în chimia Pd sunt adesea complexe, costisitoare și sensibile la aer (iv) Cu, cunoscut în special pentru capacitatea sa de a lega alchinele în sinteză, cum ar fi cuplarea catalizată bimetalic a lui Sonogashira și cicloadiția cu azide (chimia clic) (v) Cu poate promova, de asemenea, arilarea unor reacții de tip nucleomannano.
Recent, au fost demonstrate exemple de heterogenizare a tuturor acestor reacții în prezența Cu(0).Acest lucru se datorează în mare parte industriei farmaceutice și concentrării tot mai mari pe recuperarea și reutilizarea catalizatorilor metalici55,56.
Reacția de cicloadiție 1,3-dipolară dintre acetilenă și azidă la 1,2,3-triazol, propusă pentru prima dată de Huisgen în anii 196057, este considerată a fi o reacție demonstrativă sinergică.Fragmentele de 1,2,3 triazol rezultate sunt de interes deosebit ca farmacofor în descoperirea medicamentelor datorită aplicațiilor lor biologice și utilizării în diverși agenți terapeutici 58 .
Această reacție a primit o atenție reînnoită atunci când Sharpless și alții au introdus conceptul de „chimie clic”59.Termenul „chimie clic” este folosit pentru a descrie un set robust și selectiv de reacții pentru sinteza rapidă de noi compuși și biblioteci combinatorii folosind legături heteroatomice (CXC)60.Atractia sintetica a acestor reactii se datoreaza randamentelor mari asociate acestora.condițiile sunt simple, rezistența la oxigen și apă, iar separarea produsului este simplă61.
Cicloadiția clasică de 1,3-dipol Huisgen nu se încadrează în categoria „chimie a clicurilor”.Cu toate acestea, Medal și Sharpless au demonstrat că acest eveniment de cuplare azidă-alchină suferă 107-108 în prezența Cu (I) în comparație cu o accelerare semnificativă a ratei de cicloadiție 1,3-dipolară necatalitică 62,63.Acest mecanism avansat de reacție nu necesită grupări protectoare sau condiții dure de reacție și asigură o conversie și selectivitate aproape completă la 1,2,3-triazoli 1,4-disubstituiți (anti-1,2,3-triazoli) în timp (Fig. 3).
Rezultatele izometrice ale cicloadițiilor Huisgen convenționale și catalizate cu cupru.Cicloadițiile Huisgen catalizate cu Cu(I) dau doar 1,2,3-triazoli 1,4-disubstituiți, în timp ce cicloadițiile Huisgen induse termic dau de obicei 1,4- și 1,5-triazoli un amestec 1:1 de stereoizomeri azolici.
Majoritatea protocoalelor implică reducerea surselor stabile de Cu(II), cum ar fi reducerea CuSO4 sau a compusului Cu(II)/Cu(0) în combinație cu săruri de sodiu.În comparație cu alte reacții catalizate cu metal, utilizarea Cu(I) are principalele avantaje de a fi ieftină și ușor de manevrat.
Studii cinetice și izotopice de Worrell și colab.65 au arătat că în cazul alchinelor terminale, doi echivalenți de cupru sunt implicați în activarea reactivității fiecărei molecule față de azidă.Mecanismul propus se desfășoară printr-un inel metalic de cupru cu șase membri format prin coordonarea azidei cu acetilida de cupru legată de σ cu cupru legat de π ca ligand donor stabil.Derivații triazolil de cupru se formează ca rezultat al contracției inelului urmată de descompunerea protonilor pentru a forma produși triazolici și a închide ciclul catalitic.
Deși beneficiile dispozitivelor de chimie în flux sunt bine documentate, a existat dorința de a integra instrumente analitice în aceste sisteme pentru monitorizarea procesului în timp real in situ66,67.UAM s-a dovedit a fi o metodă potrivită pentru proiectarea și fabricarea reactoarelor cu flux 3D foarte complexe din materiale catalitic active, conductoare termic, cu elemente sensibile încorporate direct (Fig. 4).
Reactor de curgere din aluminiu-cupru fabricat prin fabricație aditivă cu ultrasunete (UAM) cu o structură internă complexă a canalului, termocupluri încorporate și o cameră de reacție catalitică.Pentru a vizualiza traseele interne ale fluidelor, este prezentat și un prototip transparent realizat folosind stereolitografie.
Pentru a se asigura că reactoarele sunt fabricate pentru viitoare reacții organice, solvenții trebuie să fie încălziți în siguranță peste punctul lor de fierbere;sunt testate la presiune și temperatură.Testarea de presiune a arătat că sistemul menține o presiune stabilă și constantă chiar și la presiune ridicată în sistem (1,7 MPa).Testele hidrostatice au fost efectuate la temperatura camerei folosind H2O ca lichid.
Conectarea termocuplului încorporat (Figura 1) la înregistratorul de date de temperatură a arătat că temperatura termocuplului era cu 6 °C (± 1 °C) sub temperatura programată în sistemul FlowSyn.De obicei, o creștere cu 10°C a temperaturii dublează viteza de reacție, astfel încât o diferență de temperatură de doar câteva grade poate modifica semnificativ viteza de reacție.Această diferență se datorează pierderii de temperatură pe tot parcursul RPV datorită difuzivității termice ridicate a materialelor utilizate în procesul de fabricație.Această deriva termică este constantă și, prin urmare, poate fi luată în considerare la configurarea echipamentului pentru a asigura atingerea și măsurarea exactă a temperaturilor în timpul reacției.Astfel, acest instrument de monitorizare online facilitează controlul strict al temperaturii de reacție și contribuie la o optimizare mai precisă a procesului și la dezvoltarea condițiilor optime.Acești senzori pot fi, de asemenea, utilizați pentru a detecta reacții exoterme și pentru a preveni reacțiile de evadare în sistemele la scară largă.
Reactorul prezentat în această lucrare este primul exemplu de aplicare a tehnologiei UAM la fabricarea reactoarelor chimice și abordează câteva limitări majore asociate în prezent cu imprimarea AM/3D a acestor dispozitive, cum ar fi: (i) Depășirea problemelor observate asociate cu procesarea cuprului sau aliajului de aluminiu (ii) rezoluție îmbunătățită a canalului intern în comparație cu metodele de topire în strat de pulbere, cum ar fi topirea în strat de pulbere (PBSF6) și cu laser Powder melting (PBSF6) textura suprafeței rugoase26 (iii) temperatură de procesare mai scăzută, care facilitează conectarea directă a senzorilor, ceea ce nu este posibil în tehnologia stratului de pulbere, (v) depășirea proprietăților mecanice slabe și a sensibilității componentelor pe bază de polimeri la diverși solvenți organici obișnuiți17,19.
Funcționalitatea reactorului a fost demonstrată printr-o serie de reacții de cicloadiție de alkinazidă catalizată cu cupru în condiții de curgere continuă (Fig. 2).Reactorul de cupru imprimat cu ultrasunete prezentat în fig.4 a fost integrat cu un sistem de curgere comercial și utilizat pentru a sintetiza o bibliotecă de azide de diverși 1,4-disubstituiți 1,2,3-triazoli utilizând o reacție controlată de temperatură a acetilenei și halogenurilor grupării alchil în prezența clorurii de sodiu (Fig. 3).Utilizarea abordării fluxului continuu reduce problemele de siguranță care pot apărea în procesele discontinue, deoarece această reacție produce intermediari azidici foarte reactivi și periculoși [317], [318].Inițial, reacția a fost optimizată pentru cicloadiția de fenilacetilenă și iodoetan (Schema 1 – Cicloadiția de fenilacetilenă și iodoetan) (vezi Fig. 5).
(Stânga sus) Schema configurației utilizate pentru a încorpora un reactor 3DP într-un sistem de curgere (dreapta sus) obținută din schema optimizată (inferioară) a schemei de cicloadiție Huisgen 57 între fenilacetilenă și iodetan pentru optimizare și arătând parametrii optimizați ai vitezei de conversie a reacției.
Prin controlul timpului de rezidență al reactanților în secțiunea catalitică a reactorului și monitorizarea atentă a temperaturii de reacție cu un senzor de termocuplu integrat direct, condițiile de reacție pot fi optimizate rapid și precis cu un minim de timp și materiale.S-a descoperit rapid că cea mai mare conversie a fost realizată folosind un timp de rezidență de 15 minute și o temperatură de reacție de 150°C.Din graficul coeficientului software-ului MODDE se poate observa că atât timpul de rezidență, cât și temperatura de reacție sunt considerate condiții importante ale modelului.Rularea optimizatorului încorporat folosind aceste condiții selectate creează un set de condiții de reacție concepute pentru a maximiza suprafețele de vârf ale produsului în timp ce scad zonele de vârf ale materialului de pornire.Această optimizare a produs o conversie de 53% a produsului triazol, care se potrivea exact cu predicția modelului de 54%.